CN118176013A - 用于治疗疾病的包含免疫调节物质的医药组合物和套组 - Google Patents
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明是有关于用于在治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中该方法包含步骤(A)选自于以下的一或多种：在皮肤内产生PBMCs的累积，在皮肤内产生微血管的血管舒张，在皮肤内产生增加的血容量，在皮肤内产生增加的sO2，在皮肤内产生增加的rHb，在皮肤上产生增加的温度，在皮肤上产生发红，对皮肤施用调理能量，对皮肤施用皮肤调节剂或对个体的皮肤施用PBMCs；并且该方法还包含步骤(B)将第一免疫调节物质施用至个体的皮肤和/或步骤(C)将第二免疫调节物质施用至个体的皮肤。
Description
技术领域
本发明是有关于用于在治疗和/或预防个体疾病，例如发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂。
本发明进一步有关于可用于在治疗和/或预防个体疾病的方法中使用的包含免疫调节物质和/或皮肤调节剂的医药组合物、局部剂型、可注射剂型及组件的套组。此外，本发明是有关于可用于在治疗和/或预防个体疾病的方法中使用的医学装置及组件的套组。
背景技术
发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病会引起破坏性及疼痛性发炎反应并严重影响生活品质，这些疾病是普遍存在的疾病，影响着人类及动物种群的重要部分。特别是，此类疾病的慢性病程会导致相关个体长期遭受极度痛苦，并可经常缩短生命。
用于治疗及预防此类疾病的已知方法及物质在很大程度上仍不能令人满意。例如，醣皮质素用于治疗这些疾病，然而，除了它们在减轻发炎方面的有益作用外，它们还有相当大的负面副作用，尤其是长期使用。在使用例如单株抗体等生物制剂和生物仿制药的情况下，这些方法也非常昂贵，许多患者耐受性差，对很大一部分患者不起作用，并且通常在一定时间后失去作用。
另一方面，免疫疗法可能是可用的，但是需要大量的个人和物质资源，并且只能在专门的健康照护中心提供。因此，它们与患者前往健康照护中心的旅程有关，或者根本无法进入。因此，此类疗法不适合广泛的公众应用，耗时且不能作为现成的疗法出售。
因此，非常希望提供用于治疗和/或预防发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的替代药剂、制品和方法，这因此是本发明的目的。
非常令人惊讶的是，发现该目的可以借由在一种方法中使用免疫调节物质来解决，该方法使免疫调节物质靠近和/或接触周边血液单核细胞(PBMCs)并在个体的皮肤等身体部位中体内培育。
本发明基于发现用于治疗和/或预防发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的全新原理，并且对于所治疗的个体具有许多优点。因此，本发明提供一种普遍适用于治疗发炎性、免疫性和/或自体免疫性疾病的新颖平台技术。
发明内容
除非另有说明，以下定义和优选实施例总体上涉及如本文所述的任何实施例，即使未明确提及并且即使在不同主题或大纲注释下陈述。
特别地，本发明基于令人惊讶的发现，即PBMCs，通常是免疫细胞，如淋巴球，更特别是初始淋巴球，如初始T-细胞需要在例如皮肤内累积，并且需要使PBMCs靠近和/或接触所施用的免疫调节物质。本发明基于进一步令人惊讶的发现，即产生血管舒张(血管扩张，特别是微血管扩张)、增加血容量、增加sO2(血红素的氧饱和度)、增加rHb(相对血红素量)、升高温度、产生发红、施用调理能量、在皮肤内/皮肤上/向皮肤施用皮肤调节剂需要与免疫调节物质的施用相结合。因此，不希望受限于理论，据信PBMCs在例如皮肤内累积并且PBMCs被带入靠近和/或与施用的免疫调节物质接触。皮肤可以通过这些方式用作PBMC的体内培养箱，因此据信它可以提供受影响的PBMCs，以实现调节的免疫系统活性。
本发明的一般概念是有关于一种方法，包含以下步骤：
(A-0)在一身体部位，优选地一个体的皮肤内产生一PBMCs(周边血液单核细胞)的累积；
(A-1)在一身体部位，优选地一个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在一身体部位，优选地一个体的皮肤内的微血管产生一增加的血容量；
(A-3)在一身体部位，优选地皮肤内产生一增加的sO2(血红素的氧饱和度)和/或在一身体部位，优选地一个体的皮肤内产生一增加的rHb(相对血红素量)；
(A-4)在一身体部位，优选地一个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在一身体部位，优选地一个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对一身体部位，优选地一个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对一身体部位，优选地一个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用于一身体部位，优选地一个体的皮肤中，
并进一步包含任何或两个步骤：
(B)对该个体的该身体部位施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的该身体部位施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
因此，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，
其中该方法包含一步骤(A)，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
及该方法进一步包含以下步骤：
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质，
以及这样的方法。
本发明还有关于根据独立权利要求且如下文进一步详细提及的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置及组件的套组。
本发明在发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的治疗和/或预防中非常有效。除其他外，本发明旨在控制关节发炎并因此预防或延迟由此引起的未来关节退化。从长远来看，晚期关节退化通常需要关节置换，这可能会延迟或可能根本不需要。
此外，本发明没有副作用。因此，本发明还可以有助于治疗个体的精神和/或身体健康，可以延长生命，同时保持生活品质提升。
此外，例如，因为步骤(A)和(B)和/或(C)是在皮肤上和/或皮肤内进行的，所以本发明实施起来容易且快速。皮肤的优点是易于治疗和施用。此外有利的是，对皮肤的治疗，如香膏、乳霜或膏药，或进入皮肤的治疗，如注射，通常对个体的健康风险较低，如静脉内注射。
本发明提供一种无需专门的健康照护中心的可异体免疫疗法。这借由同时确保患者的高依从性来保持低成本。在本发明的几个实施例中，动物的个体或主人可以自己应用方法步骤，允许对不移动的人类或无法移动或不愿移动的动物进行现场治疗。因此，本发明提供一种疗法，对于远离健康照护中心的患者来说，该疗法也可以使用。
此外，本发明在不施用个体自身的身体萃取物如体液、血液、细胞、组织、PBMCs、物质等的情况下进行(施用PBMCs的情况除外)。此类萃取物会被交换或污染，例如在储存、冷冻或体外培育如在细胞培养期间。习知免疫疗法经常使用细胞培养，其中细胞培养在体外进行。本发明将细胞培养移入进行培育的个体体内，从而使用个体的身体，特别是皮肤，作为体内培养箱。因此，本发明不存在污染或交换此类萃取物的风险，或者风险至少被最小化。
进一步有利的是，因此PBMCs在最佳条件和最佳微环境中保持在它们的自然栖息地，因为可以例如在皮肤内提供。因此，PBMCs不会因萃取、冷冻、温度波动、CO2-环境含量、营养供应和培养基成分而暴露于任何压力，所有这些都可能导致表现模式改变甚至部分细胞群体死亡。此外，习知细胞培养所需的昂贵人员和精密设备是可有可无的。
更进一步的优点是可以以不需要使用者培训或补偿使用者在执行方法时培训不足的形式提供治疗。方法的处理和执行可以设计得非常简单和直接，并且可以确保该方法的正确执行。这对于非常年轻或年老的患者或对于手工技能受损的使用者可能特别相关，例如风湿病经常出现这种情况。此外，可以消除对自我施用错误的恐惧，并且由于该方法的简单施用和不复杂的可用性而无需经常去看医生，因此可以减轻甚至克服缺乏治疗依从性。对本发明的疗法有反应的患者百分比非常高。本发明不提供迄今为止已知的任何不利的副作用或不耐受。相反地，患者甚至感觉更强壮、更有活力。即使在长期使用中，也不会出现这种不良副作用或不耐受。此外，本发明的治疗方法也不会预期长期使用中的功效损失，例如生物制剂经常出现的情况。因此，该方法非常适合寻找广泛且可持续的公众应用。
此外，根据本发明的疗法与习知制剂、药品和药物相容，包括生物制剂、生物仿制药、醣皮质素和甲胺蝶呤(MTX)，并且除了这些制剂之外还具有效用。它甚至可以完全替代或取代这些制剂，并且如前所述，没有任何副作用、不耐受或长期损害。
不希望受制于理论，本发明被认为是基于以下原理：皮肤组织提供紧密和牢固的结构。因此，据信皮肤组织可以捕获、固定、锚定、缠结和/或保持PBMCs和免疫调节物质而不被冲走。因此，当使用个体的身体作为体内培养箱时，提供PBMCs与免疫调节物质的足够长的接触。
准确地说，亚-局部皮肤层的血液供应，特别是主要由微血管提供的真皮。与静脉和动脉相比，微血管在其正常状态下具有非常窄的横截面。只有没有细胞核的红血球和血小板具有足够的可压缩性和柔韧性，可以进入并流过非-扩张微血管，从而确保皮肤的氧气供应和皮肤完整性。PBMCs是有核细胞，也就是说，它们含有一个细胞核。因此，PBMCs体积太大，无法通过非-扩张微血管。因此，PBMCs，尤其是初始淋巴球，如初始T-细胞在皮肤微血管内不存在或至少不以有效量存在，因此在皮肤内不存在。换言之，皮肤组织通常不含或基本上不含血液-衍生的PBMCs，不含有效量的血液-衍生的PBMCs。因此，与例如血管系统或淋巴结相比，皮肤，即作为一个整体包括微血管和组织的皮肤，通常仅含非常有限量的PBMCs。
因此，为了在皮肤内，特别是在皮肤组织内产生PBMCs的累积，除其他外，可以将PBMCs直接注射到皮肤组织中，例如在步骤(A-8)。
被认为在皮肤内产生PBMCs累积的另一种可能性包含两件事。首先，必须允许PBMCs接近微血管以将它们带到邻近皮肤组织附近(借由例如任何步骤(A-1)至(A-7)生效)。因此，据信在个体的皮肤内产生PBMCs的累积，特别是在皮肤微血管的内腔内。其次，需要使PBMCs离开微血管，穿过微血管壁并迁移到邻近的皮肤组织中。众所周知，这种迁移机制是自然发生的，不需要进一步的作用或做动。简而言之，为了穿过微血管的血管内皮，PBMCs，例如淋巴球，开始束缚并沿微血管壁在内部完全停止并随后穿过微血管壁，从而从微血管腔迁移到相邻的皮肤组织中。因此，根据理论，但同样不希望与其结合，除了例如借由注射施用PBMCs之外，还例如以下任何步骤(A-1)至(A-7)由于PBMCs从微血管自然迁移到皮肤组织中，在皮肤内产生PBMCs的累积，特别是在皮肤微血管的管腔内，最后是皮肤组织。
在累积，即迁移和/或施用到皮肤组织中之后，与血液不同，PBMCs被认为被皮肤组织捕获和保持并且无法被冲走。类似地，向皮肤施用(例如步骤(B)和/或(C))的免疫调节物质不会被血液冲走和稀释并保持在原处，至少在受其扩散速率限制的一定时间内。同时捕获和保持免疫调节物质和PBMCs允许培育PBMCs，例如淋巴球，更特别是初始淋巴球，如初始T-细胞，与免疫调节物质保持足够的时间。因此，PBMCs在体内培育以(进一步)影响PBMCs，例如调节、诱导、抑制、成熟、分化、调节和/或增殖PBMCs。施用的免疫调节物质能够实现对PBMCs的期望作用。
此外，在皮肤组织内的树突状细胞，如朗格汉斯-细胞固有地存在，特别是在表皮的基底部分，但它们不存在于血液中。相信这样的树突状细胞，同样不希望受限于理论，也能够影响PBMCs。树突状细胞的这种作用可以是免疫调节物质的补充、组合、增强方式和/或与免疫调节物质协同作用。因此，除其他外，朗格汉斯-细胞可以提供支持PBMCs影响的最佳或有利的微环境，但是朗格汉斯-细胞不能替代或补偿免疫调节物质的施用。
在影响PBMCs(例如初始PBMCs)之后，受影响的PBMCs不再初始，自然地离开皮肤，进入血流并迁移到它们在个体体内的作用位置，而无需任何进一步的作用或做动。例如，作用位置可以是个体身体中发炎的关节。据信本发明的效果主要由受影响的PBMCs，特别是调节性T细胞和/或辅助T细胞或其子集赋予。
由于上述原因，皮肤非常适合用作体内PBMCs-培养箱，最好是用于初始PBMCs的培养箱，以生成受影响的PBMCs，如辅助T细胞或其子集，和/或调节性T细胞。
值得注意的是，除了影响PBMCs，免疫调节物质可能(但不一定)起到吸引子的作用，创造一个微环境，促进PBMCs从微血管腔穿过微血管壁进入周围组织的迁移的自然发生的过程。然而，这并不能取代这样一个事实，即在穿过微血管壁之前，PBMCs需要在皮肤微血管或皮肤微血管腔内累积。这需要除了施用免疫调节物质之外的其他方式，并且可以借由例如任何步骤(A-1)至(A-7)影响。如上所述，皮肤微血管处于非-扩张的基态太窄，PBMCs无法挤入和通过。本发明中施用的免疫调节物质不提供皮肤微血管内存在PBMCs。
本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
并且该方法进一步包含，优选地进一步由一步骤(B)所组成：
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
或
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
并且该方法进一步包含，优选地进一步由一步骤(C)所组成；
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
或
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
并且该方法进一步包含，优选地进一步由以下步骤所组成；
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质，
以及任何上述方法。
在本文所述的本发明的所有实施例的一个优选方面，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
并且该方法进一步包含，优选地进一步由一步骤(B)所组成：
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
或
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
并且该方法进一步包含，优选地进一步由以下步骤所组成；
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质，
以及任何上述方法。
在本文所述的本发明的所有实施例的一个更优选方面，本发明是有关用于治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
并且该方法进一步包含，优选地进一步由以下步骤所组成；
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质，
以及任何上述方法。
为简单明了起见，以下几个实施例一般参考步骤(A)。然而，如果没有另外提及，应理解这些实施例中的任何一个独立地意指步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中任一者。
在步骤(B)中施用的免疫调节物质是或还可以称为第一免疫调节物质，在步骤(C)中施用的免疫调节物质是或还可以称为第二免疫调节物质，及在步骤(B1)中施用的免疫调节物质(见下文)是或也可以表示为第三免疫调节物质。如果没有另外提及，应理解本文描述的关于免疫调节物质的任何实施例或定义独立且经过必要修改后适用于本文所述的任何实施例中的第一免疫调节物质、第二免疫调节物质和第三免疫调节物质，特别是本文所述的医学装置的任何实施例。
应当理解，“第一”、“第二”和“第三”的表述如本文所述的关于免疫调节物质的任何实施例中提及的，并不意图或暗示第一免疫调节物质、第二免疫调节物质和第三免疫调节物质中的任何一种的任何顺序、等级或优先顺序(也称为免疫调节物质)。这些表述仅用于明确指明、指定和意指相应的免疫调节物质。
优选地，本文描述的任何实施例中要治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病需要治疗和/或预防个体免疫系统的调节，其中免疫系统的调节可以是免疫系统的下调。
下调可能是例如抗-发炎调节和/或识别抗原、自体抗原或抗原呈现细胞的较不积极的调节，从而提供例如发炎活性和肿胀的减少。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的要治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病：
-需要治疗和/或预防免疫系统、更优选地个体免疫系统的下调；和/或
-特征在于由个体身体的过于激进和/或过度活跃的免疫反应引起的发炎；和/或
-涉及细胞毒性T细胞的过度表现和/或高活性；和/或
-不是由个体的遗传条件引起的；和/或
-具有免疫学背景和/或自体免疫学背景。更优选地，待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病是免疫性疾病、自体免疫性疾病和/或器官移植后的器官排斥反应，甚至更优选地免疫性疾病和/或自体免疫性疾病。可以指出，发炎性疾病可能具有免疫学背景或自体免疫学背景，而免疫性疾病或自体免疫性疾病不一定与发炎相关；和/或
-与发炎有关。
更优选地，如本文所述的任何实施例中提及的要治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病包含，优选地由以下所组成：
-关节炎，优选地如本文所述关节炎的优选实施例中所定义；
-滑膜炎和/或腱鞘炎，最好按照标准ICD-10-GM 2021的代码M65；
-发炎性风湿病，优选地如本文所述的发炎性风湿病的优选实施例中所定义；
-巴塞多氏病(也称为葛瑞夫兹氏病)，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码E05.0；
-桥本氏病(也称为桥本氏甲状腺炎)，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码E06.3；
-神经系统的发炎性疾病，包括但不限于：
多发性硬化症，最好按照代码G35.-，更优选地符合标准ICD-10-GM 2021的代码G35.10；
-克罗恩病，最好按照标准ICD-10-GM 2021的代码K50.-；
-前葡萄膜炎和/或虹膜睫状体炎，
最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码H20.0、H20.1和H20.9；
-糖尿病疾病，如第1型糖尿病，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码E10.-；
-肌无力症，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码G70.0；
-基于自体免疫学背景的肾小球肾炎，例如不是由遗传或细菌背景引起的，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码N05.-；
-肝炎，包括
自体免疫性肝炎，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码K75.4；和/或
C型肝炎，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码B18.2；
-APECED(也称为第1型自体免疫性多内分泌症候群)，最好符合标准ICD-10-GM2021的代码E31.0；
-古巴斯捷氏症候群，最好按照标准ICD-10-GM 2021的代码M31.-；
-多发性神经炎，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码G61.-，包括：
CIDP(也称为慢性脱髓鞘性神经炎)，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码G61.8；和/或
格林-巴利症候群，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码G61.0；
-粘膜苔藓，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码L43.-；和/或
-僵硬人症候群，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码G25.88。
如本文所述的任何实施例中提到的表示“标准ICD-10-GM 2021”意指“ICD-10-GM2021Systematisches Verzeichnis:Internationale statistische Klassifikation derKrankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme,10.Revision-GermanModification”,DeutscherISBN-13:978-3-7691-3722-4。
甚至更优选地，待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病包含，优选地由以下组成：
-关节炎，优选地如本文所述关节炎的优选实施例中所定义；
-滑膜炎和/或腱鞘炎，最好按照标准ICD-10-GM 2021的代码M65；
-发炎性风湿病，优选地如本文所述的发炎性风湿病的优选实施例中所定义；
-桥本氏病(也称为桥本氏甲状腺炎)，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码E06.3；
-巴塞多氏病(也称为葛瑞夫兹氏病)，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码E05.0；
-克罗恩病，最好按照标准ICD-10-GM 2021的代码K50.-；
和/或
-神经系统的发炎性疾病，包括但不限于：
多发性硬化症，最好按照代码G35.-，更优选地符合标准ICD-10-GM 2021的代码G35.10。
优选地，本文所述的任何实施例中提及的关节炎包含，优选地由以下所组成：单关节炎、寡关节炎和/或多发性关节炎，更优选地是多发性关节炎，优选地符合代码M13.-、M14.-、M15.-和/或M25.-，更优选地标准ICD-10-GM 2021的代码M25.5。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的滑膜炎和/或腱鞘炎包含，优选地由滑膜炎及腱鞘炎组成，更优选地，滑膜炎，优选地根据标准ICD-10-GM 2021的代码M65.-。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的发炎性风湿病包含，优选地由以下组成：
-类风湿性关节炎(RA)(也称为慢性多发性关节炎)，最好符合代码M05.-，更优选地标准ICD-10-GM 2021的代码M05.80；
-儿童关节炎，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M08.-；
-脊柱关节炎包括：
强直性脊柱炎(也称为僵直性脊椎炎)，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M45.-，
干癣性关节炎，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M07.-；
肠病性关节炎(与肠道疾病如溃疡性结肠炎有关)；最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M07.-；
反应性关节炎；最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M02.-；和/或
未分化的脊柱关节炎；
-胶原病(结缔组织疾病)，例如：
全身性硬化症，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M34.9；
薛格连氏症候群，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M35.0；
多发性肌炎，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M33.-；
皮肌炎及混合性胶原病，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M30-M36；和/或
红斑狼疮，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码L93.-；
-血管炎(伴有血管发炎的疾病)，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码L93.-、L95.-或M05.-；
-风湿性多肌痛，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M35.3；
-SAPHO症候群(也称为滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎症候群)，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M86.3；
-多软骨炎，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M94,1；
-普遍间质性肌炎，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码G71.-；
-僵直脊柱症候群，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码G71.2；
-神经肌强直，包括：
艾萨克综合症候群，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码G71.1，和/或
莫旺症候群，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码G60.8；
和/或
-痉挛疾病(Satoyoshi症候群)，最好符合标准ICD-10-GM 2021的代码M35.8；
更优选地，发炎性风湿病是类风湿性关节炎、干癣性关节炎、风湿性多肌痛和/或强直性脊柱炎，甚至更优选地风湿性关节炎、风湿性多肌痛和/或强直性脊柱炎。
更优选地，待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病包含，优选由以下组成：关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病、巴塞多氏病、克罗恩病和/或多发性硬化症，甚至更优选地关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、干癣性关节炎、桥本氏病、巴塞多氏病、克罗恩病和/或多发性硬化症，甚至更优选地多发性关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、巴塞多氏病和/或多发性硬化症。
待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病及其任何优选实施例可以优选地借由本技术领域中通常使用的任何方法和/或参数来定义并且为本技术领域中熟习此技术者已知的。优选地，定义和/或确定符合标准ICD-10-GM 2021，最好按照标准ICD-10-GM 2021的代码被指定为发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的实施例及其优选实施例。
更优选地，关节炎、甚至更优选地单关节炎、寡关节炎和/或多发性关节炎的定义和/或确定符合标准ICD-10-GM 2021，最好使用代码M13.-、M14.-、M15.-和/或M25.-，更优选地使用标准ICD-10-GM 2021的代码M25.5。甚至更优选地，根据标准ICD-10-GM 2021定义和/或确定多发性关节炎，最好使用代码M13.-、M14.-、M15.-和/或M25.-，更优选地使用标准ICD-10-GM 2021的代码M25.5。
更优选地，根据标准ICD-10-GM 2021定义和/或确定滑膜炎和/或腱鞘炎，甚至更优选地使用标准ICD-10-GM 2021的代码M65.-。
更优选地，发炎性风湿病的定义和/或确定符合标准ICD-10-GM 2021被指定为发炎性风湿病的实施例及其优选实施例。
因此，甚至更优选地，根据标准ICD-10-GM 2021定义和/或确定类风湿性关节炎，最好使用代码M05.-，更优选符合标准ICD-10-GM 2021的代码M05.80。甚至更优选地，风湿性多肌痛的定义和/或确定符合标准ICD-10-GM 2021，最好使用标准ICD-10-GM 2021的代码M35.3。
甚至更优选地，强直性脊柱炎的定义和/或确定符合标准ICD-10-GM 2021，最好使用标准ICD-10-GM 2021的代码M45.-。
甚至更优选地，干癣性关节炎的定义和/或确定符合标准ICD-10-GM 2021，最好使用标准ICD-10-GM 2021的代码M07.-。
更优选地，巴塞多氏病的定义和/或确定符合标准ICD-10-GM 2021，最好使用标准ICD-10-GM 2021的代码E05.0。
更优选地，桥本氏甲状腺炎的定义和/或确定符合标准ICD-10-GM 2021，最好使用标准ICD-10-GM 2021的代码E06.3。
更优选地，根据标准ICD-10-GM 2021定义和/或确定多发性硬化症，最好使用代码G35.-，更优选符合标准ICD-10-GM 2021的代码G35.10。
如本文所述的任何实施例中提及的个体可以优选地是需要治疗和/或预防的任何个体。
优选地，个体可以是如本文所述的任何实施例中提到的任何具有能够提高适应性免疫反应的免疫系统的个体，优选地，能够提高T细胞免疫反应。
优选地，个体是脊椎动物，更优选哺乳动物，甚至更优选选自牛、水牛、马、驴、大象、绵羊、山羊、猪、兔、小鼠、大鼠、骆驼、单峰骆驼、骆马、羊驼、狗和/或猫的任何属和/或物种人类或哺乳动物。更优选地，个体是人类。
个体可以是，优选地，是如本文所述的任何实施例中所提及的，个体的新生儿、哺乳期、婴儿、儿童、青少年和/或成人，优选地哺乳期、婴儿、儿童、青少年和/或成人，仍然更优选地婴儿、儿童、青少年和/或成人，还更优选地儿童、青少年和/或成人，甚至更优选地青少年和/或成人，及进一步优选地成人。如果个体是人类，则新生儿在28天之前，从29天开始到12个月末的哺乳期，从13个月开始到满3岁的婴儿，从4岁开始到满12岁的儿童，从13岁开始到满18岁的青少年，及从19岁开始的成人。
优选地，个体是被诊断患有发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的个体和/或指示有发展为发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的风险的个体。
优选地，被诊断患有发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的个体是被诊断患有关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病、巴塞多氏病和/或多发性硬化症，甚至更优选地关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、干癣性关节炎、桥本氏病、巴塞多氏病和/或多发性硬化症，甚至更优选地多发性关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、巴塞多氏病和/或多发性硬化症。
优选地，指示有发展为发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病风险的个体是指示有发展为关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病、巴塞多氏病和/或多发性硬化症风险的个体，甚至更优选地关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、干癣性关节炎、桥本氏病、巴塞多氏病和/或多发性硬化症，甚至更优选地多发性关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、巴塞多氏病和/或多发性硬化症。
通常，在被诊断患有发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的个体中，发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的症状已经很明显并且个体患有发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的症状。换言之，发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病已经在个体中爆发。
通常，在指示有发展为发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病风险的个体中，发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的症状尚不明显并且个体未患有发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的症状。换言之，发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病尚未在个体中爆发。处于风险中应理解为个体将发展和/或将以高机会发展发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病。例如，这可能是携带HLA-B*27等位基因的个体的情况，这可能表明有发展的风险，例如，白赫铁列夫症、类风湿性关节炎、克罗恩病、反应性关节炎或儿童关节炎，或者在个体的家族史，例如类风湿性关节炎经常发生。
如本文所述的任何实施例中提及的被诊断患有发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的个体的诊断可以优选地借由本技术领域中常用的任何方法和/或参数来确定并且为本技术领域中熟习此技术者已知。优选地，诊断根据标准ICD-10-GM 2021被建立，最好按照标准ICD-10-GM 2021的代码被指定为发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的实施例及其优选实施例。
更优选地，被诊断患有关节炎、甚至更优选地单关节炎、寡关节炎和/或多发性关节炎的个体的诊断是根据标准ICD-10-GM 2021被建立，最好使用代码M13.-、M14.-、M15.-和/或M25.-，更优选地使用标准ICD-10-GM 2021的代码M25.5。甚至更优选地，根据标准ICD-10-GM 2021建立被诊断患有多发性关节炎的个体的诊断，最好是M13.-、M14.-、M15.-和/或M25.-，更优选地符合标准ICD-10-GM 2021的M25.5。
更优选地，被诊断患有滑膜炎和腱鞘炎的个体的诊断根据标准ICD-10-GM 2021被建立，甚至更优选地使用标准ICD-10-GM 2021的代码M65.-。
更优选地，被诊断患有发炎性风湿病的个体的诊断是根据标准ICD-10-GM 2021建立被指定为发炎性风湿病的实施例及其优选实施例。
因此，甚至更优选地，根据标准ICD-10-GM 2021建立的被诊断患有类风湿性关节炎的个体的诊断，最好是M05.-，更优选地符合标准ICD-10-GM 2021的M05.80。甚至更优选地，被诊断患有风湿性多肌痛的个体的诊断是根据标准ICD-10-GM 2021建立的，最好是M35.3，符合标准ICD-10-GM 2021。
甚至更优选地，被诊断患有强直性脊柱炎的个体的诊断是根据标准ICD-10-GM2021建立的，最好是M45.-，符合标准ICD-10-GM 2021。
甚至更优选地，被诊断患有干癣性关节炎的个体的诊断根据标准ICD-10-GM 2021被建立，优选地使用标准ICD-10-GM 2021的代码M07.-。
更优选地，被诊断患有巴塞多氏病的个体的诊断是根据标准ICD-10-GM 2021建立的，最好是M45.-，符合标准ICD-10-GM 2021。
更优选地，被诊断患有桥本氏甲状腺炎的个体的诊断是根据标准ICD-10-GM 2021建立的，最好是M45.-，符合标准ICD-10-GM 2021。
更优选地，被诊断患有多发性硬化症的个体的诊断是根据标准ICD-10-GM 2021建立的，最好是M45.-，符合标准ICD-10-GM 2021。
如本文所述的任何实施例中提及的，指示有发展为发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病风险的个体的适应症可以优选地借由本技术领域中常用的任何方法和/或参数来建立并且为本技术领域中熟习此技术者已知。更优选地，根据ICD-10-GM 2021建立指示。
优选地，可以借由在本技术领域中常用的任何方法和/或参数和本技术领域中熟习此技术者已知的，例如家族史和/或遗传关联，如HLA-B*27适用于强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、反应性关节炎或儿童关节炎。
优选地，指示有发展为发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病风险的个体是指示发展为关节炎、单关节炎、寡关节炎、多发性关节炎和/或上面列出的任何发炎性风湿病的个体。
优选地，本文所述的任何实施例中提及的表述“治疗”是指个体被诊断患有发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病并且个体的病况得到改善，例如疼痛和/或发炎得到缓解或消失；防止器官、组织和/或关节破坏；血液参数得到改善或正常化；器官、组织和/或关节破坏的进一步进展减慢、停止和/或发生再生；器官、组织和/或关节功能得到保留或改善；关节肿胀和/或压力敏感性降低；维持个体的正常生活方式；和/或个体的生活品质和/或精神和/或身体健康得到维持或改善。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的表述“预防”是指个体被诊断为处于发展为发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的风险中并且该个体的健康状况得到维持并且疾病的发作预防和/或延迟个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的症状；防止器官、组织和/或关节破坏；器官、组织和/或关节功能得以保留；维持个体的正常生活方式；和/或受试者的生活品质和/或精神和/或身体健康得到维持或改善。
如在本文所述的任何实施例中使用的表述“PBMCs”(“周边血液单核细胞”)通常是指细胞血液组分的亚-细胞群，特别是白血球。优选地，白血球包含，更优选地由作为细胞组分的淋巴球和单核球组成。优选地，PBMCs包含，优选地由淋巴球和单核球作为细胞组分所组成，而红血球和血小板(不具有细胞核)和颗粒球(具有多-裂核)不以有效量存在，基本上不存在或不存在，更优选地不存在。更优选地，本文所述的任何实施例中提及的PBMCs是淋巴球，例如自然杀手细胞、B-细胞和/或T-细胞，更优选地B-细胞和/或T-细胞，甚至更优选地是初始PBMCs，还更优选地初始淋巴球，甚至更优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，甚至更优选地是初始T-细胞。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的PBMCs是血液-衍生的PBMCs。这同样适用于PBMCs，例如注射施用(可能是步骤(A-8))，以及任何累积的PBMCs或待累积的PBMCs。因此，表述“PBMCs”优选地不指PBMCs固有地存在于组织内，优选地存在于皮肤内。因此，固有地存在于皮肤、特别是皮肤组织内的PBMCs优选地不包含在累积的PBMCs、PBMCs的累积或待积累的PBMCs中。
PBMCs可以从血液中萃取，优选地从全血中萃取，然后可以以分离的、优选地纯化的形式存在，以下称为“分离的PBMCs”，或者它们可以作为血液中细胞血液组分的亚-细胞群，优选地全血，以下称为“血液PBMCs”。在分离的PBMCs中，除了PBMCs之外的血液组分和细胞血液组分优选地不以有效量存在，基本上不存在或不存在，更优选地不存在。可以借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何方法获得分离的PBMCs，优选地借由ficoll-萃取与梯度离心相结合或借由血球分离术，更优选地借由血球分离术，使用全血，优选地如材料和方法段落'PBMCs的制备'中所述。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“淋巴球”通常是指PBMCs的亚-细胞群。淋巴球又可以包含亚-细胞群，包括B-细胞，T-细胞和/或自然杀手细胞。优选地，淋巴球可以包含，优选地由作为细胞组分的B-细胞，包括初始和受影响的B-细胞，如成熟B-细胞；自然杀手细胞；和/或T-细胞，包括幼稚初始和受影响的T-细胞，如成熟T-细胞组成。更优选地，如本文所述的任何实施例中提及的淋巴球包含，更优选地由以下组成：作为细胞组分的初始淋巴球、受影响的淋巴球和/或自然杀手细胞，甚至更优选地初始淋巴球，甚至更优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，更优选地初始T-细胞。优选地，如本文所述的任何实施例中所述，淋巴球是初始淋巴球，更优选地包含，甚至更优选地由初始B-细胞和/或初始T-细胞作为细胞组分组成。甚至更优选地，淋巴球是初始T-细胞。
如本文所述的任何实施例中提到的关于任何类型的细胞如初始PBMCs、初始淋巴球、初始B-细胞和/或初始T-细胞的表述“初始”或“初始细胞”，通常没有暴露于其相应的抗原。优选地，这种初始细胞没有被活化和/或它们有可能受到免疫调节物质和可能的树突状细胞的影响，更优选地两者。受影响后，初始细胞成为受影响的细胞。甚至更优选地，初始细胞没有被活化，有可能受到影响并且没有暴露于它们的相应抗原。通常，表述“初始”不排除初始细胞已经获得一定程度的调节、诱导、抑制、成熟、分化、调控和/或增殖，优选地只要这些细胞仍有可能受到影响借由免疫调节物质和可能的树突状细胞，借由可能影响列表中的至少一个成员，如吸引、调节、诱导、抑制、成熟、分化、调控和/或增殖。
如本文所述的任何实施例中提及的关于任何类型的细胞如初始PBMCs、初始淋巴球、初始B-细胞和/或初始T-细胞的表述“可能受到影响”通常是指这样的初始细胞在由免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的作用下，被吸引、调节、诱导、抑制、成熟、分化、调控和/或增殖，更优选地被吸引、成熟、分化和/或增殖，甚至更优选地成熟、分化和/或增殖。
如本文所述的任何实施例中提及的关于任何类型的细胞如受影响的PBMCs、受影响的淋巴球、受影响的B-细胞和/或受影响的T-细胞细胞的表述“受影响的”或“受影响的细胞”通常是指由于免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的作用，此类受影响的细胞经历吸引、调节、诱导、抑制、成熟、分化、调控和/或增殖，更优选地，经历吸引，成熟、分化和/或增殖，甚至更优选地经历成熟、分化和/或增殖。优选地，“受影响的”排除此类受影响的细胞由于由免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响而经历活化，即此类受影响的细胞不提供对抗原、自体抗原和/或抗原呈现细胞的增加的攻击性。
如本文所述的任何实施例中提到的关于任何类型的细胞如PBMCs、淋巴球、B-细胞和/或T-细胞，尤其是初始PBMCs、初始淋巴球、初始B-细胞和/或初始T-细胞的表述“吸引(attract)”、“吸引中(attracting)”、“被吸引(attracted)”和/或“吸引(attraction)”通常是指使这些细胞定向迁移向吸引子。这种吸引子可以是但不一定是例如免疫调节物质。例如，该表述意味这些细胞借由穿过血管内皮而离开皮肤微血管的内腔，并朝向存在免疫调节物质的部位进入周围的皮肤组织。正如上面已经详细说明的那样，这种迁移机制是自然发生的，不需要进一步的作用或做动。然而，这种吸引子可以借由提供有益的微环境来促进或有助于这种迁移。因此，做动可能但不一定是一种吸引。这在例如步骤(A-0)至(A-7)，其中PBMCs的累积是(步骤(A-0))或被认为步骤(A-1)至(A-7)特别是在皮肤微血管的管腔内产生。然后，微血管壁的PBMCs的穿过依赖于自然发生的过程，并最终导致或被认为导致皮肤内，特别是皮肤组织内的累积。相反，例如在步骤(A-8)，PBMCs可以借由注射施用，并且PBMCs的累积已经在皮肤内产生，特别是在皮肤组织内。然后不需要迁移到皮肤组织中。然而，在任何情况下，累积的PBMCs和施用的免疫调节物质可能被捕获并保持在皮肤内，以提供PBMCs与免疫调节物质的体内培育，使得PBMCs最终可以变成，除了可能被吸引外，受影响的PBMCs(优选地被调节、诱导、抑制、成熟、分化、调控和/或增殖)。
如本文所述的任何实施例中提及的关于任何类型的细胞的表述“增殖(proliferate)”、“增殖的(proliferating)”、“增殖的(proliferate)”和/或“增殖(proliferation)”通常是指此类细胞的量相对于此类细胞的量由免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的作用前的细胞增加/被增加或减少/被减少，优选地增加/被增加(可以注意到，取决于细胞类型，一定量的由于个体体内自然发生的免疫过程，此类细胞可能在影响之前就已经存在)。例如，如果调节性T细胞和/或辅助T-细胞或其子集增殖，这意味此类细胞的数量相对于影响前的数量增加，优选地在个体的血液中(可注意到，一定数量的此类细胞可能已经由于个体体内自然发生的免疫过程而在做动之前存在)。
如本文所述的任何实施例中提到的关于任何类型的细胞的表述“分化(differentiate)”、“分化(differentiating)”、“分化的(differentiated)”和/或“分化(differentiation)”通常意味此类细胞可能已经分化到一定程度并且它们确实有潜力进一步分化和/或成熟。
如本文所述的任何实施例中提及的关于任何类型的细胞的表述“成熟(mature)”、“成熟(maturing)”、“成熟(matured)”和/或“成熟(maturation)”通常意味此类细胞不具有进一步分化和/或成熟的潜力。
分化的细胞例如可以是辅助T-细胞或其子集，具有成熟到例如调节性T细胞的潜力。成熟细胞例如可能是调节性T细胞不再具有进一步分化和/或成熟潜力。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“初始PBMCs”通常是指至少在一定程度上已经分化的PBMCs。
优选地，本文所述的任何实施例中提到的初始PBMCs尚未暴露于它们的相应抗原。
优选地，初始PBMCs没有被活化和/或它们有可能受到免疫调节物质和可能的树突状细胞的影响，更优选地两者。受影响的初始PBMCs成为受影响的PBMCs。
甚至更优选地，初始PBMCs没有被活化，有可能受到影响并且没有暴露于它们的相应抗原。
优选地，所有离开关键(中央)淋巴器官如胸腺或骨髓的PBMCs，更优选地所有淋巴球，都被认为是初始PBMCs。更优选地，那些离开骨髓的是初始B-淋巴球，也称为初始B-细胞和/或那些离开胸腺的细胞是初始T-淋巴球，也称为初始T-细胞。
如本文所述的任何实施例中提及的初始PBMCs更优选地包含，甚至更优选地由初始淋巴球，甚至更优选地初始T-细胞和/或初始B-细胞，仍然更优选地初始T-细胞所组成作为细胞组分。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“受影响的PBMCs”通常指由免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响后的初始PBMCs。不希望受限于理论，据信受影响的PBMC优选地包含，更优选地由作为细胞组分组成的受影响的淋巴球，甚至更优选地受影响的B-细胞和/或受影响的T-细胞，更优选地受影响的T-细胞，调节性B-细胞，辅助T-细胞或其子集，和/或调节性T-细胞；甚至更优选地调节性B-细胞，辅助T-细胞或其子集，和/或调节性T-细胞；更优选地辅助T-细胞或其子集，和/或调节性T-细胞。此外，不希望受限于理论，优选地，受影响的PBMCs由于由免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响而经历吸引、调节、诱导、抑制、成熟、分化、调控和/或增殖，更优选地经历吸引、成熟、分化和/或增殖，甚至更优选地经历成熟、分化和/或增殖。优选地，表述“受影响的PBMCs”排除了受影响的PBMCs由于免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响而经历活化。因此，优选地，受影响的PBMCs不提供对抗原、自体抗原和/或抗原呈现细胞的增加的攻击性。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“初始淋巴球”通常是指至少在一定程度上已经分化的淋巴球。
优选地，本文所述的任何实施例中提到的初始淋巴球尚未暴露于它们的相应抗原。
优选地，初始淋巴球没有被活化和/或它们有可能受到免疫调节物质和可能的树突状细胞的影响，更优选地两者。受影响的初始淋巴细胞成为受影响的淋巴球。
甚至更优选地，初始淋巴球没有被活化，有可能受到影响并且没有暴露于它们的相应抗原。
优选地，离开关键(中央)淋巴器官如胸腺或骨髓的所有淋巴球被认为是初始淋巴球。更优选地，那些离开骨髓的是初始B-淋巴球，也称为初始B-细胞和/或那些离开胸腺的细胞是初始T-淋巴球，也称为初始T-细胞。
如本文所述的任何实施例中提及的初始淋巴球更优选地包含，甚至更优选地由初始T-细胞和/或初始B-细胞，仍然更优选地初始T-细胞所组成作为细胞组分。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“受影响的淋巴球”通常指由免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响后的初始淋巴球。不希望受限于理论，据信受影响的淋巴球优选地包含，更优选地由作为细胞组分组成的记忆B-细胞、浆细胞、调节性B-细胞，辅助T-细胞或其子集，和/或调节性T-细胞；更优选地调节性B-细胞，辅助T-细胞或其子集，和/或调节性T-细胞；甚至更优选地辅助T-细胞或其子集，和/或调节性T-细胞。此外，不希望受限于理论，优选地，受影响的淋巴球由于由免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响而经历吸引、调节、诱导、抑制、成熟、分化、调控和/或增殖，更优选地经历吸引、成熟、分化和/或增殖，甚至更优选地经历成熟、分化和/或增殖。优选地，表述“受影响的淋巴球”排除了受影响的淋巴球由于免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响而经历活化。因此，优选地，受影响的淋巴球不提供对抗原、自体抗原和/或抗原呈现细胞的增加的攻击性。
此处描述的任何实施例中提到的表述“初始T-细胞”通常是指T-细胞已在胸腺中分化，优选地至少到一定程度，并成功地经历胸腺中枢选择的正向和负向过程。此外，它们可能已经或已经被胸腺释放。
优选地，本文所述的任何实施例中提到的初始T-细胞尚未暴露于它们的相应抗原。
优选地，初始T-细胞没有被活化和/或它们有可能受到免疫调节物质和可能的树突状细胞的影响，更优选地两者。受影响后，初始T-细胞成为受影响的T-细胞。
甚至更优选地，初始T-细胞没有被活化，有可能受到影响并且没有暴露于它们的相应抗原。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“受影响的T-细胞”通常指由免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响后的初始T-细胞。不希望受限于理论，据信受影响的T-细胞优选地包含，更优选地由作为细胞组分的辅助T-细胞和/或调节性T-细胞，更优选地辅助T-细胞和/或调节性T-细胞组成。此外，不希望受限于理论，优选地，受影响的T-细胞由于由免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响而经历吸引、调节、诱导、抑制、成熟、分化、调控和/或增殖，更优选地经历吸引、成熟、分化和/或增殖，甚至更优选地经历成熟、分化和/或增殖。优选地，表述“受影响的T-细胞”排除了受影响的T-细胞经历活化，特别不是由于免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响。因此，优选地，受影响的T-细胞不提供对抗原、自体抗原和/或抗原呈现细胞的增加的攻击性。
可以指出的是，根据上述初始T-细胞和受影响的T-细胞的定义，辅助T-细胞可以被认为是初始T-细胞和/或受影响的T-细胞。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“初始B-细胞”通常是指至少在骨髓中一定程度上已经分化的B-细胞。
优选地，本文所述的任何实施例中提到的初始B-细胞尚未暴露于它们的相应抗原。
优选地，初始B-细胞没有被活化和/或它们有可能受到免疫调节物质和可能的树突状细胞的影响，更优选地两者。受影响后，初始B-细胞成为受影响的B-细胞。
甚至更优选地，初始B-细胞没有被活化，有可能受到影响并且没有暴露于它们的相应抗原。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“受影响的B-细胞”通常指由免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响后的初始B-细胞。不希望受限于理论，据信受影响的B-细胞优选地包含，更优选地由作为细胞组分的记忆B-细胞、浆细胞和/或调节性B-细胞，甚至更优选地调节性B-细胞组成。优选地，受影响的B-细胞由于由免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响而经历吸引、调节、诱导、抑制、成熟、分化、调控和/或增殖，更优选地经历吸引、成熟、分化和/或增殖，甚至更优选地经历成熟、分化和/或增殖。优选地，表述“受影响的B-细胞”排除了受影响的B-细胞经历活化，由于免疫调节物质和可能的树突状细胞引起的影响。因此，优选地，受影响的B-细胞不提供对抗原、自体抗原和/或抗原呈现细胞的增加的攻击性。
如果没有另外提及，PBMCs、初始PBMCs、受影响的PBMCs、淋巴球、初始淋巴球、受影响的淋巴球、T-细胞，初始T-细胞，受影响的T-细胞，辅助T-细胞或其子集，B-细胞，初始B-细胞，受影响的B-细胞及其优选实施例的定义通常适用于本文所述的任何实施例，其中PBMCs、初始PBMCs、受影响的PBMCs、淋巴球、初始淋巴球、受影响的淋巴球、T-细胞、初始T-细胞、受影响的T-细胞、辅助T-细胞或其子集、B-细胞、初始B-细胞和/或受影响的B-细胞被提及。
如果没有另外提及，应理解如本文所述的免疫调节物质的任何实施例或定义独立且经必要修改后适用于如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质，特别是用于根据本发明使用的免疫调节物质、步骤(B)、(B1)和/或步骤(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“免疫调节物质(immunomodulatorysubstance)”或“免疫调节物质(immunomodulatory substance(s))”，具体是根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可以是，优选是任何类型的物质，能够影响和/或哪些影响，优选地直接和/或间接影响PBMCs。
如本文所述的任何实施例中关于免疫调节物质和在其任何优选实施例中提及的表述“影响(to affect)”或“影响(affecting)”通常是指免疫调节物质吸引、调节、诱导、抑制、成熟、分化、调控和/或增殖PBMCs，更优选地吸引、成熟、分化和/或增殖PBMCs，甚至更优选地使PBMCs成熟、分化和/或增殖(换句话说，免疫调节物质吸引，调节、诱导、调控和/或抑制PBMCs和/或导致PBMCs成熟、分化和/或增殖)。优选地，“影响(to affect)”或“影响(affecting)”不包括免疫调节物质活化PBMCs。因此，优选地，受影响的PBMCs在影响时不提供对抗原、自体抗原和/或抗原呈现细胞的增加的攻击性。更优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，还更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，进一步优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，更优选地是初始T-细胞。
如本文所述的任何实施例中关于免疫调节物质及其任何优选实施例中提到的“能够影响”的表述通常是指免疫调节物质能够吸引、调节、诱导、抑制、成熟、分化、调控和/或增殖PBMCs，更优选地吸引、成熟、分化和/或增殖PBMCs，甚至更优选地成熟、分化和/或增殖PBMCs。优选地，“能够影响”不包括免疫调节物质能够活化PBMCs。因此，优选地，受影响的PBMCs在潜在影响时不提供对抗原、自体抗原和/或抗原呈现细胞的增加的攻击性。更优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，还更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，进一步优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，更优选地是初始T-细胞。
因此，更优选地，免疫调节物质能够借由吸引、增殖、分化和/或成熟，甚至更优选地借由增殖、分化和/或成熟，甚至更优选地分化和/或成熟。因此，更优选地，免疫调节物质能够吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs。甚至更优选地，免疫调节物质能够增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或增殖、分化和/或成熟PBMCs。仍然甚至更优选地，免疫调节物质能够分化和/或成熟PBMCs和/或分化和/或成熟PBMCs。更优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，还更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，进一步优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，甚至更优选地是初始T-细胞。
如本文所述的任何实施例中提到的“直接”表述通常是指在“影响”或“能够影响”PBMCs的上下文中，免疫调节物质作为或能够作为效应物单独发挥作用，导致PBMCs所需的做动。例如，可以活化或能够活化细胞的免疫调节物质的相应受体。免疫调节物质的受体可以是例如PBMCs。例如，在免疫调节物质是细胞激素的情况下，细胞激素能够活化相应的细胞激素-受体。更优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，还更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，进一步优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，更优选地是初始T-细胞。
如本文所述的任何实施例中提到的“间接”表述通常是指在“影响”或“能够影响”PBMCs的上下文中，免疫调节物质是导致或引起或是能够导致或能够引起免疫调节物质(例如特别是前驱物、前肽或前药)的产生的任何物质。换言之，免疫调节物质可以包括通常本身不具有活性的物质，即不具有免疫调节活性，如做动或做动的能力，但在根据本发明使用时，其转化为实际上是活性免疫调节物质。从而间接地实现了对PBMCs的期望做动。例如，如果免疫调节物质是任何物质，例如：
-诱导细胞产生和/或分泌免疫调节物质的诱导剂，其中这种细胞可以是能够产生和/或分泌免疫调节物质的任何细胞。此类细胞可以是例如PBMCs或任何PBMCs的亚-细胞群或除PBMCs之外的任何细胞，优选地树突状细胞，更优选地存在于皮肤内的树突状细胞，如朗格汉斯-细胞；
-免疫调节物质的前驱物，其例如被个体的身体代谢以产生免疫调节物质。除其他外，免疫调节物质的前驱物包括例如胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、前肽、其衍生物、RNA、DNA、盐类、加帽免疫调节物质等；
-阻止免疫调节物质的表现、交互作用、产生、分泌和/或活性的物质、酶或因子的抑制剂，例如颗粒或奈米粒子或帽结构。免疫调节物质可以例如包装在用于递送的颗粒中。这些颗粒可以在空间上防止和保护物质与其标靶(例如受体)交互作用，并且物质可以例如仅在从患者体内的颗粒释放之后才发挥其作用；
-免疫调节物质的前药；
-免疫调节物质的突变形成的蛋白质；
-生物制药，如免疫调节物质的生物制剂、生物仿制药、生物模拟、生物改良药品和/或模仿产品；和/或
-免疫调节物质的共伴前驱药。
更优选地，要受影响的PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，还更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，进一步优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，更优选地是初始T-细胞等。
“生物制药”一词包括生物制剂、生物仿制药、生物模拟、生物改良药品和/或模仿产品。
更优选地，如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质，特别是用于根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组：
-能够影响和/或影响，优选地直接和/或间接地，在个体中，更优选地在个体皮肤内的PBMCs；
-能够影响和/或影响，优选地直接和/或间接影响脊椎动物，优选地哺乳动物，更优选地人类或如上定义的哺乳动物，更优选地根据本发明任何实施例中定义的个体中的PBMCs，更优选地在脊椎动物的皮肤内，甚至更优选地在哺乳动物的皮肤内，仍然更优选地在如上定义的人类或哺乳动物的皮肤内，进一步优选地在个体的皮肤内；
-能够影响和/或影响，优选地直接和/或间接地，在个体皮肤内的PBMCs；
-能够直接影响和/或直接影响PBMCs；和/或
-能够借由吸引、增殖、分化和/或成熟，甚至更优选地借由增殖、分化和/或成熟，甚至更优选地分化和/或成熟。因此，更优选地，免疫调节物质能够吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs。甚至更优选地，免疫调节物质能够增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或增殖、分化和/或成熟PBMCs。仍然甚至更优选地，免疫调节物质能够分化和/或成熟PBMCs和/或分化和/或成熟PBMCs，
其中，优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，甚至更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，甚至更优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，进一步优选地是初始T-细胞。
甚至更优选地，免疫调节物质能够直接和/或间接增殖、分化和/或成熟初始T-细胞和/或直接和/或间接增殖、分化和/或成熟在根据本发明的任何实施例中定义的个体中的初始T-细胞，进一步优选地在个体的皮肤内。仍然甚至更优选地，免疫调节物质能够直接增殖、分化和/或成熟初始T-细胞和/或直接增殖、分化和/或成熟在根据本发明的任何实施例中定义的个体中的初始T-细胞，进一步优选地在个体的皮肤内。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质，特别是根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可以包括这些通常不具有活性的物质的前驱物、前药和前肽，即不具有免疫调节活性，但在根据本发明使用时，其转化为实际有活性的免疫调节物质。因此，优选地，免疫调节物质是任何物质、分子、胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药、前肽和/或任何这些的任何衍生物、片段、药学上可接受的盐类。更优选地它是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的任何衍生物、片段、药学上可接受的盐类。
类干扰素作用的免疫调节物质可以是任何天然存在的或人工的免疫调节物质，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体的交叉-反应性，特别是能够活化相应的干扰素-受体。
更优选地，如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质，特别是用于根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组是任何胜肽、蛋白质和/或任何衍生物或其片段，其可以是，优选地相似或相同，更优选地相同于任何胜肽、蛋白质或这些天然存在于如上定义的脊椎动物，优选地人类或哺乳动物中的任何片段，更优选地在根据本发明的任何实施例中定义的个体中。
甚至更优选地，免疫调节物质与任何胜肽、蛋白质或这些天然存在于脊椎动物、优选地哺乳动物、更优选地如上定义的人类或哺乳动物中的任何胜肽、蛋白质或任何片段具有胺基酸序列同一性，甚至更多优选地在根据本发明的任何实施例中定义的个体中，70％或更多，更优选地85％或更多，甚至更优选地90％或更多，进一步优选地95％或更多，甚至更进一步优选地为97％以上，进一步优选地为98％以上，进一步优选地为99％以上且100％以下。优选地，胺基酸序列同一性包括相对于天然存在的胜肽、蛋白质或这些的任何片段的胺基酸残基的取代、插入和/或删除。优选地，取代、插入和/或删除的总数或胺基酸残基的取代、插入和/或删除的组合总数为60或更少，更优选40或更少，甚至更优选20或更少，甚至更多优选为12以下，进一步优选为8以下，进一步优选为4以下，进一步优选为2以下且0以上，进一步优选为0。
更优选地，免疫调节物质是相同的或胺基酸序列同一性是指个体所属的相同属和/或物种的内源性免疫调节物质。表述“相同”在特定上下文中通常是指免疫调节物质在其一级、二级、三级和四级蛋白质结构方面与个体属于的相同属和/或物种的免疫调节物质相同，更优选地，还考虑到修饰模式，特别是糖基化。
优选地，免疫调节物质，如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质，特别是根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组源自属于同一属的个体和/或作为个体的物种，或与个体所属的同一属和/或物种的免疫调节物质相同。例如，如果个体是：人类，免疫调节物质是人类免疫调节物质；在个体是牛的情况下，免疫调节物质是牛免疫调节物质；在个体是马的情况下，免疫调节物质是马免疫调节物质；在个体是驴的情况下，免疫调节物质是驴免疫调节物质；在个体是大象的情况下，免疫调节物质是大象免疫调节物质；如果个体是绵羊，则免疫调节物质是绵羊免疫调节物质；如果个体是山羊，则免疫调节物质是山羊免疫调节物质；在个体是猪的情况下，免疫调节物质是猪免疫调节物质；如果个体是兔，则免疫调节物质是兔免疫调节物质；如果个体是小鼠，则免疫调节物质是小鼠免疫调节物质；在个体是大鼠的情况下，免疫调节物质是大鼠免疫调节物质；在个体是骆驼的情况下，免疫调节物质是骆驼免疫调节物质；如果个体是单峰骆驼，则免疫调节物质是单峰骆驼免疫调节物质；如果个体是骆马，则免疫调节物质是骆马免疫调节物质；在个体是羊驼的情况下，免疫调节物质是羊驼免疫调节物质；如果个体是狗，则免疫调节物质是狗免疫调节物质；和/或在个体是猫的情况下，免疫调节物质是猫免疫调节物质。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质，特别是用于根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组不是个体的内源性免疫调节物质。换言之，优选地，免疫调节物质不是从个体身体，即从待治疗或预防的个体中分离的免疫调节物质。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质，特别是根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，可以优选地是借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何重组表现技术产生的重组免疫调节物质，借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术合成化学合成的免疫调节物质，借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术生产的人工生产的免疫调节物质，从天然来源如动物或人类或其任何组合中获得的天然存在的免疫调节物质。更优选地，免疫调节物质为重组免疫调节物质、化学合成的免疫调节物质、人工生产的免疫调节物质或其任意组合，更优选重组免疫调节物质。
此外，根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可以或可以不衍生、稳定化、与其他蛋白质或胜肽融合、与聚合物缀合、含有胺基酸类似物或人工胺基酸、修饰、共价或非-共价，例如借由例如转译后修饰糖基化或甲基化，和/或寡聚化，例如二聚化或三聚化，蛋白质类似物，蛋白质变体，只要它能够影响和/或影响PBMCs。更优选地，修饰模式和/或寡聚状态与在脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物中天然存在的胜肽、蛋白质或它们的任何片段相似或相同，如上定义的，甚至更优选如在根据本发明的任何实施例中定义的个体。
这种与个体体内天然存在的免疫调节物质的相似性或同一性的优势，特别是在同一性的情况下，是不能预期针对此类物质的免疫反应的升高和个体免疫系统的消除(例如抗体的产生)。这在免疫调节物质对个体至关重要的情况下尤其如此。例如，如果免疫调节物质是细胞激素，特别是IFN-γ(干扰素γ)、IL-2(介白素2)、IL-4(介白素4)或BDNF(大脑衍生神经滋养因子)。免疫系统对这种免疫调节物质的攻击很可能会危及生命甚至致命，因此是不可预料的。如果是生物制剂和生物仿制药，如TNF-α抑制剂(肿瘤坏死因子α抑制剂)或IL-6抑制剂(介白素-6抑制剂)单株抗体，情况就不同了。它们是不会自然存在于个体体内的人造物质。它们迟早会被个体的免疫系统识别为外来物并被中和。这是可能的，因为个体的免疫系统将其消除不会对免疫系统的稳态造成危及生命的后果。准确地说，一旦形成合适的抗体，这种抗体将消除或中和例如生物制剂或生物仿制药。因此，它至少在一定程度上失去了作用，并且在个体中观察到对生物制剂或生物仿制药治疗的临床抗性。生物制剂或生物仿制药因此变得无效。此外，这种效果的丧失通常是永久性的，并且会持续个体的一生。记忆B-细胞通常在个体的余生中作为免疫反应的残余物留在体内。因此，他们反复确保在个体的余生中消除生物制剂或生物仿制药。而且，这也无法逆转，替换也很困难。因此，在这种情况下，一旦产生这种抗体，这种生物制剂或生物仿制药就不能再次有效地应用于该特定个体。与例如生物制剂或生物仿制药相反，由于上述原因，对于优选用于本发明的免疫调节物质，预期不会出现这种效力损失。这种与个体体内天然存在的免疫调节物质的相似性或同一性的另一个优点，特别是在同一性的情况下，是观察到及不被预期到较少或没有不良副作用，如不适和药物不耐受。然而，例如生物制剂和生物仿制药经常出现这种情况。根据本发明治疗的患者甚至感觉更强壮和更有活力，可能是因为排出个体身体的发炎被抑制(例如借由降低CRP量(C-反应蛋白)来指示，BASDAI(巴斯僵直性脊椎炎疾病活动量表)的降低值或HAQ(健康评估问卷)的降低值)。本发明的疗法不会增加任何不利的副作用或不相容性，即使在超过一年的长期使用中也是如此。
此外，在发炎性疾病的治疗中，经常使用醣皮质素。由于醣皮质素与个体体内天然存在的物质也具有高度相似性或甚至相同，因此将提及以下内容。在习知疗法中，醣皮质素需要以高浓度施用才能有效。由于这个事实，在长期使用中，它们会在成人甚至儿童中产生严重的不良反应。以仍然有效的最低浓度施用药物和药品是医学界的普遍兴趣。然而，随着例如醣皮质素剂量的降低，它们不可能产生有益效果。因此，在习知疗法中，必须在副作用和疗效之间做出令人不快的权衡。
类似地，还有免疫调节物质，特别是例如IFN-γ和IL-2，仅在非常高剂量的免疫调节物质中用于习知疗法或疗法尝试。此外，以前曾报导过，施用高浓度的例如IFN-γ(50,000ng重组IFN-γ)在类风湿性关节炎患者中甚至不比安慰剂更有效(“A randomized,double-blind study comparing twenty-four-week treatment with recombinantinterferon-γversus placebo in the treatment of rheumatoid arthritis”,EricM.Veys MD,PhD,Charles-Menkes MD,PhD,Paul Emery FRCP,First published:January 1997,https://doi.org/10.1002/art.1780400110)。
在本发明中，例如IFN-γ的最高优选浓度为1,500ng，比Eric等人使用的少33倍。在本发明的实施例中，即使是5ng IFN-γ的量已得到有效使用，比Eric等人使用的量少10,000倍。
因此，本发明基于进一步令人惊讶的发现，即免疫调节物质可以以极低的浓度施用，同时仍然有效。
这种低浓度通常不会导致个体体内免疫调节物质的全身性增加，可能至少不会导致有效的全身性增加(全身性有效增加)。免疫系统的全身稳态不太可能改变。局部施用的少量可以很容易地借由个体的代谢来处理。从这些观点来看，即使长期使用也不会出现不良副作用，也没有必要权衡副作用和疗效。
此外，借由施用少量免疫调节物质，甚至可以提高治疗的有效性、治疗成功的可靠性和更大比例患者的可重复性。
不希望受制于理论，据信借由施用极少量的免疫调节物质，发炎反应的末期可在例如皮肤内局部相似。从而促进免疫抑制性T细胞如辅助T细胞或其子集，特别是调节性T细胞的产生，同时避免产生高度侵袭性的促发炎细胞毒性T细胞。因此，促进所需的和治疗性的抗发炎作用，同时防止不希望的和不利的促发炎作用。值得注意的是，细胞毒性T细胞在某种意义上是抗发炎辅助T细胞或其子集，特别是调节性T细胞的促发炎反作用物。然而，当施用大量免疫调节物质时，所需的抗发炎作用可能会被不需要的促发炎作用抵消甚至超过。这可能解释了为什么Eric等人使用的高浓度药物在安慰剂之外没有显示出任何显着的有益效果。
准确地说，为了中和有害抗原，健康的免疫系统会在发炎反应期间产生大量的细胞毒性T-细胞。如上所述，这些细胞具有高度攻击性。抗原与免疫调节物质(如IFN-γ)结合的存在导致初始T细胞发育成细胞毒性T-细胞。最后，在发炎反应结束时，所有抗原都被中和，并且存在过量的细胞毒性T细胞，它们的任务被解除。为了防止这些具有高攻击潜力的细胞在身体其他部位造成损害，免疫系统提供例如调节性T细胞。如前所述，这种调节性T细胞可以作为细胞毒性T细胞的免疫抑制对应物。它们确保免疫活化的程度受到限制。在发炎反应结束时，所有抗原都被中和，但免疫调节物质如IFN-γ仍然存在。因此，在发炎反应结束时，环境已分别转向有利于调节性T细胞和/或辅助T细胞或其子集。不存在抗原而同时存在免疫调节物质如IFN-γ，尾随或随后的初始T细胞不再发育成细胞毒性T细胞–它们将成熟或发育成调节性T细胞。
不希望受限于理论，据信在本发明中，在不含或基本上不含抗原/自体抗原/过敏原的皮肤中形成免疫抑制性T细胞，如调节性T细胞和/或辅助T细胞。进一步认为，借由在例如皮肤内累积PBMCs，并借由同时避免抗原、自体抗原或过敏原接触使PBMCs与免疫调节物质接触，免疫抑制性T细胞(如调节性T细胞和辅助T细胞)或其子集被生成。然而，如果施用大量免疫调节物质，则认为免疫调节物质浓度的全身性增加会达到有效的程度，即产生全身性有效增加。因此，例如风湿性发炎的关节也用免疫调节物质如IFN-γ冲洗有效量的同时存在大量的自体抗原，即关节组织。因此，关节内可能会产生细胞毒性T细胞。甚至可以增加关节内的自动攻击。例如在皮肤内产生的调节性T细胞的有益抑制作用可以被抵消、取消或甚至超过。
简而言之，不希望受限于理论，相信初始PBMCs，特别是初始T细胞，是本发明的目标。借由使用例如皮肤作为初始T细胞的体内培养箱，特别是和局部的辅助T细胞或其子集，以及调节性T细胞，可以产生。后者则被认为是蜂拥而出并在需要的位置发挥其有益的抗发炎作用的效应物。同时，优选避免在个体体内其他地方产生促发炎细胞毒性T细胞。
因此，优选地，在本文描述的任何实施例中，旨在以足够低的量施用免疫调节物质以避免免疫调节物质的浓度在个体的身体全身性增加，特别是有效的全身性增加。因此，应避免例如在发炎部位如发炎的关节处产生增加浓度的免疫调节物质。如上所述，例如初始T-细胞可以在针对细胞毒性T细胞的抗原/自体抗原/过敏原的存在下成熟。这些T细胞发挥促发炎作用，从而减少、取消甚至逆转调节性T细胞和/或辅助T-细胞或其子集所赋予的有益抗发炎作用。因此，借由以足够低的量施用免疫调节物质，据信仅促进调节性T-细胞和/或辅助T-细胞或其子集在皮肤内局部，同时防止在个体身体其他部位产生细胞毒性T细胞。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，免疫调节物质以不引起全身性增加的个体中免疫调节物质的浓度量施用，更优选有效的全身增加，优选个体血液中的免疫调节物质浓度，和/或引起免疫调节物质浓度的全身增加。优选地，免疫调节物质以足够低的量施用，使得全身性增加不会有效的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，免疫调节物质以在个体中免疫调节物质的浓度引起局部增加、优选有效局部增加的量施用，优选在个体的皮肤组织中。皮肤组织是优选的，因为与施用到血液中不同，免疫调节物质不会或很少发生冲走和稀释。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，所施用的免疫调节物质的产生的增加浓度，优选产生的有效增加浓度仅是局部的但不是全身性的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，免疫调节物质以不引起全身活化的量施用，优选有效的免疫调节物质的相应受体的全身活化，和/或不引起免疫调节物质的全身产生，优选有效的全身产生，优选在个体中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，免疫调节物质以引起局部活化的量施用，优选有效的免疫调节物质的相应受体的局部活化，和/或引起免疫调节物质的局部产生，优选有效的局部产生，优选在个体中。优选地，活化和/或产生，更优选地有效产生和/或有效活化在个体中仅是局部的而不是全身性的。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质，特别是根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是类细胞激素作用物质，优选细胞激素或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
在本发明中，表述“类细胞激素作用物质”、“类干扰素作用物质”、“类介白素作用物质”、“类神经滋养素作用物质”或任何类似的表述，是指直接或间接地，例如，代谢后，在个体体内产生与物质本身所产生的效果相似或相同的效果，并且在每种情况下也包括物质本身，也就是说，“类细胞激素作用物质”包括细胞激素，“类干扰素作用物质”包括干扰素，“类介白素作用物质”包括介白素，和“类神经滋养素作用物质”包括神经滋养素等等。
这也适用于本文中使用以下术语如“细胞激素和/或类细胞激素作用物质”或“细胞激素或类细胞激素作用物质”或类似术语的情况，也就是说，在这些术语中，表述“类细胞激素作用物质”是指细胞激素本身以及直接或间接作用的任何物质，例如，代谢后，在个体体内产生与细胞激素本身所产生的效果相似或相同的效果。
如本文所述的任何实施例中提及的“类细胞激素作用物质”或“类细胞激素作用物质”的表述可以是，优选地，是当给予个体时与体内细胞激素发挥相似或相同作用的任何物质。类细胞激素作用物质可以包括这些物质的前驱物、前药和前肽，它们本身通常没有活性，即没有免疫调节活性，但是在根据本发明使用时，它们实际上转化为活性类细胞激素作用物质。因此，优选地它是任何物质、分子、胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的任何衍生物、片段和/或药学上可接受的盐类。因此类细胞激素作用物质可：
-活化或能够活化相应的细胞的细胞激素-受体。细胞激素-受体可以是例如PBMCs的受体；和/或
-导致或引起或能够导致或引起细胞激素和/或类细胞激素作用物质的产生。
更优选地，类细胞激素作用物质活化或能够活化相应的细胞激素-受体。活化或活化相应细胞激素-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
优选地，类细胞激素作用物质活化或能够活化个体皮肤内的相应的细胞激素-受体。类细胞激素作用物质可以是任何天然存在的或人工的类细胞激素作用物质，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体的交叉-反应性，特别是能够活化相应的细胞激素-受体。优选地，类细胞激素作用物质在本发明的有效申请日为本技术领域中熟习此技术者已知。
更优选地，类细胞激素作用物质是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的药学上可接受的盐类。
在一个优选的实施例中，类细胞激素作用物质可以如下详述，其中包括细胞激素和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
更优选地，类细胞激素作用物质是细胞激素和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“细胞激素(cytokine)”或“细胞激素(cytokine(s))”优选地必须被广泛解释。通常，细胞激素活化或能够活化相应的细胞的细胞激素-受体。细胞激素-受体可以是例如PBMCs的受体。优选地，活化或活化能力在个体皮肤内，更优选在个体皮肤内局部有效量，甚至更优选在个体体内不以全身有效量。优选地，细胞激素可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何类型的细胞激素。此外，本发明包括此类细胞激素的前驱物、前药和前肽的用途或医药用途，它们通常本身没有活性，即不具有免疫调节活性，但根据本发明使用时，它们是转化为实际活性的细胞激素。因此，这些可用于本文所述的方法或医药用途，或用于制备本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
优选地，细胞激素可以是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体和/或任何这些的任何衍生物或药学上可接受的盐类。
细胞激素不一定来源于或与个体所属的同一属和/或物种的细胞激素相同，它可以是任何天然存在的或人工的细胞激素，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体交叉-反应性，特别是能够活化相应的细胞激素-受体。优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质的生物学活性足以实现治疗和/或预防发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病，优选在个体中。
细胞激素和/或类细胞激素作用物质通常借由结合和活化细胞上的相应细胞激素-受体来影响细胞。因此，各个受体的活化通常会导致如上文针对免疫调节物质所述的细胞的影响。因此，本文提及的与影响细胞如PBMCs相关的免疫调节物质的任何实施例独立且经必要修改后适用于细胞激素和类细胞激素作用物质。
借由细胞激素和/或类细胞激素作用物质活化或活化相应细胞激素-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
如本文所述的任何实施例中提及的“直接”表述通常是指在“活化”和/或“能够活化”相应受体的上下文中，细胞激素或类细胞激素作用物质作为细胞激素的相应受体或类细胞的类细胞激素作用物质的活化剂起作用或能够自身起作用。
如本文所述的任何实施例中提到的“间接”表述通常是指在“活化”和/或“能够活化”相应受体的上下文中，细胞激素或类细胞激素作用物质是导致或引起或是能够导致或能够引起细胞激素或类细胞激素作用物质(例如特别是前驱物、前肽或前药)的产生的任何物质。换言之，细胞激素或类细胞激素作用物质可以包括通常本身不具有活性的物质，即不具有免疫调节活性，如活化或受体活化的能力，但在根据本发明使用时，其转化为实际上是细胞激素或类细胞激素作用物质。从而间接地实现了相应细胞激素-受体的所需活化。例如，如果细胞激素或类细胞激素作用物质是任何物质，例如：
-诱导细胞产生和/或分泌细胞激素或类细胞激素作用物质的诱导剂，其中此类细胞可以是能够产生和/或分泌细胞激素或类细胞激素作用物质的任何细胞。此类细胞可以是例如PBMCs或任何PBMCs的亚-细胞群或除PBMCs之外的任何细胞，优选地树突状细胞，更优选地存在于皮肤内的树突状细胞，如朗格汉斯-细胞；
-细胞激素或类细胞激素作用物质的前驱物，其例如被个体的身体代谢以产生细胞激素或类细胞激素作用物质。除其他外，免疫调节物质的前驱物包括例如胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、前肽、其衍生物、RNA、DNA、盐类、加帽免疫调节物质等；
-阻止细胞激素或类细胞激素作用物质的表现、交互作用、产生、分泌和/或活性的物质、酶或因子的抑制剂，例如颗粒或奈米粒子或帽结构。细胞激素或类细胞激素作用物质可以例如包装在用于递送的颗粒中。这些颗粒可以在空间上防止和保护物质与其标靶(例如受体)交互作用，并且物质可以例如仅在从患者体内的颗粒释放之后才发挥其作用；
-细胞激素或类细胞激素作用物质的前药；
-细胞激素或类细胞激素作用物质的突变形成的蛋白质；
-生物制药，如免疫调节物质的生物制剂、生物仿制药、生物模拟、生物改良药品和/或模仿产品；和/或
-细胞激素或类细胞激素作用物质的共伴前驱药。
优选地，根据本发明使用的细胞激素和/或类细胞激素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的细胞激素和/或类细胞激素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组能够借由吸引、增殖、分化和/或成熟来影响和/或影响PBMCs，甚至更优选借由增殖、分化和/或成熟，甚至更优选分化和/或成熟。因此，更优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质能够吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs。甚至更优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质能够增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或增殖、分化和/或成熟PBMCs。仍然甚至更优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质能够分化和/或成熟PBMCs和/或分化和/或成熟PBMCs。优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，甚至更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，甚至更优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，进一步优选地是初始T-细胞。
更优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响PBMCs。
更优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响如根据本发明的任何实施例中定义的个体中的PBMCs，更优选地在个体的皮肤内。
甚至更优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质能够直接增殖、分化和/或成熟初始T-细胞和/或直接增殖、分化和/或成熟在根据本发明的任何实施例中定义的个体中的初始T-细胞，进一步优选地在个体的皮肤内。
如果没有另外提及，上述免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于细胞激素和/或类细胞激素作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”影响或能够影响周边血液单核细胞的免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于细胞激素和/或类细胞激素作用物质。
优选地，根据本发明使用的细胞激素和/或类细胞激素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的细胞激素和/或类细胞激素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组与任何细胞激素和/或天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的类细胞激素作用物质相似或相同，优选相同。更优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质与这些天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的细胞激素和/或类细胞激素作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段相似或相同，优选相同。
更优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质与任何胜肽、蛋白质或这些天然存在于脊椎动物、优选地哺乳动物、更优选地如上定义的人类或哺乳动物中的细胞激素和/或类细胞激素作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段具有胺基酸序列同一性，更多优选地在根据本发明的任何实施例中定义的个体中，70％或更多，甚至更优选地85％或更多，甚至更优选地90％或更多，进一步优选地95％或更多，更进一步优选地为97％以上，甚至进一步优选地为98％以上，进一步优选地为99％以上且100％以下。优选地，胺基酸序列同一性包括相对于天然存在的胜肽、蛋白质或这些的任何片段的胺基酸残基的取代、插入和/或删除。优选地，取代、插入和/或删除的总数或胺基酸残基的取代、插入和/或删除的组合总数为60或更少，更优选40或更少，甚至更优选20或更少，甚至更多优选为12以下，进一步优选为8以下，进一步优选为4以下，进一步优选为2以下且0以上，进一步优选为0。
甚至更优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质是相同的或胺基酸序列同一性是指个体所属的相同属和/或物种的内源性免疫调节物质。表述“相同”在特定上下文中通常是指细胞激素和/或类细胞激素作用物质在其一级、二级、三级和四级蛋白质结构方面与个体属于的相同属和/或物种的细胞激素和/或类细胞激素作用物质相同，更优选地，还考虑到修饰模式，特别是糖基化。
优选地，根据本发明使用的细胞激素和/或类细胞激素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的细胞激素和/或类细胞激素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，源自与个体，或与个体所属的同一属和/或物种的细胞激素和/或类细胞激素作用物质相同。例如，如果个体是人类，则细胞激素和/或类细胞激素作用物质是人类细胞激素和/或类细胞激素作用物质；母牛(cow)细胞激素和/或类细胞激素作用物质是牛(bovine)细胞激素和/或类细胞激素作用物质；马(horse)细胞激素和/或类细胞激素作用物质是马(equine)细胞激素和/或类细胞激素作用物质；驴细胞激素和/或类细胞激素作用物质是驴细胞激素和/或类细胞激素作用物质；大象细胞激素和/或类细胞激素作用物质是大象细胞激素和/或类细胞激素作用物质；绵羊细胞激素和/或类细胞激素作用物质是绵羊细胞激素和/或类细胞激素作用物质；山羊细胞激素和/或类细胞激素作用物质是山羊细胞激素和/或类细胞激素作用物质；猪细胞激素和/或类细胞激素作用物质是猪细胞激素和/或类细胞激素作用物质；兔细胞激素和/或类细胞激素作用物质是兔细胞激素和/或类细胞激素作用物质；小鼠细胞激素和/或类细胞激素作用物质是小鼠细胞激素和/或类细胞激素作用物质；大鼠细胞激素和/或类细胞激素作用物质是大鼠细胞激素和/或类细胞激素作用物质；骆驼细胞激素和/或类细胞激素作用物质是骆驼细胞激素和/或类细胞激素作用物质；单峰骆驼细胞激素和/或类细胞激素作用物质是单峰骆驼细胞激素和/或类细胞激素作用物质；骆马细胞激素和/或类细胞激素作用物质是骆马细胞激素和/或类细胞激素作用物质；羊驼细胞激素和/或类细胞激素作用物质是羊驼细胞激素和/或类细胞激素作用物质；狗细胞激素和/或类细胞激素作用物质是狗细胞激素和/或类细胞激素作用物质；和/或猫细胞激素和/或类细胞激素作用物质是猫细胞激素和/或类细胞激素作用物质。
优选地，根据本发明使用的细胞激素和/或类细胞激素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的细胞激素和/或类细胞激素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，不是个体的内源性细胞激素和/或类细胞激素作用物质。换言之，优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质不是从个体身体，即从要被治疗或预防的个体分离的细胞激素和/或类细胞激素作用物质。
优选地，根据本发明使用的细胞激素和/或类细胞激素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的细胞激素和/或类细胞激素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，可以优选地是借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何重组表现技术产生的重组细胞激素和/或类细胞激素作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术合成的化学合成的细胞激素和/或类细胞激素作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术生产的人工生产的细胞激素和/或类细胞激素作用物质、从动物或人类等天然来源或其任何组合中获得的天然存在的细胞激素和/或类细胞激素作用物质。更优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质是重组细胞激素和/或类细胞激素作用物质、化学合成的细胞激素和/或类细胞激素作用物质、人工生产的细胞激素和/或类细胞激素作用物质或其任何组合，甚至更优选重组细胞激素和/或类细胞激素作用物质。
此外，根据本发明使用的细胞激素和/或类细胞激素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的细胞激素和/或类细胞激素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可以或可以不衍生、稳定化、与其他蛋白质或胜肽融合、与聚合物缀合、含有胺基酸类似物或人工胺基酸、修饰、共价或非-共价，例如借由例如转译后修饰糖基化或甲基化，和/或寡聚化，例如二聚化或三聚化，只要它能够影响和/或影响PBMCs。更优选地，修饰模式和/或寡聚状态与在脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物中天然存在的胜肽、蛋白质或它们的任何片段相似或相同，如上定义的，更优选如在根据本发明的任何实施例中定义的个体。
优选地，在本文所述的任何实施例中，旨在以足够低的量施用细胞激素和/或类细胞激素作用物质以避免细胞激素和/或类细胞激素作用物质的个体体内浓度的全身性增加。因此，旨在避免产生增加的细胞激素和/或类细胞激素作用物质浓度，例如在发炎部位，如发炎的关节。如上所述，例如初始T-细胞可以在针对细胞毒性T细胞的抗原/自体抗原/过敏原的存在下成熟，这可能会促发炎。从而降低、取消甚至逆转本发明所取得的有益效果，特别是产生的调节性T-细胞和/或辅助T-细胞或其子集的抗发炎作用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，细胞激素和/或类细胞激素作用物质以不引起全身性增加的个体中细胞激素和/或类细胞激素作用物质的浓度量施用，更优选有效的全身增加，优选个体血液中的细胞激素和/或类细胞激素作用物质浓度，和/或引起细胞激素和/或类细胞激素作用物质浓度的全身增加。优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质以足够低的量施用，使得全身性增加不会有效的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，细胞激素和/或类细胞激素作用物质以在个体中细胞激素和/或类细胞激素作用物质的浓度引起局部增加、优选有效局部增加的量施用，优选在个体的皮肤组织中。皮肤组织是优选的，因为与施用到血液中不同，细胞激素和/或类细胞激素作用物质不会或很少发生冲走和稀释。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，所施用的细胞激素和/或类细胞激素作用物质的产生的增加浓度，优选产生的有效增加浓度仅是局部的但不是全身性的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，细胞激素和/或类细胞激素作用物质以不引起全身活化的量施用，优选有效的细胞激素和/或类细胞激素作用物质的相应受体的全身活化，和/或不引起细胞激素和/或类细胞激素作用物质的全身产生，优选有效的全身产生，优选在个体中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，细胞激素和/或类细胞激素作用物质以引起局部活化的量施用，优选有效的细胞激素和/或类细胞激素作用物质的相应受体的局部活化，和/或引起细胞激素和/或类细胞激素作用物质的局部产生，优选有效的局部产生，优选在个体中。优选地，活化和/或产生，更优选地有效产生和/或有效活化在个体中仅是局部的而不是全身性的。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的类细胞激素作用物质，特别是根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是类细胞激素作用物质，更优选类干扰素作用物质、类介白素作用物质和/或类神经滋养素作用物质。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的细胞激素，特别是根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是细胞激素，更优选干扰素、介白素、神经滋养素、集落-刺激因子、肿瘤坏死因子和/或趋化因子，甚至更优选干扰素、介白素和/或神经滋养素，还更优选干扰素和/或介白素。
如本文所述的任何实施例中提及的“类干扰素作用物质”或“类干扰素作用物质”的表述可以是，优选地，是当给予个体时与体内干扰素发挥相似或相同作用的任何物质。类干扰素作用物质可以包括这些物质的前驱物、前药和前肽，它们本身通常没有活性，即没有免疫调节活性，但是在根据本发明使用时，它们实际上转化为活性类干扰素作用物质。因此，优选地它是任何物质、分子、胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的任何衍生物、片段和/或药学上可接受的盐类。因此类干扰素作用物质可：
-活化或能够活化相应的细胞的干扰素-受体。干扰素-受体可以是例如PBMCs的受体；和/或
-导致或引起或能够导致或引起干扰素和/或类干扰素作用物质的产生。
更优选地，类干扰素作用物质活化或能够活化相应的干扰素-受体。活化或活化相应干扰素-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
优选地，类干扰素作用物质活化或能够活化个体皮肤内的相应的干扰素-受体。类干扰素作用物质可以是任何天然存在的或人工的类干扰素作用物质，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体的交叉-反应性，特别是能够活化相应的干扰素-受体。优选地，类干扰素作用物质在本发明的有效申请日为本技术领域中熟习此技术者已知。
更优选地，类干扰素作用物质是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的药学上可接受的盐类。
在一个优选的实施例中，类干扰素作用物质可以如下详述，其中包括干扰素和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
更优选地，类干扰素作用物质是干扰素和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“干扰素(interferon)”或“干扰素(interferon(s))”优选地必须被广泛解释。通常，干扰素活化或能够活化相应的细胞的干扰素-受体。干扰素-受体可以是例如PBMCs的受体。优选地，活化或活化能力在个体皮肤内，更优选在个体皮肤内局部有效量，甚至更优选在个体体内不以全身有效量。优选地，干扰素可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何类型的干扰素。此外，本发明包括此类干扰素的前驱物、前药和前肽的用途或医药用途，它们通常本身没有活性，即不具有免疫调节活性，但根据本发明使用时，它们是转化为实际活性的干扰素。因此，这些可用于本文所述的方法或医药用途，或用于制备本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
优选地，干扰素可以是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体和/或任何这些的任何衍生物或药学上可接受的盐类。
干扰素不一定来源于或与个体所属的同一属和/或物种的干扰素相同，它可以是任何天然存在的或人工的干扰素，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体交叉-反应性，特别是能够活化相应的干扰素-受体。优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质的生物学活性足以实现治疗和/或预防发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病，优选在个体中。
干扰素和/或类干扰素作用物质通常借由结合和活化细胞上的相应干扰素-受体来影响细胞。因此，各个受体的活化通常会导致如上文针对免疫调节物质所述的细胞的影响。因此，本文提及的与影响细胞如PBMCs相关的免疫调节物质的任何实施例独立且经必要修改后适用于干扰素和类干扰素作用物质。
借由干扰素和/或类干扰素作用物质活化或活化相应干扰素-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
如果没有另外提及，上述细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义独立且比照适用于干扰素和/或类干扰素作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”活化或能够活化相应干扰素-受体的细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义是独立的并且比照适用于干扰素和/或类干扰素作用物质。
优选地，根据本发明使用的干扰素和/或类干扰素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的干扰素和/或类干扰素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组能够借由吸引、增殖、分化和/或成熟来影响和/或影响PBMCs，甚至更优选借由增殖、分化和/或成熟，甚至更优选分化和/或成熟。因此，更优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质能够吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs。甚至更优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质能够增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或增殖、分化和/或成熟PBMCs。仍然甚至更优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质能够分化和/或成熟PBMCs和/或分化和/或成熟PBMCs。优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，甚至更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，甚至更优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，进一步优选地是初始T-细胞。
更优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响PBMCs。
更优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响如根据本发明的任何实施例中定义的个体中的PBMCs，更优选地在个体的皮肤内。
甚至更优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质能够直接增殖、分化和/或成熟初始T-细胞和/或直接增殖、分化和/或成熟在根据本发明的任何实施例中定义的个体中的初始T-细胞，进一步优选地在个体的皮肤内。
如果没有另外提及，上述免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于干扰素和/或类干扰素作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”影响或能够影响周边血液单核细胞的免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于干扰素和/或类干扰素作用物质。
优选地，根据本发明使用的干扰素和/或类干扰素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的干扰素和/或类干扰素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组与任何干扰素和/或天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的类干扰素作用物质相似或相同，优选相同。更优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质与这些天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的干扰素和/或类干扰素作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段相似或相同，优选相同。
更优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质与任何胜肽、蛋白质或这些天然存在于脊椎动物、优选地哺乳动物、更优选地如上定义的人类或哺乳动物中的干扰素和/或类干扰素作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段具有胺基酸序列同一性，更多优选地在根据本发明的任何实施例中定义的个体中，70％或更多，甚至更优选地85％或更多，甚至更优选地90％或更多，进一步优选地95％或更多，更进一步优选地为97％以上，甚至进一步优选地为98％以上，进一步优选地为99％以上且100％以下。优选地，胺基酸序列同一性包括相对于天然存在的胜肽、蛋白质或这些的任何片段的胺基酸残基的取代、插入和/或删除。优选地，取代、插入和/或删除的总数或胺基酸残基的取代、插入和/或删除的组合总数为60或更少，更优选40或更少，甚至更优选20或更少，甚至更多优选为12以下，进一步优选为8以下，进一步优选为4以下，进一步优选为2以下且0以上，进一步优选为0。
甚至更优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质是相同的或胺基酸序列同一性是指个体所属的相同属和/或物种的内源性免疫调节物质。表述“相同”在特定上下文中通常是指干扰素和/或类干扰素作用物质在其一级、二级、三级和四级蛋白质结构方面与个体属于的相同属和/或物种的干扰素和/或类干扰素作用物质相同，更优选地，还考虑到修饰模式，特别是糖基化。
优选地，根据本发明使用的干扰素和/或类干扰素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的干扰素和/或类干扰素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，源自与个体，或与个体所属的同一属和/或物种的干扰素和/或类干扰素作用物质相同。例如，如果个体是人类，则干扰素和/或类干扰素作用物质是人类干扰素和/或类干扰素作用物质；母牛(cow)干扰素和/或类干扰素作用物质是牛(bovine)干扰素和/或类干扰素作用物质；马(horse)干扰素和/或类干扰素作用物质是马(equine)干扰素和/或类干扰素作用物质；驴干扰素和/或类干扰素作用物质是驴干扰素和/或类干扰素作用物质；大象干扰素和/或类干扰素作用物质是大象干扰素和/或类干扰素作用物质；绵羊干扰素和/或类干扰素作用物质是绵羊干扰素和/或类干扰素作用物质；山羊干扰素和/或类干扰素作用物质是山羊干扰素和/或类干扰素作用物质；猪干扰素和/或类干扰素作用物质是猪干扰素和/或类干扰素作用物质；兔干扰素和/或类干扰素作用物质是兔干扰素和/或类干扰素作用物质；小鼠干扰素和/或类干扰素作用物质是小鼠干扰素和/或类干扰素作用物质；大鼠干扰素和/或类干扰素作用物质是大鼠干扰素和/或类干扰素作用物质；骆驼干扰素和/或类干扰素作用物质是骆驼干扰素和/或类干扰素作用物质；单峰骆驼干扰素和/或类干扰素作用物质是单峰骆驼干扰素和/或类干扰素作用物质；骆马干扰素和/或类干扰素作用物质是骆马干扰素和/或类干扰素作用物质；羊驼干扰素和/或类干扰素作用物质是羊驼干扰素和/或类干扰素作用物质；狗干扰素和/或类干扰素作用物质是狗干扰素和/或类干扰素作用物质；和/或猫干扰素和/或类干扰素作用物质是猫干扰素和/或类干扰素作用物质。
优选地，根据本发明使用的干扰素和/或类干扰素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的干扰素和/或类干扰素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，不是个体的内源性干扰素和/或类干扰素作用物质。换言之，优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质不是从个体身体，即从要被治疗或预防的个体分离的干扰素和/或类干扰素作用物质。
优选地，根据本发明使用的干扰素和/或类干扰素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的干扰素和/或类干扰素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，可以优选地是借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何重组表现技术产生的重组干扰素和/或类干扰素作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术合成的化学合成的干扰素和/或类干扰素作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术生产的人工生产的干扰素和/或类干扰素作用物质、从动物或人类等天然来源或其任何组合中获得的天然存在的干扰素和/或类干扰素作用物质。更优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质是重组干扰素和/或类干扰素作用物质、化学合成的干扰素和/或类干扰素作用物质、人工生产的干扰素和/或类干扰素作用物质或其任何组合，甚至更优选重组干扰素和/或类干扰素作用物质。
此外，根据本发明使用的干扰素和/或类干扰素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的干扰素和/或类干扰素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可以或可以不衍生、稳定化、与其他蛋白质或胜肽融合、与聚合物缀合、含有胺基酸类似物或人工胺基酸、修饰、共价或非-共价，例如借由例如转译后修饰糖基化或甲基化，和/或寡聚化，例如二聚化或三聚化，只要它能够影响和/或影响PBMCs。更优选地，修饰模式和/或寡聚状态与在脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物中天然存在的胜肽、蛋白质或它们的任何片段相似或相同，如上定义的，更优选如在根据本发明的任何实施例中定义的个体。
优选地，在本文所述的任何实施例中，旨在以足够低的量施用干扰素和/或类干扰素作用物质以避免干扰素和/或类干扰素作用物质的个体体内浓度的全身性增加。因此，旨在避免产生增加的干扰素和/或类干扰素作用物质浓度，例如在发炎部位，如发炎的关节。如上所述，例如初始T-细胞可以在针对细胞毒性T细胞的抗原/自体抗原/过敏原的存在下成熟，这可能会促发炎。从而降低、取消甚至逆转本发明所取得的有益效果，特别是产生的调节性T-细胞和/或辅助T-细胞或其子集的抗发炎作用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，干扰素和/或类干扰素作用物质以不引起全身性增加的个体中干扰素和/或类干扰素作用物质的浓度量施用，更优选有效的全身增加，优选个体血液中的干扰素和/或类干扰素作用物质浓度，和/或引起干扰素和/或类干扰素作用物质浓度的全身增加。优选地，干扰素和/或类干扰素作用物质以足够低的量施用，使得全身性增加不会有效的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，干扰素和/或类干扰素作用物质以在个体中干扰素和/或类干扰素作用物质的浓度引起局部增加、优选有效局部增加的量施用，优选在个体的皮肤组织中。皮肤组织是优选的，因为与施用到血液中不同，干扰素和/或类干扰素作用物质不会或很少发生冲走和稀释。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，所施用的干扰素和/或类干扰素作用物质的产生的增加浓度，优选产生的有效增加浓度仅是局部的但不是全身性的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，干扰素和/或类干扰素作用物质以不引起全身活化的量施用，优选有效的干扰素和/或类干扰素作用物质的相应受体的全身活化，和/或不引起干扰素和/或类干扰素作用物质的全身产生，优选有效的全身产生，优选在个体中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，干扰素和/或类干扰素作用物质以引起局部活化的量施用，优选有效的干扰素和/或类干扰素作用物质的相应受体的局部活化，和/或引起干扰素和/或类干扰素作用物质的局部产生，优选有效的局部产生，优选在个体中。优选地，活化和/或产生，更优选地有效产生和/或有效活化在个体中仅是局部的而不是全身性的。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的类干扰素作用物质，特别是根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是干扰素和/或其衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类和/或是类IFN-γ作用物质。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的干扰素，特别是用于根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是IFN-γ。
更优选地，根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是IFN-γ和/或任何这些的衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，甚至更优选IFN-γ。
如本文所述的任何实施例中提及的“类介白素作用物质”或“类介白素作用物质”的表述可以是，优选地，是当给予个体时与体内介白素发挥相似或相同作用的任何物质。类介白素作用物质可以包括这些物质的前驱物、前药和前肽，它们本身通常没有活性，即没有免疫调节活性，但是在根据本发明使用时，它们实际上转化为活性类介白素作用物质。因此，优选地它是任何物质、分子、胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的任何衍生物、片段和/或药学上可接受的盐类。因此类介白素作用物质可：
-活化或能够活化相应的细胞的介白素-受体。介白素-受体可以是例如PBMCs的受体；和/或
-导致或引起或能够导致或引起介白素和/或类介白素作用物质的产生。
更优选地，类介白素作用物质活化或能够活化相应的介白素-受体。活化或活化相应介白素-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
优选地，类介白素作用物质活化或能够活化个体皮肤内的相应的介白素-受体。类介白素作用物质可以是任何天然存在的或人工的类介白素作用物质，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体的交叉-反应性，特别是能够活化相应的介白素-受体。优选地，类介白素作用物质在本发明的有效申请日为本技术领域中熟习此技术者已知。
更优选地，类介白素作用物质是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的药学上可接受的盐类。
在一个优选的实施例中，类介白素作用物质可以如下详述，其中包括介白素和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
更优选地，类介白素作用物质是介白素和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“介白素(interleukin)”或“介白素(interleukin(s))”优选地必须被广泛解释。通常，介白素活化或能够活化相应的细胞的介白素-受体。介白素-受体可以是例如PBMCs的受体。优选地，活化或活化能力在个体皮肤内，更优选在个体皮肤内局部有效量，甚至更优选在个体体内不以全身有效量。优选地，介白素可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何类型的介白素。此外，本发明包括此类介白素的前驱物、前药和前肽的用途或医药用途，它们通常本身没有活性，即不具有免疫调节活性，但根据本发明使用时，它们是转化为实际活性的介白素。因此，这些可用于本文所述的方法或医药用途，或用于制备本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
优选地，介白素可以是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体和/或任何这些的任何衍生物或药学上可接受的盐类。
介白素不一定来源于或与个体所属的同一属和/或物种的介白素相同，它可以是任何天然存在的或人工的介白素，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体交叉-反应性，特别是能够活化相应的介白素-受体。优选地，介白素和/或类介白素作用物质的生物学活性足以实现治疗和/或预防发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病，优选在个体中。
介白素和/或类介白素作用物质通常借由结合和活化细胞上的相应介白素-受体来影响细胞。因此，各个受体的活化通常会导致如上文针对免疫调节物质所述的细胞的影响。因此，本文提及的与影响细胞如PBMCs相关的免疫调节物质的任何实施例独立且经必要修改后适用于介白素和类介白素作用物质。
借由介白素和/或类介白素作用物质活化或活化相应介白素-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
如果没有另外提及，上述细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义独立且比照适用于介白素和/或类介白素作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”活化或能够活化相应介白素-受体的细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义是独立的并且比照适用于介白素和/或类介白素作用物质。
优选地，根据本发明使用的介白素和/或类介白素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的介白素和/或类介白素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组能够借由吸引、增殖、分化和/或成熟来影响和/或影响PBMCs，甚至更优选借由增殖、分化和/或成熟，甚至更优选分化和/或成熟。因此，更优选地，介白素和/或类介白素作用物质能够吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs。甚至更优选地，介白素和/或类介白素作用物质能够增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或增殖、分化和/或成熟PBMCs。仍然甚至更优选地，介白素和/或类介白素作用物质能够分化和/或成熟PBMCs和/或分化和/或成熟PBMCs。优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，甚至更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，甚至更优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，进一步优选地是初始T-细胞。
更优选地，介白素和/或类介白素作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响PBMCs。
更优选地，介白素和/或类介白素作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响如根据本发明的任何实施例中定义的个体中的PBMCs，更优选地在个体的皮肤内。
甚至更优选地，介白素和/或类介白素作用物质能够直接增殖、分化和/或成熟初始T-细胞和/或直接增殖、分化和/或成熟在根据本发明的任何实施例中定义的个体中的初始T-细胞，进一步优选地在个体的皮肤内。
如果没有另外提及，上述免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于介白素和/或类介白素作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”影响或能够影响周边血液单核细胞的免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于介白素和/或类介白素作用物质。
优选地，根据本发明使用的介白素和/或类介白素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的介白素和/或类介白素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组与任何介白素和/或天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的类介白素作用物质相似或相同，优选相同。更优选地，介白素和/或类介白素作用物质与这些天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的介白素和/或类介白素作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段相似或相同，优选相同。
更优选地，介白素和/或类介白素作用物质与任何胜肽、蛋白质或这些天然存在于脊椎动物、优选地哺乳动物、更优选地如上定义的人类或哺乳动物中的介白素和/或类介白素作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段具有胺基酸序列同一性，更多优选地在根据本发明的任何实施例中定义的个体中，70％或更多，甚至更优选地85％或更多，甚至更优选地90％或更多，进一步优选地95％或更多，更进一步优选地为97％以上，甚至进一步优选地为98％以上，进一步优选地为99％以上且100％以下。优选地，胺基酸序列同一性包括相对于天然存在的胜肽、蛋白质或这些的任何片段的胺基酸残基的取代、插入和/或删除。优选地，取代、插入和/或删除的总数或胺基酸残基的取代、插入和/或删除的组合总数为60或更少，更优选40或更少，甚至更优选20或更少，甚至更多优选为12以下，进一步优选为8以下，进一步优选为4以下，进一步优选为2以下且0以上，进一步优选为0。
甚至更优选地，介白素和/或类介白素作用物质是相同的或胺基酸序列同一性是指个体所属的相同属和/或物种的内源性免疫调节物质。表述“相同”在特定上下文中通常是指介白素和/或类介白素作用物质在其一级、二级、三级和四级蛋白质结构方面与个体属于的相同属和/或物种的介白素和/或类介白素作用物质相同，更优选地，还考虑到修饰模式，特别是糖基化。
优选地，根据本发明使用的介白素和/或类介白素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的介白素和/或类介白素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，源自与个体，或与个体所属的同一属和/或物种的介白素和/或类介白素作用物质相同。例如，如果个体是人类，则介白素和/或类介白素作用物质是人类介白素和/或类介白素作用物质；母牛(cow)介白素和/或类介白素作用物质是牛(bovine)介白素和/或类介白素作用物质；马(horse)介白素和/或类介白素作用物质是马(equine)介白素和/或类介白素作用物质；驴介白素和/或类介白素作用物质是驴介白素和/或类介白素作用物质；大象介白素和/或类介白素作用物质是大象介白素和/或类介白素作用物质；绵羊介白素和/或类介白素作用物质是绵羊介白素和/或类介白素作用物质；山羊介白素和/或类介白素作用物质是山羊介白素和/或类介白素作用物质；猪介白素和/或类介白素作用物质是猪介白素和/或类介白素作用物质；兔介白素和/或类介白素作用物质是兔介白素和/或类介白素作用物质；小鼠介白素和/或类介白素作用物质是小鼠介白素和/或类介白素作用物质；大鼠介白素和/或类介白素作用物质是大鼠介白素和/或类介白素作用物质；骆驼介白素和/或类介白素作用物质是骆驼介白素和/或类介白素作用物质；单峰骆驼介白素和/或类介白素作用物质是单峰骆驼介白素和/或类介白素作用物质；骆马介白素和/或类介白素作用物质是骆马介白素和/或类介白素作用物质；羊驼介白素和/或类介白素作用物质是羊驼介白素和/或类介白素作用物质；狗介白素和/或类介白素作用物质是狗介白素和/或类介白素作用物质；和/或猫介白素和/或类介白素作用物质是猫介白素和/或类介白素作用物质。
优选地，根据本发明使用的介白素和/或类介白素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的介白素和/或类介白素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，不是个体的内源性介白素和/或类介白素作用物质。换言之，优选地，介白素和/或类介白素作用物质不是从个体身体，即从要被治疗或预防的个体分离的介白素和/或类介白素作用物质。
优选地，根据本发明使用的介白素和/或类介白素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的介白素和/或类介白素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，可以优选地是借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何重组表现技术产生的重组介白素和/或类介白素作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术合成的化学合成的介白素和/或类介白素作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术生产的人工生产的介白素和/或类介白素作用物质、从动物或人类等天然来源或其任何组合中获得的天然存在的介白素和/或类介白素作用物质。更优选地，介白素和/或类介白素作用物质是重组介白素和/或类介白素作用物质、化学合成的介白素和/或类介白素作用物质、人工生产的介白素和/或类介白素作用物质或其任何组合，甚至更优选重组介白素和/或类介白素作用物质。
此外，根据本发明使用的介白素和/或类介白素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的介白素和/或类介白素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可以或可以不衍生、稳定化、与其他蛋白质或胜肽融合、与聚合物缀合、含有胺基酸类似物或人工胺基酸、修饰、共价或非-共价，例如借由例如转译后修饰糖基化或甲基化，和/或寡聚化，例如二聚化或三聚化，只要它能够影响和/或影响PBMCs。更优选地，修饰模式和/或寡聚状态与在脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物中天然存在的胜肽、蛋白质或它们的任何片段相似或相同，如上定义的，更优选如在根据本发明的任何实施例中定义的个体。
优选地，在本文所述的任何实施例中，旨在以足够低的量施用介白素和/或类介白素作用物质以避免介白素和/或类介白素作用物质的个体体内浓度的全身性增加。因此，旨在避免产生增加的介白素和/或类介白素作用物质浓度，例如在发炎部位，如发炎的关节。如上所述，例如初始T-细胞可以在针对细胞毒性T细胞的抗原/自体抗原/过敏原的存在下成熟，这可能会促发炎。从而降低、取消甚至逆转本发明所取得的有益效果，特别是产生的调节性T-细胞和/或辅助T-细胞或其子集的抗发炎作用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，介白素和/或类介白素作用物质以不引起全身性增加的个体中介白素和/或类介白素作用物质的浓度量施用，更优选有效的全身增加，优选个体血液中的介白素和/或类介白素作用物质浓度，和/或引起介白素和/或类介白素作用物质浓度的全身增加。优选地，介白素和/或类介白素作用物质以足够低的量施用，使得全身性增加不会有效的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，介白素和/或类介白素作用物质以在个体中介白素和/或类介白素作用物质的浓度引起局部增加、优选有效局部增加的量施用，优选在个体的皮肤组织中。皮肤组织是优选的，因为与施用到血液中不同，介白素和/或类介白素作用物质不会或很少发生冲走和稀释。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，所施用的介白素和/或类介白素作用物质的产生的增加浓度，优选产生的有效增加浓度仅是局部的但不是全身性的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，介白素和/或类介白素作用物质以不引起全身活化的量施用，优选有效的介白素和/或类介白素作用物质的相应受体的全身活化，和/或不引起介白素和/或类介白素作用物质的全身产生，优选有效的全身产生，优选在个体中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，介白素和/或类介白素作用物质以引起局部活化的量施用，优选有效的介白素和/或类介白素作用物质的相应受体的局部活化，和/或引起介白素和/或类介白素作用物质的局部产生，优选有效的局部产生，优选在个体中。优选地，活化和/或产生，更优选地有效产生和/或有效活化在个体中仅是局部的而不是全身性的。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的类介白素作用物质，特别是根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是介白素和/或其衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类和/或是类IL-2作用物质和/或是类IL-4作用物质。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的介白素，特别是用于根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是IL-2和/或IL-4。
更优选地，根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是IL-2和/或IL-4和/或任何这些的衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，甚至更优选IL-2和/或IL-4。
如本文所述的任何实施例中提及的“类神经滋养素作用物质”或“类神经滋养素作用物质”的表述可以是，优选地，是当给予个体时与体内神经滋养素发挥相似或相同作用的任何物质。类神经滋养素作用物质可以包括这些物质的前驱物、前药和前肽，它们本身通常没有活性，即没有免疫调节活性，但是在根据本发明使用时，它们实际上转化为活性类神经滋养素作用物质。因此，优选地它是任何物质、分子、胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的任何衍生物、片段和/或药学上可接受的盐类。因此类神经滋养素作用物质可：
-活化或能够活化相应的细胞的神经滋养素-受体。神经滋养素-受体可以是例如PBMCs的受体；和/或
-导致或引起或能够导致或引起神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的产生。
更优选地，类神经滋养素作用物质活化或能够活化相应的神经滋养素-受体。活化或活化相应神经滋养素-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
优选地，类神经滋养素作用物质活化或能够活化个体皮肤内的相应的神经滋养素-受体。类神经滋养素作用物质可以是任何天然存在的或人工的类神经滋养素作用物质，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体的交叉-反应性，特别是能够活化相应的神经滋养素-受体。优选地，类神经滋养素作用物质在本发明的有效申请日为本技术领域中熟习此技术者已知。
更优选地，类神经滋养素作用物质是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的药学上可接受的盐类。
在一个优选的实施例中，类神经滋养素作用物质可以如下详述，其中包括神经滋养素和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
更优选地，类神经滋养素作用物质是神经滋养素和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“神经滋养素(neurotrophine)”或“神经滋养素(neurotrophine(s))”优选地必须被广泛解释。通常，神经滋养素活化或能够活化相应的细胞的神经滋养素-受体。神经滋养素-受体可以是例如PBMCs的受体。优选地，活化或活化能力在个体皮肤内，更优选在个体皮肤内局部有效量，甚至更优选在个体体内不以全身有效量。优选地，神经滋养素可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何类型的神经滋养素。此外，本发明包括此类神经滋养素的前驱物、前药和前肽的用途或医药用途，它们通常本身没有活性，即不具有免疫调节活性，但根据本发明使用时，它们是转化为实际活性的神经滋养素。因此，这些可用于本文所述的方法或医药用途，或用于制备本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
优选地，神经滋养素可以是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体和/或任何这些的任何衍生物或药学上可接受的盐类。
神经滋养素不一定来源于或与个体所属的同一属和/或物种的神经滋养素相同，它可以是任何天然存在的或人工的神经滋养素，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体交叉-反应性，特别是能够活化相应的神经滋养素-受体。优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的生物学活性足以实现治疗和/或预防发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病，优选在个体中。
神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质通常借由结合和活化细胞上的相应神经滋养素-受体来影响细胞。因此，各个受体的活化通常会导致如上文针对免疫调节物质所述的细胞的影响。因此，本文提及的与影响细胞如PBMCs相关的免疫调节物质的任何实施例独立且经必要修改后适用于神经滋养素和类神经滋养素作用物质。
借由神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质活化或活化相应神经滋养素-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
如果没有另外提及，上述细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义独立且比照适用于神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”活化或能够活化相应神经滋养素-受体的细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义是独立的并且比照适用于神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质。
优选地，根据本发明使用的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组能够借由吸引、增殖、分化和/或成熟来影响和/或影响PBMCs，甚至更优选借由增殖、分化和/或成熟，甚至更优选分化和/或成熟。因此，更优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质能够吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs。甚至更优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质能够增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或增殖、分化和/或成熟PBMCs。仍然甚至更优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质能够分化和/或成熟PBMCs和/或分化和/或成熟PBMCs。优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，甚至更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，甚至更优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，进一步优选地是初始T-细胞。
更优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响PBMCs。
更优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响如根据本发明的任何实施例中定义的个体中的PBMCs，更优选地在个体的皮肤内。
甚至更优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质能够直接增殖、分化和/或成熟初始T-细胞和/或直接增殖、分化和/或成熟在根据本发明的任何实施例中定义的个体中的初始T-细胞，进一步优选地在个体的皮肤内。
如果没有另外提及，上述免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”影响或能够影响周边血液单核细胞的免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质。
优选地，根据本发明使用的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组与任何神经滋养素和/或天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的类神经滋养素作用物质相似或相同，优选相同。更优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质与这些天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段相似或相同，优选相同。
更优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质与任何胜肽、蛋白质或这些天然存在于脊椎动物、优选地哺乳动物、更优选地如上定义的人类或哺乳动物中的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段具有胺基酸序列同一性，更多优选地在根据本发明的任何实施例中定义的个体中，70％或更多，甚至更优选地85％或更多，甚至更优选地90％或更多，进一步优选地95％或更多，更进一步优选地为97％以上，甚至进一步优选地为98％以上，进一步优选地为99％以上且100％以下。优选地，胺基酸序列同一性包括相对于天然存在的胜肽、蛋白质或这些的任何片段的胺基酸残基的取代、插入和/或删除。优选地，取代、插入和/或删除的总数或胺基酸残基的取代、插入和/或删除的组合总数为60或更少，更优选40或更少，甚至更优选20或更少，甚至更多优选为12以下，进一步优选为8以下，进一步优选为4以下，进一步优选为2以下且0以上，进一步优选为0。
甚至更优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是相同的或胺基酸序列同一性是指个体所属的相同属和/或物种的内源性免疫调节物质。表述“相同”在特定上下文中通常是指神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质在其一级、二级、三级和四级蛋白质结构方面与个体属于的相同属和/或物种的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质相同，更优选地，还考虑到修饰模式，特别是糖基化。
优选地，根据本发明使用的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，源自与个体，或与个体所属的同一属和/或物种的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质相同。例如，如果个体是人类，则神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是人类神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；母牛(cow)神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是牛(bovine)神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；马(horse)神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是马(equine)神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；驴神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是驴神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；大象神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是大象神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；绵羊神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是绵羊神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；山羊神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是山羊神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；猪神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是猪神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；兔神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是兔神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；小鼠神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是小鼠神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；大鼠神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是大鼠神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；骆驼神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是骆驼神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；单峰骆驼神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是单峰骆驼神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；骆马神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是骆马神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；羊驼神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是羊驼神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；狗神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是狗神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质；和/或猫神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是猫神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质。
优选地，根据本发明使用的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，不是个体的内源性神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质。换言之，优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质不是从个体身体，即从要被治疗或预防的个体分离的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质。
优选地，根据本发明使用的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，可以优选地是借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何重组表现技术产生的重组神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术合成的化学合成的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术生产的人工生产的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质、从动物或人类等天然来源或其任何组合中获得的天然存在的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质。更优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质是重组神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质、化学合成的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质、人工生产的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质或其任何组合，甚至更优选重组神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质。
此外，根据本发明使用的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可以或可以不衍生、稳定化、与其他蛋白质或胜肽融合、与聚合物缀合、含有胺基酸类似物或人工胺基酸、修饰、共价或非-共价，例如借由例如转译后修饰糖基化或甲基化，和/或寡聚化，例如二聚化或三聚化，只要它能够影响和/或影响PBMCs。更优选地，修饰模式和/或寡聚状态与在脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物中天然存在的胜肽、蛋白质或它们的任何片段相似或相同，如上定义的，更优选如在根据本发明的任何实施例中定义的个体。
优选地，在本文所述的任何实施例中，旨在以足够低的量施用神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质以避免神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的个体体内浓度的全身性增加。因此，旨在避免产生增加的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质浓度，例如在发炎部位，如发炎的关节。如上所述，例如初始T-细胞可以在针对细胞毒性T细胞的抗原/自体抗原/过敏原的存在下成熟，这可能会促发炎。从而降低、取消甚至逆转本发明所取得的有益效果，特别是产生的调节性T-细胞和/或辅助T-细胞或其子集的抗发炎作用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质以不引起全身性增加的个体中神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的浓度量施用，更优选有效的全身增加，优选个体血液中的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质浓度，和/或引起神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质浓度的全身增加。优选地，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质以足够低的量施用，使得全身性增加不会有效的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质以在个体中神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的浓度引起局部增加、优选有效局部增加的量施用，优选在个体的皮肤组织中。皮肤组织是优选的，因为与施用到血液中不同，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质不会或很少发生冲走和稀释。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，所施用的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的产生的增加浓度，优选产生的有效增加浓度仅是局部的但不是全身性的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质以不引起全身活化的量施用，优选有效的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的相应受体的全身活化，和/或不引起神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的全身产生，优选有效的全身产生，优选在个体中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质以引起局部活化的量施用，优选有效的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的相应受体的局部活化，和/或引起神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质的局部产生，优选有效的局部产生，优选在个体中。优选地，活化和/或产生，更优选地有效产生和/或有效活化在个体中仅是局部的而不是全身性的。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的类神经滋养素作用物质，特别是根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是神经滋养素、类BDNF作用物质和/或类NGF作用物质，更优选神经滋养素和/或类BDNF作用物质。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的神经滋养素，特别是用于根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是BDNF和/或NGF(神经生长因子)，更优选BDNF。
更优选地，根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，是BDNF、NGF(神经生长因子)和/或任何这些的衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，甚至更优选BDNF。
如本文所述的任何实施例中提及的“皮肤调节剂”，特别是根据本发明使用的皮肤调节剂和/或在步骤(A)中施用的皮肤调节剂可以是，优选是适用于改善皮肤状况的任何类型或种类的物质、组合物或配方，特别是在PBMCs的量、皮肤内微血管的血管舒张、皮肤内的血容量、皮肤内的SO2、皮肤内的rHb、皮肤温度和/或皮肤发红。
更优选地，皮肤调节剂优选地是适合产生和/或产生的任何类型或种类的物质、组合物或配方：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内的血容量增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内增加的sO2(血红素的氧饱和度)和/或增加的rHb(相对血红素量)，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用。
甚至更优选地，皮肤调节剂适合和/或足以产生和/或产生皮肤内微血管的血管舒张、皮肤内血容量增加、皮肤内sO2增加和/或rHb增加，和/或皮肤温度增加。还更优选地，皮肤内微血管的血管舒张、皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或增加的皮肤温度。甚至更优选地，皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或增加的皮肤温度。
更优选地，皮肤调节剂不会在个体中引起过敏反应。
优选地，所述皮肤调节剂为任何一种活血剂、血管扩张剂、皮肤温度升高剂、皮肤-sO2增加剂和/或皮肤-rHb-增加剂。皮肤调节剂的实例包含硝酸盐、α阻断剂、ACE-抑制剂、银杏制剂如银杏香膏、钙拮抗剂、二肼、米诺地尔、二氢麦角毒素、烟碱酸类似物、血管扩张剂如烟酸甲酯、艾草、辣椒碱和/或己酮可可碱、热乳膏、含血管扩张剂的乳膏、含烟酸甲酯的乳膏，特别是热香膏(含有烟酸甲酯的热香膏[“heat balm”by P&GHealth Germany GmbH,Germany,PZN 12358936])或其任意组合。优选地，皮肤调节剂包含作为活性成分，优选由硝酸盐、α阻断剂、ACE-抑制剂、银杏制剂如银杏香膏、钙拮抗剂、二肼、米诺地尔、二氢麦角毒素、烟碱酸类似物、血管扩张剂如烟酸甲酯、艾草、辣椒碱、己酮可可碱、含血管扩张剂的乳膏、含烟酸甲酯的乳膏、热香膏或其任意组合作为活性成分组成，更优选含烟酸甲酯的乳膏和/或烟酸甲酯，甚至更优选热香膏和/或烟酸甲酯。
优选地，皮肤调节剂是根据本发明或本文所述任何实施例中提及的任何医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的形式。
优选地，活血剂是适合增加和/或增加皮肤内的血容量的试剂，即血容量增加剂。甚至更优选地，活血剂是血容量增加剂。
应理解为：
“[……]其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及[…]”，
在其含义上是等效的，并且可以与以下表述互换使用：
“[…]其中该方法包含一步骤(A)，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs(周边血液单核细胞)的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2(血红素的氧饱和度)和/或一增加的rHb(相对血红素量)；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
及该方法进一步包含以下步骤：[…]”。
如上所述，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
或
其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
或
其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质，
以及任何上述方法。
优选地，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中步骤(B)进行第二次作为(B1)，其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(B1)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(B1)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
更优选地，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，
其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(B1)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(B)、步骤(B1)和步骤(C)中施用的免疫调节物质彼此不同。
甚至更优选地，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，
且该方法包含，优选地由以下组成：
第一组步骤，包含，优选地由以下组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，以及
第二组步骤，包含，优选地由以下组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B1)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(B1)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质，以及
其中在各个步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)及步骤(B1)中施用的该免疫调节物质。
优选地，在每个步骤(C)中施用的免疫调节物质相同或不同，更优选相同。
如果没有另外提及，应理解本文描述的步骤(A)的任何实施例独立地适用于每个步骤(A)。因此，第一组步骤的步骤(A)可以或可以不与第二组步骤的步骤(A)相同或不同，例如关于施用皮肤调节剂的方式、使用的浓度无论是借由局部施用还是借由注射施用，患者身体上的皮肤区域的部位和/或皮肤区域的大小等。更优选地，步骤(A)全部借由局部施用或借由注射进行。
如果没有另外提及，应理解本文描述的步骤(C)的任何实施例独立地适用于每个步骤(C)。因此，第一组步骤的步骤(C)可以与第二组步骤的步骤(C)相同或不同，例如关于免疫调节物质的类型、使用的浓度、无论是借由局部施用还是借由注射施用，皮肤区域的大小等。更优选地，步骤(C)以相同的方式进行。因此，例如，在第一组步骤的步骤(C)中，可以借由注射施用免疫调节物质，而在第二组步骤的步骤(C)中，可以借由局部施用。
更优选地，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
或
甚至更优选地，其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质，
以及任何上述方法。
因此，更优选地，如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质，特别是用于根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，为：
类细胞激素作用物质；
甚至更优选免疫相关类细胞激素作用物质；
仍然更优选地类干扰素作用物质、类介白素作用物质和/或类神经滋养素作用物质；
仍然甚至更优选地类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质；
进一步优选地，类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质和/或类BDNF作用物质；
更进一步的类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质和/或类IL-2作用物质，或类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质；
更优选地，类IFN-γ作用物质和/或类IL-4作用物质；或类IL-4作用物质和/或类BDNF作用物质；
甚至更优选地，类IFN-γ作用物质和/或类IL-2作用物质；或类IL-4作用物质和/或类BDNF作用物质；
更优选地，类IFN-γ作用物质；或类IL-4作用物质和/或类BDNF作用物质；或类IL-2作用物质。
甚至更优选地，如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质，特别是用于根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，为
细胞激素；
还更优选免疫相关细胞激素；
甚至更优选干扰素、介白素和/或神经滋养素；
更优选地，IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2；
甚至更优选地，IFN-γ、IL-4和/或BDNF；
更优选地，IFN-γ、IL-4和/或IL-2；或IL-4、BDNF和/或IL-2；
甚至更优选地，IFN-γ和/或IL-4；或IL-4和/或BDNF；
进一步优选地，IFN-γ和/或IL-2；或IL-4和/或BDNF；
甚至更优选地，IFN-γ；或IL-4和/或BDNF；或IL-2，
和/或任何这些的衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
为了简单和清楚起见，以下实施例仅针对细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。如果没有另外提及，应理解本发明的任何实施例在本文中针对细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2，及特别是在以下段落中：
-该方法包含步骤(A)和(C)；步骤(A)、(B)和(C)，步骤(A)和(B)；步骤(A)和(B)，其中步骤(B)作为(B1)进行第二次；或第一组步骤(A)、(B)和(C)和第二组步骤(A)、(B1)和(C)；和/或
-要治疗和/或预防的特定发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病；和/或
-这些的任意组合，
独立且比照适用于类细胞激素作用物质、类干扰素作用物质、类介白素作用物质、类神经滋养素作用物质、类IFN-γ作用物质、类IL-2作用物质、类IL-4作用物质和/或类BDNF作用物质，其中为此，在适用的情况下，术语“细胞激素”是应理解为“类细胞激素作用物质”、“干扰素”应理解为“类干扰素作用物质”、“介白素”应理解为“类介白素作用物质”、“神经滋养素”应理解为“类神经滋养素作用物质”、“IFN-γ”应理解为“类IFN-γ作用物质”、“IL-4”应理解为“类IL-4作用物质”、“BDNF”应理解为“类BDNF作用物质”和“IL-2”应理解为“类IL-2作用物质”。优选地，在一个特定实施例中，所有这些术语都被替换或所有这些术语保持不变，然而，不是一些被替换而一些没有被替换。实施例涉及细胞激素、干扰素、神经滋养素、介白素、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2和/或其衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类是更优选的。实施例涉及细胞激素、干扰素、神经滋养素、介白素、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2甚至更优选。
优选地，
-该方法包含步骤(A)及(C)；
-根据本发明使用的免疫调节物质是本文所述的任何免疫调节物质，即包括IL-2的免疫调节物质，优选细胞激素，包括IL-2，更优选干扰素、神经滋养素和/或介白素，包括IL-2，甚至更优选IL-2；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)、(B)及(C)；
-根据本发明使用的免疫调节物质是本文所述的任何免疫调节物质，即包括IL-2的免疫调节物质，优选细胞激素，包括IL-2，更优选干扰素、神经滋养素和/或介白素，包括IL-2，甚至更优选IL-2；
-本文所述步骤(B)中的该免疫调节物质是除IL-2之外的任何免疫调节物质；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)及(B)；
-根据本发明使用的免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或BDNF，优选IFN-γ和/或IL-4；以及
-步骤(B)中的免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4，或IL-4和/或BDNF；优选是IFN-γ，或者是IL-4和/或BDNF；更优选的是IFN-γ或IL-4，或
-该方法包含步骤(A)、(B)及(C)；
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2；
-步骤(B)中的免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4，或IL-4和/或BDNF；优选是IFN-γ，或者IL-4和/或BDNF；更优选的是IFN-γ或IL-4；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2。
甚至更优选的是，该方法包含步骤(A)、(B)及(C)；
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-2；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-4和/或IL-2；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IL-4；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或者该方法包含步骤(A)和(B)，其中步骤(B)进行第二次作为(B1)；
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ；以及
-步骤(B1)中的该免疫调节物质是IL-4，
或
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-4和/或BDNF；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IL-4；以及
-步骤(B1)中的该免疫调节物质是BDNF。
更优选方法包含步骤(A)、(B)和(C)的实施例。
如果没有另外提及，应理解本文就步骤(B)描述的任何实施例或定义独立且经必要修改后适用于如本文所述的任何实施例中提及的步骤(B1)。
还更优选地，该方法包含步骤(A)、(B)、(B1)和(C)；
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或IL-2；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ；
-步骤(B1)中的该免疫调节物质是IL-4；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-4、BDNF和/或IL-2；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IL-4；
-步骤(B1)中的该免疫调节物质是BDNF；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2。
进一步优选地，
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或IL-2，
及该方法包含：
第一组步骤，包含：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对所述个体的皮肤施用IFN-γ；以及
(C)对个体的皮肤施用IL-2，以及
第二组步骤，包含：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B1)对所述个体的皮肤施用IL-4；以及
(C)对个体的皮肤施用IL-2，
或
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-4、BDNF和/或IL-2，
及该方法包含：
第一组步骤，包含：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对个体的皮肤施用IL-4；以及
(C)对个体的皮肤施用IL-2，以及
第二组步骤，包含：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B1)对所述个体的皮肤施用BDNF；以及
(C)对个体的皮肤施用IL-2。
在本文所述的包含步骤(A)和(B)的任何实施例中，更进一步优选地，
-根据本发明使用的免疫调节物质是干扰素、神经滋养素和/或介
白素；
-步骤(B)中的免疫调节物质是干扰素、神经滋养素和/或介白素，
更进一步优选地，
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或BDNF；以及
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或BDNF，进一步优选地，
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4或IL-4和/或BDNF；以及
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4或是IL-4和/或BDNF，
甚至更优选地，
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或BDNF；以及
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4或是IL-4和/或BDNF，
更进一步优选地，
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ或IL-4；以及
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ或IL-4。
在本文所述的包含步骤(A)和(C)的任何实施例中，更进一步优选地，
-根据本发明使用的免疫调节物质是细胞激素；以及
-步骤(C)中的免疫调节物质是细胞激素，
更进一步优选地，
-根据本发明使用的免疫调节物质是介白素；以及
-步骤(C)中的免疫调节物质是介白素，
进一步优选地，
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-2；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2。
在本文所述的包含步骤(A)、(B)和(C)的任何实施例中，更进一步优选地，
-根据本发明使用的免疫调节物质是本文所述的任何免疫调节物质，包括如本文所述的IL-2，更优选细胞激素，包括IL-2；
-步骤(B)中的免疫调节物质是本文所述的任何免疫调节物质，IL-2除外，更优选除IL-2之外的细胞激素；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
更进一步优选地，
-根据本发明使用的免疫调节物质是干扰素、神经滋养素和/或介白素，包括IL-2；
-步骤(B)中的免疫调节物质是干扰素、神经滋养素和/或介白素，除IL-2之外；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
进一步优选地，
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2；
-步骤(B)中的免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或BDNF，更优选IFN-γ和/或IL-4或IL-4和/或BDNF；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
甚至更优选地，
-根据本发明使用的免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或IL-2，优选IFN-γ和/或IL-2或IL-4和/或IL-2；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4，优选地为IFN-γ或IL-4；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2。
优选地，在本文所述的本发明的所有实施例中，与IFN-γ有关，即所有单独提及IFN-γ的实施例或与IL-4和/或IL-2任意组合，特别是所有实施例，其中根据本发明使用的免疫调节物质包含，优选为，IFN-γ或IFN-γ与IL-4和/或IL-2组合，及步骤(B)中施用的免疫调节物质包含，优选为IFN-γ或IFN-γ和IL-4，待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病：
-包含，优选由除神经系统的发炎性疾病，优选除多发性硬化症之外的如本文所述的要治疗和/或预防的任何发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病组成；
-更优选包含，仍优选由以下组成：关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病和/或巴塞多氏病；
-甚至更优选包含，仍然甚至更优选由以下组成：关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、干癣性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎和/或巴塞多氏病。
优选地，在本文所述的本发明的所有实施例中，与BDNF有关，即所有单独提及BDNF的实施例或与IL-4和/或IL-2任意组合，特别是所有实施例，其中根据本发明使用的免疫调节物质包含，优选为，BDNF或BDNF与IL-4和/或IL-2组合，及步骤(B)中施用的免疫调节物质包含，优选为BDNF或BDNF和IL-4，待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病：
-包含，优选地，由神经系统的发炎性疾病组成；
-更优选地包含，甚至更优选地由以下组成，
多发性硬化症。
优选地，在本文所述的本发明的所有实施例中，与IL-4有关，即所有单独提及IL-4的实施例或与BDNF和/或IL-2任意组合，特别是所有实施例，其中根据本发明使用的免疫调节物质包含，优选为，IL-4或IL-4与BDNF和/或IL-2组合，及步骤(B)中施用的免疫调节物质包含，优选为IL-4或IL-4和BDNF，待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病：
-包含，优选由本文所述待治疗和/或预防的任何发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病组成；
-优选包含，更优选地，由神经系统的发炎性疾病组成；
-更优选地包含，甚至更优选地由多发性硬化症组成。
优选地，在本文所述的本发明的所有实施例中，与IL-2有关，即所有单独提及IL-2的实施例或与IFN-γ、BDNF和/或IL-4组合，特别是所有实施例，其中根据本发明使用的免疫调节物质是本文所述的任何免疫调节物质，包括IL-2，更优选为干扰素、神经滋养素和/或介白素，包括IL-2，甚至更优选为IL-2或IL-2与IFN-γ、BDNF和/或IL-4任意组合，及步骤(C)中施用的免疫调节物质包含，优选为IL-2，待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病：
-在IL-2的情况下，包含，优选地由以下组成，
如本文所述的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病；
-在IL-2的情况下与IFN-γ和/或IL-4任意组合，优选与IFN-γ组合，
优选地包含，更优选地由以下组成，
发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病，除了多发性硬化症以外的神经系统发炎性疾病，
更优选地包含，更优选地由以下组成，
关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病和/或巴塞多氏病，
甚至更优选地包含，仍然更优选地由以下组成，
关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、干癣性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎和/或巴塞多氏病；
和/或
-在IL-2的情况下与BDNF和/或IL-4任意组合，
包含，优选地由以下组成，
一种神经系统的发炎性疾病，
优选地包含，优选地由以下组成，
多发性硬化症。
因此，甚至更优选地，
-该方法包含步骤(A)及(C)；
-根据本发明使用的免疫调节物质是本文所述的任何免疫调节物质，即包括IL-2的免疫调节物质，优选细胞激素，包括IL-2，更优选干扰素、神经滋养素和/或介白素，包括IL-2，甚至更优选IL-2；
-如本文所述的要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病是要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病中的任一者；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)、(B)及(C)；
-根据本发明使用的免疫调节物质是本文所述的任何免疫调节物质，即包括IL-2的免疫调节物质，优选细胞激素，包括IL-2，更优选干扰素、神经滋养素和/或介白素，包括IL-2，甚至更优选IL-2；
-如本文所述的要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病是要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病中的任一者；
-本文所述步骤(B)中的该免疫调节物质是除IL-2之外的任何免疫调节物质；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)及(B)；
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4，优选地IFN-γ；
-如本文所述的要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病是除神经系统的发炎性疾病之外要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病中的任一者，优选地除多发性硬化症外，优选地为关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病和/或巴塞多氏病，更优选地为关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、干癣性关节炎、强直性脊柱炎和/或巴塞多氏病；以及
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4，优选地为IFN-γ，或
-该方法包含步骤(A)及(B)；
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-4和/或BDNF，优选地IL-4；
-要被治疗和/或预防的该发炎症性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病为神经系统的发炎症性疾病，优选地为多发性硬化症；以及
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IL-4和/或BDNF，优选地IL-4。进一步优选地，
该方法包含步骤(A)、(B)及(C)；
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-2；
-如本文所述的要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病是除神经系统的发炎性疾病之外要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病中的任一者，优选地除多发性硬化症外，优选地为关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病和/或巴塞多氏病，更优选地为关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、干癣性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎和/或巴塞多氏病；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-4和/或IL-2；
-待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病是如本文所述待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病中的任一种，优选是关节炎、滑膜炎、腱鞘炎，发炎性风湿病、桥本氏病、巴塞多氏病和/或多发性硬化症，更优选是关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、干癣性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、巴塞多氏病和/或多发性硬化；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IL-4；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或者该方法包含步骤(A)和(B)，其中步骤(B)进行第二次作为(B1)；
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4；
-如本文所述的要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病是除神经系统的发炎性疾病之外要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病中的任一者，优选地除多发性硬化症外，优选地为关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病和/或巴塞多氏病，更优选地为关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、干癣性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎和/或巴塞多氏病；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ；以及
-步骤(B1)中的该免疫调节物质是IL-4，
或
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-4和/或BDNF；
-要被治疗和/或预防的该发炎症性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病为神经系统的发炎症性疾病，优选地为多发性硬化症；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IL-4；以及
-步骤(B1)中的该免疫调节物质是BDNF。
更优选方法包含步骤(A)、(B)和(C)的实施例。
甚至更优选地，该方法包含步骤(A)、(B)、(B1)和(C)；
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或IL-2；
-如本文所述的要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病是除神经系统的发炎性疾病之外要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病中的任一者，优选地除多发性硬化症外，优选地为关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病和/或巴塞多氏病，更优选地为关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、干癣性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎和/或巴塞多氏病；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ；
-步骤(B1)中的该免疫调节物质是IL-4；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-4、BDNF和/或IL-2；
-要被治疗和/或预防的该发炎症性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病为神经系统的发炎症性疾病，优选地为多发性硬化症；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IL-4；
-步骤(B1)中的该免疫调节物质是BDNF；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2。
仍然进一步优选地，
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或IL-2；
-如本文所述的要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病是除神经系统的发炎性疾病之外要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病中的任一者，优选地除多发性硬化症外，优选地为关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病和/或巴塞多氏病，更优选地为关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、干癣性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎和/或巴塞多氏病；
及该方法包含：
第一组步骤，包含：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对所述个体的皮肤施用IFN-γ；以及
(C)对个体的皮肤施用IL-2，以及
第二组步骤，包含：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B1)对所述个体的皮肤施用IL-4；以及
(C)对个体的皮肤施用IL-2，
或
-根据本发明用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-4、BDNF和/或IL-2；
-要被治疗和/或预防的该发炎症性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病为神经系统的发炎症性疾病，优选地为多发性硬化症；
及该方法包含：
第一组步骤，包含：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对个体的皮肤施用IL-4；以及
(C)对个体的皮肤施用IL-2，以及
第二组步骤，包含：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B1)对所述个体的皮肤施用BDNF；以及
(C)对个体的皮肤施用IL-2。
为了简单和清楚起见，上面实施例仅针对细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。如果没有另外提及，应理解本文针对细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2所述的本发明的任何优选实施例独立且比照适用于类细胞激素作用物质、类干扰素作用物质、类介白素作用物质、类神经滋养素作用物质、类IFN-γ作用物质、类IL-2作用物质、类IL-4作用物质和/或类BDNF作用物质，其中为此，在适用的情况下，术语“细胞激素”是应理解为“类细胞激素作用物质”、“干扰素”应理解为“类干扰素作用物质”、“介白素”应理解为“类介白素作用物质”、“神经滋养素”应理解为“类神经滋养素作用物质”、“IFN-γ”应理解为“类IFN-γ作用物质”、“IL-4”应理解为“类IL-4作用物质”、“BDNF”应理解为“类BDNF作用物质”和“IL-2”应理解为“类IL-2作用物质”。优选地，在一个特定实施例中，所有这些术语都被替换或所有这些术语保持不变，然而，不是一些被替换而一些没有被替换。实施例涉及细胞激素、干扰素、神经滋养素、介白素、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2和/或其衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类是更优选的。实施例涉及细胞激素、干扰素、神经滋养素、介白素、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2甚至更优选。
如本文所述的任何实施例中提及的“类IFN-γ作用物质”或“类IFN-γ作用物质”的表述可以是，优选地，是当给予个体时与体内IFN-γ发挥相似或相同作用的任何物质。类IFN-γ作用物质可以包括这些物质的前驱物、前药和前肽，它们本身通常没有活性，即没有免疫调节活性，但是在根据本发明使用时，它们实际上转化为活性类IFN-γ作用物质。因此，优选地它是任何物质、分子、胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的任何衍生物、片段和/或药学上可接受的盐类。因此类IFN-γ作用物质可：
-活化或能够活化相应的细胞的IFN-γ-受体。IFN-γ-受体可以是例如PBMCs的受体；和/或
-导致或引起或能够导致或引起IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的产生。
更优选地，类IFN-γ作用物质活化或能够活化相应的IFN-γ-受体。活化或活化相应IFN-γ-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
优选地，类IFN-γ作用物质活化或能够活化个体皮肤内的相应的IFN-γ-受体。类IFN-γ作用物质可以是任何天然存在的或人工的类IFN-γ作用物质，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体的交叉-反应性，特别是能够活化相应的IFN-γ-受体。优选地，类IFN-γ作用物质在本发明的有效申请日为本技术领域中熟习此技术者已知。
更优选地，类IFN-γ作用物质是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的药学上可接受的盐类。
在一个优选的实施例中，类IFN-γ作用物质可以如下详述，其中包括IFN-γ和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
更优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“IFN-γ”优选地必须被广泛解释。通常，IFN-γ活化或能够活化相应的细胞的IFN-γ-受体。IFN-γ-受体可以是例如PBMCs的受体。优选地，活化或活化能力在个体皮肤内，更优选在个体皮肤内局部有效量，甚至更优选在个体体内不以全身有效量。优选地，IFN-γ可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何类型的IFN-γ。此外，本发明包括此类IFN-γ的前驱物、前药和前肽的用途或医药用途，它们通常本身没有活性，即不具有免疫调节活性，但根据本发明使用时，它们是转化为实际活性的IFN-γ。因此，这些可用于本文所述的方法或医药用途，或用于制备本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
优选地，IFN-γ可以是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体和/或任何这些的任何衍生物或药学上可接受的盐类。
IFN-γ不一定来源于或与个体所属的同一属和/或物种的IFN-γ相同，它可以是任何天然存在的或人工的IFN-γ，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体交叉-反应性，特别是能够活化相应的IFN-γ-受体。优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的生物学活性足以实现治疗和/或预防发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病，优选在个体中。
IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质通常借由结合和活化细胞上的相应IFN-γ-受体来影响细胞。因此，各个受体的活化通常会导致如上文针对免疫调节物质所述的细胞的影响。因此，本文提及的与影响细胞如PBMCs相关的免疫调节物质的任何实施例独立且经必要修改后适用于IFN-γ和类IFN-γ作用物质。
借由IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质活化或活化相应IFN-γ-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
如果没有另外提及，上述细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义独立且比照适用于IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”活化或能够活化相应IFN-γ-受体的细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义是独立的并且比照适用于IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质。
优选地，根据本发明使用的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组能够借由吸引、增殖、分化和/或成熟来影响和/或影响PBMCs，甚至更优选借由增殖、分化和/或成熟，甚至更优选分化和/或成熟。因此，更优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质能够吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs。甚至更优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质能够增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或增殖、分化和/或成熟PBMCs。仍然甚至更优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质能够分化和/或成熟PBMCs和/或分化和/或成熟PBMCs。优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，甚至更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，甚至更优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，进一步优选地是初始T-细胞。
更优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响PBMCs。
更优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响如根据本发明的任何实施例中定义的个体中的PBMCs，更优选地在个体的皮肤内。
甚至更优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质能够直接增殖、分化和/或成熟初始T-细胞和/或直接增殖、分化和/或成熟在根据本发明的任何实施例中定义的个体中的初始T-细胞，进一步优选地在个体的皮肤内。
如果没有另外提及，上述免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”影响或能够影响周边血液单核细胞的免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质。
优选地，根据本发明使用的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组与任何IFN-γ和/或天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的类IFN-γ作用物质相似或相同，优选相同。更优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质与这些天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段相似或相同，优选相同。
更优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质与任何胜肽、蛋白质或这些天然存在于脊椎动物、优选地哺乳动物、更优选地如上定义的人类或哺乳动物中的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段具有胺基酸序列同一性，更多优选地在根据本发明的任何实施例中定义的个体中，70％或更多，甚至更优选地85％或更多，甚至更优选地90％或更多，进一步优选地95％或更多，更进一步优选地为97％以上，甚至进一步优选地为98％以上，进一步优选地为99％以上且100％以下。优选地，胺基酸序列同一性包括相对于天然存在的胜肽、蛋白质或这些的任何片段的胺基酸残基的取代、插入和/或删除。优选地，胺基酸序列同一性是关于胺基酸序列SEQ ID NO:1，其中更优选地，个体是人类。
优选地，取代、插入和/或删除的总数或胺基酸残基的取代、插入和/或删除的组合总数为60或更少，更优选40或更少，甚至更优选20或更少，甚至更多优选为12以下，进一步优选为8以下，进一步优选为4以下，进一步优选为2以下且0以上，进一步优选为0，优选参考胺基酸序列SEQ ID NO:1，其中更优选地，个体是人类。
甚至更优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是相同的或胺基酸序列同一性是指个体所属的相同属和/或物种的内源性免疫调节物质。表述“相同”在特定上下文中通常是指IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质在其一级、二级、三级和四级蛋白质结构方面与个体属于的相同属和/或物种的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质相同，更优选地，还考虑到修饰模式，特别是糖基化。
优选地，根据本发明使用的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，源自与个体，或与个体所属的同一属和/或物种的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质相同。例如，如果个体是：人类IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是人类IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质，更优选人类IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质包含，甚至更优选由，优选作为有效胺基酸序列组成，胺基酸序列SEQ ID NO:1；母牛(cow)IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是牛(bovine)IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；马(horse)IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是马(equine)IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；驴IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是驴IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；大象IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是大象IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；绵羊IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是绵羊IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；山羊IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是山羊IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；猪IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是猪IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；兔IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是兔IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；小鼠IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是小鼠IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；大鼠IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是大鼠IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；骆驼IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是骆驼IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；单峰骆驼IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是单峰骆驼IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；骆马IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是骆马IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；羊驼IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是羊驼IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；狗IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是狗IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质；和/或猫IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是猫IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质。
优选地，根据本发明使用的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，不是个体的内源性IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质。换言之，优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质不是从个体身体，即从要被治疗或预防的个体分离的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质。
优选地，根据本发明使用的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，可以优选地是借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何重组表现技术产生的重组IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术合成的化学合成的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术生产的人工生产的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、从动物或人类等天然来源或其任何组合中获得的天然存在的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质。更优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质是一种重组IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质，化学合成的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质，人工生产的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质或其任何组合，甚至更优选重组IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质，甚至更优选重组人类IFN-γ-1b-蛋白质(IFN-γgamma-1b)优选在基因改造大肠杆菌中生产(由Boehringer IngelheimRCV GmbH&Co KG生产，在德国可从Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG以商品名PZN:06958744,Lot:M000487商购获得)。
此外，根据本发明使用的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可以或可以不衍生、稳定化、与其他蛋白质或胜肽融合、与聚合物缀合、含有胺基酸类似物或人工胺基酸、修饰、共价或非-共价，例如借由例如转译后修饰糖基化或甲基化，和/或寡聚化，例如二聚化或三聚化，只要它能够影响和/或影响PBMCs。更优选地，修饰模式和/或寡聚状态与在脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物中天然存在的胜肽、蛋白质或它们的任何片段相似或相同，如上定义的，更优选如在根据本发明的任何实施例中定义的个体。
优选地，在本文所述的任何实施例中，旨在以足够低的量施用IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质以避免IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的个体体内浓度的全身性增加。因此，旨在避免产生增加的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质浓度，例如在发炎部位，如发炎的关节。如上所述，例如初始T-细胞可以在针对细胞毒性T细胞的抗原/自体抗原/过敏原的存在下成熟，这可能会促发炎。从而降低、取消甚至逆转本发明所取得的有益效果，特别是产生的调节性T-细胞和/或辅助T-细胞或其子集的抗发炎作用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质以不引起全身性增加的个体中IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的浓度量施用，更优选有效的全身增加，优选个体血液中的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质浓度，和/或引起IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质浓度的全身增加。优选地，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质以足够低的量施用，使得全身性增加不会有效的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质以在个体中IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的浓度引起局部增加、优选有效局部增加的量施用，优选在个体的皮肤组织中。皮肤组织是优选的，因为与施用到血液中不同，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质不会或很少发生冲走和稀释。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，所施用的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的产生的增加浓度，优选产生的有效增加浓度仅是局部的但不是全身性的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质以不引起全身活化的量施用，优选有效的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的相应受体的全身活化，和/或不引起IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的全身产生，优选有效的全身产生，优选在个体中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质以引起局部活化的量施用，优选有效的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的相应受体的局部活化，和/或引起IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质的局部产生，优选有效的局部产生，优选在个体中。优选地，活化和/或产生，更优选地有效产生和/或有效活化在个体中仅是局部的而不是全身性的。
通常，1ng(奈米克)IFN-γ对应于大约20IU(国际单位)IFN-γ或更低。一些IFN-γ可能是变性或其他缺陷，因为IFN-γ的生物活性已经丧失，而质量保持不变。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IFN-γ作用物质，优选IFN-γ，以有效量施用，优选有效总量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IFN-γ作用IFN-γ物质以相当于个体体重600IU IFN-γ/kg(国际单位/公斤)或更低的量(优选地总量)('kg体重'在其含义中是IFN-γ相当于'kg体重')施用，优选对个体的皮肤每次施用剂量。更优选地，IFN-γ以相当于300IU IFN-γ/kg的量(优选总量)或更低施用，甚至更优选200IU IFN-γ/kg或更低，更优选100IU IFN-γ/kg或更低，甚至更优选50IU IFN-γ/kg或更低，更优选30IU IFN-γ/kg或更低，更优选20IU IFN-γ/kg或更低，甚至更优选6IUIFN-γ/kg或更低。每公斤体重的量没有下限只要IFN-γ作为有益效果可被达成，但通常下限为0.04IU IFN-γ/kg或更多，更优选0.2IU IFN-γ/kg或更多，甚至更优选0.5IU IFN-γ/kg或更多，更优选1IU IFN-γ/kg或更多，甚至更优选1.5IU IFN-γ/kg或更多。更优选地，类IFN-γ作用IFN-γ物质以在IFN-γ范围内的量，优选地总量施用IFN-γ相当于0.04IU IFN-γ/kg或更多和600IU IFN-γ/kg或更低，甚至更优选0.2IU IFN-γ/kg或更多和300IU IFN-γ/kg或更低，更优选0.5IU IFN-γ/kg或更多和200IU IFN-γ/kg或更低，甚至更优选0.5IU IFN-γ/kg或更多和100IU IFN-γ/kg或更低，更优选0.5IU IFN-γ/kg或更多和50IU IFN-γ/kg或更低，甚至更优选1IU IFN-γ/kg或更多和30IU IFN-γ/kg或更低，更进一步优选1.5IU IFN-γ/kg或更多和20IU IFN-γ/kg或更低。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IFN-γ作用IFN-γ物质以活性相当于个体体重30ng IFN-γ/kg或更低的量(优选地总量)施用，优选对个体的皮肤每次施用剂量。更优选地，类IFN-γ作用物质以活性相当于15ng IFN-γ/kg的量(优选总量)或更低施用，甚至更优选10ng IFN-γ/kg或更低，更优选5ng IFN-γ/kg或更低，甚至更优选2.5ng IFN-γ/kg或更低，更优选1.5ng IFN-γ/kg或更低，更优选1ng IFN-γ/kg或更低，甚至更优选0.3ng IFN-γ/kg或更低。每公斤体重的量没有下限只要IFN-γ作为有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.002ng IFN-γ/kg的量或更多，更优选0.025ng IFN-γ/kg或更多，甚至更优选0.01ng IFN-γ/kg或更多，更优选0.02mg/kg或更多，甚至更优选0.05ng IFN-γ/kg或更多，进一步优选0.075ng IFN-γ/kg或更多。更优选地，类IFN-γ作用IFN-γ物质以在IFN-γ范围内的量(优选地总量)施用活性相当于30ng IFN-γ/kg的量或更低，和0.002ng IFN-γ/kg或更多，甚至更优选15ngIFN-γ/kg或更低和0.025ng IFN-γ/kg或更多，更优选10ng IFN-γ/kg或更低和0.01ngIFN-γ/kg或更多，甚至更优选5ng IFN-γ/kg或更低和0.01ng IFN-γ/kg或更多，更优选2.5ng IFN-γ/kg或更低和0.02ng IFN-γ/kg或更多，甚至更优选1.5ng IFN-γ/kg或更低和0.02ng IFN-γ/kg或更多，更进一步优选1ng IFN-γ/kg或更低和0.05ng IFN-γ/kg或更多，更进一步优选0.3ng IFN-γ/kg或更低和0.075ng IFN-γ/kg或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IFN-γ作用IFN-γ物质，优选每次施用剂量，以相当于30,000IU IFN-γ或更低的量(优选总量)，更优选15,000IU IFN-γ或更低，甚至更优选10,000IU IFN-γ或更低，更优选5,000IUIFN-γ或更低，甚至更优选2,500IU IFN-γ或更低，更优选1,500IU IFN-γ或更低，更优选1,000IU IFN-γ或更低，甚至更优选300IU IFN-γ或更低。量没有下限只要IFN-γ作为有益效果可被达成，但通常下限为2IU IFN-γ或更多，更优选10IU IFN-γ或更多，甚至更优选20IU IFN-γ或更多，更优选30IU IFN-γ或更多，甚至更优选50IU IFN-γ或更多。更优选地，类IFN-γ作用IFN-γ物质以在IFN-γ范围内的量(优选地总量)施用(优选每次施用剂量)相当于30,000IU IFN-γ的量或更低，和2IU IFN-γ或更多，甚至更优选15,000IUIFN-γ或更低和2IU IFN-γ或更多，更优选10,000IU IFN-γ或更低和10IU IFN-γ或更多，甚至更优选5,000IU IFN-γ或更低和10IU IFN-γ或更多，更优选2,500IU IFN-γ或更低和20IU IFN-γ或更多，甚至更优选1,500IU IFN-γ或更低和30IU IFN-γ或更多，更进一步优选1,000IU IFN-γ或更低和50IU IFN-γ或更多，更进一步优选300IU IFN-γ或更低和50IU IFN-γ或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IFN-γ作用IFN-γ物质，优选每次施用剂量，以活性相当于1,500ng IFN-γ或更低的量(优选总量)，更优选750ng IFN-γ或更低，甚至更优选500ng IFN-γ或更低，更优选250ng IFN-γ或更低，甚至更优选125ng IFN-γ或更低，更优选75ng IFN-γ或更低，更优选50ng IFN-γ或更低，甚至更优选15ng IFN-γ或更低。量(优选总量)没有下限只要IFN-γ作为有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.1ng IFN-γ的量或更多，更优选0.5ng IFN-γ或更多，甚至更优选1ng IFN-γ或更多，甚至更优选2ng IFN-γ或更多。更优选地，类IFN-γ作用IFN-γ物质以在IFN-γ范围内的量(优选地总量)施用(优选每次施用剂量)活性相当于1,500ng IFN-γ的量或更低，和0.1ng IFN-γ或更多，甚至更优选750ng IFN-γ或更低和0.1ng IFN-γ或更多，更优选500ng IFN-γ或更低和0.1ng IFN-γ或更多，甚至更优选250ng IFN-γ或更低和0.5ng IFN-γ或更多，更优选125ng IFN-γ或更低和0.5ng IFN-γ或更多，甚至更优选75ng IFN-γ或更低和1ng IFN-γ或更多，更进一步优选50ng IFN-γ或更低和1ng IFN-γ或更多，更进一步优选15ng IFN-γ或更低和2ng IFN-γ或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IFN-γ以个体体重600IU/kg(国际单位/公斤)或更低的量(优选地总量)('kg体重'在其含义中是相当于'kg体重')施用，优选对个体的皮肤每次施用剂量。更优选地，IFN-γ以300IU/kg的量(优选总量)或更低施用，甚至更优选200IU/kg或更低，更优选100IU/kg或更低，甚至更优选50IU/kg或更低，更优选30IU/kg或更低，更优选20IU/kg或更低，甚至更优选6IU/kg或更低。每公斤体重的量没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.04IU/kg或更多，更优选0.2IU/kg或更多，甚至更优选0.5IU/kg或更多，更优选1IU/kg或更多，甚至更优选1.5IU/kg或更多。更优选地，IFN-γ以0.04IU/kg以上且600IU/kg以下的范围内的量，优选以总量施用，更优选0.2IU/kg以上且300IU/kg以下，还更优选0.5IU/kg以上200IU/kg以下，进一步优选0.5IU/kg以上100Iu/kg以下，进一步优选0.5IU/kg以上50IU/kg以下，更进一步优选1IU/kg以上30Iu/kg以下，进一步优选1.5IU/kg以上20IU/kg以下。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IFN-γ以个体体重30ng/kg或更低的量(优选地总量)施用，优选对个体的皮肤每次施用剂量。更优选地，IFN-γ以15ng/kg或更低的量(优选总量)施用，甚至更优选10ng/kg或更低，还更优选5ng/kg或更低，甚至更优选2.5ng/kg或更低，进一步优选1.5ng/kg或更低，进一步优选1ng/kg或更低，进一步优选0.3ng/kg或更低。每公斤体重的量没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.002ng/kg或更多，更优选0.025ng/kg或更多，甚至更优选0.01ng/kg或更多，更优选0.02mg/kg或更多，甚至更优选0.05ng/kg或更多，进一步优选0.075ng/kg或更多。更优选地，IFN-γ以30ng/kg以下且0.002ng/kg以上的范围内的量(优选总量)施用，甚至更优选15ng/kg以下且0.025ng/kg以上，还更优选10ng/kg以下且0.01ng/kg以上，还更优选5ng/kg以下且0.01ng/kg以上，进一步优选2.5ng/kg以下且0.02ng/kg以上，甚至更进一步优选为1.5ng/kg以下且0.02ng/kg以上，进一步优选为1ng/kg以下且0.05ng/kg以上，进一步优选为0.3ng/kg以下且0.075ng/kg以上。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IFN-γ以30,000IU或更低的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)、更优选15,000IU或更低、甚至更优选10,000IU或更低、还更优选5,000IU或更低、甚至更优选2,500IU或更低，进一步优选1,500IU或更低，进一步优选1,000IU或更低，进一步优选300IU或更低。量没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为2IU或更多，更优选10IU或更多，甚至更优选20IU或更多，更优选30IU或更多，甚至更优选50IU或更多。更优选地，IFN-γ以30,000IU以下且2IU以上的范围内的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)，甚至更优选15,000IU以下且2IU以上，还更优选10,000IU以下且10IU以上，还更优选5,000IU以下且10IU以上，进一步优选2,500IU以下且20IU以上，甚至更进一步优选1,500IU以下且30IU以上，进一步优选为1,000IU以下且50IU以上，进一步优选为300IU以下且50IU以上。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IFN-γ(优选IFN-γ)以1,500ng或更低的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)、更优选750ng或更低、甚至更优选500ng或更低、还更优选250ng或更低、甚至更优选125ng或更低，进一步优选75ng或更低，进一步优选50ng或更低，进一步优选15ng或更低。量(优选总量)没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.1ng的量或更多，更优选0.5ng或更多，甚至更优选1ng或更多，甚至更优选2ng或更多。更优选地，IFN-γ以1,500ng以下且0.1ng以上的范围内的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)，甚至更优选750ng以下且0.1ng以上，还更优选500ng以下且0.1ng以上，还更优选250ng以下且0.5ng以上，进一步优选125ng以下且0.5ng以上，甚至更进一步优选为75ng以下且1ng以上，进一步优选为50ng以下且1ng以上，进一步优选为15ng以下且2ng以上。
类IFN-γ作用物质，如IFN-γ尤其能够实现所需的效用，特别是PBMCs的成熟、分化、增殖和/或调控。特别地，PBMCs，特别是初始T-细胞，可能在IFN-γ和可能树突状细胞，例如朗格汉斯-细胞存在下趋向发炎-抑制性调节性T-细胞成熟，优选地，同时不存在免疫攻击和/或免疫活性。如上所述，朗格汉斯-细胞固有地存在于皮肤内。
此外，如上所述，据信PBMCs为了在皮肤组织内累积，必须从微血管腔穿过微血管壁进入周围的皮肤组织(除了步骤(A-8)，其中PMBCs可以被施用至皮肤，例如借由注射)。已知该迁移过程自然发生而无需进一步的作用或做动，但不希望受理论束缚，据信类IFN-γ作用物质，特别是IFN-γ可以但不一定提供微-环境局部促进这种迁移过程，从而起到吸引子的作用。然而，这并不能取代这样一个事实，即在穿过微血管壁之前，PBMCs需要在皮肤微血管或皮肤微血管腔内累积。这需要除了施用免疫调节物质之外的其他方式，并且可以借由步骤(A)及例如任何下面步骤(A-1)至(A-7)影响。如上所述，皮肤微血管位于非-扩张的基态太窄，以至于体积庞大的PBMCs无法挤入和通过，并且在本发明中施用的免疫调节物质似乎不提供PBMCs在皮肤微血管内的存在。
从实施例中可以看出，IFN-γ尤其具有降低CRP量、减少关节肿胀、降低关节压力敏感性、减轻疼痛、减轻疲劳和提高生活品质的作用。CRP-值表示发炎水平。更高的CRP-值表示发炎更强，CPR为1或以下被认为是健康的。IFN-γ赋予CRP-值下降甚至可能进入健康的CRP-范围为5mg/l(毫克/升)或更低，甚至1mg/l或更低。此外，IFN-γ将BASDAI分数和HAQ分数降低几个分数。高分表明个体的病况较差，而较低的分数表明病况有所改善。
如本文所述的任何实施例中提及的“类IL-2作用物质”或“类IL-2作用物质”的表述可以是，优选地，是当给予个体时与体内IL-2发挥相似或相同作用的任何物质。类IL-2作用物质可以包括这些物质的前驱物、前药和前肽，它们本身通常没有活性，即没有免疫调节活性，但是在根据本发明使用时，它们实际上转化为活性类IL-2作用物质。因此，优选地它是任何物质、分子、胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的任何衍生物、片段和/或药学上可接受的盐类。因此类IL-2作用物质可：
-活化或能够活化相应的细胞的IL-2-受体。IL-2-受体可以是例如PBMCs的受体；和/或
-导致或引起或能够导致或引起IL-2和/或类IL-2作用物质的产生。
更优选地，类IL-2作用物质活化或能够活化相应的IL-2-受体。活化或活化相应IL-2-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
优选地，类IL-2作用物质活化或能够活化个体皮肤内的相应的IL-2-受体。类IL-2作用物质可以是任何天然存在的或人工的类IL-2作用物质，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体的交叉-反应性，特别是能够活化相应的IL-2-受体。优选地，类IL-2作用物质在本发明的有效申请日为本技术领域中熟习此技术者已知。
更优选地，类IL-2作用物质是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的药学上可接受的盐类。
在一个优选的实施例中，类IL-2作用物质可以如下详述，其中包括IL-2和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
更优选地，类IL-2作用物质是IL-2和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“IL-2”优选地必须被广泛解释。通常，IL-2活化或能够活化相应的细胞的IL-2-受体。IL-2-受体可以是例如PBMCs的受体。优选地，活化或活化能力在个体皮肤内，更优选在个体皮肤内局部有效量，甚至更优选在个体体内不以全身有效量。优选地，IL-2可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何类型的IL-2。此外，本发明包括此类IL-2的前驱物、前药和前肽的用途或医药用途，它们通常本身没有活性，即不具有免疫调节活性，但根据本发明使用时，它们是转化为实际活性的IL-2。因此，这些可用于本文所述的方法或医药用途，或用于制备本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
优选地，IL-2可以是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体和/或任何这些的任何衍生物或药学上可接受的盐类。
IL-2不一定来源于或与个体所属的同一属和/或物种的IL-2相同，它可以是任何天然存在的或人工的IL-2，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体交叉-反应性，特别是能够活化相应的IL-2-受体。优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质的生物学活性足以实现治疗和/或预防发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病，优选在个体中。
IL-2和/或类IL-2作用物质通常借由结合和活化细胞上的相应IL-2-受体来影响细胞。因此，各个受体的活化通常会导致如上文针对免疫调节物质所述的细胞的影响。因此，本文提及的与影响细胞如PBMCs相关的免疫调节物质的任何实施例独立且经必要修改后适用于IL-2和类IL-2作用物质。
借由IL-2和/或类IL-2作用物质活化或活化相应IL-2-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
如果没有另外提及，上述细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义独立且比照适用于IL-2和/或类IL-2作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”活化或能够活化相应IL-2-受体的细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义是独立的并且比照适用于IL-2和/或类IL-2作用物质。
优选地，根据本发明使用的IL-2和/或类IL-2作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IL-2和/或类IL-2作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组能够借由吸引、增殖、分化和/或成熟来影响和/或影响PBMCs，甚至更优选借由增殖、分化和/或成熟，甚至更优选分化和/或成熟。因此，更优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质能够吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs。甚至更优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质能够增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或增殖、分化和/或成熟PBMCs。仍然甚至更优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质能够分化和/或成熟PBMCs和/或分化和/或成熟PBMCs。优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，甚至更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，甚至更优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，进一步优选地是初始T-细胞。
更优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响PBMCs。
更优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响如根据本发明的任何实施例中定义的个体中的PBMCs，更优选地在个体的皮肤内。
甚至更优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质能够直接增殖、分化和/或成熟初始T-细胞和/或直接增殖、分化和/或成熟在根据本发明的任何实施例中定义的个体中的初始T-细胞，进一步优选地在个体的皮肤内。
如果没有另外提及，上述免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于IL-2和/或类IL-2作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”影响或能够影响周边血液单核细胞的免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于IL-2和/或类IL-2作用物质。
优选地，根据本发明使用的IL-2和/或类IL-2作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IFN-γ和/或类IL-2作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组与任何IL-2和/或天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的类IL-2作用物质相似或相同，优选相同。更优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质与这些天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的IL-2和/或类IL-2作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段相似或相同，优选相同。
更优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质与任何胜肽、蛋白质或这些天然存在于脊椎动物、优选地哺乳动物、更优选地如上定义的人类或哺乳动物中的IL-2和/或类IL-2作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段具有胺基酸序列同一性，更多优选地在根据本发明的任何实施例中定义的个体中，70％或更多，甚至更优选地85％或更多，甚至更优选地90％或更多，进一步优选地95％或更多，更进一步优选地为97％以上，甚至进一步优选地为98％以上，进一步优选地为99％以上且100％以下。优选地，胺基酸序列同一性包括相对于天然存在的胜肽、蛋白质或这些的任何片段的胺基酸残基的取代、插入和/或删除。优选地，胺基酸序列同一性是关于胺基酸序列SEQ ID NO:2，其中更优选地，个体是人类。
优选地，取代、插入和/或删除的总数或胺基酸残基的取代、插入和/或删除的组合总数为60或更少，更优选40或更少，甚至更优选20或更少，甚至更多优选为12以下，进一步优选为8以下，进一步优选为4以下，进一步优选为2以下且0以上，进一步优选为0，优选参考胺基酸序列SEQ ID NO:2，其中更优选地，个体是人类。
甚至更优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质是相同的或胺基酸序列同一性是指个体所属的相同属和/或物种的内源性免疫调节物质。表述“相同”在特定上下文中通常是指IL-2和/或类IL-2作用物质在其一级、二级、三级和四级蛋白质结构方面与个体属于的相同属和/或物种的IL-2和/或类IL-2作用物质相同，更优选地，还考虑到修饰模式，特别是糖基化。
优选地，根据本发明使用的IL-2和/或类IL-2作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IL-2和/或类IL-2作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，源自与个体，或与个体所属的同一属和/或物种的IL-2和/或类IL-2作用物质相同。例如，如果个体是：人类IL-2和/或类IL-2作用物质是人类IL-2和/或类IL-2作用物质，更优选人类IL-2和/或类IL-2作用物质包含，甚至更优选由，优选作为有效胺基酸序列组成，胺基酸序列SEQ ID NO:2；母牛(cow)IL-2和/或类IL-2作用物质是牛(bovine)IL-2和/或类IL-2作用物质；马(horse)IL-2和/或类IL-2作用物质是马(equine)IL-2和/或类IL-2作用物质；驴IL-2和/或类IL-2作用物质是驴IL-2和/或类IL-2作用物质；大象IL-2和/或类IL-2作用物质是大象IL-2和/或类IL-2作用物质；绵羊IL-2和/或类IL-2作用物质是绵羊IL-2和/或类IL-2作用物质；山羊IL-2和/或类IL-2作用物质是山羊IL-2和/或类IL-2作用物质；猪IL-2和/或类IL-2作用物质是猪IL-2和/或类IL-2作用物质；兔IL-2和/或类IL-2作用物质是兔IL-2和/或类IL-2作用物质；小鼠IL-2和/或类IL-2作用物质是小鼠IL-2和/或类IL-2作用物质；大鼠IL-2和/或类IL-2作用物质是大鼠IL-2和/或类IL-2作用物质；骆驼IL-2和/或类IL-2作用物质是骆驼IL-2和/或类IL-2作用物质；单峰骆驼IL-2和/或类IL-2作用物质是单峰骆驼IL-2和/或类IL-2作用物质；骆马IL-2和/或类IL-2作用物质是骆马IL-2和/或类IL-2作用物质；羊驼IL-2和/或类IL-2作用物质是羊驼IL-2和/或类IL-2作用物质；狗IL-2和/或类IL-2作用物质是狗IL-2和/或类IL-2作用物质；和/或猫IL-2和/或类IL-2作用物质是猫IL-2和/或类IL-2作用物质。
优选地，根据本发明使用的IL-2和/或类IL-2作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IL-2和/或类IL-2作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，不是个体的内源性IL-2和/或类IL-2作用物质。换言之，优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质不是从个体身体，即从要被治疗或预防的个体分离的IL-2和/或类IL-2作用物质。
优选地，根据本发明使用的IL-2和/或类IL-2作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IL-2和/或类IL-2作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，可以优选地是借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何重组表现技术产生的重组IL-2和/或类IL-2作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术合成的化学合成的IL-2和/或类IL-2作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术生产的人工生产的IL-2和/或类IL-2作用物质、从动物或人类等天然来源或其任何组合中获得的天然存在的IL-2和/或类IL-2作用物质。更优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质是一种重组IL-2和/或类IL-2作用物质，化学合成的IL-2和/或类IL-2作用物质，人工生产的IL-2和/或类IL-2作用物质或其任何组合，甚至更优选重组IL-2和/或类IL-2作用物质，仍然甚至更优选重组人类IL-2，进一步优选普留凈注射液，优选在基因改造大肠杆菌中生产(由Novartis Pharmaceuticals UK,Limited生产，在德国可从Novartis PharmaGmbH以商品名商购获得)。
此外，根据本发明使用的IL-2和/或类IL-2作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IL-2和/或类IL-2作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可以或可以不衍生、稳定化、与其他蛋白质或胜肽融合、与聚合物缀合、含有胺基酸类似物或人工胺基酸、修饰、共价或非-共价，例如借由例如转译后修饰糖基化或甲基化，和/或寡聚化，例如二聚化或三聚化，只要它能够影响和/或影响PBMCs。更优选地，修饰模式和/或寡聚状态与在脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物中天然存在的胜肽、蛋白质或它们的任何片段相似或相同，如上定义的，更优选如在根据本发明的任何实施例中定义的个体。
优选地，在本文所述的任何实施例中，旨在以足够低的量施用IL-2和/或类IL-2作用物质以避免IL-2和/或类IL-2作用物质的个体体内浓度的全身性增加。因此，旨在避免产生增加的IL-2和/或类IL-2作用物质浓度，例如在发炎部位，如发炎的关节。如上所述，例如初始T-细胞可以在针对细胞毒性T细胞的抗原/自体抗原/过敏原的存在下成熟，这可能会促发炎。从而降低、取消甚至逆转本发明所取得的有益效果，特别是产生的调节性T-细胞和/或辅助T-细胞或其子集的抗发炎作用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-2和/或类IL-2作用物质以不引起全身性增加的个体中IL-2和/或类IL-2作用物质的浓度量施用，更优选有效的全身增加，优选个体血液中的IL-2和/或类IL-2作用物质浓度，和/或引起IL-2和/或类IL-2作用物质浓度的全身增加。优选地，IL-2和/或类IL-2作用物质以足够低的量施用，使得全身性增加不会有效的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-2和/或类IL-2作用物质以在个体中IL-2和/或类IL-2作用物质的浓度引起局部增加、优选有效局部增加的量施用，优选在个体的皮肤组织中。皮肤组织是优选的，因为与施用到血液中不同，IL-2和/或类IL-2作用物质不会或很少发生冲走和稀释。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，所施用的IL-2和/或类IL-2作用物质的产生的增加浓度，优选产生的有效增加浓度仅是局部的但不是全身性的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-2和/或类IL-2作用物质以不引起全身活化的量施用，优选有效的IL-2和/或类IL-2作用物质的相应受体的全身活化，和/或不引起IL-2和/或类IL-2作用物质的全身产生，优选有效的全身产生，优选在个体中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-2和/或类IL-2作用物质以引起局部活化的量施用，优选有效的IL-2和/或类IL-2作用物质的相应受体的局部活化，和/或引起IL-2和/或类IL-2作用物质的局部产生，优选有效的局部产生，优选在个体中。优选地，活化和/或产生，更优选地有效产生和/或有效活化在个体中仅是局部的而不是全身性的。
通常，1ng IL-2对应于16.4IU IL-2或更少。一些IL-2可能是变性或其他缺陷，因为IL-2的生物活性已经丧失，而质量保持不变。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IL-2作用物质，优选IL-2，以有效量施用，优选有效总量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IL-2作用IL-2物质以相当于个体体重20IU IL-2/kg或更低的量(优选地总量)施用，更优选个体体重10IU IL-2/kg或更低，优选对个体的皮肤每次施用剂量。甚至更优选地，类IL-2作用IL-2物质的施用量相当于8IU IL-2/kg或更低，更优选6IU IL-2/kg，甚至更优选5IU IL-2/kg或更低，更优选4IU IL-2/kg或更低。每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要IL-2作为有益效果可被达成，但通常下限为相当于0.5IU IL-2/kg量或更多，更优选1IU IL-2/kg或更多，甚至更优选2IU IL-2/kg或更多。更优选地，类IL-2作用IL-2物质以相当于20IU IL-2/kg或更低和0.5IU IL-2/kg或更多范围内的量(优选总量)施用，甚至更优选10IU IL-2/kg或更低和0.5IU IL-2/kg或更多，更优选8IU IL-2/kg或更低和0.5IU IL-2/kg或更多，甚至更优选6IU IL-2/kg或更低和1IU IL-2/kg或更多，更优选5IU IL-2/kg或更低和1IU IL-2/kg或更多，甚至更优选4IU IL-2/kg或更低和1IU IL-2/kg或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IL-2作用IL-2物质以活性相当于个体体重1.2ng IL-2/kg或更低的量(优选地总量)施用，更优选个体体重0.6ng IL-2/kg或更低，优选对个体的皮肤每次施用剂量。甚至更优选地，IL-2，优选类IL-2作用IL-2物质的施用量活性相当于0.5ng IL-2/kg或更低，更优选0.37ng IL-2/kg，甚至更优选0.3ng IL-2/kg或更低，更优选0.25ng IL-2/kg或更低。每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要IL-2作为有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.03ngIL-2/kg量或更多，更优选0.06ng IL-2/kg或更多，甚至更优选0.12ng IL-2/kg或更多。更优选地，类IL-2作用IL-2物质以活性相当于1.2ng IL-2/kg或更低和0.03ng IL-2/kg或更多范围内的量(优选总量)施用，甚至更优选0.6ng IL-2/kg或更低和0.03ng IL-2/kg或更多，更优选0.5ng IL-2/kg或更低和0.03ng IL-2/kg或更多，甚至更优选0.37ng IL-2/kg或更低和0.06ng IL-2/kg或更多，更优选0.3ng IL-2/kg或更低和0.06ng IL-2/kg或更多，甚至更优选0.25ng IL-2/kg或更低和0.12ng IL-2/kg或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IL-2作用IL-2物质以相当于1,000IU IL-2或更低的量(优选总量)施用、更优选500IU IL-2或更低、甚至更优选400IU IL-2或更低、还更优选300IU IL-2或更低、甚至更优选250IU IL-2或更低。量(优选总量)没有下限只要IL-2作为有益效果可被达成，但通常下限为相当于25IUIL-2量或更多，更优选50IU IL-2或更多，甚至更优选100IU IL-2或更多。更优选地，类IL-2作用IL-2物质以相当于1,000IU IL-2或更低和25IU IL-2或更多范围内的量(优选总量)施用，甚至更优选500IU IL-2或更低和25IU IL-2或更多，更优选400IU IL-2或更低和50IUIL-2或更多，甚至更优选300IU IL-2或更低和50IU IL-2或更多，更优选250IU IL-2或更低和100IU IL-2或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IL-2作用IL-2物质以活性相当于61ng IL-2或更低的量(优选总量)施用、更优选30.5ng IL-2或更低、甚至更优选24.5ng IL-2或更低、还更优选18.3ng IL-2或更低、甚至更优选12.2ngIL-2或更低。量(优选总量)没有下限只要IL-2作为有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于2ng IL-2量或更多，更优选3ng IL-2或更多，甚至更优选6.1ng IL-2或更多。更优选地，类IL-2作用IL-2物质以活性相当于61ng IL-2或更低和2ng IL-2或更多范围内的量(优选总量)施用，甚至更优选30.5ng IL-2或更低和2ng IL-2或更多，更优选24.5ng IL-2或更低和3ng IL-2或更多，甚至更优选28.3ng IL-2或更低和3ng IL-2或更多，更优选12.1ngIL-2或更低和6.1ng IL-2或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-2以个体体重20IU/kg或更低的量(优选地总量)施用，更优选个体体重10IU/kg或更低，优选对个体的皮肤每次施用剂量。甚至更优选地，IL-2以8IU/kg的量或更低施用，更优选6IU/kg或更低，甚至更优选5IU/kg或更低，更优选4IU/kg或更低。每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为0.5IU/kg量或更多，更优选1IU/kg或更多，甚至更优选2IU/kg或更多。更优选地，IL-2以20IU/kg以下且0.5IU/kg以上的范围内的量，优选以总量施用，甚至更优选10IU/kg以下且0.5IU/kg以上，还更优选8IU/kg以下且0.5IU/kg以上，进一步优选6IU/kg以下且1IU/kg以上，进一步优选5IU/kg以下且1IU/kg以上，甚至进一步优选4IU/kg以下且1IU/kg以上。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-2以个体体重1.2ng/kg或更低的量(优选地总量)施用，更优选个体体重0.6ng/kg或更低，优选对个体的皮肤每次施用剂量。甚至更优选地，IL-2以0.5ng/kg或更低的量施用，更优选0.37ng/kg，甚至更优选0.3ng/kg或更低，更优选0.25ng/kg或更低。每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为0.03ng/kg或更多，更优选0.06ng/kg或更多，甚至更优选0.12ng/kg或更多。更优选地，IL-2以1.2ng/kg以下且0.03ng/kg以上的范围内的量(优选总量)施用，甚至更优选0.6ng/kg以下且0.03ng/kg以上，还更优选0.5ng/kg以下且0.03ng/kg以上，甚至更进一步优选为0.37ng/kg以下且0.06ng/kg以上，进一步优选为0.3ng/kg以下且0.06ng/kg以上，甚至进一步优选为0.25ng/kg以下且0.12ng/kg以上。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-2以1,000IU或更低的量(优选总量)施用、更优选500IU或更低、甚至更优选400IU或更低、还更优选300IU或更低、甚至更优选250IU或更低。量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为25IU或更多，更优选50IU或更多，甚至更优选100IU或更多。更优选地，IL-2以1,000IU以下且25IU以上的范围内的量，优选以总量施用，甚至更优选500IU以下且25IU以上，还更优选400IU以下且50IU以上，进一步优选300IU以下且50IU以上，进一步优选250IU以下且100IU以上。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-2以61ng或更低的量(优选总量)施用、更优选30.5ng或更低、甚至更优选24.5ng或更低、还更优选18.3ng或更低、甚至更优选12.2ng或更低。量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为2ng或更多，更优选3ng或更多，甚至更优选6.1ng或更多。更优选地，IL-2以61ng以下且2ng以上的范围内的量(优选总量)施用，甚至更优选30.5ng以下且2ng以上，还更优选24.5ng以下且3ng以上，甚至更优选为28.3ng以下且3ng以上，甚至更优选为12.1ng以下且6.1ng以上。
不希望受限于理论，据信类IL-2作用物质，如IL-2增殖调节性T-细胞和辅助T-细胞或其子集，从而导致在较长时间内增强和维持效果。从实施例中可以看出，IL-2尤其具有协同延长、增强和/或加强第一免疫调节物质(即除IL-2之外的免疫调节物质，例如IFN-γ、IL-4或BDNF)的有益效果。
如本文所述的任何实施例中提及的“类IL-4作用物质”或“类IL-4作用物质”的表述可以是，优选地，是当给予个体时与体内IL-4发挥相似或相同作用的任何物质。类IL-4作用物质可以包括这些物质的前驱物、前药和前肽，它们本身通常没有活性，即没有免疫调节活性，但是在根据本发明使用时，它们实际上转化为活性类IL-4作用物质。因此，优选地它是任何物质、分子、胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的任何衍生物、片段和/或药学上可接受的盐类。因此类IL-4作用物质可：
-活化或能够活化相应的细胞的IL-4-受体。IL-4-受体可以是例如PBMCs的受体；和/或
-导致或引起或能够导致或引起IL-4和/或类IL-4作用物质的产生。
更优选地，类IL-4作用物质活化或能够活化相应的IL-4-受体。活化或活化相应IL-4-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
优选地，类IL-4作用物质活化或能够活化个体皮肤内的相应的IL-4-受体。类IL-4作用物质可以是任何天然存在的或人工的类IL-4作用物质，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体的交叉-反应性，特别是能够活化相应的IL-4-受体。优选地，类IL-4作用物质在本发明的有效申请日为本技术领域中熟习此技术者已知。
更优选地，类IL-4作用物质是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的药学上可接受的盐类。
在一个优选的实施例中，类IL-4作用物质可以如下详述，其中包括IL-4和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
更优选地，类IL-4作用物质是IL-4和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“IL-4”优选地必须被广泛解释。通常，IL-4活化或能够活化相应的细胞的IL-4-受体。IL-4-受体可以是例如PBMCs的受体。优选地，活化或活化能力在个体皮肤内，更优选在个体皮肤内局部有效量，甚至更优选在个体体内不以全身有效量。优选地，IL-4可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何类型的IL-4。此外，本发明包括此类IL-4的前驱物、前药和前肽的用途或医药用途，它们通常本身没有活性，即不具有免疫调节活性，但根据本发明使用时，它们是转化为实际活性的IL-4。因此，这些可用于本文所述的方法或医药用途，或用于制备本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
优选地，IL-4可以是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体和/或任何这些的任何衍生物或药学上可接受的盐类。
IL-4不一定来源于或与个体所属的同一属和/或物种的IL-4相同，它可以是任何天然存在的或人工的IL-4，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体交叉-反应性，特别是能够活化相应的IL-4-受体。优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质的生物学活性足以实现治疗和/或预防发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病，优选在个体中。
IL-4和/或类IL-4作用物质通常借由结合和活化细胞上的相应IL-4-受体来影响细胞。因此，各个受体的活化通常会导致如上文针对免疫调节物质所述的细胞的影响。因此，本文提及的与影响细胞如PBMCs相关的免疫调节物质的任何实施例独立且经必要修改后适用于IL-4和类IL-4作用物质。
借由IL-4和/或类IL-4作用物质活化或活化相应IL-4-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
如果没有另外提及，上述细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义独立且比照适用于IL-4和/或类IL-4作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”活化或能够活化相应IL-4-受体的细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义是独立的并且比照适用于IL-4和/或类IL-4作用物质。
优选地，根据本发明使用的IL-4和/或类IL-4作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IL-4和/或类IL-4作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组能够借由吸引、增殖、分化和/或成熟来影响和/或影响PBMCs，甚至更优选借由增殖、分化和/或成熟，甚至更优选分化和/或成熟。因此，更优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质能够吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs。甚至更优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质能够增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或增殖、分化和/或成熟PBMCs。仍然甚至更优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质能够分化和/或成熟PBMCs和/或分化和/或成熟PBMCs。优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，甚至更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，甚至更优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，进一步优选地是初始T-细胞。
更优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响PBMCs。
更优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响如根据本发明的任何实施例中定义的个体中的PBMCs，更优选地在个体的皮肤内。
甚至更优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质能够直接增殖、分化和/或成熟初始T-细胞和/或直接增殖、分化和/或成熟在根据本发明的任何实施例中定义的个体中的初始T-细胞，进一步优选地在个体的皮肤内。
如果没有另外提及，上述免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于IL-4和/或类IL-4作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”影响或能够影响周边血液单核细胞的免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于IL-4和/或类IL-4作用物质。
优选地，根据本发明使用的IL-4和/或类IL-4作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IFN-γ和/或类IL-4作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组与任何IL-4和/或天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的类IL-4作用物质相似或相同，优选相同。更优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质与这些天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的IL-4和/或类IL-4作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段相似或相同，优选相同。
更优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质与任何胜肽、蛋白质或这些天然存在于脊椎动物、优选地哺乳动物、更优选地如上定义的人类或哺乳动物中的IL-4和/或类IL-4作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段具有胺基酸序列同一性，更多优选地在根据本发明的任何实施例中定义的个体中，70％或更多，甚至更优选地85％或更多，甚至更优选地90％或更多，进一步优选地95％或更多，更进一步优选地为97％以上，甚至进一步优选地为98％以上，进一步优选地为99％以上且100％以下。优选地，胺基酸序列同一性包括相对于天然存在的胜肽、蛋白质或这些的任何片段的胺基酸残基的取代、插入和/或删除。优选地，胺基酸序列同一性是关于胺基酸序列SEQ ID NO:3，其中更优选地，个体是人类。
优选地，取代、插入和/或删除的总数或胺基酸残基的取代、插入和/或删除的组合总数为60或更少，更优选40或更少，甚至更优选20或更少，甚至更多优选为12以下，进一步优选为8以下，进一步优选为4以下，进一步优选为2以下且0以上，进一步优选为0，优选参考胺基酸序列SEQ ID NO:3，其中更优选地，个体是人类。
甚至更优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质是相同的或胺基酸序列同一性是指个体所属的相同属和/或物种的内源性免疫调节物质。表述“相同”在特定上下文中通常是指IL-4和/或类IL-4作用物质在其一级、二级、三级和四级蛋白质结构方面与个体属于的相同属和/或物种的IL-4和/或类IL-4作用物质相同，更优选地，还考虑到修饰模式，特别是糖基化。
优选地，根据本发明使用的IL-4和/或类IL-4作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IL-4和/或类IL-4作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，源自与个体，或与个体所属的同一属和/或物种的IL-4和/或类IL-4作用物质相同。例如，如果个体是：人类IL-4和/或类IL-4作用物质是人类IL-4和/或类IL-4作用物质，更优选人类IL-4和/或类IL-4作用物质包含，甚至更优选由，优选作为有效胺基酸序列组成，胺基酸序列SEQ ID NO:3；母牛(cow)IL-4和/或类IL-4作用物质是牛(bovine)IL-4和/或类IL-4作用物质；马(horse)IL-4和/或类IL-4作用物质是马(equine)IL-4和/或类IL-4作用物质；驴IL-4和/或类IL-4作用物质是驴IL-4和/或类IL-4作用物质；大象IL-4和/或类IL-4作用物质是大象IL-4和/或类IL-4作用物质；绵羊IL-4和/或类IL-4作用物质是绵羊IL-4和/或类IL-4作用物质；山羊IL-4和/或类IL-4作用物质是山羊IL-4和/或类IL-4作用物质；猪IL-4和/或类IL-4作用物质是猪IL-4和/或类IL-4作用物质；兔IL-4和/或类IL-4作用物质是兔IL-4和/或类IL-4作用物质；小鼠IL-4和/或类IL-4作用物质是小鼠IL-4和/或类IL-4作用物质；大鼠IL-4和/或类IL-4作用物质是大鼠IL-4和/或类IL-4作用物质；骆驼IL-4和/或类IL-4作用物质是骆驼IL-4和/或类IL-4作用物质；单峰骆驼IL-4和/或类IL-4作用物质是单峰骆驼IL-4和/或类IL-4作用物质；骆马IL-4和/或类IL-4作用物质是骆马IL-4和/或类IL-4作用物质；羊驼IL-4和/或类IL-4作用物质是羊驼IL-4和/或类IL-4作用物质；狗IL-4和/或类IL-4作用物质是狗IL-4和/或类IL-4作用物质；和/或猫IL-4和/或类IL-4作用物质是猫IL-4和/或类IL-4作用物质。
优选地，根据本发明使用的IL-4和/或类IL-4作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IL-4和/或类IL-4作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，不是个体的内源性IL-4和/或类IL-4作用物质。换言之，优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质不是从个体身体，即从要被治疗或预防的个体分离的IL-4和/或类IL-4作用物质。
优选地，根据本发明使用的IL-4和/或类IL-4作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IL-4和/或类IL-4作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，可以优选地是借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何重组表现技术产生的重组IL-4和/或类IL-4作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术合成的化学合成的IL-4和/或类IL-4作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术生产的人工生产的IL-4和/或类IL-4作用物质、从动物或人类等天然来源或其任何组合中获得的天然存在的IL-4和/或类IL-4作用物质。更优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质是一种重组IL-4和/或类IL-4作用物质，化学合成的IL-4和/或类IL-4作用物质，人工生产的IL-4和/或类IL-4作用物质或其任何组合，甚至更优选重组IL-4和/或类IL-4作用物质，仍然甚至更优选重组人类IL-4，优选在基因改造大肠杆菌中生产(由R&D Systems以“Recombinant Human IL-4Protein”的名称生产和商购，目录号204-IL/CF[carrierfree])。
此外，根据本发明使用的IL-4和/或类IL-4作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的IL-4和/或类IL-4作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可以或可以不衍生、稳定化、与其他蛋白质或胜肽融合、与聚合物缀合、含有胺基酸类似物或人工胺基酸、修饰、共价或非-共价，例如借由例如转译后修饰糖基化或甲基化，和/或寡聚化，例如二聚化或三聚化，只要它能够影响和/或影响PBMCs。更优选地，修饰模式和/或寡聚状态与在脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物中天然存在的胜肽、蛋白质或它们的任何片段相似或相同，如上定义的，更优选如在根据本发明的任何实施例中定义的个体。
优选地，在本文所述的任何实施例中，旨在以足够低的量施用IL-4和/或类IL-4作用物质以避免IL-4和/或类IL-4作用物质的个体体内浓度的全身性增加。因此，旨在避免产生增加的IL-4和/或类IL-4作用物质浓度，例如在发炎部位，如发炎的关节。如上所述，例如初始T-细胞可以在针对细胞毒性T细胞的抗原/自体抗原/过敏原的存在下成熟，这可能会促发炎。从而降低、取消甚至逆转本发明所取得的有益效果，特别是产生的调节性T-细胞和/或辅助T-细胞或其子集的抗发炎作用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-4和/或类IL-2作用物质以不引起全身性增加的个体中IL-4和/或类IL-4作用物质的浓度量施用，更优选有效的全身增加，优选个体血液中的IL-4和/或类IL-4作用物质浓度，和/或引起IL-4和/或类IL-2作用物质浓度的全身增加。优选地，IL-4和/或类IL-4作用物质以足够低的量施用，使得全身性增加不会有效的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-4和/或类IL-4作用物质以在个体中IL-4和/或类IL-4作用物质的浓度引起局部增加、优选有效局部增加的量施用，优选在个体的皮肤组织中。皮肤组织是优选的，因为与施用到血液中不同，IL-4和/或类IL-4作用物质不会或很少发生冲走和稀释。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，所施用的IL-4和/或类IL-4作用物质的产生的增加浓度，优选产生的有效增加浓度仅是局部的但不是全身性的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-4和/或类IL-4作用物质以不引起全身活化的量施用，优选有效的IL-4和/或类IL-4作用物质的相应受体的全身活化，和/或不引起IL-4和/或类IL-4作用物质的全身产生，优选有效的全身产生，优选在个体中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-4和/或类IL-4作用物质以引起局部活化的量施用，优选有效的IL-4和/或类IL-4作用物质的相应受体的局部活化，和/或引起IL-4和/或类IL-4作用物质的局部产生，优选有效的局部产生，优选在个体中。优选地，活化和/或产生，更优选地有效产生和/或有效活化在个体中仅是局部的而不是全身性的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IL-4作用物质，优选IL-4，以有效量施用，优选为有效总量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IL-4作用物质以活性相当于个体体重20ng IL-4/kg或更低的量(优选地总量)施用，优选对个体的皮肤每次施用剂量。更优选地，IL-4以活性相当于10ng IL-4/kg的量或更低施用，甚至更优选5ng IL-4/kg或更低，更优选2.5ng IL-4/kg或更低，甚至更优选1.5ng IL-4/kg或更低，更优选1ng IL-4/kg或更低，更优选0.4ng IL-4/kg或更低，甚至更优选0.2ng IL-4/kg或更低。每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.002ng IL-4/kg的量或更多，更优选0.025ng IL-4/kg或更多，甚至更优选0.01ngIL-4/kg或更多，更优选0.02mg/kg或更多，甚至更优选0.05ng IL-4/kg或更多，进一步优选0.075ng IL-4/kg或更多。更优选地，类IL-4作用物质以活性相当于20ng IL-4/kg或更低和0.002ng IL-4/kg或更多范围内的量(优选总量)施用，甚至更优选10ng IL-4/kg或更低和0.025ng IL-4/kg或更多，更优选5ng IL-4/kg或更低和0.01ng IL-4/kg或更多，甚至更优选2.5ng IL-4/kg或更低和0.01ng IL-4/kg或更多，甚至更优选1.5ng IL-4/kg或更低和0.02ng IL-4/kg或更多，更优选1ng IL-4/kg或更低和0.02ng IL-4/kg或更多，更优选0.4ng IL-4/kg或更低和0.05ng IL-4/kg或更多，甚至更优选0.2ng IL-4/kg或更低和0.075ng IL-4/kg或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类IL-4作用物质以活性相当于1,000ng IL-4或更低的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)、更优选500ng IL-4或更低、甚至更优选80ng IL-4或更低、更优选50ng IL-4或更低、还更优选20ng IL-4或更低、甚至更优选15ng IL-4或更低。量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.1ng IL-4的量或更多，更优选0.5ng IL-4或更多，甚至更优选1ng IL-4或更多，甚至更优选2ng IL-4或更多。更优选地，类IL-4作用物质以活性相当于1,000ng IL-4或更低和0.1ng IL-4或更多范围内的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)，甚至更优选500ng IL-4或更低和0.1ng IL-4或更多，更优选80ng IL-4或更低和0.5ng IL-4或更多，甚至更优选50ng IL-4或更低和0.5ng IL-4或更多，更优选20ng IL-4或更低和1ng IL-4或更多，更优选15ng IL-4或更低和2ng IL-4或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-4以个体体重20ng/kg或更低的量(优选地总量)施用，优选对个体的皮肤每次施用剂量。更优选地，IL-4以10ng/kg或更低的量施用，甚至更优选5ng/kg或更低，还更优选2.5ng/kg或更低，甚至更优选1.5ng/kg或更低，进一步优选1ng/kg或更低，进一步优选0.4ng/kg或更低，进一步优选0.2ng/kg或更低。每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.002ng/kg或更多，更优选0.025ng/kg或更多，甚至更优选0.01ng/kg或更多，更优选0.02mg/kg或更多，甚至更优选0.05ng/kg或更多，进一步优选0.075ng/kg或更多。更优选地，IL-4以20ng/kg以下且0.002ng/kg以上的范围内的量(优选总量)施用，甚至更优选10ng/kg以下且0.025ng/kg以上，还更优选5ng/kg以下且0.01ng/kg以上，还更优选2.5ng/kg以下且0.01ng/kg以上，进一步优选1.5ng/kg以下且0.02ng/kg以上，甚至更进一步优选为1ng/kg以下且0.02ng/kg以上，进一步优选为0.4ng/kg以下且0.05ng/kg以上，及进一步优选为0.2ng/kg以下且0.075ng/kg以上。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，IL-4以1,000ng或更低的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)、更优选500ng或更低、甚至更优选80ng或更低、还更优选50ng或更低、还更优选20ng或更低、甚至更优选15ng或更低。量(优选总量)没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.1ng的量或更多，更优选0.5ng或更多，甚至更优选1ng或更多，甚至更优选2ng或更多。更优选地，IL-4以1,000ng以下且0.1ng以上的范围内的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)，甚至更优选500ng以下且0.1ng以上，还更优选80ng以下且0.5ng以上，甚至更优选为50ng以下且0.5ng以上，还更优选20ng以下且1ng以上，甚至更优选为15ng以下且2ng以上。
从实施例中可以看出，IL-4除其他外具有在多发性硬化症的情况下避免复发和输送状况稳定或甚至改善和减少疲劳的有益效果，如SHILD分数降低所示。
如本文所述的任何实施例中提及的“类BDNF作用物质”或“类BDNF作用物质”的表述可以是，优选地，是当给予个体时与体内神经滋养素发挥相似或相同作用的任何物质。类BDNF作用物质可以包括这些物质的前驱物、前药和前肽，它们本身通常没有活性，即没有免疫调节活性，但是在根据本发明使用时，它们实际上转化为活性类BDNF作用物质。因此，优选地它是任何物质、分子、胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体、衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的任何衍生物、片段和/或药学上可接受的盐类。因此类BDNF作用物质可：
-活化或能够活化相应的细胞的BDNF-受体。BDNF-受体可以是例如PBMCs的受体；和/或
-导致或引起或能够导致或引起BDNF和/或类BDNF作用物质的产生。
更优选地，类BDNF作用物质活化或能够活化相应的BDNF-受体。活化或活化相应BDNF-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
优选地，类BDNF作用物质活化或能够活化个体皮肤内的相应的BDNF-受体。类BDNF作用物质可以是任何天然存在的或人工的类BDNF作用物质，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体的交叉-反应性，特别是能够活化相应的BDNF-受体。优选地，类BDNF作用物质在本发明的有效申请日为本技术领域中熟习此技术者已知。
更优选地，类BDNF作用物质是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或任何这些的药学上可接受的盐类。
在一个优选的实施例中，类BDNF作用物质可以如下详述，其中包括BDNF和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
更优选地，类BDNF作用物质是BDNF和/或衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“BDNF”优选地必须被广泛解释。通常，BDNF活化或能够活化相应的细胞的BDNF-受体。BDNF-受体可以是例如PBMCs的受体。优选地，活化或活化能力在个体皮肤内，更优选在个体皮肤内局部有效量，甚至更优选在个体体内不以全身有效量。优选地，BDNF可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何类型的BDNF。此外，本发明包括此类BDNF的前驱物、前药和前肽的用途或医药用途，它们通常本身没有活性，即不具有免疫调节活性，但根据本发明使用时，它们是转化为实际活性的BDNF。因此，这些可用于本文所述的方法或医药用途，或用于制备本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
优选地，BDNF可以是任何胜肽、蛋白质、蛋白质-类似物、蛋白质变体和/或任何这些的任何衍生物或药学上可接受的盐类。
BDNF不一定来源于或与个体所属的同一属和/或物种的BDNF相同，它可以是任何天然存在的或人工的BDNF，只要它具有足够的生物活性，即有效的个体交叉-反应性，特别是能够活化相应的BDNF-受体。优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质的生物学活性足以实现治疗和/或预防发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病，优选在个体中。
BDNF和/或类BDNF作用物质通常借由结合和活化细胞上的相应BDNF-受体来影响细胞。因此，各个受体的活化通常会导致如上文针对免疫调节物质所述的细胞的影响。因此，本文提及的与影响细胞如PBMCs相关的免疫调节物质的任何实施例独立且经必要修改后适用于BDNF和类BDNF作用物质。
借由BDNF和/或类BDNF作用物质活化或活化相应BDNF-受体的能力可以是直接的和/或可以是间接的。
如果没有另外提及，上述细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义独立且比照适用于BDNF和/或类BDNF作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”活化或能够活化相应BDNF-受体的细胞激素或类细胞激素作用物质的描述和定义是独立的并且比照适用于BDNF和/或类BDNF作用物质。
优选地，根据本发明使用的BDNF和/或类BDNF作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的BDNF和/或类BDNF作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组能够借由吸引、增殖、分化和/或成熟来影响和/或影响PBMCs，甚至更优选借由增殖、分化和/或成熟，甚至更优选分化和/或成熟。因此，更优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质能够吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或吸引、增殖、分化和/或成熟PBMCs。甚至更优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质能够增殖、分化和/或成熟PBMCs和/或增殖、分化和/或成熟PBMCs。仍然甚至更优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质能够分化和/或成熟PBMCs和/或分化和/或成熟PBMCs。优选地，PBMCs是初始PBMCs，甚至更优选地淋巴球，甚至更优选地T-细胞和/或B-细胞，甚至更优选地初始淋巴球，甚至更优选地初始B-细胞和/或初始T-细胞，进一步优选地是初始T-细胞。
更优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响PBMCs。
更优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质能够直接和/或间接影响和/或影响如根据本发明的任何实施例中定义的个体中的PBMCs，更优选地在个体的皮肤内。
甚至更优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质能够直接增殖、分化和/或成熟初始T-细胞和/或直接增殖、分化和/或成熟在根据本发明的任何实施例中定义的个体中的初始T-细胞，进一步优选地在个体的皮肤内。
如果没有另外提及，上述免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于BDNF和/或类BDNF作用物质。特别是，如果没有另外提及，关于“直接”和“间接”影响或能够影响周边血液单核细胞的免疫调节物质的描述和定义独立且比照适用于BDNF和/或类BDNF作用物质。
优选地，根据本发明使用的BDNF和/或类BDNF作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的BDNF和/或类BDNF作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组与任何BDNF和/或天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的类BDNF作用物质相似或相同，优选相同。更优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质与这些天然存在于脊椎动物(优选人类或哺乳动物，更优选在根据本发明的任何实施例中定义的个体)中的BDNF和/或类BDNF作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段相似或相同，优选相同。
更优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质与任何胜肽、蛋白质或这些天然存在于脊椎动物、优选地哺乳动物、更优选地如上定义的人类或哺乳动物中的BDNF和/或类BDNF作用物质的任何胜肽、蛋白质或任何片段具有胺基酸序列同一性，更多优选地在根据本发明的任何实施例中定义的个体中，70％或更多，甚至更优选地85％或更多，甚至更优选地90％或更多，进一步优选地95％或更多，更进一步优选地为97％以上，甚至进一步优选地为98％以上，进一步优选地为99％以上且100％以下。优选地，胺基酸序列同一性包括相对于天然存在的胜肽、蛋白质或这些的任何片段的胺基酸残基的取代、插入和/或删除。优选地，胺基酸序列同一性是关于胺基酸序列SEQ ID NO:4，其中更优选地，个体是人类。
优选地，取代、插入和/或删除的总数或胺基酸残基的取代、插入和/或删除的组合总数为60或更少，更优选40或更少，甚至更优选20或更少，甚至更多优选为12以下，进一步优选为8以下，进一步优选为4以下，进一步优选为2以下且0以上，进一步优选为0，优选参考胺基酸序列SEQ ID NO:4，其中更优选地，个体是人类。
甚至更优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质是相同的或胺基酸序列同一性是指个体所属的相同属和/或物种的内源性免疫调节物质。表述“相同”在特定上下文中通常是指BDNF和/或类BDNF作用物质在其一级、二级、三级和四级蛋白质结构方面与个体属于的相同属和/或物种的BDNF和/或类BDNF作用物质相同，更优选地，还考虑到修饰模式，特别是糖基化。
优选地，根据本发明使用的BDNF和/或类BDNF作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的BDNF和/或类BDNF作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，源自与个体，或与个体所属的同一属和/或物种的BDNF和/或类BDNF作用物质相同。例如，如果个体是：人类BDNF和/或类BDNF作用物质是人类BDNF和/或类BDNF作用物质，更优选人类BDNF和/或类BDNF作用物质包含，甚至更优选由，优选作为有效胺基酸序列组成，胺基酸序列SEQ ID NO:4；母牛(cow)BDNF和/或类BDNF作用物质是牛(bovine)BDNF和/或类BDNF作用物质；马(horse)BDNF和/或类BDNF作用物质是马(equine)BDNF和/或类BDNF作用物质；驴BDNF和/或类BDNF作用物质是驴BDNF和/或类BDNF作用物质；大象BDNF和/或类BDNF作用物质是大象BDNF和/或类BDNF作用物质；绵羊BDNF和/或类BDNF作用物质是绵羊BDNF和/或类BDNF作用物质；山羊BDNF和/或类BDNF作用物质是山羊BDNF和/或类BDNF作用物质；猪BDNF和/或类BDNF作用物质是猪BDNF和/或类BDNF作用物质；兔BDNF和/或类BDNF作用物质是兔BDNF和/或类BDNF作用物质；小鼠BDNF和/或类BDNF作用物质是小鼠BDNF和/或类BDNF作用物质；大鼠BDNF和/或类BDNF作用物质是大鼠BDNF和/或类BDNF作用物质；骆驼BDNF和/或类BDNF作用物质是骆驼BDNF和/或类BDNF作用物质；单峰骆驼BDNF和/或类BDNF作用物质是单峰骆驼BDNF和/或类BDNF作用物质；骆马BDNF和/或类BDNF作用物质是骆马BDNF和/或类BDNF作用物质；羊驼BDNF和/或类BDNF作用物质是羊驼BDNF和/或类BDNF作用物质；狗BDNF和/或类BDNF作用物质是狗BDNF和/或类BDNF作用物质；和/或猫BDNF和/或类BDNF作用物质是猫BDNF和/或类BDNF作用物质。
优选地，根据本发明使用的BDNF和/或类BDNF作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的BDNF和/或类BDNF作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，不是个体的内源性BDNF和/或类BDNF作用物质。换言之，优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质不是从个体身体，即从要被治疗或预防的个体分离的BDNF和/或类BDNF作用物质。
优选地，根据本发明使用的BDNF和/或类BDNF作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的BDNF和/或类BDNF作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，可以优选地是借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何重组表现技术产生的重组BDNF和/或类BDNF作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术合成的化学合成的BDNF和/或类BDNF作用物质、借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何生产技术生产的人工生产的BDNF和/或类BDNF作用物质、从动物或人类等天然来源或其任何组合中获得的天然存在的BDNF和/或类BDNF作用物质。更优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质是一种重组BDNF和/或类BDNF作用物质，化学合成的BDNF和/或类BDNF作用物质，人工生产的BDNF和/或类BDNF作用物质或其任何组合，甚至更优选重组BDNF和/或类BDNF作用物质，仍然甚至更优选重组人类BDNF，进一步优选类BDNF作用物质，在基因改造大肠杆菌中生产(由R&D Systems以“Recombinant Human BDNF Protein”的名称生产和商购，目录号248-BDB/CF[carrier free])。
此外，根据本发明使用的BDNF和/或类BDNF作用物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的BDNF和/或类BDNF作用物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可以或可以不衍生、稳定化、与其他蛋白质或胜肽融合、与聚合物缀合、含有胺基酸类似物或人工胺基酸、修饰、共价或非-共价，例如借由例如转译后修饰糖基化或甲基化，和/或寡聚化，例如二聚化或三聚化，只要它能够影响和/或影响PBMCs。更优选地，修饰模式和/或寡聚状态与在脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物中天然存在的胜肽、蛋白质或它们的任何片段相似或相同，如上定义的，更优选如在根据本发明的任何实施例中定义的个体。
优选地，在本文所述的任何实施例中，旨在以足够低的量施用BDNF和/或类BDNF作用物质以避免BDNF和/或类BDNF作用物质的个体体内浓度的全身性增加。因此，旨在避免产生增加的BDNF和/或类BDNF作用物质浓度，例如在发炎部位，如发炎的关节。如上所述，例如初始T-细胞可以在针对细胞毒性T细胞的抗原/自体抗原/过敏原的存在下成熟，这可能会促发炎。从而降低、取消甚至逆转本发明所取得的有益效果，特别是产生的调节性T-细胞和/或辅助T-细胞或其子集的抗发炎作用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，BDNF和/或类BDNF作用物质以不引起全身性增加的个体中BDNF和/或类BDNF作用物质的浓度量施用，更优选有效的全身增加，优选个体血液中的BDNF和/或类BDNF作用物质浓度，和/或引起BDNF和/或类BDNF作用物质浓度的全身增加。优选地，BDNF和/或类BDNF作用物质以足够低的量施用，使得全身性增加不会有效的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，BDNF和/或类BDNF作用物质以在个体中BDNF和/或类BDNF作用物质的浓度引起局部增加、优选有效局部增加的量施用，优选在个体的皮肤组织中。皮肤组织是优选的，因为与施用到血液中不同，BDNF和/或类BDNF作用物质不会或很少发生冲走和稀释。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，所施用的BDNF和/或类BDNF作用物质的产生的增加浓度，优选产生的有效增加浓度仅是局部的但不是全身性的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，BDNF和/或类BDNF作用物质以不引起全身活化的量施用，优选有效的BDNF和/或类BDNF作用物质的相应受体的全身活化，和/或不引起BDNF和/或类BDNF作用物质的全身产生，优选有效的全身产生，优选在个体中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，BDNF和/或类BDNF作用物质以引起局部活化的量施用，优选有效的BDNF和/或类BDNF作用物质的相应受体的局部活化，和/或引起BDNF和/或类BDNF作用物质的局部产生，优选有效的局部产生，优选在个体中。优选地，活化和/或产生，更优选地有效产生和/或有效活化在个体中仅是局部的而不是全身性的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类BDNF作用物质，优选BDNF，以有效量施用，优选有效总量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类BDNF作用物质以活性相当于个体体重10ng BDNF/kg或更低的量(优选地总量)施用，优选对个体的皮肤每次施用剂量。更优选地，BDNF以活性相当于5ng BDNF/kg或更低的量施用，甚至更优选2.5ng BDNF/kg或更低，还更优选1ng BDNF/kg或更低，甚至更优选0.5ng BDNF/kg或更低，进一步优选0.3ng BDNF/kg或更低，进一步优选0.1ng BDNF/kg或更低，进一步优选0.05ng BDNF/kg或更低。每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.001ng BDNF/kg量或更多，更优选0.005ng BDNF/kg或更多，甚至更优选0.007ng BDNF/kg或更多，更优选0.01mg/kg或更多。更优选地，类BDNF作用物质以在范围内的量(优选地总量)施用活性相当于10ng BDNF/kg的量或更低，和0.001ng BDNF/kg或更多，甚至更优选5ng BDNF/kg或更低和0.001ng BDNF/kg或更多，更优选2.5ng BDNF/kg或更低和0.005ng BDNF/kg或更多，甚至更优选1ng BDNF/kg或更低和0.005ng BDNF/kg或更多，更优选0.5ng BDNF/kg或更低和0.007ng BDNF/kg或更多，甚至更优选0.3ng BDNF/kg或更低和0.007ng BDNF/kg或更多，更进一步优选0.1ng BDNF/kg或更低和0.01ng BDNF/kg或更多，更进一步优选0.05ng BDNF/kg或更低和0.01ng BDNF/kg或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，类BDNF作用物质以活性相当于500ng BDNF或更低的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)、更优选100ng BDNF或更低、甚至更优选50ng BDNF或更低、更优选25ng BDNF或更低、还更优选10ng BDNF或更低、甚至更优选5ng BDNF或更低。量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.005ng BDNF量或更多，更优选0.01ng BDNF或更多，甚至更优选0.05ng BDNF或更多，更优选0.1ng/kg或更多，进一步优选0.2ng BDNF或更多。更优选地，类BDNF作用物质以活性相当于500ng BDNF或更低和0.005ng BDNF或更多范围内的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)，甚至更优选100ng BDNF或更低和0.01ngBDNF或更多，更优选50ng BDNF或更低和0.05ng BDNF或更多，甚至更优选25ng BDNF或更低和0.05ngBDNF或更多，更优选10ng BDNF或更低和0.1ng BDNF或更多，甚至更优选5ng BDNF或更低和0.2ng BDNF或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，BDNF以个体体重10ng/kg或更低的量(优选地总量)施用，优选对个体的皮肤每次施用剂量。更优选地，BDNF以5ng/kg或更低的量施用，甚至更优选2.5ng/kg或更低，还更优选1ng/kg或更低，甚至更优选0.5ng/kg或更低，进一步优选0.3ng/kg或更低，进一步优选0.1ng/kg或更低，进一步优选0.05ng/kg或更低。每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为0.001ng/kg或更多，更优选0.005ng/kg或更多，甚至更优选0.007ng/kg或更多，仍然更优选0.01mg/kg或更多。更优选地，BDNF以10ng/kg以下且0.001ng/kg以上的范围内的量(优选总量)施用，甚至更优选5ng/kg以下且0.001ng/kg以上，还更优选2.5ng/kg以下且0.005ng/kg以上，还更优选1ng/kg以下且0.005ng/kg以上，进一步优选0.5ng/kg以下且0.007ng/kg以上，甚至更进一步优选为0.3ng/kg以下且0.007ng/kg以上，进一步优选为0.1ng/kg以下且0.01ng/kg以上，进一步优选为0.05ng/kg以下且0.01ng/kg以上。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，BDNF以500ng或更低的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)、更优选100ng或更低、甚至更优选50ng或更低、还更优选25ng或更低、还更优选10ng或更低、更优选5ng或更低。量(优选总量)没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.005ng的量或更多，更优选0.01ng或更多，甚至更优选0.05ng或更多，仍然甚至更优选0.1ng或更多，更优选0.2ng或更多。更优选地，BDNF以500ng以下且0.005ng以上的范围内的量(优选总量)施用(优选每次施用剂量)，甚至更优选100ng以下且0.01ng以上，还更优选50ng以下且0.05ng以上，甚至更优选为25ng以下且0.05ng以上，还更优选10ng以下且0.1ng以上，甚至更优选为5ng以下且0.2ng以上。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的类BDNF作用物质，特别是用于根据本发明使用的免疫调节物质和/或方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)的免疫调节物质、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，为BDNF。
从实施例中可以看出，BDNF具有非常有效地缓解多发性硬化症情况下的疲劳的有益效果，并且个体的病况得到稳定甚至改善，如SHILD分数降低所表明的那样。
在本文所述的任何实施例中，所述量，即每公斤体重的任何量、每公斤体重的总量、所述量和/或总量，可以以单次施用剂量施用或分配至只要分别施用指定的量或总量，就可以施用复数施用剂量。然而，优选单次施用剂量。优选地，这样的量，无论是作为单次施用剂量还是如果分配到复数施用剂量，在8小时或更短的时间内、更优选在6小时或更短的时间内、甚至更优选在3小时或更短的时间内、甚至更优选在1.5小时或更短的时间内、更优选在1小时或更短的时间内、甚至更优选在0.5小时或更短的时间内、进一步优选在15分钟或更短的时间内，甚至进一步优选在5分钟(分钟)或更短的时间内，进一步优选在1分钟或更短的时间内施用。可以施用此量的时间段没有下限。然而，保持时间尽可能短可能符合治疗个体的利益。优选地，方法在8小时或更短且0.05秒(秒)或更长内进行，更优选6小时或更短且0.5秒或更长，甚至更优选3小时或更短且1秒或更长，仍然更优选1.5小时或更短且1秒或更长，进一步优选1小时或更短且1秒或更长，进一步优选0.5小时或更短且1秒或更长，进一步优选15分钟或更短且1秒或更长，更进一步优选在5分钟或更短且2秒或更长，优选相对于步骤(A)，更优选在进行步骤(A)之前和/或之后进行。在复数个施用剂量的情况下，这些可以以任何顺序，依次、同时、分开、组合在一起或其任意组合施用。如本文所述的任何实施例中提到的，例如，在重复执行步骤(例如步骤(A)和/或步骤(B))的情况下，可以发生复数施用剂量。
如本文所述的任何实施例中提到的“分开”的表述优选地被理解为在时间、空间和/或配方方面，即，在多种物质的情况下，它们可以被分开地配制在多个配方中和/或可以在空间和/或时间上分开施用。
如本文所述的任何实施例中提到的“组合在一起”的表述优选地应根据时间、空间和/或配方来理解，即，在多种物质的情况下，它们可以一起配制在一个单一配方(组合物、膏剂、缓释膏剂)和/或可以彼此组合施用，即在空间上和/或时间上同时施用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，以每天一次或更少的频率施用量，即每kg体重的量、每kg体重的总量、总量和/或总量中的任何一种，更优选每2天一次或更少，甚至更优选每3天一次或更少，还更优选每4天一次或更少，甚至更优选每5天一次或更少，进一步优选每周一次或更少，甚至更优选每2周一次或更少，还更优选每月一次或更少。通常，只要能达到或维持有益效果，频率没有下限。此外，尽可能少施用这样的量可能符合治疗个体的利益并且考虑到努力和成本效益。然而，下限可以优选地是以每两个月一次或更频繁，更优选每6周一次或更频繁的频率进行这样的量的施用。优选地，方法以每天一次至每两个月一次的频率进行，更优选每3天一次至每6周一次，甚至更优选每5天一次至每月一次。
优选地，本文所述的任一实施例中提及的步骤(A)和步骤(B)可以以任意顺序、依次、同时、单独、组合在一起或其任意组合进行。
优选地，本文所述的任一实施例中提及的步骤(A)和步骤(C)可以以任意顺序、依次、同时、单独、组合在一起或其任意组合进行。
优选地，本文所述的任一实施例中提及的步骤(A)、步骤(B)和步骤(C)可以以任意顺序、依次、同时、单独、组合在一起或其任意组合进行。
优选地，本文所述的任一实施例中提到的步骤(A)、步骤(B)和步骤(B1)可以以任何顺序依次进行、同时进行、单独进行、组合在一起进行或任意组合进行，除了优选地，步骤(B)和步骤(B1)分开进行和/或不组合在一起。步骤(B)和步骤(B1)特别是分开进行和/或不组合在一起，在步骤(B)IL-4及在步骤(B1)BDNF施用的情况下。
优选地，本文所述的任一实施例中提到的步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和步骤(C)可以以任何顺序依次进行、同时进行、单独进行、组合在一起进行或任意组合进行，除了优选地，步骤(B)和步骤(B1)分开进行和/或不组合在一起。步骤(B)和步骤(B1)特别是分开进行和/或不组合在一起，在步骤(B)IL-4及在步骤(B1)BDNF施用的情况下。
优选地，本文所述的任一实施例中提及的步骤(A)、步骤(B1)和步骤(C)可以以任意顺序、依次、同时、单独、组合在一起或其任意组合进行。
优选地，如本文实施例中任一者所述，第一组步骤中的步骤(A)、步骤(B)和步骤(C)，以及第二组步骤中的步骤(A)、步骤(B1)和步骤(C)，可以以任何顺序、依次、同时、单独、组合在一起或其任意组合进行。
如果在步骤(B)中施用两种或更多种免疫调节物质，例如IFN-γ和IL-4、IL-4和BDNF或IFN-γ、IL-4和BDNF，应当理解，这些物质可以连续、同时、单独、组合在一起或以其任意组合施用。
例如，在注射或局部施用的情况下，组合物、局部或可注射剂型可以同时包含步骤(B)和步骤(C)的免疫调节物质。因此，在该实施例中，使用单一施用步骤，可以将步骤(B)和(C)组合在一起并同时实现。在例如包含步骤(B)和步骤(C)的免疫调节物质的缓释膏剂的情况下，步骤(B)的免疫调节物质可以在步骤(C)的免疫调节物质之前施用。因此，在该实施例中，使用单一施用步骤，可以将步骤(B)和(C)组合在一起但连续施用。因此，“组合在一起”包括先后和同时。
此外，步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)中的任何一者和/或这些的任何组合步骤可以在或可以不在进行下一步骤或其任何组合之前完成。因此，这些步骤中的任何一个的施用仍可以在这些步骤中的另一个的施用开始或完成或其任何组合时执行。
优选地，术语“产生”应理解为包括“开始”和/或“建立”。例如，在下面步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)和(A-5)任一者所述的术语“产生"包含PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度增加和/或发红可开始，以及：
-PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度增加和/或发红可以立即建立，例如在0秒至5秒内，更优选在1秒至5秒内；和/或
-PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度增加和/或发红可以用延迟或时移来建立，例如5秒或更长至3小时、更优选5秒或更长至1.5小时，进一步优选5秒或更长至1小时，进一步优选10秒或更长至0.75小时，进一步优选10秒或更长至0.5小时，进一步优选10秒或更长至0.25小时(例如，在使用热霜时皮肤温度升高的情况下参见图8)；和/或
-在延迟或时移之前PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度升高和/或发红，可能会先出现减少的累积、血管舒张、血容量、温度和/或发红(在使用热霜时皮肤温度升高的情况下参见例如图8)；和/或
-在进行下一步之前，可能会或可能不会建立PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度升高和/或发红。因此，即使累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加和/或rHb增加、温度升高和/或发红没有或尚未完全建立，也可以进行下一步。
然而，优选地，在本文所述的任何实施例中，应理解由步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)产生的单独效果至少部分和/或完全重迭在时间上以及空间上，例如相互依赖、支持、互动、互补、相加、协同和/或以任何其他方式一起作用。因此，应当理解，方法应当据此执行。
因此，优选地，在本文所述的任何实施例中，方法以这样一种方式执行，即由步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)产生的单独效果至少部分地和/或在时间和/或空间上完全重迭。
因此，优选地，在本文所述的任何实施例中，由步骤(A)产生的效果，特别是PBMC的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度升高和/或发红、部分和/或在时间和/或空间上与免疫调节物质的存在完全重迭，优选地，借由在步骤(B)、(B1)和/或(C)中施用免疫调节物质产生的皮肤内增加的免疫调节物质浓度和/或量。优选地，存在于皮肤内的免疫调节物质，优选增加浓度和/或量的免疫调节物质是有效浓度和/或有效量的免疫调节物质。需要注意的是，此类数量可能因个体而异。类似地，例如，时间上的重迭可能因个体而异。
优选地，在本文描述的任何实施例中，时间上的重迭，无论是部分重迭还是全部重迭，都足以实现有益效果并且可以在个体之间变化。更优选为2分钟以上，进一步优选为5分钟以上，进一步优选为10分钟以上，进一步优选为15分钟以上，进一步优选为20分钟以上，进一步优选为0.5小时以上，进一步优选0.75小时以上，进一步优选1小时以上。重迭时间没有上限，但通常为48小时或更短。优选地，时间上的重迭，无论是部分重迭还是全部重迭，都在2分钟以上且48小时以下的范围内，更优选5分钟以上且24小时以下，甚至更优选10分钟以上且24小时以下，更优选15分钟以上且12小时以下，进一步优选20分钟以上且12小时以下，进一步优选0.5小时以上且6小时以下，进一步优选0.75小时以上且3小时以下，更优选1小时以上且3小时以下。
优选地，在本文所述的任何实施例中，PBMC的累积存在、滞留和/或维持2分钟或更长时间、更优选10分钟或更长时间、甚至更优选0.25小时或更长时间的持续时间。这种持续和/或维持没有上限，然而，通常持续时间为48小时或更短，更优选6小时或更短，甚至更优选3小时或更短，还更优选1.5小时或更短，甚至更优选1小时或更短，进一步优选0.75小时或更短。优选地，持续和/或维持持续10分钟以上且48小时以下，更优选0.25小时以上且48小时以下，甚至更优选0.25小时以上且6小时以下，仍然更优选0.5小时以上且3小时以下，仍然甚至更优选0.75小时以上且1.5小时以下的范围内的持续时间。
优选地，在本文所述的任何实施例中，增加的血容量、血管舒张、增加的sO2、增加的rHb、增加的温度和/或发红存在、滞留和/或维持2分钟或更长时间、更优选10分钟或更长时间、甚至更优选0.25小时或更长时间的持续时间。对皮肤温度升高的持续时间没有上限，但通常持续时间为6小时或更短，更优选3小时或更短，甚至更优选1.5小时或更短，还更优选1小时或更短，甚至更优选1小时或更短，甚至更优选0.75小时或更短。优选地，皮肤温度升高的存在、滞留和/或维持2分钟或更多且6小时或更短，更优选5分钟或更多且3小时或更短，甚至更优选10分钟或更多且1.5小时或更短，更优选0.25小时或更多且1小时或更短，进一步优选0.25小时或更多且0.75小时或更短的范围内的持续时间。
持续时间可以是连续的或中断的，即分布到两个或更多个子持续时间。因此，持续时间优选地是可以由单个连续持续时间或两个或更多个子持续时间之和组成的总持续时间。
此外，持续时间优选为在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤之后存在和/或维持由步骤(A)产生的效果的总持续时间，和/或在步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤的效果产生或实施后，例如在15小时或更短的时间内，优选在10小时或更短的时间内，更优选在8小时或更短的时间内，甚至更优选在6小时或更短的时间内，甚至更优选在2小时或更短的时间内，例如在进行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤之后同时或立即进行。PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度升高和/或发红可以例如借由多次执行步骤(A)，例如借由将升温剂第二次时移地施用于皮肤或借由将热垫施加到皮肤上时移第二次。然而，应注意，这不排除在执行步骤(A)之前执行或其效果例如在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任何一个或全部之前产生。
此外，在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤之后存在和/或维持由步骤(A)产生的效果的持续时间或总持续时间。这样的持续时间例如是从在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤时的同时或之后立即至15小时或更短，优选10小时或更短，更优选8小时或更短，甚至更优选6小时或更短，甚至更优选2小时或更短。因此，由步骤(A)产生的效果，即PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度升高和/或发红，可以例如存在和/或维持借由多次执行步骤(A)，例如借由在皮肤上多次施用热垫或使用持续加热的热贴片，来存在和/或维持总持续时间。然而，应注意，这不排除在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中任一者或所有步骤之前执行步骤(A)。
通常，在如本文所述的任何实施例中提及的步骤(B)、(B1)和/或(C)中，免疫调节物质的存在，即增加的浓度和/或量的免疫调节物质在皮肤内的持续时间为2分钟或更长，更优选10分钟或更长，甚至更优选0.25小时或更长。没有上限，然而，通常持续时间为24小时或更短，优选12小时或更短，更优选6小时或更短，甚至更优选3小时或更短，还更优选1.5小时或更短，甚至更优选1小时或更短，进一步优选0.75小时或更短。优选地，免疫调节物质的存在持续时间为立即至多24小时，更优选至多12小时，甚至更优选立即至多6小时，还更优选立即至多3小时，还更优选5秒至1.5小时，进一步优选5秒至1小时，甚至进一步优选10秒至0.75小时。
优选地，本文所述的本发明所有实施例中的皮肤包含，优选由在皮肤表面的皮肤厚度方向和一或多层皮肤层组成。一或多层皮肤层包含，优选由表皮组成，包含分离层、角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层；真皮包含乳头状区域或乳头状真皮和网状真皮；和皮下组织。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“皮肤厚度方向”是指垂直于皮肤表面的方向，优选地当从皮肤表面朝向骨胳看时。
如本文所述的任何实施例中提到的表述“在下面”，当参考皮肤或皮肤层使用时，定义位于更靠近骨胳并因此更远离皮肤表面的位置。
如本文所述的任何实施例中提到的表述“在上面”，当参考皮肤或皮肤层使用时，定义位于更远离骨胳并因此更靠近皮肤表面的位置。
如本文所述的任何实施例中提及的皮肤的表述“亚-局部层(sub-topicallayer)”或“亚-局部层(sub-topical layers)”是指包含，优选由表皮、真皮和皮下组织组成的皮肤层。更优选地，包含，甚至更优选地由棘层、基底层、真皮和皮下组织组成。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“皮肤组织”是指不包括任何血管如微血管及其血管/微血管腔的皮肤。例如，如本发明中使用的表述“亚-局部层的皮肤组织”是指皮肤的亚-局部层，不包括任何血管，如微血管及其血管/微血管腔。
优选地，皮肤和/或皮肤的层具有在厚度方向上的扩展和平行于皮肤和/或层的表面延伸的扩展。
如本文所述的任何实施例中所提到的表述“扩展”是指线性的，皮肤和/或平行于皮肤表面或沿皮肤厚度方向延伸的层的一维扩展。
如本文所述的任何实施例中所提及的，平行于皮肤表面的扩展被称为“表面平行扩展”。它最好以cm(厘米)表示。它可以指长度或宽度的扩展。
如本文所述的任何实施例中所提及的，皮肤和/或层的厚度方向上的扩展被称为“厚度”。厚度优选地以cm(厘米)和/或借由陈述如上定义的皮肤的一或多层来表示。皮肤和/或层的厚度可以根据个体所属的属和/或物种而变化。通常，在个体是人类的情况下，皮肤的厚度为6mm(毫米)或更小，优选5mm或更小。
优选地，在本文所述的任何实施例中，皮肤是皮肤区域。换言之，皮肤具有指定为皮肤区域的区域。更优选地，在步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)中，产生是在皮肤区域的皮肤内或皮肤上，并且施用是对皮肤区域的皮肤。即，产生或施用发生在皮肤区域的皮肤处。
优选地，在本文所述的任何实施例中，步骤(B)、(B1)和/或(C)的施用部分和/或全部在皮肤的相同区域中进行，其中步骤(A)的产生和/或施用被进行。
优选地，在本文所述的任何实施例中，步骤(B)、(B1)和/或(C)部分和/或全部在执行步骤(A)的皮肤的相同区域内执行。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，在步骤(A)中，皮肤属于皮肤区域[a]，在步骤(B)中，皮肤属于皮肤区域[b]，在步骤(B1)中，皮肤属于皮肤区域[b1]和/或在步骤(C)中，皮肤属于皮肤区域[c]。
如果没有另外提及，应理解，本文就“皮肤区域”描述的任何实施例或定义通常独立且经过必要修改后适用于皮肤区域[a]、皮肤区域[b]、皮肤区域[b1]和/或皮肤区域[c]，如本文所述的任何实施例中所述。
如本文所述的任何实施例中提到的表述“皮肤区域”是指平行于皮肤表面延伸的二维扩展。优选地，皮肤区域是指在其相关皮肤中实现步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中任一个的效果，特别是实现产生PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度升高和/或发红或施用免疫调节物质和/或皮肤调节剂，即此类物质和/或试剂的浓度增加。即，产生或施用发生在皮肤区域的皮肤内或皮肤处。皮肤区域优选地以m2(平方米)、cm2(平方厘米)和/或mm2(平方毫米)表示。
皮肤区域，特别是皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，可以独立地具有任意二维形状只要能达到有益效果，可能对个体的身体有一定的定位。例如，皮肤区域可以具有圆形、三角形、矩形、正方形、椭圆形和/或多边形，该形状可以优选地是不规则的、长的和/或紧凑的(轮廓相对于所包围的皮肤区域而言相当短，例如相对于包围区域而言轮廓比矩形短的正方形)，它可以具有凹陷，皮肤区域可以被分成几个单独的区域和/或具有带有凹入和/或凸出部分的轮廓或任何这些的组合。优选地，皮肤区域为近似圆形、方形或相当紧凑的形状，并且更优选地不具有凹部，被划分为伺服器单独的区域。
皮肤区域，特别是皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，可以独立地具有足以实现有益效果的任何尺寸并且甚至可以具有1.5m2或更小的尺寸。优选地皮肤区域为1000cm2以下，更优选为500cm2以下，进一步优选为100cm2以下，进一步优选为50cm2以下，进一步优选为25cm2以下，进一步优选为10cm2，甚至进一步优选5cm2以下。通常，皮肤区域不小于0.2cm2。因此，皮肤区域的下限优选为0.2cm2以上，更优选为0.5cm2以上，进一步优选为1cm2以上，进一步优选为2cm2以上。优选皮肤区域为1.5m2以下且0.2cm2以上，更优选为1,000cm2以下且0.2cm2以上，进一步优选为500cm2以下且0.5cm2以上，更优选为100cm2以下且0.5cm2以上，进一步优选为50cm2以下且1cm2以上，进一步优选为25cm2以下且1cm2以上，进一步优选为10cm2以下且2cm2以上。
本文所述的任何实施例中提及的“皮肤区域的皮肤”、“皮肤区域的皮肤层”或类似者是指如上定义的由皮肤区域覆盖和/或勾勒的皮肤或一或多个皮肤层的片段。例如，表述“皮肤区域的皮下组织”是指被皮肤区域覆盖和/或勾勒出的皮下组织的片段。例如，表述“皮肤区域的真皮”是指被皮肤区域覆盖和/或勾勒出的真皮的片段。
如本文所述的任何实施例中提到的“在皮肤上”的表述通常是指在皮肤表面上进行的局部治疗、投药、生成、施用等，优选地是由皮肤区域和/或施用区域覆盖和/或勾勒出的皮肤的皮肤片段。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“局部”通常是指在体表上进行的诸如治疗、投药、生成、施用、递送等的过程。这些过程可以在身体内部或外部表面上的任何特定位置执行。优选地，它们在皮肤上进行，更优选地表皮上意味着直接在皮肤上进行。优选地，表述“局部”不包括侵入性过程。优选地，如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质的局部投药、施用和/或递送能够将这些物质投药、施用和/或递送到皮肤的亚-局部层中，更优选地进入皮肤的表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选地皮肤的真皮和/或当从皮肤表面测量时，优选地，当垂直于皮肤表面朝向骨胳测量时，在皮肤厚度方向上进入皮肤6mm或更小和0.05mm或更大，更优选4mm或更小和0.3mm或更大，甚至更优选地3mm或更小和0.5mm或更大。
如本文所述的任何实施例中提及的“进入皮肤”和/或“在皮肤内”的表述通常是指侵入性治疗、手术、投药、生成、施用、递送等，例如借由注射，如进入皮肤的亚局部层，例如进入表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选地真皮。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“注射”或“注射的”通常是指侵入性过程，例如在皮肤中进行的治疗、投药、生成、施用、递送等。优选地，表述“注射”或“注射的”不包括非侵入性过程。优选地，如本文所述的任何实施例中提及的注射是置放到皮肤的亚-局部层中，更优选地进入皮肤的表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选地皮肤的真皮和/或当从皮肤表面测量时，优选地，当垂直于皮肤表面朝向骨胳测量时，在皮肤厚度方向上注射优选置放6mm或更小和0.05mm或更大，更优选4mm或更小和0.3mm或更大，甚至更优选地3mm或更小和0.5mm或更大。
在本文所述的任何实施例中提及的“到皮肤”或“在皮肤处”的表述优选是涵盖所有三个表述“在皮肤上”、“进入皮肤”和/或“皮肤内”含义的通用术语，这通常是指局部和/或侵入性治疗、手术、投药、生成、施用等，例如借由注射进入皮肤中进行例如皮肤的亚-局部层，例如表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选真皮，或例如借由将组合物局部施用在皮肤上。
优选地，皮肤区域的皮肤和/或皮肤层，特别是皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，是免疫无活性和/或未受攻击的，优选在至少部分地，更优选地完全免疫无活性和/或未受攻击的。此外，它优选在空间上远离任何免疫活性和/或攻击位点。
优选地，皮肤区域的皮肤和/或皮肤层，特别是皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，位于背部、腹部、臀部，上臂、前臂和/或大腿更优选上臂、前臂和/或大腿。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“免疫无活性和/或未受攻击的皮肤”是指皮肤区域和/或施用区域的皮肤和/或皮肤层，包含优选由以下皮肤组成：免疫无活性和/或未受攻击的，并且优选在空间上远离任何免疫学活性和/或攻击位点。
如本文所述的任何实施例中提及的“免疫无活性和/或未受攻击的”和/或“不存在免疫攻击和/或活性”的表述可以意指，优选地，意指不存在任何种类的主动免疫反应和/或免疫系统的任何刺激物或诱导剂不以有效量存在，即不足以触发免疫反应的量，或不存在。优选发炎、抗原、自体抗原和/或过敏原，例如发炎的关节、风湿性关节、发炎的器官、过敏部位、伤口和/或昆虫叮咬，无论其是否由免疫学、自体免疫学引起具有免疫学原因，不以有效量或有效程度存在或不存在或基本上不存在，更优选不存在。因此，优选地，如本文所述的任何实施例中使用的“免疫无活性和/或未受攻击的”是指发炎、抗原、自体抗原和/或过敏原不以有效量或有效程度存在或优选不存在或基本上不存在，更优选不存在。
如本文所述的任何实施例中提及的“免疫活性和/或攻击部位”的表述可以优选地是存在主动免疫反应和/或存在免疫系统的任何刺激物或诱导剂的任何部位量足以引发免疫反应。优选地，免疫活性和/或攻击部位是存在发炎、抗原、自体抗原和/或过敏原的部位，例如发炎的关节、风湿性关节、发炎的器官、过敏部位、伤口、感染，如细菌或病毒感染，和/或昆虫叮咬，它可能是，优选地，是由免疫学或自体免疫学引起的。
根据本发明，更优选地，皮肤区域，特别是皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]到免疫活性和/或攻击的任何部位的空间距离尽可能独立于任何免疫活性和/或攻击位点。更优选空间距离独立地为0.5cm以上，更优选为1cm以上，进一步优选为3cm以上，进一步优选为5cm以上，进一步优选为10cm以上。通常，皮肤区域只能太靠近任何免疫活性和/或攻击部位，但不能太远。因此，空间距离没有上限。但是，通常空间距离的上限会受到个体身体扩张的限制。通常，空间距离为3米以下，更优选为2米以下，进一步优选为1.5米以下，进一步优选为1米以下，进一步优选为50cm以下。
距离或空间距离优选地从皮肤区域轮廓上的点到免疫活性和/或攻击的任何部位轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。在存在多个免疫活性和/或攻击位点的情况下，皮肤区域和/或无抗原皮肤区域优选位于与所有这些免疫活性和/或攻击位点有空间距离的位置。
最优选地，皮肤区域的皮肤和/或皮肤层，特别是皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，完全是免疫无活性和/或未受攻击的，并且在空间上远离上述定义的任何免疫活性和/或攻击部位。
皮肤和/或皮肤层的皮肤区域，特别是皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，优选完全免疫无活性和/或未受攻击的，可以独立地具有足以实现有益效果的任何尺寸并且可以具有甚至约1.5m2或更小的尺寸。优选地皮肤区域为1000cm2以下，更优选为500cm2以下，进一步优选为100cm2以下，进一步优选为50cm2以下，进一步优选为25cm2以下，进一步优选为10cm2，甚至进一步优选5cm2以下。通常，皮肤区域不小于0.2cm2或近似0.5cm2。因此，皮肤区域的下限优选为0.2cm2以上，更优选为0.5cm2以上，进一步优选为1cm2以上，进一步优选为2cm2以上。优选地，免疫无活性和/或未受攻击的皮肤和/或皮肤层的皮肤区域为以下范围内：1.5m2以下且0.2cm2以上，更优选为1,000cm2以下且0.2cm2以上，进一步优选为500cm2以下且0.5cm2以上，更优选为100cm2以下且0.5cm2以上，进一步优选为50cm2以下且1cm2以上，进一步优选为25cm2以下且1cm2以上，进一步优选为10cm2以下且2cm2以上。
在本发明的所有实施例的一个方面，步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)可以，优选地借由局部施用和/或借由注射来完成。因此，优选地，在步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中，产生和/或投药是借由局部施用和/或借由注射免疫调节物质和/或皮肤调节剂，优选涂敷到或进入施用区域的皮肤。与步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)有关的进一步细节在下文中进一步描述。
在注射的情况下，在本发明的任何实施例中，注射优选是进入皮肤的亚-局部层中，更优选地进入皮肤的表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选地皮肤的真皮和/或当从皮肤表面测量时，优选地，当垂直于皮肤表面朝向骨胳测量时，在皮肤厚度方向上注射优选置放6mm或更小和0.05mm或更大，更优选4mm或更小和0.3mm或更大，甚至更优选地3mm或更小和0.5mm或更大。
如本文所述的任何实施例中提到的表述“施用区域”通常是指在其相关皮肤中完成施用和/或注射免疫调节物质和/或皮肤调节剂以引起效果的区域在皮肤区域的皮肤内或皮肤上的任何步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中的任何一个，特别是为了产生例如增加的免疫调节物质浓度、PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度升高和/或皮肤区域皮肤内或皮肤上的发红或施用免疫调节物质和/或皮肤调节剂至皮肤区域的皮肤。
优选地，施用区域在步骤(A)的情况下是施用区域[a]，在步骤(B)的情况下是施用区域[b]，在步骤(B1)的情况下是施用区域[b1]，并且在步骤(A)的情况下是施用区域[c]。
优选地，施用区域[a]是皮肤区域[a]的施用区域，施用区域[b]是皮肤区域[b]的施用区域，施用区域[b1]是皮肤区域[b1]的施用区域和/或施用区域[c]是皮肤区域[c]的施用区域。
优选地，施用区域[a]布置在皮肤区域[a]内和/或与皮肤区域[a]一致，施用区域[b]布置在皮肤区域[b]内和/或与皮肤区域[b]一致，施用区域[b1]布置在皮肤区域[b1]内和/或与皮肤区域[b1]一致和/或施用区域[c]布置在皮肤区域[c]内和/或与皮肤区域[c]一致。
例如，在步骤(B)中，可以借由将免疫调节物质施用到施用区域[b]的皮肤，例如借由注射，将免疫调节物质注射到施用区域[b]的皮肤，将免疫调节物质施用到皮肤区域[b]的皮肤。或者，例如，在步骤(B)中，可以借由将免疫调节物质局部施用于施用区域[b]的皮肤而将免疫调节物质施用到皮肤区域[b]的皮肤。
例如，借由每次局部施用或注射将物质施用到施用区域的皮肤，可以增加该物质在皮肤区域的皮肤内的浓度。例如，在局部施用到施用区域皮肤周围的皮肤区域后，这些物质可能会扩散。因此，可以在比施用区域的皮肤更大的皮肤区域中产生增加的浓度，在此用皮肤区域指定。类似地，例如借由将调理能量(如热)施加到施用区域的皮肤，热量可以辐射并分布到施用区域周围的相邻皮肤区域中，从而将在皮肤区域的皮肤内产生例如增加的皮肤表面温度。因此，当将调理能量施加到施用区域的皮肤时，温度升高可以不限于施用区域的皮肤。
如本文所述的任何实施例中提到的表述“施用区域”是指平行于皮肤表面延伸的二维扩展。在注射的情况下，施用区域优选地可以是注射部位。优选地，施用区域与皮肤区域一致和/或布置在皮肤区域内，更优选一致。因此，施用区域可以具有围绕施用区域的皮肤区域的环或平面环。因此，施用区域的轮廓可以与皮肤区域的轮廓间隔开，其中皮肤区域的轮廓位于施用区域之外，或者换句话说，施用区域的轮廓位于皮肤区域内，因此皮肤区域大于施用区域。因此，皮肤区域可以大于施用区域并且皮肤区域完全布置在皮肤区域内。
施用区域优选地以m2(平方米)、cm2(平方厘米)和/或mm2(平方毫米)表示。使用环或平面环的原因是，施加于施用区域皮肤的物质和/或物理处理(如热)的效果可能会扩散和/或辐射到相邻的皮肤区域(环或平面环)在平行于皮肤表面和/或进入皮肤层的方向上(当然，也可能发生在皮肤厚度方向上的扩散和/或辐射)。因此，物理处理的物质和/或效果仍然以足够的量或程度存在于其中的皮肤区域可能比实际施用区域更大(环或平面环)。优选地，施用区域的轮廓之间的间距，具体地施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，与皮肤区域，具体地皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]分别为3cm或更小，更优选2cm或更小，甚至更优选1.5cm或更小，还更优选1cm或更小，甚至更优选0.5cm或更小。通常，间距没有下限，如果施用区域与皮肤区域一致，甚至可以变为0cm。
需要指出的是，间距可以在整个环或平面环上变化，也可以不变化。因此，对于整个环，间距是恒定的或不一定是恒定的，这可能例如取决于施用区域周围的皮肤组织的构造。因此，间距可以优选地在0cm以上且3cm以下的范围内，更优选0.1cm以上且2cm以下，甚至更优选0.2cm以上且1.5cm以下，甚至更优选为0.3cm以上且1cm以下。在注射的情况下，环或平面环在点注射部位周围形成圆盘或区域，其中圆盘或区域的半径是间距，并且优选地，该区域是如本文描述的任何实施例中定义的皮肤区域。
施用区域，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，可以具有任意二维形状只要能达到有益效果，可能对个体的身体有一定的定位。例如，施用区域可以具有圆形、三角形、矩形、正方形、椭圆形和/或多边形，该形状可以优选地是不规则的、长的和/或紧凑的(轮廓相对于所包围的施用区域而言相当短，例如相对于包围区域而言轮廓比矩形短的正方形)，它可以具有凹陷，施用区域可以被分成几个单独的区域和/或具有带有凹入和/或凸出部分的轮廓或任何这些的组合。优选地，施用区域为近似圆形、方形或相当紧凑的形状，并且更优选地不具有凹部，被划分为伺服器单独的区域。
施用区域，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，可以独立地具有足以实现有益效果的任何尺寸并且甚至可以具有1.5m2或更小的尺寸。优选地施用区域为1000cm2以下，更优选为500cm2以下，进一步优选为100cm2以下，进一步优选为50cm2以下，进一步优选为25cm2以下，进一步优选为10cm2，甚至进一步优选5cm2以下。通常，施用区域不小于0.01mm2(例如在注射的情况下)或类似0.2cm2。因此，施用区域的下限优选为0.01mm2以上，更优选为0.03mm2以上，进一步优选为0.04mm2以上，进一步优选为0.05cm2以上，进一步优选为0.2cm2以上，进一步优选0.5cm2以上，进一步优选1cm2以上，进一步优选2cm2以上。优选施用区域为1.5m2以下且0.01mm2以上，更优选为1,000cm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为500cm2以下且0.01mm2以上，更优选为100cm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为50cm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为25cm2以下且0.03mm2以上，进一步优选为10cm2以下且0.04mm2以上，或进一步更优选为5cm2以下且0.05mm2以上。
在注射的情况下，施用区域，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]独立地优选在15mm2以下和0.01mm2以上的范围内，更优选为5mm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为1mm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为0.8mm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为0.2mm2以下且0.03mm2以上，进一步优选0.1mm2以下且0.04mm2以上，
在借由局部施用投药的情况下，施用区域，具体而言施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]独立地在以下范围内，优选在1.5m2以下且0.01cm2以上，更优选为1,000cm2以下且0.01cm2以上，进一步优选为500cm2以下且0.01cm2以上，更优选为100cm2以下且0.02cm2以上，进一步优选为50cm2以下且0.2cm2以上，进一步优选为25cm2以下且0.5cm2以上，进一步优选为10cm2以下且1cm2以上，进一步更优选为5cm2以下且2cm2以上。
本文所述的任何实施例中提及的“施用区域的皮肤”、“施用区域的皮肤层”或类似者是指如上定义的由施用区域覆盖和/或勾勒的皮肤或一或多个皮肤层的片段。例如，表述“施用区域的皮下组织”是指被施用区域覆盖和/或定义的皮下组织的片段。例如，表述“施用区域的真皮”是指被施用区域覆盖和/或定义的真皮的片段。
优选地，施用区域，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]的皮肤和/或皮肤层是免疫无活性和/或未受攻击的，优选至少部分，更优选完全免疫无活性和/或未受攻击，并且优选在空间上远离任何免疫活性和/或攻击位点。
优选地，施用区域的皮肤和/或皮肤层，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，位于背部、腹部、臀部，上臂、前臂和/或大腿更优选上臂、前臂和/或大腿。
更优选地，施用区域的空间距离，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]的空间距离，尽可能独立地远于任何免疫活性和/或攻击位点。更优选空间距离独立地为0.5cm以上，更优选为1cm以上，进一步优选为3cm以上，进一步优选为5cm以上，及甚至更优选为10cm以上。通常，皮肤区域只能靠近任何免疫活性和/或攻击部位，但不能太远。因此，空间距离没有上限。但是，通常空间距离的上限会受到个体身体扩张的限制。通常，空间距离为3米以下，更优选为2米以下，进一步优选为1.5米以下，进一步优选为1米以下，进一步优选为50cm以下。
距离或空间距离优选地从施用区域轮廓上的点到免疫活性和/或攻击的任何部位轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。在存在多个免疫活性和/或攻击位点的情况下，施用区域和/或无抗原施用区域优选位于与所有这些免疫活性和/或攻击位点有空间距离的位置。
最优选地，施用区域的皮肤和/或皮肤层，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，完全是免疫无活性和/或未受攻击的，并且在空间上远离上述定义的任何免疫活性和/或攻击部位。
皮肤和/或皮肤层的施用区域，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，优选完全免疫无活性和/或未受攻击的，可以独立地具有足以实现有益效果的任何尺寸并且可以具有甚至约1.5m2或更小的尺寸。优选地施用区域为1000cm2以下，更优选为500cm2以下，进一步优选为100cm2以下，进一步优选为50cm2以下，进一步优选为25cm2以下，进一步优选为10cm2，甚至进一步优选5cm2以下。通常，施用区域不小于0.01mm2(例如在注射的情况下)或类似0.5cm2或0.5cm2。因此，施用区域的下限优选为0.01mm2以上，更优选为0.03mm2以上，进一步优选为0.04mm2以上，进一步优选为0.05cm2以上，进一步优选为0.2cm2以上，进一步优选0.5cm2以上，进一步优选1cm2以上，进一步优选2cm2以上。优选地，施用区域，具体而言皮肤和/或皮肤层的施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c](优选全部免疫无活性和/或未受攻击)独立地在以下范围内，优选在1.5m2以下且0.01mm2以上，更优选为1,000cm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为500cm2以下且0.01mm2以上，更优选为100cm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为50cm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为25cm2以下且0.03mm2以上，进一步优选为10cm2以下且0.04mm2以上，进一步更优选为5cm2以下且0.05mm2以上。
在注射的情况下，施用区域，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c](优选全部免疫无活性和/或未受攻击)独立地优选在15mm2以下和0.01mm2以上的范围内，更优选为5mm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为1mm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为0.8mm2以下且0.01mm2以上，进一步优选为0.2mm2以下且0.03mm2以上，进一步优选0.1mm2以下且0.04mm2以上。
在借由局部施用投药的情况下，施用区域，具体而言皮肤和/或皮肤层的施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c](优选全部免疫无活性和/或未受攻击)独立地在以下范围内，优选在1.5m2以下且0.01cm2以上，更优选为1,000cm2以下且0.01cm2以上，进一步优选为500cm2以下且0.01cm2以上，更优选为100cm2以下且0.02cm2以上，进一步优选为50cm2以下且0.2cm2以上，进一步优选为25cm2以下且0.5cm2以上，进一步优选为10cm2以下且1cm2以上，进一步更优选为5cm2以下且2cm2以上。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(B)中，免疫调节物质借由局部施用或借由注射、更优选借由注射施用于皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(B)中，将免疫调节物质施用于皮肤区域的皮肤。
更优选地，将免疫调节物质施用于皮肤区域的皮肤并且在皮肤区域的皮肤内产生增加的免疫调节物质浓度。
更优选地，借由将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤，将免疫调节物质施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，借由将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤，将免疫调节物质施用至皮肤区域的皮肤，其中免疫调节物质的浓度增加在皮肤区域的皮肤内产生。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(B)中，将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤。
更优选地，将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤，其中在皮肤区域的皮肤内产生增加的免疫调节物质浓度。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(B)中，免疫调节物质借由局部施用或借由注射、更优选借由注射施用于施用区域的皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中的步骤(B)中，施用区域是相应皮肤区域的施用区域。
更优选地，皮肤区域是皮肤区域[b]和/或施用区域是施用区域[b]。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(B1)中，免疫调节物质借由局部施用或借由注射、更优选借由注射施用于皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(B1)中，将免疫调节物质施用于皮肤区域的皮肤。
更优选地，将免疫调节物质施用于皮肤区域的皮肤并且在皮肤区域的皮肤内产生增加的免疫调节物质浓度。
更优选地，借由将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤，将免疫调节物质施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，借由将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤，将免疫调节物质施用至皮肤区域的皮肤，其中免疫调节物质的浓度增加在皮肤区域的皮肤内产生。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(B1)中，将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤。
更优选地，将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤，其中在皮肤区域的皮肤内产生增加的免疫调节物质浓度。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(B1)中，免疫调节物质借由局部施用或借由注射、更优选借由注射施用于施用区域的皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中的步骤(B1)中，施用区域是相应皮肤区域的施用区域。
更优选地，皮肤区域是皮肤区域[b1]和/或施用区域是施用区域[b1]。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(C)中，免疫调节物质借由局部施用或借由注射、更优选借由局部施用、更优选借由注射施用于皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(C)中，将免疫调节物质施用于皮肤区域的皮肤。
更优选地，将免疫调节物质施用于皮肤区域的皮肤并且在皮肤区域的皮肤内产生增加的免疫调节物质浓度。
更优选地，借由将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤，将免疫调节物质施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，借由将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤，将免疫调节物质施用至皮肤区域的皮肤，其中免疫调节物质的浓度增加在皮肤区域的皮肤内产生。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(C)中，将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤。
更优选地，将免疫调节物质施用于施用区域的皮肤，其中在皮肤区域的皮肤内产生增加的免疫调节物质浓度。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(C)中，免疫调节物质借由局部施用或借由注射、更优选借由注射施用于施用区域的皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中的步骤(C)中，施用区域是相应皮肤区域的施用区域。
更优选地，皮肤区域是皮肤区域[c]和/或施用区域是施用区域[c]。
优选地，皮肤区域，特别是皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，位于背部、腹部、臀部，上臂、前臂和/或大腿更优选上臂、前臂和/或大腿。
优选地，施用区域，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，位于背部、腹部、臀部，上臂、前臂和/或大腿更优选上臂、前臂和/或大腿。
如果没有另外提及，应理解，本文就“施用区域”描述的任何实施例或定义通常独立且经过必要修改后分别适用于施用区域[a]、施用区域[b]、施用区域[b1]和/或施用区域[c]，如本文所述的任何实施例中所述。
如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义就免疫调节物质的施用而言，例如细胞激素，更优选介白素、干扰素和/或神经滋养素、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2和/或皮肤调节剂；其施用的量、总量、每公斤体重的量、每公斤体重的总量、浓度和/或施用剂量；施用此量的时间段；施用频率；所施用的此类物质和试剂的组合；施用方式；和/或是否连续、同时、单独、组合在一起或其任何组合施用等；独立且经过必要修改后适用于本文所述的任何实施例中免疫调节物质和/或皮肤调节剂的施用。
已如上所述，在本文所述的任何实施例中，应理解优选由步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)产生的单独效果至少部分和/或完全重迭在时间上以及空间上，例如相互依赖、支持、互动、互补、相加、协同和/或以任何其他方式一起作用。因此，应当理解，方法应当据此执行。
因此，优选地，在本文所述的任何实施例中，方法以这样一种方式执行，即由步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)产生的单独效果至少部分地和/或在时间和/或空间上完全重迭。
优选地，在本文所述的任何实施例中，皮肤区域[a]与皮肤区域[b]、皮肤区域[b1]和/或皮肤区域[c]中的一或多个重迭、完全重迭和/或一致。
更优选地，在本文描述的任何实施例中，在适用的情况下，
-皮肤区域[a]和[b]；
-皮肤区域[a]和[c]；
-皮肤区域[a]、[b]和[c]；
-皮肤区域[a]和[b1]；
-皮肤区域[a]、[b1]和[c]；和/或
-皮肤区域[a]、[b]、[b1]和[c]；
甚至更优选的是，
-皮肤区域[a]、[b]和[c]；和/或
-皮肤区域[a]、[b1]和[c]；
-至少部分重迭、完全重迭和/或一致。
更优选地，部分重迭、完全重迭和/或一致是部分重迭、完全重迭和/或一致的任何皮肤区域被放大或最大化。
优选地，在本文描述的任何实施例中，在适用的情况下，
-皮肤区域[a]和[b]形成重迭的皮肤区域[a]/[b]；
-皮肤区域[a]和[c]形成重迭的皮肤区域[a]/[c]；
-皮肤区域[b]和[c]形成重迭的皮肤区域[b]/[c]；
-皮肤区域[a]、[b]和[c]形成重迭的皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]和/或
[a]/[b]/[c]，优选地重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]；
-皮肤区域[a]和[b1]形成重迭的皮肤区域[a]/[b1]；
-皮肤区域[b1]和[c]形成重迭的皮肤区域[b1]/[c]；
-皮肤区域[b]和[b1]形成重迭的皮肤区域[b]/[b1]；
-皮肤区域[a]、[b1]和[c]形成重迭的皮肤区域[a]/[b1]、[a]/[c]和/
或[a]/[b1]/[c]，优选地重迭皮肤区域[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]；和/或
-皮肤区域[a]、[b]、[b1]和[c]形成重迭的皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]、
[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]、[b]/[b1]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]，优选[a]/[b]、
[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和
[a]/[b1]/[c]，
在它们至少部分重迭、完全重迭和/或一致的情况下。
更优选地，任何重迭皮肤区域的重迭皮肤区域被放大或最大化。
明确提到皮肤区域[b]和[c]和/或皮肤区域[b1]和[c]的部分重迭、完全重迭和/或一致，而皮肤区域[a]没有参与或形成重迭的皮肤区域[b]/[c]和/或[b1]/[c]，不排除在本文描述的任何实施例中在没有皮肤区域[a]参与的情况下。然而，在本文所述的任何实施例中，皮肤区域[a]参与任何皮肤区域[b]、[b1]和/或[c]的任何部分重迭、全部重迭和/或一致性和/或皮肤区域[a]参与任何重迭皮肤区域的形成是优选的。
优选地，在本文描述的任何实施例中：
-重迭的皮肤区域[a]/[b]；
-重迭的皮肤区域[b]/[c]；
-重迭的皮肤区域[a]/[c]；
-重迭的皮肤区域[a]/[b]/[c]；
-重迭的皮肤区域[a]/[b1]；
-重迭的皮肤区域[b1]/[c]；
-重迭的皮肤区域[b]/[b1]；
-重迭的皮肤区域[a]/[b1]/[c]；和/或
-重迭的皮肤区域[a]/[b]/[b1]/[c]，
可以独立地具有足以实现有益效果的任何尺寸。更优选地，这种皮肤区域和/或这种区域面积的面积总和被扩大或最大化。皮肤区域和/或面积之和可以具有甚至约1m2或更小的尺寸。优选地皮肤区域为1000cm2以下，更优选为500cm2以下，进一步优选为100cm2以下，进一步优选为50cm2以下，进一步优选为25cm2以下，进一步优选为10cm2，甚至进一步优选5cm2以下。通常，皮肤区域不小于0.5cm2。因此，皮肤区域的下限优选为0.5cm2以上，更优选为1cm2以上，进一步优选为2cm2以上。
如本文所述的任何实施例中提到的关于任何皮肤区域和/或施用区域的表述“面积总和”通常是指在存在特定类型的若干皮肤区域、施用区域、重迭皮肤区域和/或重迭施用区域的情况下该特定类型的总面积。例如，在执行一些或所有方法步骤的重复的情况下，可以产生几个皮肤区域[a]或者可以产生几个重迭的皮肤区域[a]/[b]。皮肤区域[a]的面积总和是所有几个皮肤区域[a]相加后的总面积[a]。重迭皮肤区域[a]/[b]的面积总和是所有几个重迭皮肤区域[a]/[b]相加后的总重迭皮肤区域[a]/[b]。
表述“部分重迭”或如本文所述的任何实施例中提到的关于任何皮肤区域和/或施用区域的“部分重迭”通常意味两个或更多皮肤和/或施用区域具有共同的交叉点，而这两个或更多的其他部分皮肤区域和/或施用区域不重迭。
如本文所述的任何实施例中提及的关于任何皮肤区域和/或施用区域的表述“完全重迭”或“完全重迭”通常意味两个或更多皮肤区域和/或施用区域中的至少一个完全位于在一或多个其他皮肤区域和/或施用区域内。如果至少一个或多个皮肤区域和/或施用区域小于至少一个或多个其他皮肤区域和/或施用区域，则通常会出现这种情况。
如本文所述的任何实施例中提到的关于任何皮肤区域和/或施用区域的表述“一致”或“是一致的”优选地定义完全重迭的特殊情况并且意味两个或更多皮肤和/或施用区域是可能的。这通常是在一或多个皮肤区域和/或施用区域的大小和形状与至少一个或多个其他皮肤区域和/或施用区域相同的情况下。
如本文所述的任何实施例中提及的表述“重迭皮肤区域”通常是指与两个或更多个皮肤区域部分重迭、完全重迭和/或一致的皮肤区域。因此，命名的皮肤区域具有重迭的皮肤区域作为共同的交叉点。特别地，“重迭皮肤区域[a]/[b]”是指皮肤区域[a]和[b]的部分重迭、完全重迭和/或一致的区域，“重迭皮肤区域[b]/[c]”是指皮肤区域[b]和[c]的部分重迭、完全重迭和/或一致的区域，“重迭皮肤区域[a]/[c]”是指皮肤区域[a]和[c]的部分重迭、完全重迭和/或一致性的区域，“重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]”是指皮肤区域[a]、[b]和[c]的部分重迭、完全重迭和/或一致性的区域，“重迭皮肤区域[a]/[b1]”是指皮肤区域[a]和[b1]的部分重迭、完全重迭和/或一致性的区域，“重迭皮肤区域”[b1]/[c]”是指皮肤区域[b1]和[c]的部分重迭、完全重迭和/或一致性的区域，“重迭皮肤区域[b]/[b1]”是指皮肤区域[b]和[b1]的部分重迭、完全重迭和/或一致性的区域，“重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]”是指皮肤区域[a]、[b1]和[c]的部分重迭、完全重迭和/或一致性的区域，以及“重迭皮肤区域[a]/[b]/[b1]/[c]”是指皮肤区域[a]、[b]、[b1]和[c]分别部分重迭、完全重迭和/或一致性的区域。
如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义涉及“施用区域”，特别是关于免疫无活性和/或未受攻击、到免疫活性和/或攻击的任何位点的特定距离和免疫无活性和/或未受攻击的重迭皮肤区域的大小独立且比照分别适用于重迭皮肤区域[a]/[b]、重迭皮肤区域[b]/[c]、重迭皮肤区域[a]/[c]、重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]、重迭皮肤区域[a]/[b1]、重迭皮肤区域[b1]/[c]、重迭皮肤区域[b]/[b1]、重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]、重迭皮肤区域[a]/[b]/[b1]/[c]，如在本文描述的任何实施例所述。
优选地，发炎部位可以是存在发炎的任何部位，例如发炎的关节、发炎的器官、过敏部位、伤口和/或昆虫叮咬，并且优选地，可以是免疫学的或自体免疫学的。更优选地，重迭皮肤区域的空间距离，特别是本文所述的任何实施例与发炎部位的空间距离为0.5cm或更大，更优选1cm或更大，甚至更优选3cm或更大，还更优选5cm或更大，更优选10cm或更大。该距离没有上限，但通常为1.5米以下，更优选为1米以下。距离优选地从重迭皮肤区域轮廓上的点到发炎的任何部位轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。在存在多个发炎部位的情况下，重迭的皮肤区域优选地位于空间上远离所有这些发炎部位并且远离所有这些发炎部位。
特别是，如果施用IL-4和BDNF时，优选其皮肤区域不重迭。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，皮肤区域[b]和皮肤区域[b1]不重迭和/或它们相距一定距离或重迭最小化。甚至更优选地，皮肤区域[b]、重迭皮肤区域[a]/[b]和/或重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]不重迭和/或它们与皮肤区域[b1]相距一定距离、重迭皮肤区域[a]/[b1]和/或重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]和/或其重迭被最小化。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，以不形成重迭皮肤区域[b]/[b1]或使重迭皮肤区域[b]/[b1]最小化的方式执行该方法。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，皮肤区域[b]、重迭皮肤区域[a]/[b]和/或重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]，优选第一组步骤的重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和皮肤区域[b1]、重迭皮肤区域[a]/[b1]和/或重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]，优选第二组步骤的重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]不重迭和/或它们间隔开或重迭被最小化。
在本文中独立描述的任何实施例中的施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]可以或可以不部分重迭、完全重迭和/或可以或可以不一致并且可以是甚至间隔开。优选地，任何、优选地所有间隔开的施用区域彼此的距离为1cm或更小，更优选0.5cm或更小。
距离优选地从任何这样的施用区域的轮廓上的点到任何其他间隔开的施用区域的轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。优选地，施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]部分重迭、完全重迭和/或一致，其中更优选本文针对皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]以及重迭的皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]、[c]/[b]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]、[c]/[b1]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]描述的所有实施例比照适用于施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]以及重迭的施用区域[a]/[b]、[a]/[c]、[c]/[b]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]、[c]/[b1]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，施用区域[b]和施用区域[b1]不重迭和/或它们相距一定距离或重迭最小化。甚至更优选地，施用区域[b]、重迭施用区域[a]/[b]和/或重迭施用区域[a]/[b]/[c]不重迭和/或它们与施用区域[b1]相距一定距离、重迭施用区域[a]/[b1]和/或重迭施用区域[a]/[b1]/[c]和/或其重迭被最小化。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，以不形成重迭施用区域[b]/[b1]或使重迭施用区域[b]/[b1]最小化的方式执行该方法。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，施用区域[b]、重迭施用区域[a]/[b]和/或重迭施用区域[a]/[b]/[c]，优选第一组步骤的重迭施用区域[a]/[b]/[c]和施用区域[b1]、重迭施用区域[a]/[b1]和/或重迭施用区域[a]/[b1]/[c]，优选第二组步骤的重迭施用区域[a]/[b1]/[c]不重迭和/或它们间隔开或重迭被最小化。
优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，这些远离的皮肤区域、重迭皮肤区域、施用区域和/或重迭施用区域的距离为0.5cm或更大，更优选1cm或更大，甚至更优选3cm或更大，更优选5cm或更大，甚至更优选10cm或更大。该距离没有上限，但通常为3米以下，更优选为1.5米以下。距离优选地分别从皮肤区域或重迭皮肤区域的轮廓上的点到皮肤区域或重迭皮肤区域的轮廓上的点测量，到该点被间隔开，其中采取彼此之间的最小距离的点。距离没有上限。但是，通常距离的上限会受到个体身体扩张的限制。通常，空间距离为4米以下，更优选为3米以下，进一步优选为2米以下，进一步优选为1.5米以下。更优选地，距离在0.5cm以上4米以下，更优选1cm以上3米以下，进一步优选3cm以上2米以下，进一步优选5cm以上1.5米以下，甚至更优选10cm以上1.5米以下。
如本文所述的任何实施例中提及的步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中的免疫调节物质可以借由任何合适的投药或施用途径投药和/或施用到皮肤。优选地，免疫调节物质借由局部施用和/或注射投药。优选地，在本文所述的任何实施例中，免疫调节物质被制备及配制为适于借由局部施用或注射投药的方式，例如如本文所述。更优选地，根据本发明或本文所述任何实施例中提及的任何医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的形式或如本文所述的任何合适的实施例中所述的形式用于借由局部施用和/或注射投药。
局部施用最好是非-侵入性投药。优选地，局部施用包括施用到身体上或体内的特定局部位置的每次施用，例如施用到身体的任何表面例如皮肤。借由局部施用的投药包括表皮施用，这意味例如将免疫调节物质和/或皮肤调节剂直接施用到皮肤上。对于借由局部施用的投药，可以使用任何形式的配方，例如选自于软膏剂、乳剂、溶液、悬浮剂、糊剂、凝胶剂、洗剂、酊剂、颗粒材料、粉末、用于皮肤的液体或固体制剂、缓释配方、填料、填塞物、乳膏、香膏、泡沫、凝胶、喷雾剂、棒、液体膏药、喷雾膏药、皮内投药膏药、时间释放膏药、穿皮贴片、膏药、垫、填料、填充物、敷料、压缩、绷带，任选地为如本文所述的任何实施例中提到的多隔室类型、皮肤病学制剂，优选地为外用施用的形式。对于本文所述的任何实施例中的局部施用投药，优选使用本文所述的任何实施例中提及的任何医药组合物、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，其适用于借由局部施用投药。
优选地，本文所述的任何实施例中的局部施用被放置在背部、腹部、臀部、上臂、前臂和/或大腿上，更优选地放置在上臂、前臂和/或大腿上。
注射优选是侵入性投药。优选地，如本文所述的任何实施例中的注射优选是进入亚-局部层中，更优选地进入皮肤的表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选地真皮和/或优选地，当从皮肤表面朝向骨胳测量时，在皮肤厚度方向上注射优选置放6mm或更小和0.05mm或更大，更优选4mm或更小和0.3mm或更大，甚至更优选地3mm或更小和0.5mm或更大。优选地，对于本文所述的任何实施例中的注射，适用于注射的根据本发明或如本文所述的任何实施例中提及的任何医药组合物、可注射剂型和/或组件的套组是用于注射。对于注射投药，可以使用任何形式的配方，例如选自于软膏、乳剂、溶液、悬浮液、糊剂、凝胶、洗剂、酊剂、颗粒材料、注射用液体制剂、缓释配方、乳膏、香膏、泡沫、凝胶、皮肤病学制剂，优选地以注射施用的形式、用于注射笔或本文所述医学装置的药筒、卡普耳、小瓶、安瓿、预充式注射笔、预充式注射器、预充式多通道注射器、医学装置，可选择地多通道和/或多-隔室类型，如本文所述的任何实施例中提到的。对于本文所述的任何实施例中的注射投药，优选使用本文所述的任何实施例中提及的任何医药组合物、可注射剂型和/或组件的套组，其适用于借由注射投药。
优选地，本文所述的任何实施例中的注射被放置在背部、腹部、臀部、上臂、前臂和/或大腿中，更优选地放置在上臂、前臂和/或大腿中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，在步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中向皮肤施用免疫调节物质可以优选地借由局部施用来完成施用和/或借由注射，更优选借由注射。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，对皮肤施用IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质，优选地可以借由局部施用和/或借由注射来实现。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，对皮肤施用IL-4和/或类IL-4作用物质，优选地可以借由局部施用和/或借由注射来实现。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，对皮肤施用BDNF和/或类BDNF作用物质，优选地可以借由局部施用和/或借由注射来实现。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，对皮肤施用IL-2和/或类IL-2作用物质，优选地可以借由局部施用和/或借由注射来实现。
优选地，在本文所述的任何实施例中，步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中免疫调节物质的施用可以借由施用免疫调节物质本身来进行或作为组合物、剂型和/或组件的套组的活性成分，即作为包含免疫调节物质的组合物、剂型和/或组件的套组。
优选地，组合物、剂型和/或组件的套组是根据本发明或如本文所述的任何实施例中提及的任何医药组合物、局部剂型和/或组件的套组。这通常适用于本发明并因此适用于本文所述的本发明的任何实施例。
此外，在本文所述的任何实施例中，在步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中施用免疫调节物质可以涉及施用免疫调节物质：任何包含免疫调节物质的医药组合物；在包含免疫调节物质的局部剂型中；在包含免疫调节物质的可注射剂型中；和/或以包含免疫调节物质的组件的套组的形式。
优选地，组合物是根据本发明的任何医药组合物或如本文所述的任何实施例中所述的任何医药组合物。优选地，局部剂型是根据本发明或如本文所述的任何实施例中所述的局部剂型。优选地，可注射剂型是根据本发明或如本文所述的任何实施例中所述的可注射剂型。优选地，组件的套组是根据本发明的任何组件的套组或如本文所述的任何实施例中所述的任何组件的套组。这也通常适用于本发明并因此适用于本文所述的本发明的任何实施例。
不希望受限于理论，据信受影响的PBMCs，例如调节性T-细胞和/或辅助T-细胞或其子集被认为是本发明的效应物。因此，产生大量受影响的PBMCs可导致改善或更强的有益效果。例如，可以更大程度地降低发炎参数，进一步减少关节肿胀，并且由发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病引起的较大发炎损伤可能变得发炎无活性。在具有较大皮肤区域的皮肤内，可以募集、累积并最终影响更多的PMBCs。因此，目标可以是例如重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b]/[c]，优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]具有扩大或甚至最大化的尺寸以产生足够量的受影响细胞。
因此，为了增加有益效果，可以扩大甚至最大化重迭的皮肤区域。例如，这可以借由调整或增加免疫调节物质如IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的量来实现在本文描述的本发明实施例的范围内。与较低浓度相比，较大量可以在平行于皮肤表面的方向上扩散和/或扩散到相邻皮肤区域(环或平面环)中和/或进入皮肤层中。从而产生更大的皮肤区域，向其施用足够浓度的免疫调节物质，其中可以产生更大量的受影响的PBMCs。然而，扩散不仅可以平行于皮肤表面发生，而且还可以在垂直于皮肤表面的方向上发生到皮肤下面的组织中。不希望受限于理论，据信在位于皮肤下面的组织中没有实现有益效果并且施用不必要的大量免疫调节物质。给患者服用尽可能少的药物应该是一个总体目标。此外，本发明的一个优选方面是施用尽可能低量的免疫调节物质以避免其全身性增加。因此，如上面已经解释的，旨在避免产生增加浓度的免疫调节物质，例如在发炎部位，如发炎的关节。例如初始T-细胞可能在IFN-γ及抗原/自体抗原/过敏原存在下成熟朝向细胞毒性T-细胞，其可以起到促发炎作用，从而降低、取消甚至逆转本发明所达到的有益效果，特别是产生的调节性T-细胞和/或辅助T-细胞或其产生的子集的抗-发炎症作用。
重迭的皮肤区域也可以借由多次执行或数次或多次执行整个方法或其一些步骤来扩大或最大化，该方法或其一些步骤在个体皮肤上彼此远离的不同位置处，其中每次相对少量的施用免疫调节物质。
不希望受制于理论，据信借由方法或其特定步骤(特别是步骤(B)、(B1)和/或(C))的多焦点执行，免疫调节物质的延展和扩散可以减少进入皮肤下的组织，同时可以扩大或最大化重迭皮肤区域的大小。因此，使用相同或甚至减少量的免疫调节物质，可以为更大皮肤区域的皮肤提供例如免疫调节物质，而总而言之，皮肤下的较少组织体积接受免疫调节物质。为此，例如可以多次执行包括步骤(A)、(B)和(C)的整体方法。或者，例如步骤(B)和/或(C)可以执行多次，其中步骤(A)仅执行一次。例如，这可以在使用热垫或热霜时实现。由执行步骤(A)影响的皮肤的所得皮肤区域[a]然后通常具有足够的大小(例如约4cm x 6cm)以便在多个位置向其中注射并彼此隔开步骤(B)和步骤(C)的免疫调节物质。减少皮肤下方较深层暴露于免疫调节物质的这一方面不仅有利于进一步减少所需的有效物质量，而且可能对某些疾病有益，例如强直性脊柱炎。据信，但不希望被束缚，与这种疾病典型的抗原(如肌肉和结缔组织)的距离被最大化，并且这些关键组织与有效量的免疫调节物质的接触可以被最小化或预防(更多细节参见发明实施例11和12以及本文详述的关于当初始T细胞暴露于其抗原时避免产生促发炎细胞毒性T细胞的考虑)。
此外，不希望受限于理论，据信当步骤(A)被执行多次时，即步骤(A)例如被重复，或者它被执行一段适当的时间或步骤(A)的效果(即PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度升高和/或皮肤内/皮肤上的发红)维持较长时间，更多的PBMCs可以被募集到皮肤。因此，可以使更多的PBMCs与免疫调节物质接触以发育成例如调节性T细胞，和/或例如与驻留在皮肤内的树突状细胞接触。值得注意的是，树突状细胞也可以借由免疫调节物质来影响和使PBMCs发育成例如调节性T细胞。因此，更多的效应细胞，如辅助T-细胞或其子集，和调节性T细胞可以产生导致有益效果的放大(更多细节也参见发明实施例10)。
因此，优选地，在本文所述的任何实施例中，方法以如下方式执行：在适用的情况下，重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]，更优选地重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]的面积总和被放大或最大化。
优选地，在本文描述的包含步骤(A)和(B)的任何实施例中，方法以重迭皮肤区域[a]/[b]被放大或最大化的方式执行。
优选地，在本文描述的包含步骤(A)和(C)的任何实施例中，方法以重迭皮肤区域[a]/[c]被放大或最大化的方式执行。
优选地，在本文所述的包含步骤(A)、(B)和(C)的任何实施例中，方法以重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]和/或[a]/[b]/[c]的方式执行，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b]/[c]，甚至更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]被放大或最大化。
优选地，在本文描述的包含步骤(A)、(B)、(B1)和(C)的任何实施例中，方法以重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]的方式执行，更优选皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]，甚至更优选皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]，甚至更优选皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]被放大或最大化。
优选地，在本文描述的任何实施例中，方法以如下方式执行：在适用的情况下，重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]的面积总和，更优选皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]的面积总和，甚至更优选皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]的面积总和，甚至更优选皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]的面积总和被放大或最大化。
更优选地，在本文描述的任何实施例中，步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)被执行多次，使得重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]的面积总和，甚至更优选皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]的面积总和，甚至更优选皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]的面积总和，甚至更优选皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]的面积总和被放大或最大化。
优选地，步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)的多次执行次数独立地为2至3000次，更优选2至50次，甚至更优选2至10次，更优选2至5次，进一步优选1至5次，进一步优选1或2次。
表述“进行多次”在名词形式中也称为“多次进行”。
在本文所述的本发明的所有实施例的一个更优选方面，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用免疫调节物质，
其中步骤(A)和/或步骤(B)进行多次，
以及这样的方法。
优选地，其中步骤(A)和/或步骤(B)进行2至3000次，当使用例如具有3000根微针的微针贴片时，该步骤可以例如容易地执行3000次。
更优选地，步骤(A)进行2至50次，甚至更优选2至10次，还更优选2至5次。
更优选地，步骤(B)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(A)和步骤(B)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
优选地，在步骤(A)中，皮肤属于皮肤区域[a]，并且在步骤(B)中，皮肤属于皮肤区域[b]。
更优选地，多次进行以这样的方式进行，使得由包含多次进行的方法产生的重迭皮肤区域[a]/[b]的面积总和与该方法的面积总和相比放大或最大化，其中不包含任何多次进行。
更优选地，由包含多次进行的方法产生的重迭皮肤区域[a]/[b]中的至少一个仅与产生的至少一个其他重迭皮肤区域[a]/[b]部分重迭和/或不重迭来自包含多次进行的方法。
优选地，步骤(A)、步骤(B)以及本文所述的任一实施例中提及的多次进行中的任意一种或全部可以以任意顺序、分别、依次、组合、同时或其任意组合进行。
此外，本文所述的任何实施例中提到的步骤(A)、步骤(B)和多次进行中的每一个可以独立地连续地、同时地、单独地、组合在一起或其任意组合的一或多个其他步骤(A)、步骤(B)和多次进行。
优选地，关于步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中的任何一个是否可以在进行下一步骤之前完成或可以不完成的实施例也比照适用于本文所述的任何实施例中提及的步骤(A)、步骤(B)和多次进行。
如果没有另外提及，应理解本文描述的本发明的任何实施例：
-对于根据本发明使用的免疫调节物质；
-对于发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病；
-对于步骤(B)中的免疫调节物质；和/或
-对于步骤(A)和/或(B)，
独立且比照适用于本发明的所有实施例的更优选的方面，即包含多次进行的本发明的上述方面。因此，应当理解，步骤(A)和/或(B)的每次多次进行可以根据本文所述的任何实施例独立地进行。因此，例如，步骤(A)的重复可以或可以不以与步骤(A)的另一个重复相同的方式进行，例如关于使用的试剂(例如皮肤调节剂)、浓度、皮肤区域的大小等。同样适用于步骤(B)，例如关于免疫调节物质、它们的浓度、无论是借由局部施用还是借由注射投药、皮肤区域的大小等。例如，在步骤(B)的一次重复中，可以施用100IU的量的免疫调节物质，而在另一次重复中施用200IU。优选地，步骤(A)和/或(B)的重复以相同方式进行。
或者，在本文所述的本发明的所有实施例的一个更优选方面，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质(更优选IL-2)和/或皮肤调节剂，其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(C)对该个体的皮肤施用免疫调节物质，更优选IL-2，
其中步骤(A)和/或步骤(C)进行多次，
以及这样的方法。
优选地，其中步骤(A)和/或步骤(C)进行2至3000次。
更优选地，步骤(A)进行2至50次，甚至更优选2至10次，还更优选2至5次。
更优选地，步骤(C)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(A)和步骤(C)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
优选地，在步骤(A)中，皮肤属于皮肤区域[a]，并且在步骤(C)中，皮肤属于皮肤区域[c]。
更优选地，多次进行以这样的方式进行，使得由包含多次进行的方法产生的重迭皮肤区域[a]/[c]的面积总和与该方法的面积总和相比放大或最大化，其中不包含任何多次进行。
更优选地，由包含多次进行的方法产生的重迭皮肤区域[a]/[c]中的至少一个仅与产生的至少一个其他重迭皮肤区域[a]/[c]部分重迭和/或不重迭来自包含多次进行的方法。
优选地，步骤(A)、步骤(C)以及本文所述的任一实施例中提及的多次进行中的任意一种或全部可以以任意顺序、分别、依次、组合、同时或其任意组合进行。
此外，本文所述的任何实施例中提到的步骤(A)、步骤(C)和任何或全部多次进行中的每一个可以独立地连续地、同时地、单独地、组合在一起或其任意组合的一或多个其他步骤(A)、步骤(C)和多次进行。
优选地，关于步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中的任何一个是否可以在进行下一步骤之前完成或可以不完成的实施例也比照适用于本文所述的任何实施例中提及的步骤(A)、步骤(B)和多次进行。
如果没有另外提及，应理解本文描述的本发明的任何实施例：
-对于根据本发明使用的免疫调节物质；
-对于发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病；
-对于步骤(C)中的免疫调节物质；和/或
-对于步骤(A)和/或(C)，
独立且比照适用于本发明的所有实施例的甚至更优选的方面，即包含多次进行的本发明的上述方面。因此，应当理解，步骤(A)和/或(C)在重复步骤中的每次多次进行可以根据本文所述的任何实施例独立地进行。因此，例如，步骤(A)的重复可以或可以不以与步骤(A)的另一个重复相同的方式进行，例如关于使用的试剂(例如皮肤调节剂)、浓度、皮肤区域的大小等。同样适用于步骤(C)，例如关于免疫调节物质、它们的浓度、无论是借由局部施用还是借由注射投药、皮肤区域的大小等。优选地，步骤(A)和/或(C)的重复以相同方式进行。
在本文所述的本发明的所有实施例的一个甚至更优选方面，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质，
其中步骤(A)、步骤(B)和/或步骤(C)进行多次，
以及这样的方法。
优选地，其中步骤(A)、步骤(B)和/或步骤(C)进行2至3000次。
更优选地，步骤(A)进行2至50次，甚至更优选2至10次，还更优选2至5次。
更优选地，步骤(B)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(C)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(A)、步骤(B)和步骤(C)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(A)进行2至50次，进一步优选进行2至10次，进一步优选进行2至5次，步骤(B)和(C)进行2至3000次，进一步优选进行2至1000次，更优选2至10次，进一步优选2至5次。
优选地，在步骤(A)中，皮肤属于皮肤区域[a]，在步骤(B)中，皮肤属于皮肤区域[b]，并且在步骤(C)中，皮肤属于皮肤区域[c]。
更优选地，多次进行以以下方式执行，重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[c]和/或[a]/[b]/[c]的面积总和，甚至更优选重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b]/[c]，还更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]，与不包含任何多次进行的方法的面积总和相比，由包含多次进行的方法产生的面积总和被放大或最大化。
更优选地，由包含多次进行的方法产生的重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b]/[c]中的至少一个仅与产生的至少一个其他重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b]/[c]部分重迭和/或不重迭来自包含多次进行的方法。
优选地，步骤(A)、步骤(B)、步骤(C)以及本文所述的任一实施例中提及的多次进行中的任意一种或全部可以以任意顺序、分别、依次、组合、同时或其任意组合进行。
此外，本文所述的任何实施例中提到的步骤(A)、步骤(B)、步骤(C)和任何或全部多次进行中的每一个可以独立地连续地、同时地、单独地、组合在一起或其任意组合的一或多个其他步骤(A)、步骤(B)、步骤(C)和多次进行。
优选地，关于步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中的任何一个是否可以在进行下一步骤之前完成或可以不完成的实施例也比照适用于本文所述的任何实施例中提及的步骤(A)、步骤(B)、步骤(C)和多次进行。
如果没有另外提及，应理解本文描述的本发明的任何实施例：
-对于根据本发明使用的免疫调节物质；
-对于发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病；
-对于步骤(B)和/或(C)中的免疫调节物质；和/或
-对于步骤(A)、(B)和/或(C)，
独立且比照适用于本发明的所有实施例的甚至更优选的方面，即包含多次进行的本发明的上述方面。因此，应当理解，步骤(A)、(B)和/或(C)的每次多次进行可以根据本文所述的任何实施例独立地进行。因此，例如，步骤(A)的重复可以或可以不以与步骤(A)的另一个重复相同的方式进行，例如关于使用的试剂(例如皮肤调节剂)、浓度、皮肤区域的大小等。同样适用于步骤(B)和/或(C)，例如关于免疫调节物质、它们的浓度、无论是借由局部施用还是借由注射投药、皮肤区域的大小等。优选地，步骤(A)、(B)和/或(C)的重复以相同方式进行。
在本文所述的本发明的所有实施例的另一个甚至更优选方面，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中步骤(B)被进行两次作为(B1)，其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(B1)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(B1)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
其中步骤(A)、步骤(B)和/或步骤(B1)进行多次，
以及这样的方法。
优选地，其中步骤(A)、步骤(B)和/或步骤(B1)进行2至3000次，
更优选地，步骤(A)进行2至50次，甚至更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(B)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(B1)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(A)、步骤(B)和步骤(B1)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(A)进行2至50次，进一步优选进行2至10次，进一步优选进行2至5次，步骤(B)和(B1)进行2至3000次，进一步优选进行2至1000次，更优选2至10次，进一步优选2至5次。
优选地，在步骤(A)中，皮肤属于皮肤区域[a]，在步骤(B)中，皮肤属于皮肤区域[b]，并且在步骤(B1)中，皮肤属于皮肤区域[b1]。
更优选地，多次进行以以下方式执行，重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]和/或[a]/[b]/[b1]的面积总和，甚至更优选地，重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b1]的面积总和，与不包含任何多次进行的方法的重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]和/或[a]/[b]/[b1]的面积总和相比，甚至更优选与不包含任何多次进行的方法的重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b1]的面积总和相比，由包含多次进行的方法产生的面积总和被放大或最大化。与重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b1]有关的优选方面尤其适用于本文所述的本发明的任何实施例，其中在步骤(B)中IL-4并且在步骤(B1)中BDNF被施用。
更优选地，重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]和/或[a]/[b]/[b1]中的至少一个，甚至更优选地重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b1]，由包含多次进行的方法产生，该方法仅与至少一个其他重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]和/或[a]/[b]/[b1]部分重迭和/或不重迭，甚至更优选地另一个重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b1]，由包含多次进行的方法产生。与重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b1]有关的优选方面尤其适用于本文所述的本发明的任何实施例，其中在步骤(B)中IL-4并且在步骤(B1)中BDNF被施用。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，方法以以下方式进行，皮肤区域[b]和皮肤区域[b1]没有一者重迭和/或它们相距一定距离或重迭最小化。优选地，在本文所述的任何实施例中都提到这种相隔一定距离的皮肤区域和/或重迭皮肤区域的距离。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，以不形成重迭皮肤区域[b]/[b1]或使重迭皮肤区域[b]/[b1]最小化的方式执行该方法。甚至更优选地，皮肤区域[b]和/或重迭皮肤区域[a]/[b]都不与任何皮肤区域[b1]和/或重迭皮肤区域[a]/[b1]重迭和/或间隔开，和/或这些的重迭的面积总和被最小化。优选地，距离被定义为与皮肤区域[b]到皮肤区域[b1]的距离和/或重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b]/[c]与[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]的距离相同。优选地，在本文所述的任何实施例中都提到这种相隔一定距离的皮肤区域和/或重迭皮肤区域的距离。
优选地，步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)以及本文所述的任一实施例中提及的多次进行中的任意一种或全部可以以任意顺序、分别、依次、组合、同时或其任意组合进行。
此外，本文所述的任何实施例中提到的步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和任何或全部多次进行中的每一个可以独立地连续地、同时地、单独地、组合在一起或其任意组合的一或多个其他步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和多次进行。
优选地，关于步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中的任何一个是否可以在进行下一步骤之前完成或可以不完成的实施例也比照适用于本文所述的任何实施例中提及的步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和多次进行。
如果没有另外提及，应理解本文描述的本发明的任何实施例：
-对于根据本发明使用的免疫调节物质；
-对于发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病；
-对于步骤(B)和/或(B1)中的免疫调节物质；和/或
-对于步骤(A)、(B)和/或(B1)，
独立且比照适用于本发明的所有实施例的甚至更优选的方面，即包含多次进行的本发明的上述方面。因此，应当理解，步骤(A)、(B)和/或(B1)的每次多次进行可以根据本文所述的任何实施例独立地进行。因此，例如，步骤(A)的重复可以或可以不以与步骤(A)的另一个重复相同的方式进行，例如关于使用的试剂(例如皮肤调节剂)、浓度、皮肤区域的大小等。同样适用于步骤(B)和/或(B1)，例如关于免疫调节物质、它们的浓度、无论是借由局部施用还是借由注射投药、皮肤区域的大小等。优选地，步骤(A)、(B)和/或(B1)的重复以相同方式进行。
在本文所述的本发明的所有实施例的一个更优选方面，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中该方法包含，优选由以下步骤组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(B1)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(B)、步骤(B1)和步骤(C)中施用的免疫调节物质彼此不同，
其中步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)进行多次，
以及这样的方法。
优选地，其中步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)进行2至3000次。
更优选地，步骤(A)进行2至50次，甚至更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(B)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(B1)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(C)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和步骤(C)进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，还更优选2至10次，甚至更优选2至5次。
更优选地，步骤(A)进行2至50次，进一步优选进行2至10次，进一步优选进行2至5次，步骤(B)、(B1)和(C)进行2至3000次，进一步优选进行2至1000次，更优选2至10次，进一步优选2至5次。
优选地，在步骤(A)中，皮肤属于皮肤区域[a]，在步骤(B)中，皮肤属于皮肤区域[b]，在步骤(B1)中，皮肤属于皮肤区域[b1]和/或在步骤(C)中，皮肤属于皮肤区域[c]。
更优选地，多次进行以以下方式执行，重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]的面积总和，优选重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，与不包含任何多次进行的方法的重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]的面积总和，优选重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]面积总和相比，由包含多次进行的方法被放大或最大化。与重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]有关的优选方面尤其适用于本文所述的本发明的任何实施例，其中在步骤(B)中IL-4并且在步骤(B1)中BDNF被施用。
更优选地，重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]中的至少一者，优选重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，由包含多次进行的方法产生，该方法仅与至少一个其他重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]部分重迭和/或不重迭，优选其他重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选其他重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，由包含多次进行的方法产生。与重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]有关的优选方面尤其适用于本文所述的本发明的任何实施例，其中在步骤(B)中IL-4并且在步骤(B1)中BDNF被施用。
更优选地，特别是对于本文所述的本发明的任何实施例，其中在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，方法以以下方式进行，皮肤区域[b]和皮肤区域[b1]没有一者重迭和/或它们相距一定距离或重迭最小化。优选地，在本文所述的任何实施例中都提到这种相隔一定距离的皮肤区域和/或重迭皮肤区域的距离。
更优选地，特别是对于本文所述的本发明的任何实施例，其中在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，以不形成重迭皮肤区域[b]/[b1]或使重迭皮肤区域[b]/[b1]最小化的方式执行该方法。甚至更优选地，皮肤区域[b]、重迭皮肤区域[a]/[b]和/或重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]都不与任何皮肤区域[b1]、重迭皮肤区域[a]/[b1]和/或重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]重迭和/或间隔开，和/或这些的重迭的面积总和被最小化。优选地，在本文所述的任何实施例中都提到这种相隔一定距离的皮肤区域和/或重迭皮肤区域的距离。
优选地，步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)以及本文所述的任一实施例中提及的多次进行中的任意一种或全部可以以任意顺序、分别、依次、组合、同时或其任意组合进行。
此外，本文所述的任何实施例中提到的步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和任何或全部多次进行中的每一个可以独立地连续地、同时地、单独地、组合在一起或其任意组合的一或多个其他步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和多次进行。
优选地，关于步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中的任何一个是否可以在进行下一步骤之前完成或可以不完成的实施例也比照适用于本文所述的任何实施例中提及的步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)、步骤(C)和多次进行。
如果没有另外提及，应理解本文描述的本发明的任何实施例：
-对于根据本发明使用的免疫调节物质；
-对于发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病；
-对于步骤(B)、(B1)和/或(C)中的免疫调节物质；和/或
-对于步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)，
独立且比照适用于本发明的所有实施例的甚至更优选的方面，即包含多次进行的本发明的上述方面。因此，应当理解，步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)的每次多次进行可以根据本文所述的任何实施例独立地进行。因此，例如，步骤(A)的重复可以或可以不以与步骤(A)的另一个重复相同的方式进行，例如关于使用的试剂(例如皮肤调节剂)、浓度、皮肤区域的大小等。同样适用于步骤(B)、(B1)和/或(C)，例如关于免疫调节物质、它们的浓度、无论是借由局部施用还是借由注射投药、皮肤区域的大小等。优选地，步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)的重复以相同方式进行。
在本文所述的本发明的所有实施例的一个更优选方面，本发明是有关用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，且该方法包含，优选地由以下组成：
第一组步骤，包含，优选地由以下组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，以及
第二组步骤，包含，优选地由以下组成：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
(B1)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；以及
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(B1)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
其中在第一组步骤中或在第二组步骤中或在步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中进行多次，以及这样的方法。
优选地，在第一组步骤中或在第二组步骤中或在步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中进行多次，优选独立地进行2至3000次。
更优选地，在第一组步骤或第二组步骤或在两个步骤(A)中进行2至50次，甚至更优选2至10次，还更优选2至5次。
更优选地，在第一组步骤或第二组步骤或在两个步骤(B)中进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，甚至更优选2至10次，还更优选2至5次。
更优选地，在第一组步骤或第二组步骤或在两个步骤(B1)中进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，甚至更优选2至10次，还更优选2至5次。
更优选地，在第一组步骤或第二组步骤或在两个步骤(C)中进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，甚至更优选2至10次，还更优选2至5次。
更优选地，在第一组步骤或第二组步骤或在两个步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和步骤(C)中进行2至3000次，甚至更优选2至1000次，甚至更优选2至10次，还更优选2至5次。
更优选地，在第一组步骤或第二组步骤或在两个步骤(A)进行2至50次，进一步优选进行2至10次，进一步优选进行2至5次，步骤(B)和(C)进行2至3000次，进一步优选进行2至1000次，更优选2至10次，进一步优选2至5次。
更优选地，在第一组步骤或第二组步骤或在两个步骤(A)进行2至50次，进一步优选进行2至10次，进一步优选进行2至5次，步骤(B1)和(C)进行2至3000次，进一步优选进行2至1000次，更优选2至10次，进一步优选2至5次。
优选地，在每个步骤(C)中施用的免疫调节物质相同或不同，更优选相同。
如果没有另外提及，应理解本文描述的步骤(A)的任何实施例独立地适用于每个步骤(A)。因此，步骤(A)可相同或可不同，例如在生成方式、浓度、皮肤区域的大小等方面。更优选地，步骤(A)相同。
如果没有另外提及，应理解本文描述的步骤(C)的任何实施例独立地适用于每个步骤(C)。因此，步骤(C)可以相同也可以不同，例如关于免疫调节物质、它们的浓度、无论是借由局部施用还是借由注射投药、皮肤区域的大小等。更优选地，步骤(C)相同。
优选地，在第一组步骤中，在步骤(A)中皮肤属于皮肤区域[a]，在步骤(B)中皮肤属于皮肤区域[b]并且在步骤(C)中皮肤属于皮肤区域[c]，并且在第二组步骤中，在步骤(A)中皮肤属于皮肤区域[a]，在步骤(B)中皮肤属于皮肤区域[b]并且在步骤(B1)皮肤属于皮肤区域[b1]。
更优选地，多次进行以以下方式执行，重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]的面积总和，优选重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，与不包含任何多次进行的方法的重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]的面积总和，优选重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]面积总和相比，由包含多次进行的方法被放大或最大化。与重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]有关的优选方面尤其适用于本文所述的本发明的任何实施例，其中在步骤(B)中IL-4并且在步骤(B1)中BDNF被施用。
更优选地，重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]中的至少一者，优选重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，由包含多次进行的方法产生，该方法仅与至少一个其他重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]/[c]和/或[a]/[b]/[b1]/[c]部分重迭和/或不重迭，优选其他重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选其他重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，由包含多次进行的方法产生。与重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]，更优选重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]有关的优选方面尤其适用于本文所述的本发明的任何实施例，其中在步骤(B)中IL-4并且在步骤(B1)中BDNF被施用。
更优选地，特别是对于本文所述的本发明的任何实施例，其中在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，方法以以下方式进行，皮肤区域[b]和皮肤区域[b1]没有一者重迭和/或它们相距一定距离或重迭最小化。优选地，在本文所述的任何实施例中都提到这种相隔一定距离的皮肤区域和/或重迭皮肤区域的距离。
更优选地，特别是对于本文所述的本发明的任何实施例，其中在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，以不形成重迭皮肤区域[b]/[b1]或使重迭皮肤区域[b]/[b1]最小化的方式执行该方法。甚至更优选地，皮肤区域[b]、重迭皮肤区域[a]/[b]和/或重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]都不与任何皮肤区域[b1]、重迭皮肤区域[a]/[b1]和/或重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]重迭和/或间隔开，和/或这些的重迭的面积总和被最小化。甚至更优选地，重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]都不与任何重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]重迭和/或它们远离任何重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]和/或这些重迭的面积总和被最小化。优选地，在本文所述的任何实施例中都提到这种相隔一定距离的皮肤区域和/或重迭皮肤区域的距离。
如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例：
-对于根据本发明使用的免疫调节物质；
-对于发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病；
-对于步骤(B)、(B1)和/或(C)中的免疫调节物质；和/或
-对于步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)，
独立且比照适用于本发明的所有实施例的甚至更优选的方面，即包含多次进行的本发明的上述方面。因此，应当理解，步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)的每次多次进行可以根据本文所述的任何实施例独立地进行。因此，例如，步骤(A)的重复可以或可以不以与步骤(A)的另一个重复相同的方式进行，例如关于使用的试剂(例如皮肤调节剂)、浓度、皮肤区域的大小等。同样适用于步骤(B)、(B1)和/或(C)，例如关于免疫调节物质、它们的浓度、无论是借由局部施用还是借由注射投药、皮肤区域的大小等。优选地，步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)的重复以相同方式进行。
优选地，关于步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中的任何一个是否可以在进行下一步骤之前完成或可以不完成的实施例也比照适用于本文所述的任何实施例中提及的步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)、步骤(C)、多次进行。
优选地，在本文描述的任何实施例中：
-重迭皮肤区域[a]/[b]和/或重迭皮肤区域[a]/[b]的面积总和；
-重迭皮肤区域[b]/[c]和/或重迭皮肤区域[b]/[c]的面积总和；
-重迭皮肤区域[a]/[c]和/或重迭皮肤区域[a]/[c]的面积总和；
-重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]的面积总和；
-重迭皮肤区域[a]/[b1]和/或重迭皮肤区域[a]/[b1]的面积总和；
-重迭皮肤区域[b1]/[c]和/或重迭皮肤区域[b1]/[c]的面积总和；
-重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]和/或重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]的面积总和；
-重迭皮肤区域[a]/[b]/[b1]/[c]和/或重迭皮肤区域[a]/[b]/[b1]/[c]的面积总和；
-重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b]/[c]的面积总和；
-重迭皮肤区域[a]/[b]和/或[a]/[b]/[b1]的面积总和；
-重迭皮肤区域[a]/[b]、[a]/[b1]、[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]的面积总和；
-重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和/或[a]/[b1]/[c]的面积总和；
-重迭皮肤区域[a]/[b]和(如果适用)重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]；和/或
-重迭皮肤区域[a]/[b]和(如果适用)重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]、[a]/[b1]和/或[a]/[b1]/[c]的面积总和，
可以独立地具有足以实现有益效果的任何尺寸。更优选地，这种皮肤区域和/或这种面积总和被扩大或最大化。皮肤区域和/或面积之和可以具有甚至约1m2或更小的尺寸。优选地皮肤区域为1000cm2以下，更优选为500cm2以下，进一步优选为100cm2以下，进一步优选为50cm2以下，进一步优选为25cm2以下，进一步优选为10cm2，甚至进一步优选5cm2以下。通常，皮肤区域不小于0.5cm2。因此，皮肤区域的下限优选为0.5cm2以上，更优选为1cm2以上，进一步优选为2cm2以上。
优选地，如果适用的话，包括任何或所有的多次进行的方法，如在本文所述的任何实施例中提到的，以每天一次或更少频率、更优选每2天一次或更少频率的频率进行，甚至更优选每3天一次或更少，还更优选每4天一次或更少，甚至更优选每5天一次或更少，进一步优选每周一次或更少，进一步优选每2周一次或更少，甚至更优选每月一次或更少。通常，只要能达到或维持有益效果，频率没有上限。此外，尽可能少进行该方法可能符合治疗个体的利益并且考虑到努力和成本效益。然而，上限可以优选地是以每两个月一次或更频繁，更优选每6周一次或更频繁的频率进行该方法。优选地，该方法以每天一次至每两个月一次的频率进行，更优选每2天一次至每两个月一次，甚至更优选每2天一次至每月一次，还更优选每3天一次至每6周一次，甚至更优选每4天一次至每6周一次，进一步优选每5天一次至每月一次，甚至进一步每周一次至每2周一次。
优选地，步骤(A)和(B)；步骤(A)和(C)；步骤(A)、(B)和(C)；步骤(A)、(B)和(B1)；和/或步骤(A)、(B)、(B1)和(C)，如果适用的话，包括包含任何或所有的多次进行，以每天一次或更频繁的频率进行，更优选地每2天1次或更少，更优选每3天1次或更少，进一步优选每4天1次或更少，进一步优选每5天1次或更少，进一步优选每周一次或更少，更优选每2周一次或更少，更优选每月一次或更少。通常，只要能够达到有益效果，频率没有上限，但是，上限可以优选为步骤(A)和(B)，更优选为步骤(A)、(B)及(C)；步骤(A)、(B)和(B1)；和/或步骤(A)、(B)、(B1)和(C)，如果适用的话，包括包含任何或所有的多次进行，以每两个月一次或更频繁，更优选每6周一次或更频繁。优选地，步骤(A)和(B)，更优选地步骤(A)、(B)和(C)；步骤(A)、(B)和(B1)；和/或步骤(A)、(B)、(B1)和(C)，如果适用的话，包括包含任何或所有的多次进行，以每天一次至每两个月一次的频率进行，更优选每2天1次至每2个月1次，更优选每2天1次至每月1次，进一步优选每3天1次至每6周1次，进一步优选每4天1次至每6周1次，进一步优选每5天一次至每月一次，甚至更进一步每周一次至每2周一次。
优选地，如果适用的话，包括在本文描述的任何实施例中提到的任何或全部多次进行的方法在5小时或更短的时间内进行，更优选在3小时或更短的时间内，甚至更优选在1小时或更短的时间内进行，更优选在0.5小时或更短的时间内，进一步优选在15分钟或更短的时间内，进一步优选在5分钟或更短的时间内，进一步优选在1分钟或更短的时间内。对于可以执行该方法的时间段没有下限，并且保持时间段尽可能短可符合治疗个体的利益。例如，在使用包含例如步骤(A)、(B)和(C)的所有活性成分的组合物如乳霜的情况下，将乳霜局部施用到皮肤上可只需要一秒钟，或者在使用注射笔的情况下可需要更少的时间。使用注射笔时，可能会更短。优选地，该方法在5小时或更短且0.05秒或更长，更优选3小时或更短且0.5秒或更长，甚至更优选1小时或更短且1秒或更长，还更优选0.5小时或更短且1秒或更长，甚至更优选15分钟或更短且1秒和/或更长，还更优选5分钟或更短且2秒或更长的时间进行。
已如上所述，在本文所述的任何实施例中，应理解优选由步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)产生的单独效果应至少部分和/或完全重迭在时间上以及空间上，例如相互依赖、支持、互动、互补、相加、协同和/或以任何其他方式一起作用。因此，应当理解，方法应当据此执行。
因此，优选地，如果适用的话，包括包含任何或所有多次进行的方法，如在本文所述的任何实施例中提到的，以这样的方式执行，即步骤(A)产生的累积、血管舒张、增加的血容量、增加的sO2和/或增加的rHb、增加的温度和/或发红部分和/或完全与免疫调节物质的存在在时间上重迭，优选免疫调节物质的浓度和/或量增加，在借由施用步骤(B)、(B1)和/或(C)中的免疫调节物质产生的皮肤内，甚至更优选地，如果适用于部分或全部多次进行。优选地，存在于皮肤内的免疫调节物质，优选增加浓度和/或量的免疫调节物质是免疫调节物质的有效浓度和/或量，其中该量可以在个别个体之间变化。类似地，时间上的重迭可能因个体而异。
优选地，步骤(A)和(B)；步骤(A)和(C)；步骤(A)、(B)和(C)；步骤(A)、(B)和(B1)；和/或步骤(A)、(B)、(B1)和(C)，如果适用的话，包括包含任何或所有的多次进行，在本文所述的任何实施例中在5小时或更短的时间内进行，更优选在3小时或更短的时间内，进一步优选在1小时或更短的时间内，进一步优选在0.5小时或更短的时间内，进一步优选在15分钟或更短的时间内，进一步优选在5分钟或更短的时间内，进一步优选在1分钟或更短的时间内。对于可以执行该方法的时间段没有下限，并且保持时间段尽可能短可符合治疗个体的利益。例如，在使用包含例如步骤(A)、(B)和(C)的所有活性成分的组合物如乳霜的情况下，将乳霜局部施用到皮肤上可只需要一秒钟，或者在使用注射笔的情况下可需要更少的时间。优选地步骤(A)和(B)，更优选步骤(A)、(B)和(C)；步骤(A)、(B)和(B1)；和/或步骤(A)、(B)、(B1)和(C)，如果适用的话，包括包含任何或所有的多次进行，在5小时或更短和0.05秒或更长时间内进行，更优选地3小时或更短和0.5秒或更长时间，甚至更优选1小时或更短和1秒或更长时间，还更优选0.5小时或更短和1秒或更长时间，甚至进一步优选15分钟或更短和1秒和/或更长时间，更进一步优选在5分钟或更短和2秒或更长时间。
优选地，步骤(A)和(B)；步骤(A)和(C)；步骤(A)、(B)和(C)；步骤(A)、(B)和(B1)；和/或步骤(A)、(B)、(B1)和(C)，如果适用的话，包括包含任何或所有的多次进行，如在本文所述的任何实施例中提到的，以这样的方式执行：由步骤(A)产生的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加和/或rHb增加、温度升高和/或发红(例如，特别是借由以下步骤(A-6)至(A-8))，取决于适用的，在时间上与皮肤内存在以一或多种施用的免疫调节物质部分重迭和/或完全重迭，优选在所有步骤(B)、(B1)和/或(C)，甚至更优选地，如果适用于多次进行中的一些或全部。更优选地，存在于皮肤内的免疫调节物质的量是有效量的免疫调节物质，其中这种量可以在个体之间变化。
优选地，应当理解，由步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)产生的各个效果部分和/或全部在时间上重迭，例如相互依赖、支持、互动、互补、相加、共同作用和/或协同作用。
优选地，步骤(A)和(B)；步骤(A)和(C)；步骤(A)、(B)和(C)；步骤(A)、(B)和(B1)；和/或步骤(A)、(B)、(B1)和(C)，如果适用的话，包括包含任何或所有多次进行的方法，如在本文所述的任何实施例中提到的，以这样的方式执行，即步骤(A)产生的累积、血管舒张、增加的血容量、增加的sO2和/或增加的rHb、增加的温度和/或发红部分和/或完全与免疫调节物质的存在在时间上重迭，优选免疫调节物质的浓度和/或量增加，在借由施用步骤(B)、(B1)和/或(C)中的免疫调节物质产生的皮肤内，甚至更优选地，如果适用于部分或全部多次进行。优选地，存在于皮肤内的免疫调节物质，优选增加浓度和/或量的免疫调节物质是免疫调节物质的有效浓度和/或量，其中该量可以在个别个体之间变化。类似地，时间上的重迭可能因个体而异。
优选地，时间上的重迭，无论是部分重迭还是全部重迭，都足以实现有益效果并且可以在个体之间变化。更优选为2分钟以上，进一步优选为5分钟以上，进一步优选为10分钟以上，进一步优选为15分钟以上，进一步优选为20分钟以上，进一步优选为0.5小时以上，进一步优选0.75小时以上，进一步优选1小时以上。重迭时间没有上限，但通常为48小时或更短。优选地，时间上的重迭，无论是部分重迭还是全部重迭，都在2分钟以上且48小时以下的范围内，更优选5分钟以上且24小时以下，甚至更优选10分钟以上且1天以下，更优选15分钟以上且12小时以下，进一步优选20分钟以上且12小时以下，进一步优选0.5小时以上且6小时以下，进一步优选0.75小时以上且3小时以下，更优选1小时以上且3小时以下。
如上文所述，并且不希望受制于理论，认为PBMCs在皮肤微血管内并因此在皮肤内不存在或至少不存在有效量。原因是它们是有核的并且太大太笨重而无法挤入非-扩张的微血管。因此，皮肤内PBMCs的累积、皮肤内微血管的血管舒张、皮肤内血容量的增加、皮肤温度升高和/或皮肤区域发红是彼此同时的原因和结果。因此，它们是相互依赖和相互指示的。例如，借由产生血管舒张(A-1)、增加血容量(A-2)、增加sO2、增加rHb(A-3)、升高温度(A-4)、产生发红(A-5)、施用调理能量(A-6)、施用皮肤调节剂(A-7)、皮肤内的PBMCs的量，优选在皮肤的亚-局部层内，更优选在皮肤的表皮、真皮和/或皮下组织内的量增加。借由将PBMCs施用于皮肤(A-8)，例如借由注射，可以额外或替代地产生PBMCs的累积。
优选地，如上所述，步骤(A)是选自一或多个步骤：
(A-1)产生个体的皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；
(A-2)产生个体的皮肤内增加的血容量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；
(A-3)产生皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；
(A-4)产生个体的皮肤上温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；
(A-5)产生个体的皮肤上发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用；
(A-6)对个体的皮肤施用调理能量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-6)”是独立的并且比照适用；
(A-7)对个体的皮肤施用皮肤调节剂，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-7)”是独立的并且比照适用；
(A-8)对个体的皮肤施用PBMCs，优选进入皮肤区域的皮肤，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-8)”是独立的并且比照适用；
优选地，步骤(A-0)至(A-8)不能相互排斥。
更优选地，进一步的步骤是选自于(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)和/或(A-8)，甚至更优选地(A-1)、(A-2)、(A-3)和/或(A-4)。
如果没有另外提及，应理解本文所述的本发明的任何实施例与步骤(A)有关的是独立的并且比照适用于本文所述的任何实施例中的步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)。
特别地，如本文针对步骤(A)描述的并且涉及以下的任何实施例：
-发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病；
-多次进行；
-皮肤区域[a]；
-施用区域[a]；
-重迭皮肤区域；
-重迭施用区域；
-免疫无活性和/或未受攻击，与任何免疫活性和/或攻击位点的特定距离；
-多次进行；
-该方法的步骤可以以任何顺序、单独、依次、组合在一起、同时或其任意组合来进行的事实；
-在进行下一步之前，步骤(A)、步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中的任何一者是否可以完成；
-步骤(B)、(B1)和/或(C)，
独立地比照适用于在本文所述的任何实施例中步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)。
优选地，在本文所述的任何实施例中，步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的皮肤区域和/或施用区域分别是皮肤区域[a]和施用区域[a]。
优选地，如本文所述的与步骤(A)相关的任何实施例和皮肤区域或皮肤区域[a]独立且比照适用于任何步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)的皮肤区域[a]。
优选地，如本文所述的与步骤(A)相关的任何实施例和施用区域或施用区域[a]独立且比照适用于任何步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)的施用区域[a]。
优选地，在本文所述的任何实施例中，皮肤区域[a]、施用区域[a]和/或任何步骤(A)、(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和(A-8)的相应重迭皮肤和施用区域可以与步骤(A)、(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和(A-8)中任何其他步骤的皮肤区域[a]、施用区域[a]和/或相应的重迭皮肤和施用区域相同或不同。因此，它们可以独立地间隔开、部分重迭、完全重迭和/或一致。
下面的步骤(A-0)至(A-8)更详细地描述。
如果没有另外提及，应理解在以下大纲下提及的任何实施例都说明：
'进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-0)'、
'进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-1)'、
'进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-2)'、
'进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-3)'、
'进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-4)'、
'进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-5)'、
'进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-6)'、
'进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-7)'，和/或
'进一步关于用于本文所述的任何实施例的步骤(A-8)'，
这些实施例彼此独立地适用和/或可彼此组合并与本文所述的任何实施例组合。大纲注释仅用于构建文本，除此之外不具有任何界定或限制意义。这适用于整个说明书中的所有大纲注释。
·进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-0)
如上所述，步骤(A-0)需要在个体的皮肤内产生PBMCs的累积。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)，PBMCs的累积是在皮肤的亚-局部层内产生的，更优选在真皮和/或皮下组织内，优选在皮肤区域的皮肤内。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)，PBMCs的累积是在皮肤的亚-局部层内产生的，更优选在真皮和/或皮下组织内，优选在皮肤区域的皮肤内。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)，在皮肤微血管腔内和/或皮肤组织内产生PBMCs的累积。更优选地，在下面任何步骤(A-1)至(A-7)中，PBMCs的累积在皮肤微血管的管腔内和/或皮肤组织内，更优选在微血管的管腔内产生。更优选地，在下面步骤(A-8)中，可以注射PBMCs，然后直接在皮肤组织内产生PBMCs的累积。
更优选地，PBMCs的累积在皮肤的亚局部层内产生，甚至更优选地在皮肤的真皮和/或皮下组织内，还更优选地真皮内，优选地在皮肤区域内。更优选地，PBMCs的累积在微血管的管腔和/或亚局部层的皮肤组织内产生，甚至更优选在皮肤的微血管的管腔和/或真皮和/或皮下组织的皮肤组织内，优选皮肤区域的皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，PBMCs是血液-衍生的PBMCs。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，PBMCs的累积是淋巴球的累积，更优选B-细胞和/或T-细胞，甚至更优选T-细胞，更优选初始PBMCs，甚至更优选初始淋巴球，进一步优选初始B-细胞和/或初始T-细胞，甚至更优选初始T-细胞。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，PBMCs的累积的产生可以，优选地借由任何手段、方法、物质和/或程序来完成，只要其适合和/或配置为产生PBMCs的累积在皮肤内和/或不损伤皮肤，如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
如已在别处所述并且不希望受理论束缚，认为PBMCs，特别是淋巴球，更优选初始PBMCs，甚至更优选初始淋巴球，还更优选初始B-细胞和/或初始T-细胞，和/或更优选地初始T-细胞不存在或至少不以有效量存在于皮肤微血管内并因此存在于皮肤内。因此，皮肤内已经存在PBMCs，优选淋巴球，更优选初始PBMCs，甚至更优选初始淋巴球，还更优选初始B-细胞和/或初始T-细胞，甚至更优选初始T-细胞，优选地，可以被认为是PBMCs的累积，优选淋巴球，更优选初始PBMCs，甚至更优选初始淋巴球，还更优选初始B-细胞和/或初始T-细胞，甚至更优选步骤(A-0)中的初始T-细胞。优选地，PBMCs的累积可以借由皮肤内PBMCs的量的增加来指示，优选皮肤的亚局部层，更优选在皮肤的真皮和/或皮下组织内，更优选在皮肤的微血管腔内，甚至更优选地在皮肤的真皮和/或皮下组织的微血管腔内。
PBMCs已经存在于皮肤，优选皮肤的亚局部层，更优选地存在于皮肤的真皮和/或皮下组织内，可以被认为是PBMCs数量的增加和/或累积。优选地，皮肤内PBMCs的累积可以借由PBMCs的量增加来表示，优选淋巴球，更优选初始PBMCs，甚至更优选初始淋巴球，还更优选初始B-细胞和/或初始T-细胞，甚至更优选初始T-细胞，优选皮肤的亚局部层，更优选在皮肤的真皮和/或皮下组织内。
PBMCs的量的存在和/或定量，优选淋巴球，更优选初始PBMCs，甚至更优选初始淋巴球，还更优选初始B-细胞和/或初始T-细胞，甚至更优选初始T-细胞，优选在皮肤内，优选在皮肤的亚局部层内，更优选在皮肤的真皮和/或皮下组织内，和/或优选在皮肤微血管腔内，更优选在皮肤的真皮和/或皮下组织的微血管腔内，可以借由本技术领域中熟习此技术者已知适合计数和/或以其他方式定量皮肤内的此类细胞的任何合适方法来测量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，PBMCs在皮肤内的累积达到适合达到有益效果的程度和/或持续时间，是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，PBMCs在皮肤内的累积可以到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，
·PBMCs的累积由下面表示；和/或
·PBMCs的累积将产生，优选地，PBMCs的累积产生到一定程度和/或持续时间适合和/或足以产生：
-个体的皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内的血容量增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用。
优选地，PBMCs、淋巴球、T-细胞和/或初始T-细胞的量的累积和/或定量，更优选初始PBMCs，甚至更优选初始淋巴球，还更优选初始B-细胞和/或初始T-细胞，甚至更优选初始T-细胞，在本文所述的任何实施例中，可以借由本技术领域中熟习此技术者已知适合计数和/或以其他方式定量皮肤内的此类细胞的任何合适方法来测量。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法测量皮肤内的PBMCs的累积，优选地如在主题'热测量和皮肤变红'下的材料和方法段落中描述的测量。
例如，皮肤内的sO2(血红素的氧饱和度)、皮肤内的rHb(相对血红素量)或皮肤上的温度或它们中的任何两个或所有三个的组合都可以作为PBMCs的累积的测量。sO2、rHb和/或温度的较高值表明PBMCs的累积。此外，与sO2、rHb和/或温度组合皮肤内的血流参数rFlow(相对血流量)和皮肤内的Vel(血液流动速度)中的任何一个或两个可以增加以表示PBMCs的累积。
因此，优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，PBMCs的累积根据sO2和/或rHb，更优选根据sO2、rHb和/或温度来确定。甚至更优选地，PBMCs的累积根据sO2、rHb和温度来确定。甚至更优选地，PBMCs的累积根据sO2、rHb、温度、rFlow和Vel来确定。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，皮肤内的sO2、rHb、rFlow和/或Vel可以借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法来测量，优选它们如主题'O2C-Oxygen to See'下的材料和方法段落中描述的测量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法测量皮肤上的温度，优选地如在主题'热测量和皮肤变红'下的材料和方法段落中描述的测量。
当根据皮肤内的sO2确定皮肤内PBMCs的累积时，皮肤内sO2的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％(百分比)或％-点(百分点)提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于sO2和sO2的增加以％或％点表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-0)的任何实施例中的sO2和sO2的增加。
当根据皮肤内的rHb确定皮肤内PBMCs的累积时，皮肤内rHb的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％(百分比)或AU(任意单位)提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于rHb和rHb的增加以％或AU表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-0)的任何实施例中的rHb和rHb的增加。
当根据皮肤内的rFlow确定皮肤内PBMCs的累积时，皮肤内rFlow的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％或AU提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于rFlow和rFlow的增加以％或AU表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-0)的任何实施例中的rFlow和rFlow的增加。
当根据皮肤内的Vel确定皮肤内PBMCs的累积时，皮肤内Vel的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％或AU提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于Vel和Vel的增加以％或AU表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-0)的任何实施例中的Vel和Vel的增加。
当根据皮肤上温度确定皮肤内PBMCs的累积时，皮肤上温度的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”下描述的本发明的任何实施例中以％(百分比)或℃(摄氏度)提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于皮肤上温度和皮肤上温度的增加以％或℃表示，特别是在步骤(A-4)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-0)的任何实施例中的皮肤上温度和皮肤上温度的增加。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，PBMCs的累积可以是任何程度和/或持续时间，更优选地，只要PBMCs的量足够增加达成，甚至更优选初始淋巴球，还更优选初始B-细胞和/或初始T-细胞，甚至更优选初始T-细胞。此外，PBMCs的累积时间和/或持续时间优选没有上限，只要不引起皮肤和/或皮肤微血管的损伤和/或伤害即可。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，PBMCs的累积是指PBMCs的累积或未处理皮肤的PBMCs的量。更优选地，步骤(A-0)中的皮肤是皮肤区域，优选皮肤区域[a]，并且未处理的皮肤是未处理的皮肤区域，其中未处理的皮肤区域与皮肤区域相距1cm或更大且10cm或更小。距离优选地从皮肤区域轮廓上的点到未处理的皮肤区域轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。更优选地，未处理的皮肤是在皮肤上执行本发明的方法之前的皮肤。优选地，它是手臂或腿的皮肤，更优优选人类的皮肤。
通常，未处理的皮肤具有PBMCs的累积，根据sO2 85％或更少，更典型地在30％或更多和85％或更少的范围内，甚至更典型地为55％或更多和80％或更少，优选按照“O2C-Oxygen to See”主题下的“材料和方法”段落所述测量sO2。
通常，未处理的皮肤具有PBMCs的累积，根据rHb 90AU或更少，更典型地在30AU或更多和90AU或更少的范围内，甚至更典型地为60AU或更多和85AU或更少，优选按照“O2C-Oxygen to See”主题下的“材料和方法”段落所述测量rHb。
通常，未处理的皮肤具有PBMCs的累积，根据rFlow 110AU或更少，更典型地在5AU或更多和110AU或更少的范围内，甚至更典型地为10AU或更多和80AU或更少，优选按照“O2C-Oxygen to See”主题下的“材料和方法”段落所述测量rFlow。
通常，未处理的皮肤具有PBMCs的累积，根据Vel 20AU或更少，更典型地在5AU或更多和20AU或更少的范围内，甚至更典型地为10AU或更多和18AU或更少，优选按照“O2C-Oxygen to See”主题下的“材料和方法”段落所述测量Vel。
通常，未处理的皮肤具有PBMCs的累积，根据温度，优选皮肤表面温度36℃或更低，更典型地在20℃或更高和36℃或更低的范围内，甚至更典型地22℃或更高和34℃或更低，更典型地为24℃或更高和34℃或更低，甚至更典型地为24℃或更高和32℃或更低，优选当皮肤上的温度为如“材料和方法”段落“热测量和皮肤变红”中所述进行测量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，PBMCs的累积在3小时以下建立，更优选1.5小时以下，进一步优选1小时以下，进一步更优选0.75小时以下，进一步优选0.5小时以下。优选地，立即建立PBMCs的累积最多3小时，更优选0.05秒最多1.5小时，甚至更优选0.5秒最多1.5小时，还更优选5秒最多1小时，还更优选10秒最多0.75小时，进一步优选10秒最多0.5小时，甚至进一步优选10秒最多0.25小时。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，PBMC的累积存在、滞留和/或维持2分钟或更长时间、更优选10分钟或更长时间、甚至更优选0.25小时或更长时间的持续时间。这种PBMCs的持续和/或累积没有上限，然而，通常持续时间为48小时或更短，更优选6小时或更短，甚至更优选3小时或更短，还更优选1.5小时或更短，甚至更优选1小时或更短，进一步优选0.75小时或更短。优选地，PBMCs的累积存在、持续和/或维持持续10分钟以上且48小时以下，更优选0.25小时以上且48小时以下，甚至更优选0.25小时以上且6小时以下，仍然更优选0.5小时以上且3小时以下，仍然甚至更优选0.75小时以上且1.5小时以下的范围内的持续时间。
持续时间可以是连续的或中断的，即分布到两个或更多个子持续时间。因此，持续时间优选地是可以由单个连续持续时间或两个或更多个子持续时间之和组成的总持续时间。
此外，在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤之后存在和/或维持PBMCs的累积的持续时间或总持续时间。这样的持续时间例如是从在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤时的同时或之后立即至15小时或更短，优选10小时或更短，更优选8小时或更短，甚至更优选6小时或更短，甚至更优选2小时或更短。因此，借由多次进行步骤(A-0)，例如借由向皮肤施用热垫数次或使用持续加热的热贴片，PBMCs的累积可以例如存在和/或维持整个持续时间。然而，应注意，这不排除在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中任一者或所有步骤之前执行步骤(A-0)。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，PBMCs的累积的产生可以，优选地借由任何手段、方法、物质和/或程序来完成，其中手段、方法、物质和/或程序未特别限制只要其适合和/或足以产生PBMCs(优选淋巴球)的累积在皮肤内和/或不损伤皮肤，如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-0)中，
PBMCs的累积由以下产生：
(A-1)产生个体的皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-2)产生个体的皮肤内增加的血容量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-3)产生皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-4)产生个体的皮肤上温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-5)产生个体的皮肤上发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-6)对个体的皮肤施用调理能量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-6)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-7)对个体的皮肤施用皮肤调节剂，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-7)”是独立的并且比照适用；
(A-8)对个体的皮肤施用PBMCs，优选进入皮肤区域的皮肤，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-8)”是独立的并且比照适用；
优选地，步骤(A-1)至(A-8)不能相互排斥。
优选地，在步骤(A-0)中，在本文所述的任何实施例中，皮肤是皮肤区域。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(A-0)中，PBMCs的累积在皮肤区域的皮肤内产生。
更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生PBMCs的累积，并且将调理能量、皮肤调节剂和/或PBMCs施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生PBMCs的累积，其中借由施加调理能量、皮肤调节剂和/或PBMCs将调理能量、皮肤调节剂和/或PBMCs施用于皮肤区域的皮肤，对施用区域的皮肤投药。
优选地，在本文所述的任何实施例中的步骤(A-0)中，施用区域是相应皮肤区域的施用区域。
更优选地，皮肤区域是皮肤区域[a]和/或施用区域是施用区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-0)中，皮肤区域和皮肤区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的皮肤区域和皮肤区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和皮肤区域或皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-0)的皮肤区域和皮肤区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-0)中，施用区域和施用区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的施用区域和施用区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和施用区域或施用区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-0)的施用区域和施用区域[a]。
应当理解，在大纲注释“进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”下提及的任何实施例可独立地适用于和/或可与本文所述的方法的任何实施例组合，特别是本文所述方法的步骤(A)的任何实施例。
·进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-1)
如上所述，步骤(A-1)需要在个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)，血管舒张是在皮肤的亚-局部层内微血管，更优选在皮肤的真皮和/或皮下组织内，优选在皮肤区域的皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，血管舒张达到适合达到有益效果的程度和/或持续时间，是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤和/或微血管的微血管破裂。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，血管舒张可以到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤和/或微血管破裂。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，
·血管舒张表示为；和/或
·血管舒张将产生，优选地，血管舒张产生到一定程度和/或持续时间适合和/或足以产生：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内的血容量增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法测量皮肤内微血管的血管舒张，优选地如在主题'热测量和皮肤变红'下的材料和方法段落中描述的测量。
例如，皮肤内的sO2(血红素的氧饱和度)、皮肤内的rHb(相对血红素量)或皮肤上的温度或它们中的任何两个或所有三个的组合都可以作为血管舒张的测量。皮肤上的sO2、rHb和/或温度值越高表明血管舒张越明显。此外，与sO2、rHb和/或皮肤上的温度组合皮肤内的血流参数rFlow(相对血流量)和皮肤内的Vel(血液流动速度)中的任何一个或两个可以增加以表示血管舒张。
因此，优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)，血管舒张是根据sO2、rHb和/或皮肤上的温度来确定的。更优选地，血管舒张根据sO2、rHb和皮肤上的温度来确定。甚至更优选地，血管舒张根据sO2、rHb、皮肤上的温度、rFlow和Vel来确定。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，sO2、rHb、rFlow和/或Vel可以借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法来测量，优选它们如主题'O2C-Oxygen to See'下的材料和方法段落中描述的测量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法测量皮肤上的温度，优选地如在主题'热测量和皮肤变红'下的材料和方法段落中描述的测量。
当根据皮肤内的sO2确定皮肤内血管舒张时，皮肤内sO2的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％(百分比)或％-点(百分点)提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于sO2和sO2的增加以％或％点表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-1)的任何实施例中的sO2和sO2的增加。
当根据皮肤内的rHb确定皮肤内血管舒张时，皮肤内rHb的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％(百分比)或AU(任意单位)提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于rHb和rHb的增加以％或AU表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-1)的任何实施例中的rHb和rHb的增加。
当根据皮肤内的rFlow确定皮肤内血管舒张时，皮肤内rFlow的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％或AU提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于rFlow和rFlow的增加以％或AU表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-1)的任何实施例中的rFlow和rFlow的增加。
当根据皮肤内的Vel确定皮肤内血管舒张时，皮肤内Vel的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％或AU提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于Vel和Vel的增加以％或AU表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-1)的任何实施例中的Vel和Vel的增加。
当根据皮肤上温度确定皮肤内血管舒张时，皮肤上温度的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”下描述的本发明的任何实施例中以％(百分比)或℃(摄氏度)提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于皮肤上温度和皮肤上温度的增加以％或℃表示，特别是在步骤(A-4)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-1)的任何实施例中的皮肤上温度和皮肤上温度的增加。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，血管舒张可以是任何程度和/或持续时间，更优选地，只要达到足够的血管舒张。此外，血管舒张的延长和/或持续时间优选没有上限，只要不引起皮肤和/或皮肤微血管的损伤和/或伤害即可。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，血管舒张是指未处理皮肤的血管舒张。更优选地，步骤(A-1)中的皮肤是皮肤区域，优选皮肤区域[a]，并且未处理的皮肤是未处理的皮肤区域，其中未处理的皮肤区域与皮肤区域相距1cm或更大且10cm或更小。距离优选地从皮肤区域轮廓上的点到未处理的皮肤区域轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。更优选地，未处理的皮肤是在皮肤上执行本发明的方法之前的皮肤。优选地，它是手臂或腿的皮肤，更优优选人类的皮肤。
通常，未处理的皮肤具有血管舒张，根据sO2 85％或更少，更典型地在30％或更多和85％或更少的范围内，甚至更典型地为55％或更多和80％或更少，优选按照“O2C-Oxygento See”主题下的“材料和方法”段落所述测量sO2。
通常，未处理的皮肤具有血管舒张，根据rHb 90AU或更少，更典型地在30AU或更多和90AU或更少的范围内，甚至更典型地为60AU或更多和85AU或更少，优选按照“O2C-Oxygento See”主题下的“材料和方法”段落所述测量rHb。
通常，未处理的皮肤具有血管舒张，根据rFlow 110AU或更少，更典型地在5AU或更多和110AU或更少的范围内，甚至更典型地为10AU或更多和80AU或更少，优选按照“O2C-Oxygen to See”主题下的“材料和方法”段落所述测量rFlow。
通常，未处理的皮肤具有血管舒张，根据Vel 20AU或更少，更典型地在5AU或更多和20AU或更少的范围内，甚至更典型地为10AU或更多和18AU或更少，优选按照“O2C-Oxygento See”主题下的“材料和方法”段落所述测量Vel。
通常，未处理的皮肤具有血管舒张，根据温度，优选皮肤表面温度36℃或更低，更典型地在20℃或更高和36℃或更低的范围内，甚至更典型地22℃或更高和34℃或更低，更典型地为24℃或更高和34℃或更低，甚至更典型地为24℃或更高和32℃或更低，优选当皮肤上的温度为如“材料和方法”段落“热测量和皮肤变红”中所述进行测量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，血管舒张在3小时以下建立，更优选1.5小时以下，进一步优选1小时以下，进一步更优选0.75小时以下，进一步优选0.5小时以下。优选地，立即建立血管舒张最多3小时，更优选0.05秒最多1.5小时，甚至更优选0.5秒最多1.5小时，还更优选5秒最多1小时，还更优选10秒最多0.75小时，进一步优选10秒最多0.5小时，甚至进一步优选10秒最多0.25小时。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，血管舒张存在、滞留和/或维持2分钟或更长时间、更优选10分钟或更长时间、甚至更优选0.25小时或更长时间的持续时间。对血管舒张的持续时间没有上限，但通常持续时间为6小时或更短，更优选3小时或更短，甚至更优选1.5小时或更短，还更优选1小时或更短，甚至更优选1小时或更短，甚至更优选0.75小时或更短。优选地，血管舒张的存在、滞留和/或维持2分钟或更多且6小时或更短，更优选5分钟或更多且3小时或更短，甚至更优选10分钟或更多且1.5小时或更短，更优选0.25小时或更多且1小时或更短，进一步优选0.25小时或更多且0.75小时或更短的范围内的持续时间。
持续时间可以是连续的或中断的，即分布到两个或更多个子持续时间。因此，持续时间优选地是可以由单个连续持续时间或两个或更多个子持续时间之和组成的总持续时间。
此外，在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤之后存在和/或维持血管舒张的持续时间或总持续时间。这样的持续时间例如是从在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤时的同时或之后立即至15小时或更短，优选10小时或更短，更优选8小时或更短，甚至更优选6小时或更短，甚至更优选2小时或更短。因此，借由多次进行步骤(A-1)，例如借由向皮肤施用热垫数次或使用持续加热的热贴片，血管舒张可以例如存在和/或维持整个持续时间。然而，应注意，这不排除在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中任一者或所有步骤之前执行步骤(A-1)。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，微血管的血管舒张的产生可以，优选地借由任何手段、方法、物质和/或程序来完成，只要其适合和/或足以产生微血管的血管舒张在皮肤内和/或不损伤皮肤，如烧伤和/或引起微血管损伤破裂。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-1)中，产生微血管的血管舒张是借由以下方式产生的：
(A-0)产生PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-2)产生皮肤内增加的血容量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-3)产生皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-4)产生皮肤上温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-5)产生皮肤上发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-6)对皮肤施用调理能量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-6)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-7)对皮肤施用皮肤调节剂，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-7)”是独立的并且比照适用；
优选地，步骤(A-0)和(A-2)至(A-7)不能相互排斥。
优选地，在步骤(A-1)中，在本文所述的任何实施例中，皮肤是皮肤区域。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(A-1)中，血管舒张在皮肤区域的皮肤内产生。
更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生血管舒张，并且将调理能量和/或皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生血管舒张，其中借由施加调理能量和/或皮肤调节剂将调理能量和/或皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤，对施用区域的皮肤投药。
优选地，在本文所述的任何实施例中的步骤(A-1)中，施用区域是相应皮肤区域的施用区域。
更优选地，皮肤区域是皮肤区域[a]和/或施用区域是施用区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-1)中，皮肤区域和皮肤区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的皮肤区域和皮肤区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和皮肤区域或皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-1)的皮肤区域和皮肤区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-1)中，施用区域和施用区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的施用区域和施用区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和施用区域或施用区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-1)的施用区域和施用区域[a]。
应当理解，在大纲注释“进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”下提及的任何实施例可独立地适用于和/或可与本文所述的方法的任何实施例组合，特别是本文所述方法的步骤(A)的任何实施例。
·进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-2)
如上所述，步骤(A-2)需要在个体的皮肤内，优选在皮肤区域内产生增加的血容量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)，在亚-局部层，更优选真皮和/或皮下组织中的血容量增加。更优选地，在皮肤的亚-局部层中，更优选皮肤的真皮和/或皮下组织，优选皮肤区域的皮肤，血容量增加。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，微血管腔内的血容量增加，优选皮肤的微血管，更优选皮肤区域的微血管。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，血容量增加是在皮肤的亚-局部层的微血管腔内，甚至更优选在皮肤的真皮和/或皮下组织的微血管内，优选在皮肤区域的皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，血容量增加达到适合达到有益效果的任何程度和/或持续时间，是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，血容量可以增加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，
·增加的血容量表示为；和/或
·血容量增加将产生，优选地，血容量增加到一定程度和/或持续时间适合和/或足以产生：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法测量皮肤内微血管的血容量增加，优选地如在主题'热测量和皮肤变红'下的材料和方法段落中描述的测量。
例如，皮肤内的sO2(血红素的氧饱和度)、皮肤内的rHb(相对血红素量)或皮肤上的温度或它们中的任何两个或所有三个的组合都可以作为血容量的测量。皮肤上的sO2、rHb和/或温度值越高表明血容量增加。此外，与sO2、rHb和/或皮肤上的温度组合血流参数rFlow(相对血流量)和Vel(血液流动速度)中的任何一个或两个可以增加以表示血容量增加。
因此，优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)，血容量增加是根据sO2、rHb和/或皮肤上的温度来确定的。更优选地，血容量增加根据sO2、rHb和皮肤上的温度来确定。甚至更优选地，血容量增加根据sO2、rHb、皮肤上的温度、rFlow和Vel来确定。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，sO2、rHb、rFlow和/或Vel可以借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法来测量，优选它们如主题'O2C-Oxygen to See'下的材料和方法段落中描述的测量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法测量皮肤上的温度，优选地如在主题'热测量和皮肤变红'下的材料和方法段落中描述的测量。
当根据皮肤内的sO2确定皮肤内血容量增加时，皮肤内sO2的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％(百分比)或％-点(百分点)提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于sO2和sO2的增加以％或％点表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-2)的任何实施例中的sO2和sO2的增加。
当根据皮肤内的rHb确定皮肤内血容量增加时，皮肤内rHb的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％(百分比)或AU(任意单位)提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于rHb和rHb的增加以％或AU表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-2)的任何实施例中的rHb和rHb的增加。
当根据皮肤内的rFlow确定皮肤内血容量增加时，皮肤内rFlow的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％或AU提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于rFlow和rFlow的增加以％或AU表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-2)的任何实施例中的rFlow和rFlow的增加。
当根据皮肤内的Vel确定皮肤内血容量增加时，皮肤内Vel的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下描述的本发明的任何实施例中以％或AU提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于Vel和Vel的增加以％或AU表示，特别是在步骤(A-3)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-2)的任何实施例中的Vel和Vel的增加。
当根据皮肤上温度确定皮肤内血容量增加时，皮肤上温度的增加优选与在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”下描述的本发明的任何实施例中以％(百分比)或℃(摄氏度)提及的相同量。如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义对于皮肤上温度和皮肤上温度的增加以％或℃表示，特别是在步骤(A-4)的任何实施例中，独立且比照适用于本文所述步骤(A-2)的任何实施例中的皮肤上温度和皮肤上温度的增加。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，血容量增加可以是任何程度和/或持续时间，更优选地，只要达到足够的血容量增加。此外，血容量增加的延长和/或持续时间优选没有上限，只要不引起皮肤和/或皮肤微血管的损伤和/或伤害即可。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，血容量增加是指未处理皮肤的血容量。更优选地，步骤(A-2)中的皮肤是皮肤区域，优选皮肤区域[a]，并且未处理的皮肤是未处理的皮肤区域，其中未处理的皮肤区域与皮肤区域相距1cm或更大且10cm或更小。距离优选地从皮肤区域轮廓上的点到未处理的皮肤区域轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。更优选地，未处理的皮肤是在皮肤上执行本发明的方法之前的皮肤。优选地，它是手臂或腿的皮肤，更优优选人类的皮肤。
通常，未处理的皮肤具有血容量，根据sO2 85％或更少，更典型地在30％或更多和85％或更少的范围内，甚至更典型地为55％或更多和80％或更少，优选按照“O2C-Oxygento See”主题下的“材料和方法”段落所述测量sO2。
通常，未处理的皮肤具有血容量，根据rHb 90AU或更少，更典型地在30AU或更多和90AU或更少的范围内，甚至更典型地为60AU或更多和85AU或更少，优选按照“O2C-Oxygento See”主题下的“材料和方法”段落所述测量rHb。
通常，未处理的皮肤具有血容量，根据rFlow 110AU或更少，更典型地在5AU或更多和110AU或更少的范围内，甚至更典型地为10AU或更多和80AU或更少，优选按照“O2C-Oxygen to See”主题下的“材料和方法”段落所述测量rFlow。
通常，未处理的皮肤具有血容量，根据Vel 20AU或更少，更典型地在5AU或更多和20AU或更少的范围内，甚至更典型地为10AU或更多和18AU或更少，优选按照“O2C-Oxygento See”主题下的“材料和方法”段落所述测量Vel。
通常，未处理的皮肤具有血容量，根据温度，优选皮肤表面温度36℃或更低，更典型地在20℃或更高和36℃或更低的范围内，甚至更典型地22℃或更高和34℃或更低，更典型地为24℃或更高和34℃或更低，甚至更典型地为24℃或更高和32℃或更低，优选当皮肤上的温度为如“材料和方法”段落“热测量和皮肤变红”中所述进行测量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，血容量增加在3小时以下建立，更优选1.5小时以下，进一步优选1小时以下，进一步更优选0.75小时以下，进一步优选0.5小时以下。优选地，立即建立血容量增加最多3小时，更优选0.05秒最多1.5小时，甚至更优选0.5秒最多1.5小时，还更优选5秒最多1小时，还更优选10秒最多0.75小时，进一步优选10秒最多0.5小时，甚至进一步优选10秒最多0.25小时。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，血容量增加存在、滞留和/或维持2分钟或更长时间、更优选10分钟或更长时间、甚至更优选0.25小时或更长时间的持续时间。对血容量增加的持续时间没有上限，但通常持续时间为6小时或更短，更优选3小时或更短，甚至更优选1.5小时或更短，还更优选1小时或更短，甚至更优选1小时或更短，甚至更优选0.75小时或更短。优选地，血容量增加的存在、滞留和/或维持2分钟或更多且6小时或更短，更优选5分钟或更多且3小时或更短，甚至更优选10分钟或更多且1.5小时或更短，更优选0.25小时或更多且1小时或更短，进一步优选0.25小时或更多且0.75小时或更短的范围内的持续时间。
持续时间可以是连续的或中断的，即分布到两个或更多个子持续时间。因此，持续时间优选地是可以由单个连续持续时间或两个或更多个子持续时间之和组成的总持续时间。
此外，在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤之后存在和/或维持血容量增加的持续时间或总持续时间。这样的持续时间例如是从在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤时的同时或之后立即至15小时或更短，优选10小时或更短，更优选8小时或更短，甚至更优选6小时或更短，甚至更优选2小时或更短。因此，借由多次进行步骤(A-2)，例如借由向皮肤施用热垫数次或使用持续加热的热贴片，血容量增加可以例如存在和/或维持整个持续时间。然而，应注意，这不排除在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中任一者或所有步骤之前执行步骤(A-2)。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，皮肤内血容量增加的产生可以，优选地借由任何手段、方法、物质和/或程序来完成，只要其适合和/或足以产生血容量增加在皮肤内和/或不损伤皮肤，如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-2)中，产生血容量增加是借由以下方式产生的：
(A-0)产生PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-1)产生皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-3)产生皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-4)产生皮肤上温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-5)产生皮肤上发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-6)对皮肤施用调理能量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-6)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-7)对皮肤施用皮肤调节剂，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-7)”是独立的并且比照适用；
优选地，步骤(A-0)、(A-1)和(A-3)至(A-7)不能相互排斥。
优选地，在步骤(A-2)中，在本文所述的任何实施例中，皮肤是皮肤区域。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(A-2)中，血容量增加在皮肤区域的皮肤内产生。
更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生血容量增加，并且将调理能量和/或皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生血容量增加，其中借由施加调理能量和/或皮肤调节剂将调理能量和/或皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤，对施用区域的皮肤投药。
优选地，在本文所述的任何实施例中的步骤(A-2)中，施用区域是相应皮肤区域的施用区域。
更优选地，皮肤区域是皮肤区域[a]和/或施用区域是施用区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-2)中，皮肤区域和皮肤区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的皮肤区域和皮肤区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和皮肤区域或皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-2)的皮肤区域和皮肤区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-2)中，施用区域和施用区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的施用区域和施用区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和施用区域或施用区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-2)的施用区域和施用区域[a]。
应当理解，在大纲注释“进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”下提及的任何实施例可独立地适用于和/或可与本文所述的方法的任何实施例组合，特别是本文所述方法的步骤(A)的任何实施例。
·进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-3)
如上所述，步骤(A-3)需要在个体皮肤内产生增加的sO2(血红素的氧饱和度)和/或增加的rHb(相对血红素量)。
sO2、rHb或两者的组合是皮肤中的后微血管系统的参数并且表示皮肤内的微血管系统的状况。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，增加的sO2和/或增加的rHb是在皮肤的亚-局部层内的后微血管系统，更优选在皮肤的真皮和/或皮下组织内，甚至更优选在皮肤的真皮内，优选皮肤区域的皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，增加的sO2和/或增加的rHb表示增加的sO2和/或增加的rHb在皮肤的亚-局部层内的微血管，更优选在皮肤的真皮和/或皮下组织内，甚至更优选在皮肤的真皮内，优选皮肤区域的皮肤。
优选地，步骤(A-3)需要在皮肤内产生增加的rFlow(相对血流量)和/或增加的Vel(血液流动速度)。
因此，步骤(A-3)优选地需要在皮肤内产生增加的sO2和/或增加的rHb以及增加的rFlow和/或增加的Vel。
更优选地，步骤(A-3)需要在皮肤内产生增加的sO2、增加的rHb以及额外增加的rFlow和/或增加的Vel。
甚至更优选地，步骤(A-3)需要在皮肤内产生增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和增加的Vel。
rFlow或Vel或两者的组合也是皮肤中的后微血管系统的参数并且表示皮肤内的微血管系统的状况。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，增加的rFlow和/或增加的Vel是在皮肤的亚-局部层内的后微血管系统，更优选在皮肤的真皮和/或皮下组织内，甚至更优选在皮肤的真皮内，优选皮肤区域的皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，增加的rFlow和/或增加的Vel表示增加的rFlow和/或增加的Vel在皮肤的亚-局部层内的微血管，更优选在皮肤的真皮和/或皮下组织内，甚至更优选在皮肤的真皮内，优选皮肤区域的皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，sO2、rHb、rFlow和/或Vel增加达到适合达到有益效果的任何程度和/或持续时间，是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，sO2、rHb、rFlow和/或Vel可以增加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的本发明的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，
·增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel由以下表示；和/或
·产生增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel，优选地，增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel至一定程度和/或持续时间是合适的，和/或足以产生：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内的血容量增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中：
sO2增加2％或更多和/或增加2％-点或更多；和/或
rHb增加2％或更多和/或2AU(任意单位)或更多；和/或
rFlow增加10％或更多和/或20AU(任意单位)或更多；和/或
Vel增加10％或更多和/或3AU(任意单位)或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，sO2、rHb、rFlow和/或Vel可以借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法来测量，优选它们如主题'O2C-Oxygen to See'下的材料和方法段落中描述的测量。
sO2增加：
-更优选5％或更多，甚至更优选8％或更多，还更优选14％或更多。只要不引起皮肤和/或皮肤微血管的损伤和/或伤害，增加的幅度没有上限，然而，通常，sO2增加200％或更少，优选100％或更少，优选50％或更少。更优选地，sO2在2％以上且200％以下的范围内增加，甚至更优选5％以上且100％以下，还更优选8％以上且50％以下，甚至更优选为14％以上且50％以下；和/或
-更优选4％-点或更多，甚至更优选6％-点或更多，更优选9％-点或更多，甚至更优选10％-点或更多。只要不引起皮肤和/或皮肤微血管的损伤和/或伤害，增加的幅度没有上限，然而，通常，sO2增加200％-点或更少，优选60％-点或更少，优选30％-点或更少。更优选地，sO2在2％-点或更多和200％-点或更少的范围内增加，甚至更优选4％-点或更多和60％-点或更少，更优选6％-点或更多和60％-点或更少，甚至更优选9％-点或更多和30％-点或更少，更优选10％-点或更多和30％-点或更少；和/或
rHb增加：
-更优选5％或更多，甚至更优选9％或更多，更优选13％或更多，甚至更优选20％或更多。只要不引起皮肤和/或皮肤微血管的损伤和/或伤害，增加的幅度没有上限，然而，通常，rHb增加200％或更少，优选100％或更少，优选70％或更少。更优选地，rHb在2％以上且200％以下的范围内增加，甚至更优选5％以上且100％以下，还更优选9％以上且100％以下，甚至更优选13％以上且70％以下，更优选为20％以上且70％以下；和/或
-更优选5AU或更多，甚至更优选7AU或更多，更优选9AU或更多，甚至更优选12AU或更多。只要不引起皮肤和/或皮肤微血管的损伤和/或伤害，增加的幅度没有上限，然而，通常，rHb增加200AU或更少，优选80AU或更少，更优选30AU或更少。更优选地，rHb在2AU以上且200AU以下的范围内增加，甚至更优选5AU以上且80AU以下，还更优选7AU以上且30AU以下，甚至更优选9AU以上且30AU以下，更优选为12AU以上且30AU以下；和/或
rFlow增加：
-更优选20％或更多，甚至更优选70％或更多，更优选140％或更多，甚至更优选200％或更多。只要不引起皮肤和/或皮肤微血管的损伤和/或伤害，增加的幅度没有上限，然而，通常，rFlow增加1000％或更少，优选600％或更少，优选500％或更少。更优选地，rFlow在10％以上且1000％以下的范围内增加，甚至更优选20％以上且1000％以下，还更优选70％以上且600％以下，甚至更优选140％以上且500％以下，更优选为200％以上且500％以下；和/或
-更优选40AU或更多，甚至更优选90AU或更多。只要不引起皮肤和/或皮肤微血管的损伤和/或伤害，增加的幅度没有上限，然而，通常，Vel增加500AU或更少，优选200AU或更少，更优选150AU或更少。更优选Vel在20AU以上500AU以下的范围内增加，进一步优选40AU以上200AU以下，更优选90AU以上150AU以下；和/或
Vel增加：
-更优选20％或更多，甚至更优选50％或更多，还更优选80％或更多。只要不引起皮肤和/或皮肤微血管的损伤和/或伤害，增加的幅度没有上限，然而，通常，Vel增加500％或更少，优选300％或更少，优选200％或更少。更优选地，Vel在10％以上且500％以下的范围内增加，甚至更优选20％以上且500％以下，还更优选80％以上且300％以下，甚至更优选为80％以上且200％以下；和/或
-更优选5AU或更多，甚至更优选7AU或更多，还更优选10AU或更多。只要不引起皮肤和/或皮肤微血管的损伤和/或伤害，增加的幅度没有上限，然而，通常，Vel增加150AU或更少，优选30AU或更少，更优选20AU或更少。更优选地，Vel在3AU以上且150AU以下的范围内增加，甚至更优选5AU以上且60AU以下，还更优选7AU以上且30AU以下，甚至更优选为10AU以上且20AU以下。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，分别参考未处理的皮肤的sO2、rHb、rFlow和/或Vel，增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel被指是，无论以％、℃和/或AU指定。更优选地，步骤(A-3)中的皮肤是皮肤区域，优选皮肤区域[a]，并且未处理的皮肤是未处理的皮肤区域，其中未处理的皮肤区域与皮肤区域相距1cm或更大且10cm或更小。距离优选地从皮肤区域轮廓上的点到未处理的皮肤区域轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。更优选地，未处理的皮肤是在皮肤上执行本发明的方法之前的皮肤。优选地，它是手臂或腿的皮肤，更优优选人类的皮肤。
通常，未处理的皮肤具有sO2 85％或更少，更典型地在30％或更多和85％或更少的范围内，甚至更典型地为55％或更多和80％或更少，优选按照“O2C-Oxygen to See”主题下的“材料和方法”段落所述测量sO2。
通常，未处理的皮肤具有rHb 90AU或更少，更典型地在30AU或更多和90AU或更少的范围内，甚至更典型地为60AU或更多和85AU或更少，优选按照“O2C-Oxygen to See”主题下的“材料和方法”段落所述测量rHb。
通常，未处理的皮肤具有rFlow 110AU或更少，更典型地在5AU或更多和110AU或更少的范围内，甚至更典型地为10AU或更多和80AU或更少，优选按照“O2C-Oxygen to See”主题下的“材料和方法”段落所述测量rFlow。
通常，未处理的皮肤具有Vel 20AU或更少，更典型地在5AU或更多和20AU或更少的范围内，甚至更典型地为10AU或更多和18AU或更少，优选按照“O2C-Oxygen to See”主题下的“材料和方法”段落所述测量Vel。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel在3小时以下建立，更优选1.5小时以下，进一步优选1小时以下，进一步更优选0.75小时以下，进一步优选0.5小时以下。优选地，立即建立增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel最多3小时，更优选0.05秒最多1.5小时，甚至更优选0.5秒最多1.5小时，还更优选5秒最多1小时，还更优选10秒最多0.75小时，进一步优选10秒最多0.5小时，甚至进一步优选10秒最多0.25小时。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别在步骤(A-3)中，增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel存在、滞留和/或维持2分钟或更长时间、更优选10分钟或更长时间、甚至更优选0.25小时或更长时间的持续时间。对增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel的持续时间没有上限，但通常持续时间为6小时或更短，更优选3小时或更短，甚至更优选1.5小时或更短，还更优选1小时或更短，甚至更优选1小时或更短，甚至更优选0.75小时或更短。优选地，增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel的存在、滞留和/或维持2分钟或更多且6小时或更短，更优选5分钟或更多且3小时或更短，甚至更优选10分钟或更多且1.5小时或更短，更优选0.25小时或更多且1小时或更短，进一步优选0.25小时或更多且0.75小时或更短的范围内的持续时间。
持续时间可以是连续的或中断的，即分布到两个或更多个子持续时间。因此，持续时间优选地是可以由单个连续持续时间或两个或更多个子持续时间之和组成的总持续时间。
此外，在进行任何或所有步骤(B)、(B1)和/或(C)之后，存在和/或维持增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel的持续时间或总持续时间。这样的持续时间例如是从在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤时的同时或之后立即至15小时或更短，优选10小时或更短，更优选8小时或更短，甚至更优选6小时或更短，甚至更优选2小时或更短。因此，借由多次进行步骤(A-3)，例如借由向皮肤施用热垫数次或使用持续加热的热贴片，增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel可以例如存在和/或维持整个持续时间。然而，应注意，这不排除在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中任一者或所有步骤之前执行步骤(A-3)。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，微血管的增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel的产生可以，优选地借由任何手段、方法、物质和/或程序来完成，只要其适合和/或足以产生增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel在皮肤内和/或不损伤皮肤，如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-3)中，皮肤内增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel的产生是由以下产生的：
(A-0)产生PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-1)产生皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-2)产生皮肤内增加的血容量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-4)产生皮肤上温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-5)产生皮肤上发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-6)对皮肤施用调理能量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-6)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-7)对皮肤施用皮肤调节剂，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-7)”是独立的并且比照适用；
优选地，步骤(A-0)至(A-2)和(A-4)至(A-7)不能相互排斥。
优选地，在步骤(A-3)中，在本文所述的任何实施例中，皮肤是皮肤区域。
优选地，在步骤(A-3)在本文所述的任何实施例中，在皮肤区域的皮肤内产生增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel。
更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel，并且将调理能量和/或皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生增加的sO2、增加的rHb、增加的rFlow和/或增加的Vel，其中借由施加调理能量和/或皮肤调节剂将调理能量和/或皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤，对施用区域的皮肤投药。
优选地，在本文所述的任何实施例中的步骤(A-3)中，施用区域是相应皮肤区域的施用区域。
更优选地，皮肤区域是皮肤区域[a]和/或施用区域是施用区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-3)中，皮肤区域和皮肤区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的皮肤区域和皮肤区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和皮肤区域或皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-3)的皮肤区域和皮肤区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-3)中，施用区域和施用区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的施用区域和施用区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和施用区域或施用区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-3)的施用区域和施用区域[a]。
应当理解，在大纲注释“进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”下提及的任何实施例可独立地适用于和/或可与本文所述的方法的任何实施例组合，特别是本文所述方法的步骤(A)的任何实施例。
·进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-4)
如上所述，步骤(A-4)需要在个体的皮肤上产生增加的温度。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-4)中，温度增加达到适合达到有益效果的任何程度和/或持续时间，是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-4)中，温度可以增加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-4)中，温度增加用手指可触及。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-4)中，
·皮肤上温度增加表示为；和/或
·皮肤上温度增加将产生，优选地，皮肤上温度增加到一定程度和/或持续时间适合和/或足以产生：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内的血容量增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-4)中，皮肤上的温度增加1％或更多，优选当参考℃(摄氏度)时，和/或增加0.2℃或更多。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-4)中，借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法测量皮肤上的温度，优选地如在主题'热测量和皮肤变红'下的材料和方法段落中描述的测量。
皮肤上的温度增加：
-更优选3％或更多，甚至更优选5％或更多，还更优选8％或更多，甚至更优选9％或更多，进一步优选10％或更多，优选当提及℃(摄氏度)时，其中优选地没有升高的上限，但是，只要不引起烧伤损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合，通常温度增加为90％以下，优选70％以下，更优选50％以下，进一步优选20％以下，进一步优选15％以下。优选地，皮肤上温度增加在1％以上且90％以下的范围内，甚至更优选3％以上且70％以下，还更优选5％以上且70％以下，甚至更优选8％以上且50％以下，更优选为9％以上且20％以下，进一步优选为10％以上且15％以下；和/或
-更优选0.3℃或更多，甚至更优选0.5℃或更多，还更优选0.8℃或更多，甚至更优选1℃或更多，进一步优选1.5℃或更多，进一步优选2℃或更多，进一步优选3℃或更多，其中优选地没有增加的上限，只要不引起烧伤损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合，但通常温度增加为30℃以下，优选25℃以下，更优选20℃以下，进一步优选15℃以下，进一步优选8℃以下，进一步优选5℃以下。优选地，皮肤上的温度在0.2℃以上且30℃以下的范围内增加，更优选0.3℃以上且30℃以下，甚至更优选0.5℃以上且25℃以下，更优选0.8℃以上且25℃以下，进一步优选1℃以上且20℃以下，进一步优选1.5℃以上且15℃以下，进一步优选2℃以上且8℃以下，进一步优选3℃以上且5℃以下。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-4)中，皮肤上的温度增加，无论以％和/或℃为单位，均参照未处理皮肤的温度表示。更优选地，步骤(A-4)中的皮肤是皮肤区域，优选皮肤区域[a]，并且未处理的皮肤是未处理的皮肤区域，其中未处理的皮肤区域与皮肤区域相距1cm或更大且10cm或更小。距离优选地从皮肤区域轮廓上的点到未处理的皮肤区域轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。更优选地，未处理的皮肤是在皮肤上执行本发明的方法之前的皮肤。优选地，未处理的皮肤是手臂或腿的，更优选是人类的。
通常，未处理的皮肤具有温度，优选皮肤表面温度36℃或更低，更典型地在20℃或更高和36℃或更低的范围内，甚至更典型地22℃或更高和34℃或更低，更典型地为24℃或更高和34℃或更低，甚至更典型地为24℃或更高和32℃或更低，优选当如“材料和方法”段落“热测量和皮肤变红”中所述进行测量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-4)中，皮肤上的温度增加在3小时以下建立，更优选1.5小时以下，进一步优选1小时以下，进一步更优选0.75小时以下，进一步优选0.5小时以下。优选地，立即建立皮肤上的温度增加最多3小时，更优选0.05秒最多1.5小时，甚至更优选0.5秒最多1.5小时，还更优选5秒最多1小时，还更优选10秒最多0.75小时，进一步优选10秒最多0.5小时，甚至进一步优选10秒最多0.25小时。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-4)中，皮肤上的温度增加存在、滞留和/或维持2分钟或更长时间、更优选10分钟或更长时间、甚至更优选0.25小时或更长时间的持续时间。对皮肤温度升高的持续时间没有上限，但通常持续时间为6小时或更短，更优选3小时或更短，甚至更优选1.5小时或更短，还更优选1小时或更短，甚至更优选1小时或更短，甚至更优选0.75小时或更短。优选地，皮肤温度升高的存在、滞留和/或维持2分钟或更多且6小时或更短，更优选5分钟或更多且3小时或更短，甚至更优选10分钟或更多且1.5小时或更短，更优选0.25小时或更多且1小时或更短，进一步优选0.25小时或更多且0.75小时或更短的范围内的持续时间。
持续时间可以是连续的或中断的，即分布到两个或更多个子持续时间。因此，持续时间优选地是可以由单个连续持续时间或两个或更多个子持续时间之和组成的总持续时间。
此外，在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤之后存在和/或维持温度增加时间的持续时间或总持续时间。这样的持续时间例如是从在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤时的同时或之后立即至15小时或更短，优选10小时或更短，更优选8小时或更短，甚至更优选6小时或更短，甚至更优选2小时或更短。因此，借由多次进行步骤(A-4)，例如借由向皮肤施用热垫数次或使用持续加热的热贴片，温度增加时间可以例如存在和/或维持整个持续时间。然而，应注意，这不排除在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中任一者或所有步骤之前执行步骤(A-4)。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-4)中，皮肤上的温度增加的产生可以，优选地借由任何手段、方法、物质和/或程序来完成，只要其适合和/或足以产生皮肤上的温度增加和不损伤皮肤，如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-4)中，产生温度增加是借由以下方式产生的：
(A-0)产生PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-1)产生皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-2)产生皮肤内增加的血容量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-3)产生皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-5)产生皮肤上发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-6)对皮肤施用调理能量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-6)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-7)对皮肤施用皮肤调节剂，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-7)”是独立的并且比照适用；
优选地，步骤(A-0)至(A-3)和(A-5)至(A-7)不能相互排斥。
优选地，在步骤(A-4)中，在本文所述的任何实施例中，皮肤是皮肤区域。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(A-4)中，温度增加在皮肤区域的皮肤内产生。
更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生温度增加，并且将调理能量和/或皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生温度增加，其中借由施加调理能量和/或皮肤调节剂将调理能量和/或皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤，对施用区域的皮肤投药。
优选地，在本文所述的任何实施例中的步骤(A-4)中，施用区域是相应皮肤区域的施用区域。
更优选地，皮肤区域是皮肤区域[a]和/或施用区域是施用区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-4)中，皮肤区域和皮肤区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的皮肤区域和皮肤区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和皮肤区域或皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-4)的皮肤区域和皮肤区域[a]。
优选地，在步骤(A-4)中，施用区域和施用区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的施用区域和施用区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和施用区域或施用区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-4)的施用区域和施用区域[a]。
在本文描述的任何实施例中，表述“皮肤上的温度”、“皮肤的温度”和/或“皮肤表面温度”可以互换使用。
应当理解，在大纲注释“进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”下提及的任何实施例可独立地适用于和/或可与本文所述的方法的任何实施例组合，特别是本文所述方法的步骤(A)的任何实施例。
·进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-5)
如上所述，步骤(A-5)需要在个体的皮肤上产生发红。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，发红是在皮肤的表面上。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，发红增加达到适合达到有益效果的任何程度和/或持续时间，是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，发红可以增加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，发红是人类肉眼可见的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，在日光条件和/或人造光条件下，人类肉眼可视觉侦测到发红。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，
·皮肤上发红表示为；和/或
·皮肤上发红将产生，优选地，发红到一定程度和/或持续时间适合和/或足以产生：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内的血容量增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤上的温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法测量皮肤上的发红，优选地皮肤上的温度是如在'热测量和皮肤变红'的材料和方法段落中描述的测量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，皮肤上的发红增加是参照未处理皮肤的温度表示。更优选地，步骤(A-5)中的皮肤是皮肤区域，优选皮肤区域[a]，并且未处理的皮肤是未处理的皮肤区域，其中未处理的皮肤区域与皮肤区域相距1cm或更大且10cm或更小。距离优选地从皮肤区域轮廓上的点到未处理的皮肤区域轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。优选地，未处理的皮肤是手臂或腿的，更优选是人类的。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，皮肤上的发红存在、滞留和/或维持2分钟或更长时间、更优选10分钟或更长时间、甚至更优选0.25小时或更长时间的持续时间。对血管舒张、增加的血容量、增加的sO2和/或增加的rHb、增加的温度和/或发红的持续时间没有上限，但通常持续时间为6小时或更短，更优选3小时或更短，甚至更优选1.5小时或更短，还更优选1小时或更短，甚至更优选1小时或更短，甚至更优选0.75小时或更短。优选地，血管舒张、增加的血容量、增加的sO2和/或增加的rHb、增加的温度和/或发红的存在、滞留和/或维持2分钟或更多且6小时或更短，更优选5分钟或更多且3小时或更短，甚至更优选10分钟或更多且1.5小时或更短，更优选0.25小时或更多且1小时或更短，进一步优选0.25小时或更多且0.75小时或更短的范围内的持续时间。
持续时间可以是连续的或中断的，即分布到两个或更多个子持续时间。因此，持续时间优选地是可以由单个连续持续时间或两个或更多个子持续时间之和组成的总持续时间。
此外，在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤之后存在和/或维持发红时间的持续时间或总持续时间。这样的持续时间例如是从在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任一个或所有步骤时的同时或之后立即至15小时或更短，优选10小时或更短，更优选8小时或更短，甚至更优选6小时或更短，甚至更优选2小时或更短。因此，借由多次进行步骤(A-5)，例如借由向皮肤施用热垫数次或使用持续加热的热贴片，发红时间可以例如存在和/或维持整个持续时间。然而，应注意，这不排除在执行步骤(B)、(B1)和/或(C)中任一者或所有步骤之前执行步骤(A-5)。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，皮肤上的发红是参照未处理皮肤表示。更优选地，步骤(A-5)中的皮肤是皮肤区域，优选皮肤区域[a]，并且未处理的皮肤是未处理的皮肤区域，其中未处理的皮肤区域与皮肤区域相距1cm或更大且10cm或更小。距离优选地从皮肤区域轮廓上的点到未处理的皮肤区域轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，皮肤上的发红的产生可以，优选地借由任何手段、方法、物质和/或程序来完成，只要其适合和/或足以产生皮肤上的发红和/或不损伤皮肤，如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-5)中，
发红的产生是借由以下方式产生的：
(A-0)产生PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-1)产生皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-2)产生皮肤内增加的血容量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-3)产生皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-4)在皮肤上产生增加的温度，其中比照在大纲注释“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”下描述的本发明的任何实施例中提及的；和/或
(A-6)对皮肤施用调理能量，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-6)”是独立的并且比照适用；和/或
(A-7)对皮肤施用皮肤调节剂，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-7)”是独立的并且比照适用；
优选地，步骤(A-0)至(A-4)、(A-6)和(A-7)不能相互排斥。
优选地，在步骤(A-5)中，在本文所述的任何实施例中，皮肤是皮肤区域。
优选地，在本文所述的任何实施例的步骤(A-5)中，发红在皮肤区域的皮肤内产生。
更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生发红，并且将调理能量和/或皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，在皮肤区域的皮肤内产生发红，其中借由施加调理能量和/或皮肤调节剂将调理能量和/或皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤，对施用区域的皮肤投药。
优选地，在本文所述的任何实施例中的步骤(A-5)中，施用区域是相应皮肤区域的施用区域。
更优选地，皮肤区域是皮肤区域[a]和/或施用区域是施用区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-5)中，皮肤区域和皮肤区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的皮肤区域和皮肤区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和皮肤区域或皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-5)的皮肤区域和皮肤区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-5)中，施用区域和施用区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的施用区域和施用区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和施用区域或施用区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-5)的施用区域和施用区域[a]。
在本文描述的任何实施例中，表述“皮肤上的发红”、“皮肤的发红”和/或“皮肤表面发红”可以互换使用。
应当理解，在大纲注释“进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”下提及的任何实施例可独立地适用于和/或可与本文所述的方法的任何实施例组合，特别是本文所述方法的步骤(A)的任何实施例。
·进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-6)
如上所述，步骤(A-6)需要对个体的皮肤施用调理能量。
优选地，步骤(A-6)需要对个体的皮肤施加调理能量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，对皮肤的表面施用和/或施加调理能量。
在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，调理能量可为本技术领域中熟习此技术者已知的任何能量，是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。例如，调理能量是以功的形式存在的；热；电磁辐射；微波；热辐射；红外辐射；紫外光；可见光；机械搅拌；机械工作；电力工作；电流；超音波；机械搅拌；使用例如振动和/或摩擦皮肤进行的按摩，例如手动或机械皮肤按摩；振动；擦；摩擦；负压，例如使用机械吸吮、手动吸吮或口腔吸吮；手动或机械加工产生的负压，例如拔罐，特别是干拔罐或不伤害皮肤的拔罐；热气；高热和/或温暖的流动流体，如温水，或其任意组合。
优选地，调理能量是用于改变皮肤状况的任何能量，特别是关于PBMCs的量、皮肤内微血管的血管舒张、皮肤内的血容量、皮肤内的sO2、皮肤内的rHb、皮肤上温度和/或皮肤上发红。
在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，调理能量可以对皮肤施用和/或施加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，调理能量借由使用赋能装置来施用和/或施加。赋能装置可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何赋能装置，其是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管的反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，赋能装置是适合和/或配置用于将调理能量输送、施用和/或施加到皮肤，优选地到皮肤表面的任何装置。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，赋能装置是适合和/或配置用于将调理能量输送、施用和/或施加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，调理能量也可称为能量或皮肤调理能量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，赋能装置适合和/或配置用于借由功、电磁波、辐射、电流、热等向皮肤递送、施用和/或施加和/或递送、施用和/或施加调理能量到皮肤，借由物理过程，例如由于与皮肤的机械接触而引起的传导、由于流动流体中夹带热能引起的对流、机械耦合、感应耦合、使用电磁波的热辐射、可见光、机械搅拌、负压和/或借由诱导生化过程，例如借由将本文所述的任何实施例中提及的皮肤调节剂或其任意组合施用和/或施加至皮肤。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，赋能装置可以是虚拟赋能装置或非虚拟赋能装置，优选为虚拟赋能装置。
因此，赋能装置和/或相应的赋能装置可以例如是任何发射热辐射的方式；发射红外线辐射的方式；发射超音波的方式；发射电磁波的方式；发射微波的方式；发射紫外线的方式；发射可见光等辐射的方式；散发热空气或热流体的方式；向皮肤提供电流的方式；为皮肤提供热量的方式；加热或加热物体，例如加热器、配备潜热储存器的热垫、电暖器(例如电动暖手器)、预热物体或温暖的茶杯；灸法；对皮肤进行工作的装置；类似于面部按摩器和/或振动机等适合皮肤按摩的机器的按摩装置；产生振动和/或摩擦的装置；用于向个体皮肤提供机械搅动的装置；用于向皮肤提供任何种类的真空或负压的装置，例如吸吮皮肤的装置、拔罐眼镜、拔罐机或真空泵；用于向皮肤提供超音波的装置；热贴、热贴片、热垫(heat pad)、热棉、热垫(heat padding)、热敷(heat dressing)、热敷(heat compress)、微针热贴片、穿皮热贴片、时间释放热贴、艾膏和/或热绷带；如本文所述的任何实施例中提到的赋能局部剂型，优选地，如所述的本发明的任何实施例中提到的加热局部剂型；和/或根据本文所述的本发明的任何实施例的医学装置等。此外，赋能装置和/或非装置赋能装置可以是例如温热的流动流体，例如水，例如当流过皮肤时；手动施用，例如移动按摩师的手，例如使用振动、摩擦或在皮肤上产生吸吮动作进行手动皮肤按摩。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，递送、施用和/或施加的调理能量是热。
因此，更优选地，步骤(A-6)需要对个体的皮肤进行施用热。
因此，甚至更优选地，步骤(A-6)需要对个体的皮肤进行加热。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，施用和/或施加的热是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
例如，施用和/或施加的热可以是电磁辐射的形式；热辐射；微波；红外辐射；热气；高热；温暖的流动流体，如温水。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中,赋能装置是加热装置。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，热是借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何加热装置，是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，加热装置是适合和/或配置用于将热输送、施用和/或施加到皮肤，优选地到皮肤表面的任何装置。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，加热装置是适合和/或配置用于将热施用和/或施加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，加热装置适合和/或配置用于传递、施用和/或施加和/或它借由物理过程例如由于与皮肤的机械接触而传导的热传递、施用和/或施加到皮肤，借由由于流动流体中的热夹带和/或使用电磁波的热辐射引起的对流。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，加热装置可以是虚拟加热装置或非虚拟加热装置，优选为虚拟加热装置。
因此，加热装置和/或虚拟加热装置例如可以是任何发射热辐射的装置；发射红外线辐射的装置；发射超音波的装置；发射电磁波的装置；发射微波的装置；发射紫外线的装置；发射可见光等辐射的装置；散发热空气或热流体的装置；向皮肤提供电流的装置；为皮肤提供热量的装置；加热或加热物体，例如加热器、配备潜热储存器的热垫、电暖器(例如电动暖手器)、预热物体或温暖的茶杯；灸法；用于向皮肤提供超音波的装置；热贴、热贴片、热垫、热棉、热垫、热敷、热敷、微针热贴片、穿皮热贴片、时间释放热贴、艾膏和/或热绷带；如本文所述的任何实施例中所述的加热局部剂型；和/或根据本文所述的本发明的任何实施例的医学装置等。
此外，加热装置和/或非虚拟加热装置可以例如是温热的流动流体，例如水，例如当在皮肤上流动时和/或手动施用，例如按摩师的暖手。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，
·调理能量和/或热适合和/或足以产生和/或产生；和/或
·调理能量和/或热被施用和/或施加以产生，优选地调理能量和/或热被施用和/或施加到适合和/或足以产生的程度和/或持续时间；和/或
·赋能装置和/或加热装置适合、优选和/或配置为产生和/或产生：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内的血容量增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用，
更优选地，
-皮肤内微血管的血管舒张，
-皮肤内血容量增加，
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或
-皮肤上的温度增加，
甚至更优选的是，
-皮肤内血容量增加，
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或
-皮肤上的温度增加。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，
-调理能量和/或热适合和/或足以产生和/或产生；和/或
-调理能量和/或热被施用和/或施加以产生，优选地调理能量和/或热被施用和/或施加到适合和/或足以产生的程度和/或持续时间；和/或
-赋能装置和/或加热装置适合、优选和/或配置为产生和/或产生，
皮肤上的温度为25℃或更高，更优选27℃或更高，更优选28℃或更高，甚至更优选29℃或更高，还更优选30℃或更高，甚至更优选31℃或更高，更优选32℃或更高，优选在如材料和方法段落'热测量和皮肤变红'中所述测量时。对皮肤产生的温度没有上限，只要不引起烧伤和/或烧伤等皮肤损伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合即可。但是，生成的皮肤温度通常为65℃以下，优选为58℃以下，更优选为50℃以下，进一步优选为45℃以下，进一步优选为42℃以下，更优选为41℃以下。更优选地，所产生的皮肤上的温度在25℃以上且65℃以下的范围内，更优选27℃以上且58℃以下，甚至更优选28℃以上且50℃以下，更优选29℃以上且45℃以下，进一步优选30℃以上且45℃以下，进一步优选31℃以上且42℃以下，进一步优选32℃以上且41℃以下。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，
-施用和/或施加的调理能量和/或热的量是；和/或
-赋能装置和/或加热装置适合、优选和/或配置为输送、施用和/或施加一定量的调理能量和/或热，
0.1kJ/cm2皮肤或更多(“kJ/cm2皮肤”在其含义中相当于“千焦耳/一平方厘米皮肤”)，更优选0.3kJ/cm2皮肤或更多，甚至更优选0.6kJ/cm2皮肤或更多，更优选1kJ/cm2皮肤或更多，进一步优选2kJ/cm2皮肤或更多，进一步优选3kJ/cm2皮肤或更多，进一步优选4kJ/cm2皮肤或更多，更进一步优选6kJ/cm2皮肤或更多。只要不引起烧伤和/或皮肤损伤，调理能量的量没有上限。然而，通常，施用和/或施加的调理能量的量为60kJ/cm2皮肤或更少，优选50kJ/cm2皮肤或更少，甚至更优选40kJ/cm2皮肤或更少，还更优选30kJ/cm2皮肤或更少，更优选15kJ/cm2皮肤或更少，进一步优选10kJ/cm2皮肤或更少。优选地，施用和/或施加的调理能量的量在0.1kJ/cm2皮肤或更多和60kJ/cm2皮肤或更少的范围内，更优选0.3kJ/cm2皮肤或更多和60kJ/cm2皮肤或更少，更优选0.6kJ/cm2皮肤或更多和50kJ/cm2皮肤或更少，进一步优选1kJ/cm2皮肤或更多和50kJ/cm2皮肤或更少，还更优选为2kJ/cm2皮肤或更多和40kJ/cm2皮肤或更少，进一步优选为3kJ/cm2皮肤或更多和30kJ/cm2皮肤或更少，进一步优选为4kJ/cm2皮肤或更多和15kJ/cm2皮肤或更少，更进一步优选6kJ/cm2皮肤或更多和10kJ/cm2皮肤或更少。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，
-施用和/或施加调理能量和/或热的量；和/或
-赋能装置和/或加热装置适合、优选和/或配置为输送、施用和/或施加调理能量的量，
在60分钟以下，更优选30分钟以下，进一步优选15分钟以下，进一步优选5分钟以下，进一步优选2分钟以下。通常为1秒以上，更优选为5秒以上，进一步优选为10秒以上，进一步优选为30秒以上，进一步优选为1分钟以上。更优选1秒以上60分钟以下，更优选5秒以上30分钟以下，进一步优选10秒以上15分钟以下，进一步优选30秒以上15分钟以下，进一步1分钟以上5分钟以下。然而，如上所述，步骤(A)，因此，步骤(A-6)可以进行多次(多次进行)。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，对于施用和/或施加调理能量和/或热的持续时间，优选总持续时间，和/或施用和/或施加调理能量和/或热的持续时间没有上限，优选地借由使用赋能装置和/或加热装置，只要不引起烧伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管的反射性闭合。然而，通常，持续时间，优选总持续时间为48小时或更短，优选24小时或更短，甚至更优选12小时或更短，还更优选6小时或更短，甚至更优选3小时或更短，进一步优选为1小时或更短，进一步优选为30分钟或更短，进一步优选为15分钟或更短，进一步优选为5分钟或更短。通常，持续时间，优选总持续时间为5秒以上，更优选10秒以上，进一步优选30秒以上，进一步优选1分钟以上。更优选地，持续时间，优选总持续时间在5秒以上且48小时以下，甚至更优选5秒以上且24小时以下，还更优选10秒以上且12小时以下的范围内，或更优选10秒以上且6小时以下，进一步优选10秒以上且3小时以下，进一步优选10秒以上且1小时以下，进一步优选10秒以上且30分钟以下，进一步优选30秒以上且15分钟以下，进一步优选1分钟以上且5分钟以下。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，可以连续和/或脉冲地施用和/或施加调理能量和/或热。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)所示，赋能装置和/或加热装置适合和/或配置为连续地和/或脉冲地施用和/或施加调理能量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，赋能装置、加热装置和/或加热的温度为1％或更多，更优选3％或更多，甚至更优选5％或更多，还更优选8％或更多，甚至更优选9％或更多，进一步优选10％或更多，比未处理皮肤的皮肤上温度高，优选当参考℃(摄氏度)时，优选当如'材料和方法'段落’热测量和皮肤变红’中所述的测量时。对温度没有上限，只要不引起烧伤和/或烧伤等皮肤损伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合即可。然而，通常，加热装置和/或热的温度为90％或更低，优选70％或更低，更优选50％或更低，还更优选20％或更低，甚至更优选15％或更低，高于未处理的皮肤上的皮肤温度。优选地，加热装置和/或热的温度在1％以上且90％以下的范围内，甚至更优选3％以上且70％以下，还更优选5％以上且70％以下，甚至更优选8％以上且50％以下，更优选为9％以上且20％以下，进一步优选为10％以上且15％以下，高于未处理的皮肤上的皮肤温度。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，赋能装置、加热装置和/或加热的温度为0.2℃或更多，更优选0.3℃或更多，甚至更优选0.5℃或更多，还更优选0.8℃或更多，甚至更优选1℃或更多，进一步优选1.5℃或更多，甚至进一步优选2℃或更多，仍然进一步优选3℃或更多，比未处理皮肤的皮肤上温度高，优选当如'材料和方法'段落’热测量和皮肤变红’中所述的测量时。只要不引起烧伤和/或皮肤损伤，温度没有上限。然而，通常，加热装置和/或热的温度为30℃或更低，优选25℃或更低，甚至更优选20℃或更低，还更优选15℃或更低，甚至更优选8℃或更低，进一步优选5℃或更低，高于未处理的皮肤上的皮肤温度。优选地，加热装置和/或热的温度在0.2℃以上且30℃以下的范围内，更优选0.3℃以上且30℃以下，甚至更优选0.5℃以上且25℃以下，更优选0.8℃以上且25℃以下，进一步优选1℃以上且20℃以下，进一步优选1.5℃以上且15℃以下，进一步优选2℃以上且8℃以下，进一步优选3℃以上且5℃以下，高于未处理的皮肤上的皮肤温度。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，赋能装置、加热装置和/或加热的温度为25℃或更多，更优选27℃或更多，甚至更优选28℃或更多，还更优选29℃或更多，甚至更优选30℃或更多，进一步优选31℃或更多，甚至进一步优选34℃或更多，进一步优选36℃或更多，仍然进一步优选37℃或更多，进一步优选38℃或更多，甚至进一步优选40℃或更多，优选当如'材料和方法'段落’热测量和皮肤变红’中所述的测量时。对温度没有上限，只要不引起烧伤和/或烧伤等皮肤损伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合即可。然而，通常，加热装置和/或热的温度为65℃或更低，优选58℃或更低，更优选45℃或更低，还更优选42℃或更低，甚至更优选41℃或更低。更优选地，加热装置和/或热的温度在26℃以上且65℃以下的范围内，更优选28℃以上且65℃以下，甚至更优选29℃以上且58℃以下，更优选30℃以上且58℃以下，进一步优选31℃以上且58℃以下，进一步优选34℃以上且50℃以下，进一步优选36℃以上且50℃以下，进一步优选37℃以上且45℃以下，甚至更优选38℃以上且42℃以下，此外优选40℃以上且41℃以下。
优选地，在步骤(A-6)中，皮肤是皮肤区域，优选皮肤区域[a]，并且未处理的皮肤是未处理的皮肤区域，其中未处理的皮肤区域与皮肤区域相距1cm或更大且10cm或更小。距离优选地从皮肤区域轮廓上的点到未处理的皮肤区域轮廓上的点测量，其中取彼此之间距离最小的点。优选地，未处理的皮肤是手臂或腿的，更优选是人类的。通常，未处理的皮肤具有温度，优选皮肤上温度36℃或更低，更典型地在20℃或更高和34℃或更低的范围内，甚至更典型地22℃或更高和34℃或更低，更典型地为24℃或更高和34℃或更低，甚至更典型地为24℃或更高和32℃或更低，优选当如“材料和方法”段落“热测量和皮肤变红”中所述进行测量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法测量皮肤上的温度，优选地如在主题'热测量和皮肤变红'下的材料和方法段落中描述的测量。
优选地，在调理能量是负压的情况下，负压是低于大气压的压力。
优选地，在调理能量为负压的情况下，负压的范围为0hPa(百帕)至1,000hPa，更优选0hPa至600hPa。
优选地，在调理能量为负压的情况下，负压为1,000hPa或更小，更优选600hPa或更小。优选负压的下限为0hPa，更优选为10hPa。更优选地，负压在0hPa至1,000hPa的范围内，更优选地为10hPa至600hPa。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，调理能量，优选热，借由局部施用施用于皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，调理能量，优选热，施用于皮肤区域的皮肤。
更优选地，调理能量被施用于皮肤区域的皮肤，其中其作用在皮肤区域的皮肤内或皮肤上产生。
更优选地，借由将调理能量施加到施用区域的皮肤，将调理能量施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，借由将调理能量施加到施用区域的皮肤而将调理能量施用于皮肤区域的皮肤，其中其作用在皮肤区域的皮肤内或皮肤上产生。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，调理能量，优选热，施加于施用区域的皮肤。
更优选地，调理能量被施加于施用区域的皮肤，其中其作用在皮肤区域的皮肤内或皮肤上产生。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，调理能量，优选热，借由局部施用施加于施用区域的皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，调理能量，优选热，借由局部施用施加于施用区域的皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，施用和/或施加调理能量，优选热的效果是产生PBMCs的累积、血管舒张、增加的血容量、增加的sO2、增加的rHb、增加的温度和/或发红，优选地如本文所述的任何实施例中所述的增加的温度。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，调理能量，优选热，借由局部施用施加。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，施用区域是相应的皮肤区域。
更优选地，皮肤区域是皮肤区域[a]和/或施用区域是施用区域[a]。
优选地，在步骤(A-6)中，皮肤区域和皮肤区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的皮肤区域和皮肤区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和皮肤区域或皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-6)的皮肤区域和皮肤区域[a]。
优选地，在步骤(A-6)中，施用区域和施用区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的施用区域和施用区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和施用区域或施用区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-6)的施用区域和施用区域[a]。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-6)中，将调理能量施用于个体皮肤是调理能量施加于个体皮肤。
如果没有另外提及，应理解在步骤(A-6)中描述的调理能量和/或热的任何实施例或定义独立且经必要修改后适用于本文所述的任何实施例，特别是本文所述的局部剂型和/或医学装置的任何实施例中提及的调理能量和/或热。
如果没有另外提及，应理解步骤(A-6)中描述的赋能装置和/或加热装置的任何实施例或定义如在本文所述的任何实施例中，特别是在本文所述的局部剂型和/或医学装置的任何实施例中提及的，独立地且经过必要修改后分别适用于赋能成分和/或加热成分，其中，出于这个原因，在适用的情况下，术语“赋能装置”应理解为“赋能成分”，而术语“加热装置”应理解为“加热成分”。
在本文描述的任何实施例中，表述“皮肤上的温度”、“皮肤的温度”和/或“皮肤表面温度”可以互换使用。类似地，在本文描述的任何实施例中，表述“皮肤上的温度增加”、“皮肤的温度增加”和/或“皮肤表面温度增加”可以互换使用。
应当理解，在大纲注释“进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-6)”下提及的任何实施例可独立地适用于和/或可与本文所述的方法的任何实施例组合，特别是本文所述方法的步骤(A)的任何实施例。
·进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-7)
如上所述，步骤(A-7)需要对皮肤施用皮肤调节剂。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂不会在个体中引起过敏反应。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂以适合达到有益效果的量和/或持续时间施用，是药学上可接受的且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂可以以任何量和/或任何持续时间施用于皮肤只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
如本文所述的任何实施例中提及的“皮肤调节剂”，特别是步骤(A-7)中可以是，优选是适用于改善皮肤状况的任何类型或种类的物质、组合物或配方，特别是在PBMCs的量、皮肤内微血管的血管舒张、皮肤内的血容量、皮肤内的SO2、皮肤内的rHb、皮肤温度和/或皮肤发红。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂：
·施用以产生，优选以适合和/或足以产生的量和/或持续时间施用；和/或
·适合和/或足以产生和/或产生：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内的血容量增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-3)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤温度增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”是独立的并且比照适用；和/或
-皮肤发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”是独立的并且比照适用，
甚至更优选的是，
-皮肤内微血管的血管舒张，
-皮肤内血容量增加，
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或
-皮肤上的温度增加，
更优选地，
-皮肤内血容量增加，
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或
-皮肤上的温度增加，
甚至更优选
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或
-皮肤上的温度增加。
在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂可以是任何活血剂、血管扩张剂、皮肤温度升高剂、皮肤-sO2-增加剂和/或皮肤-rHb-增加剂。皮肤调节剂的实例包含硝酸盐、α阻断剂、ACE-抑制剂、银杏制剂如银杏香膏、钙拮抗剂、二肼、米诺地尔、二氢麦角毒素、烟碱酸类似物、血管扩张剂如烟酸甲酯、艾草、艾草、辣椒碱和/或己酮可可碱、热乳膏、含血管扩张剂的乳膏、含烟酸甲酯的乳膏，特别是热香膏(含有烟酸甲酯的热香膏[“heat balm”by P&G Health Germany GmbH,Germany,PZN12358936])或其任意组合。优选地，皮肤调节剂包含作为活性成分，优选由硝酸盐、α阻断剂、ACE-抑制剂、银杏制剂如银杏香膏、钙拮抗剂、二肼、米诺地尔、二氢麦角毒素、烟碱酸类似物、血管扩张剂如烟酸甲酯、艾草、辣椒碱、己酮可可碱、含血管扩张剂的乳膏、含烟酸甲酯的乳膏、热香膏或其任意组合作为活性成分组成，更优选含烟酸甲酯的乳膏和/或烟酸甲酯，甚至更优选热香膏和/或烟酸甲酯。
优选地，热香膏借由局部施用至皮肤以5mg至10,000mg、更优选10mg至1,000mg、甚至更优选15mg至500mg的量施用。因此，优选地，含烟酸甲酯的乳膏和/或烟酸甲酯的施用量对应于5mg至10,000mg，更优选10mg至1,000mg，甚至更优选15mg至500mg乳膏的量。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂，优选血管扩张剂，如烟酸甲酯，借由局部施用至皮肤施用(如Elawa等人所述的烟酸甲酯(MN))。(Elawa S,Mirdell R,Farnebo S,Tesselaar E.Skin blood flow response totopically applied methyl nicotinate:Possible mechanisms.Skin ResTechnol.2020May；26(3):343-348.Epub 2019Nov27.PMID:31777124.)特别是，作者描述使用雷射散斑对比成像仪(PeriCam PSI系统；Perimed AB)用于测量皮肤的灌注50μl(微升)的20mmol(毫莫耳/1MN)的剂量可在健康受试个体中产生可重复的灌注反应。因此，更优选地，皮肤调节剂，优选血管扩张剂如烟酸甲酯，以10μl至5ml的20mmol/1Mn，甚至更优选15μl至1ml的20mmol/1MN，更优选20μl至500μl的20mmol/1MN的范围内借由局部施用施用到皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂是根据本发明或本文所述任何实施例中提及的任何医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的形式。
优选地，活血剂是适合增加和/或增加皮肤内的血容量的试剂，即血容量增加剂。甚至更优选地，活血剂是血容量增加剂。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂的施加和/或施用的持续时间没有上限，只要没有引起皮肤的烧伤损伤和/或损伤如烧伤，引起损伤，微血管破裂和/或微血管反射性闭合。然而，通常，皮肤调节剂的施用和/或施用持续时间为60分钟或更短，更优选30分钟或更短，甚至更优选15分钟或更短，还更优选5分钟或更短，甚至更优选是2分钟或更短。通常，皮肤调节剂的施加和/或施用持续时间为5秒或更长，更优选10秒或更长，甚至更优选30秒或更长，还更优选1分钟或更长。更优选地，皮肤调节剂的施加和/或施用持续时间为5秒以上且60分钟以下，更优选10秒以上且30分钟以下，甚至更优选30秒以上且15分钟以下，更优选1分钟以上且5分钟以下。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂对皮肤的施用可以优选地借由局部施用和/或借由注射来完成，更优选地借由局部施用。
在借由局部施用投药的情况下，这优选地放置在背部、腹部、臀部、上臂、前臂和/或大腿上，更优选地放置在上臂、前臂和/或大腿上。
在注射的情况下，注射优选进入皮肤的亚-局部层，更优选进入皮肤的表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选进入真皮。注射优选置放在皮肤厚度方向上以6mm以下且0.05mm以上，更优选4mm以下且0.3mm以上，甚至更优选3mm以下且0.5mm以上进入皮肤，优选在测量时从皮肤表面朝向骨胳。优选地，注射被放置在背部、腹部、臀部、上臂、前臂和/或大腿中，更优选地放置在上臂、前臂和/或大腿中。
优选地，使用对于本文所述的任何实施例中提及的并且适合和/或配置用于注射并且包含皮肤调节剂的任何医药组合物、可注射剂型和/或组件的套组。
优选地，使用对于本文所述的任何实施例中提及的并且适合和/或配置借由局部施用用于投药并且包含皮肤调节剂的借由局部施用投药的任何医药组合物、可注射剂型和/或组件的套组。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂借由局部施用和/或借由注射施用至皮肤，优选借由局部施用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂被施用于皮肤区域的皮肤。
更优选地，皮肤调节剂被施用于皮肤区域的皮肤，其中其作用在皮肤区域的皮肤内或皮肤上产生。
更优选地，借由将皮肤调节剂施加到施用区域的皮肤，将皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，借由将皮肤调节剂施加到施用区域的皮肤而将皮肤调节剂施用于皮肤区域的皮肤，其中其作用在皮肤区域的皮肤内或皮肤上产生。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂被施用于施用区域的皮肤。
更优选地，皮肤调节剂被施用于施用区域的皮肤，其中其作用在皮肤区域的皮肤内或皮肤上产生。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂借由局部施用和/或借由注射施用至施用区域的皮肤，优选借由局部施用。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，施用和/或施加皮肤调节剂的效果是产生PBMCs的累积、血管舒张、增加的血容量、增加的sO2、增加的rHb、增加的温度和/或发红，优选地如本文所述的任何实施例中所述的增加的血容量、增加的sO2和/或增加的rHb。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-7)中，皮肤调节剂借由局部施用被施用。
优选地，在本文所述的任何实施例中的步骤(A-7)中，施用区域是相应皮肤区域的施用区域。
更优选地，皮肤区域是皮肤区域[a]和/或施用区域是施用区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-7)中，皮肤区域和皮肤区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的皮肤区域和皮肤区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和皮肤区域或皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-7)的皮肤区域和皮肤区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-7)中，施用区域和施用区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的施用区域和施用区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和施用区域或施用区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-7)的施用区域和施用区域[a]。
应当理解，在大纲注释“进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-7)”下提及的任何实施例可独立地适用于和/或可与本文所述的方法的任何实施例组合，特别是本文所述方法的步骤(A)的任何实施例。
·进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-8)
如上所述，步骤(A-8)需要对个体的皮肤施用PBMCs。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中，将PBMCs施用到个体的皮肤组织中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中，需要将PBMCs注射到个体的皮肤中。更优选地，在步骤(A-8)中，将PBMCs注射到个体的皮肤组织中。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中，将PBMCs施用、施加和/或注射到皮肤的亚-局部层中，更优选地进入皮肤的表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选地真皮。甚至更优选地进入皮肤的亚-局部层的组织中，更优选地进入皮肤的表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选地真皮中。
优选地，在步骤(A-8)在本文所述的任何实施例中，注射进入皮肤的亚-局部层，更优选进入皮肤的表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选进入真皮。注射优选置放在皮肤厚度方向上以6mm以下且0.05mm以上，更优选4mm以下且0.5mm以上，甚至更优选3mm以下且0.5mm以上进入皮肤，优选在测量时从皮肤表面朝向骨胳。优选地，注射被放置在背部、腹部、臀部、上臂、前臂和/或大腿中，更优选地放置在上臂、前臂和/或大腿中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中,PBMCs是血液-衍生的PBMCs。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中,施用的PBMCs是分离的PBMCs。
优选地，PBMCs可以借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法制备和配制，优选地如材料和方法段落'PBMCs的制备'中所述。PBMCs可以配制成药学上可接受的并且适合注射的任何种类的制剂，优选注射到个体内，只要PBMCs保持存活或至少有效量的PBMCs保持存活。
PBMCs可以是新鲜制备的，或者它们可以被冷冻，优选地在液态氮中，并且在用于基质和/或溶液如药学上可接受的基质和溶液之前解冻和重构，以获得药学上可接受的和合适的配方用于注射。优选地，PBMCs可以优选地按照材料和方法的段落“PBMCs的制备”中的描述进行制备和配制。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中，PBMCs：
·被施用、施加和/或注射以产生，
优选以适合和/或足以产生的量施用、施加和/或注射；和/或
·适合产生和/或产成：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”是独立的并且比照适用。
-，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义已作必要的必要修改。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中，以1x105PBMCs(100,000PBMC)或更多，更优选5x105PBMCs(500,000PBMCs)或更多，甚至更优选1x106PBMCs(100万PBMCs)或更多，更优选2x106PBMCs(200万PBMCs)或更多，甚至更优选4x106PBMCs(400万PBMCs)或更多，优选每次注射剂量的量施用、施加和/或注射PBMCs。PBMCs的量没有上限，但通常上限可以优选为每次注射30×107PBMCs(3亿PBMCs)以下，更优选为20×107PBMCs(2亿PBMCs)以下，甚至更优选10x107PBMCs(1亿PBMC)以下，更优选5×107PBMCs(5000万PBMCs)以下，甚至更优选1×107PBMCs(1000万PBMCs)以下，优选每次注射剂量。优选地，PBMCs以每次注射1x105PBMC或更多且30x107PBMC或更少，更优选5x105PBMCs或更多且20x107PBMCs或更少，甚至更优选1x106PBMCs或更多且10x107PBMCs或更少，还更优选2x106PBMCs和5x107PBMCs或更少，甚至更优选4x106PBMCs或更多1x107PBMCs或更多每次注射剂量范围内的量施用、施加和/或注射。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中，以1x105PBMCs或更多，更优选5x105PBMCs或更多，甚至更优选1x106PBMCs或更多，更优选2x106PBMCs或更多，甚至更优选4x106PBMCs或更多的总量施用、施加和/或注射PBMCs。PBMCs的总量没有上限，但通常上限优选为30×107PBMCs以下，更优选为20×107PBMCs以下，进一步优选为10×107PBMCs，进一步优选为5×107PBMCs以下，甚至更优选2x107PBMCs(2000万个PBMCs)以下。优选地，PBMCs以每次注射1x105PBMC或更多且30x107PBMC或更少，更优选5x105PBMCs或更多且20x107PBMCs或更少，甚至更优选1x106PBMCs或更多且10x107PBMCs或更少，还更优选2x106PBMCs和5x107PBMCs或更少，甚至更优选4x106PBMCs或更多2x107PBMCs或更多每次注射剂量范围内的总量施用、施加和/或注射。
优选地，如本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中，将PBMCs施用、施加和/或注射到皮肤的亚-局部层中，更优选地，进入表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选地真皮，和/或注射优选地放置6mm以下且0.05mm以上，更优选4mm以下且0.3mm以上，甚至更优选3mm以下且0.5mm以上在皮肤厚度方向上，优选当从皮肤表面向骨胳测量时。优选地，注射被放置在背部、腹部、臀部、上臂、前臂和/或大腿中，更优选地放置在上臂、前臂和/或大腿中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中,PBMCs是借由注射被施用至皮肤。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中,PBMCs被施用至皮肤区域的皮肤。
更优选地，将PBMCs施用于皮肤区域的皮肤，其中在皮肤区域的皮肤内产生如本文所述的任何实施例中提到的PBMCs的累积。
更优选地，借由将PBMCs施加到施用区域的皮肤中，将PBMCs施用于皮肤区域的皮肤。
甚至更优选地，借由将PBMCs施用到施用区域的皮肤中来将PBMCs施用到皮肤区域的皮肤，其中在皮肤区域的皮肤内产生如本文所述的任何实施例中提到的PBMCs的累积。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)在本文所述的任何实施例中，将PBMCs施用到施用区域的皮肤中。
更优选地，在步骤(A-8)在本文所述的任何实施例中，PBMCs借由注射被施用到施用区域的皮肤中。
更优选地，将PBMCs施用到施用区域的皮肤中，其中在皮肤区域的皮肤内产生如本文所述的任何实施例中提到的PBMCs的累积。
优选地，在步骤(A-8)在本文所述的任何实施例中，PBMCs借由注射施用。
优选地，在步骤(A-8)在本文所述的任何实施例中，施用区域是相应皮肤区域的施用区域。
更优选地，在步骤(A-8)中，皮肤区域是皮肤区域[a]和/或施用区域是施用区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-8)中，皮肤区域和皮肤区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的皮肤区域和皮肤区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和皮肤区域或皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-8)的皮肤区域和皮肤区域[a]。
优选地，在本文描述的任何实施例中的步骤(A-8)中，施用区域和施用区域[a]分别是与本文描述的任何实施例中提到的相同的施用区域和施用区域[a]。如果没有另外提及，应理解，本文就步骤(A)和施用区域或施用区域[a]描述的任何实施例或定义独立且经过必要修改后分别适用于步骤(A-8)的施用区域和施用区域[a]。
优选地，在步骤(A-8)在本文所述的任何实施例中，将PBMCs施用于个体的皮肤是将PBMCs注射到个体的皮肤中。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)在本文所述的任何实施例中，PBMCs如上文所述定义和获得。更优选地，PBMCs是血液PBMCs和/或分离的PBMCs，甚至更优选地是分离的PBMCs。更优选地，PBMCs是淋巴球，更优选初始PBMCs，甚至更优选初始淋巴球，还更优选初始B-细胞和/或初始T-细胞，甚至更优选初始T-细胞。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)，在本文所述的任何实施例中，PBMCs不经个体体外的培养和/或培育。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中，PBMCs不经个体体外的培养和/或培育：
-历时有效持续时间；和/或
-1小时以上，进一步优选12小时以上，进一步优选1天以上，进一步优选3天以上，进一步优选7天以上4周以下，优选2周以下；和/或
-35℃以上，优选36℃以上，进一步优选37℃以上，优选50℃以下；和/或
-使用细胞培养箱一段有效持续时间；和/或
-在CO2含量比空气多的气氛下，优选在1％CO2以上的CO2气氛下，更优选在5％CO2以上的CO2气氛下；和/或
-在存在TGF-β(转化生长因子β)的情况下，例如约50pg/ml TGF-β或更小(皮克/毫升)、IL-6(介白素-6)、IL-7(介白素-7)、IL-15(介白素-15)、CD3(分化簇3)和/或CD28(分化簇28)的量；和/或
-任何细胞培养基，如无血清或含血清有效量的培养基。
这并不排除在施用前冷冻PBMCs。
因此，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中，PBMCs可在施用前已经冷冻，优选在-165℃或更高，更优选在液态氮中。
此外，这不排除在施用之前将PBMCs与一或多种免疫调节物质预混合，优选在施用前24小时或更短，更优选12小时或更短，甚至更优选6小时或更短，还更优选3小时或更短，甚至更优选1.5小时或更短时间。
因此，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中，PBMCs可以在施用前与一或多种免疫调节物质混合，优选24小时或更短，更优选12小时或更短，甚至更优选6小时或更短，还更优选3小时或更短，甚至更优选1.5小时或更短时间。
优选地，在本文所述的任何实施例中，特别是在步骤(A-8)中，PBMCs在施用前在不超过35.5℃、更优选35.5℃或更低、甚至更优选34℃或更低、还更优选32℃或更低、更优选30℃或更低、进一步优选28℃或更低、更优选-195℃或更高的温度，优选在正常空气条件下被处理。
应当理解，在大纲注释“进一步关于本文所述的任何实施例的步骤(A-8)”下提及的任何实施例可独立地适用于和/或可与本文所述的方法的任何实施例组合，特别是本文所述方法的步骤(A)的任何实施例。
如本文所述的任何实施例，特别是本文所述方法的实施例中提及的物质和试剂，通常配制成如医药组合物的组合物，和如局部剂型和/或可注射剂型的剂型。
因此，在另一方面，本发明涉及组合物、剂型、医学装置和组件的套组，其包含，优选地由一或多种如本文所述的任何实施例中提及的物质和/或试剂组成，作为活性成分，任选与药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、添加剂和/或盐类一起。
如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义就物质和/或试剂而言，特别是就免疫调节物质和/或皮肤调节剂而言，它们各自的用途和/或其各自的医药用途，独立地且经过必要修改后适用于所有医药组合物、剂型、医学装置和/或组件的套组。
因此，本发明涉及医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，包含，优选由作为活性成分的免疫调节物质和/或皮肤调节剂组成。
此外，本发明涉及医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，包含，优选由作为活性成分的免疫调节物质组成。优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组还包含皮肤调节剂，优选由皮肤调节剂组成，作为进一步的活性成分。
此外，本发明涉及医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，包含，优选由作为活性成分的皮肤调节剂组成。优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组还包含免疫调节物质，优选由免疫调节物质组成，作为进一步的活性成分。
此外，本发明涉及用作医药品的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
此外，本发明涉及医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，其被配置和/或适用于如任何实施例中提及的方法中即本文所述的任何实施例中提及的用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病中的方法。因此，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可被配置和/或适用于该方法的至少部分步骤或所有步骤中，如在本文所述的任何实施例中提及，
此外，本发明涉及医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，用于本文所述的方法，该方法是用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病中的方法。
本发明进一步涉及医药组合物和/或可注射剂型用于生产本文所述的任何实施例中提及的制品或医学装置的用途。
免疫调节物质、类细胞激素作用物质、类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质、类IL-2作用物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2可以借由任何合适的途径施用、施加和/或递送至皮肤。类似地，可以借由任何合适的途径将皮肤调节剂施用、施加和/或递送至皮肤。优选地，例如如本文所述，物质和/或皮肤调节剂局部或借由注射施用、施加和/或递送。因此，物质和/或皮肤调节剂优选适合和/或制备用于局部施用、施加和/或递送和/或它们适合和/或制备用于借由注射施用、施加和/或递送，例如如本文所述。
物质和/或皮肤调节剂可以被配制或以本技术领域中熟习此技术者已知的适于施用、施加和/或递送这些物质和/或皮肤调节剂的任何形式。
例如，物质和/或皮肤调节剂可以被提供、配制或独立地以选自于以下任何形式：软膏、乳液、溶液、悬浮液、糊剂、凝胶、洗剂、酊剂、颗粒材料、粉末、冻干物、液体、用于施用至皮肤或用于注射的干制剂或固体制剂、缓释配方、填料、填塞物、乳霜、香膏、泡沫、凝胶、喷雾剂、棒、液体膏药、喷雾膏药、皮内投药膏药、时间释放膏药、穿皮贴片、膏药、微针贴片、贴片、垫、填料、填充物、敷料、压缩、绷带，其中这些中的任一者任选地是如本文所述任何实施例中所述的多隔室类型、注射液、注射凝胶、用于表皮内、皮内和/或皮下注射的制剂、皮肤病学制剂，优选外用或注射的施用形式，用于注射笔或本文所述医学装置的药筒、卡普耳、小瓶、安瓿、预充式注射笔、预充式注射器、预充式多通道注射器、医学装置，其中这些中的任一种任选地为本文所述的任何实施例中所述的多通道或多-腔室类型或其任意组合，和/或它们是本文所述的任何实施例中提及的可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的形式。
优选地，物质和/或皮肤调节剂独立地提供、配制和/或以任何医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)的形式、可注射剂型(I)、(II)、(X)、局部剂型(I)、(X)、医学装置(I)、(X)和/或组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)的套组如本文所述的任何实施例中所述。
为简单明了起见，医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、可注射剂型(I)、(II)、(X)、局部剂型(I)、(X)、医学装置(I)、(X)和/或组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)的套组通常只写全长的细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。然而，如果没有另外提及，应理解医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、可注射剂型(I)、(II)、(X)、局部剂型(I)、(X)、医学装置(I)、(X)和/或组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)的套组的这些任何实施例独立且比照适用于类细胞激素作用物质、类干扰素作用物质、类介白素作用物质、类神经滋养素作用物质、类IFN-γ作用物质、类IL-2作用物质、类IL-4作用物质和/或类BDNF作用物质，其中为此，在适用的情况下，术语“细胞激素”是应理解为“类细胞激素作用物质”、“干扰素”应理解为“类干扰素作用物质”、“介白素”应理解为“类介白素作用物质”、“神经滋养素”应理解为“类神经滋养素作用物质”、“IFN-γ”应理解为“类IFN-γ作用物质”、“IL-4”应理解为“类IL-4作用物质”、“BDNF”应理解为“类BDNF作用物质”和“IL-2”应理解为“类IL-2作用物质”。优选地，在一个特定实施例中，所有这些术语都被替换或所有这些术语保持不变，然而，不是一些被替换而一些没有被替换。实施例涉及细胞激素、干扰素、神经滋养素、介白素、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2更优选。
此外，如果没有另外提及，应理解医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(X)、可注射剂型(I)、(II)、(X)、局部剂型(I)、(X)、医学装置(I)、(X)和/或组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)的套组的任何实施例指IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2以IU(国际单位)或IU/kg(国际单位/公斤)表示的个体的体重独立且比照适用于类IFN-γ作用物质、类IL-2作用物质、类IL-4作用物质和/或类BDNF作用物质，其中为此，在适用的情况下，术语“IFN-γ”应理解为“类IFN-γ作用物质”、“IL-4”应理解为“类IL-4作用物质”、“BDNF”应理解为“类BDNF作用物质”和“IL-2”应理解为“类IL-2作用物质”'。优选地，在一个特定实施例中，所有这些术语都被替换或所有这些术语保持不变，然而，不是一些被替换而一些没有被替换。涉及IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的实施例更优选。
在一般概念中，本发明涉及包含免疫调节物质和皮肤调节剂的组合的组合物。
因此，本发明涉及医药组合物(I)，其包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-一皮肤调节剂；以及
-一免疫调节物质。
在进一步的一般概念中，本发明涉及包含免疫调节物质的组合物，其中该组合物适合以低量递送免疫调节物质。
因此，本发明进一步涉及医药组合物(II)，其包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-一类IFN-γ作用物质；
-一类IL-4作用物质；
-一类BDNF作用物质；和/或
-一类IL-2作用物质，
其中该医药组合物适合递送：
-类IFN-γ作用物质的量相当于600IU IFN-γ/kg个体体重或更少；活性相当于30ng IFN-γ/kg个体体重或更少的量；总量相当于30,000IU IFN-γ或更少；和/或活性相当于1,500ng IFN-γ或更少的总量；
-类IL-4作用物质的活性相当于20ng IL-4/kg个体体重或更少的量；和/或活性相当于1,000ng IL-4或更少的总量；
-类BDNF作用物质的活性相当于10ng BDNF/kg每个体体重或更少的量；和/或活性相当于500ng BDNF或更少的总量；和/或
-类IL-2作用物质的量相当于10IU/kg个体体重或更少；量为0.6ng/kg个体体重或更少；活性相当于500IU IL-2或更少的总量；和/或活性相当于30.5ng IL-2或更少的总量。
优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ和/或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
该类IL-4作用物质是IL-4和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
-该类BDNF作用物质是BDNF和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
-该类IL-2作用物质是IL-2和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
更优选地，IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
因此，更优选地，医药组合物(II)包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-IFN-γ；
-IL-4；
-BDNF；和/或
-IL-2。
其中该医药组合物(II)适合递送：
-IFN-γ的量为600IU/kg个体体重或更少，量为30ng/kg个体体重或更少，总量30,000IU或更少，和/或总量为1,500ng或更少；
-IL-4的量为20ng/kg个体体重或更少和/或总量为1,000ng或更少；
-BDNF的量为10ng/kg每个体体重或更少，和/或总量为500ng或更少；和/或
-IL-2的量为20IU/kg个体体重或更少，量为1.2ng/kg个体体重或更少，总量1,000IU或更少，和/或总量为61ng或更少。
在另一个一般概念中，本发明涉及包含低浓度免疫调节物质的组合物。
因此，本发明进一步涉及医药组合物(III)，其包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-类IFN-γ作用物质以相当于100,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更低的浓度，或活性相当于5,000ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更低的浓度；
-类IL-4作用物质的浓度或活性相当于1,000ng IL-4/ml或ng/g或更低；
-类BDNF作用物质以活性相当于1,500ng BDNF/ml或ng/g或更低的浓度；
-类IL-2作用物质浓度相当于100,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，或活性相当于6100ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更低的浓度。
优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ和/或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
该类IL-4作用物质是IL-4和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
-该类BDNF作用物质是BDNF和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
-该类IL-2作用物质是IL-2和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
更优选地，IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
因此，更优选地，医药组合物(II)包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-IFN-γ浓度为100,000IU/ml或IU/g或更低，或5,000ng/ml或ng/g或更低；
-IL-4浓度为10,000ng/ml或ng/g或更低；
-BDNF浓度为10,000ng/ml或ng/g或更低；和/或
-IL-2浓度为100,000IU/ml或IU/g或更低，或6,100ng/ml或ng/g或更低。
在更进一步的一般概念中，本发明涉及包含两种或更多种免疫调节物质的组合的组合物。
因此，本发明进一步涉及医药组合物(IV)，其包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-一类IFN-γ作用物质；
-一类IL-4作用物质；
-一类BDNF作用物质；或
-一类IL-2作用物质，以及
-免疫调节物质，优选作为进一步活性成分，其中如果医药组合物(IV)包含，优选由以下作为活性成分组成：
-该类IFN-γ作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IFN-γ作用物质；
-该类IL-4作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-4作用物质；
-该类BDNF作用物质，该免疫调节物质是不同于该类BDNF作用物质；以及
-该类IL-2作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-2作用物质。
优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ和/或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
优选地，该类IL-4作用物质是IL-4和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，该类BDNF作用物质是BDNF和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，该类IL-2作用物质是IL-2和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
更优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ，类IL-4作用物质是IL-4，类BDNF作用物质是BDNF，及类IL-2作用物质是IL-2。
因此，更优选地，医药组合物(IV)包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-IFN-γ；
-IL-4；
-BDNF；或者
-IL-2，以及
-免疫调节物质，优选作为进一步活性成分，其中如果医药组合物(IV)包含，优选由以下作为活性成分组成：
-IFN-γ，免疫调节物质不同于IFN-γ；
-IL-4，免疫调节物质不同于IL-4；
-BDNF，免疫调节物质不同于BDNF；以及
-IL-2，免疫调节物质不同于IL-2。
在更进一步的一般概念中，本发明涉及适合注射的组合物，其包含两种或更多种不同免疫调节物质的组合。
因此，更进一步，本发明涉及可注射剂型(I)，其包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-一类IFN-γ作用物质；
-一类IL-4作用物质；
-一类BDNF作用物质；或
-一类IL-2作用物质，以及
-免疫调节物质，优选作为进一步活性成分，其中如果可注射剂型(I)包含，优选由以下作为活性成分组成：
-类IFN-γ作用物质，该免疫调节物质是不同于类IFN-γ作用物质；
-类IL-4作用物质，该免疫调节物质是不同于类IL-4作用物质；
-类BDNF作用物质，该免疫调节物质是不同于类BDNF作用物质；以及
-类IL-2作用物质，该免疫调节物质是不同于类IL-2作用物质。
优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ和/或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
优选地，该类IL-4作用物质是IL-4和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，该类BDNF作用物质是BDNF和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，该类IL-2作用物质是IL-2和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
更优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ，类IL-4作用物质是IL-4，类BDNF作用物质是BDNF，及类IL-2作用物质是IL-2。
因此，更优选地，可注射剂型(I)包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-IFN-γ；
-IL-4；
-BDNF；或者
-IL-2，以及
-免疫调节物质，优选作为进一步活性成分，其中如果医药组合物(IV)包含，优选由以下作为活性成分组成：
-IFN-γ，免疫调节物质不同于IFN-γ；
-IL-4，免疫调节物质不同于IL-4；
-BDNF，免疫调节物质不同于BDNF；以及
-IL-2，免疫调节物质不同于IL-2。
在另外的一般概念中，本发明涉及适合注射的剂型，其包含有限量的免疫调节物质。
因此，本发明另外涉及可注射剂型(II)，其包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-一类IFN-γ作用物质，总量相当于30,000IU IFN-γ或更少和/或活性相当于1,500ng IFN-γ或更少的总量；
-一类IL-4作用物质，活性相当于1,000ng IL-4或更少的总量；
-一类BDNF作用物质，活性相当于500ng BDNF或更少的总量；
-一类IL-2作用物质，总量相当于1,000IU IL-2或更少和/或活性相当于61ng IL-2或更少的总量。
优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ和/或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
该类IL-4作用物质是IL-4和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
-该类BDNF作用物质是BDNF和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
-该类IL-2作用物质是IL-2和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
更优选地，IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
因此，更优选地，可注射剂型(II)包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-IFN-γ总量为30,000IU或更少和/或总量为1,500ng或更少；
-IL-4总量为1,000ng或更少；
-BDNF总量为500ng或更少；或
-IL-2总量为1,000IU或更少和/或总量为61ng或更少。
应当理解，包含在下文所述的局部剂型的任何实施例中的总量独立地并且经过必要修改后适用于包含在可注射剂型(II)中的总量。
在另一个一般概念中，本发明涉及适合于局部施用和投药的剂型，其包含至少一种免疫调节物质或包含本文所述的任何医药组合物。
此外，本发明涉及局部剂型(I)，其包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-一类IFN-γ作用物质；
-一类IL-4作用物质；
-一类BDNF作用物质；或
-一类IL-2作用物质。
优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ和/或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
优选地，该类IL-4作用物质是IL-4和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，该类BDNF作用物质是BDNF和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，该类IL-2作用物质是IL-2和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
更优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ，类IL-4作用物质是IL-4，类BDNF作用物质是BDNF，及类IL-2作用物质是IL-2。
因此，更优选地，局部剂型(I)包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-IFN-γ；
-IL-4；
-BDNF；或者
-IL-2。
此外，本发明涉及局部剂型(II)，其包含，优选由以下组成，优选作为活性成分和/或活性组分：
-一免疫调节物质；以及
-一赋能成分。
在更进一步的一般概念中，本发明涉及适合和/或配置用于递送至少一种免疫调节物质和/或适合和/或配置用于执行本文所述方法的步骤(A)的装置。
因此，更进一步，本发明涉及一种医学装置(100)，包含：
-一皮肤调节单元；以及
-第一施加器单元；
其中该皮肤调节单元及该第一施加器单元被配置为协同交互作用以借由该第一施加器单元将一定量的一第一治疗剂及借由该皮肤调节单元进行一定量的调节措施施用于一个体的一皮肤；和/或
其中该皮肤调节单元及该第一施加器单元被配置为作用于一个体的一皮肤。
优选地，第一治疗剂是免疫调节物质。
如本文所述的任何实施例中提及的物质、皮肤调节剂、医药组合物、剂型和/或医学装置可以独立地以组件的套组的形式提供。因此，在另一方面，本发明涉及包含免疫调节物质的组件的套组。在更进一步的方面，本发明涉及包含皮肤调节剂的组件的套组。
应当理解，对于物质、皮肤调节剂、医药组合物、剂型、医学装置、它们各自的用途和它们各自的医药用途所公开的任何实施例都是独立的并且比照适用于组件的套组。
因此，本发明涉及组件(I)的套组，其包含，优选由以下组成，优选作为活性成分和/或活性组分：
i)一免疫调节物质；以及
ii)一皮肤调节剂；和/或
iii)一赋能装置。
在另一方面，本发明涉及包含两种或更多种不同的免疫调节物质的组件的套组。
因此，本发明进一步涉及组件(II)的套组，其包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-一类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质或类IL-2作用物质；以及
-一免疫调节物质，其中如果该组件(II)的套组包含：
-该类IFN-γ作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IFN-γ作用物质；
-该类IL-4作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-4作用物质；
-该类BDNF作用物质，该免疫调节物质是不同于该类BDNF作用物质；以及
-该类IL-2作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-2作用物质。
优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ和/或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
优选地，该类IL-4作用物质是IL-4和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，该类BDNF作用物质是BDNF和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，该类IL-2作用物质是IL-2和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
更优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ，类IL-4作用物质是IL-4，类BDNF作用物质是BDNF，及类IL-2作用物质是IL-2。
在更进一步的方面，本发明涉及包含如本文所述的任何实施例中提及的可注射剂型的组件的套组。
特别地，本发明还涉及组件(III)的套组，包含：
i)本文所述的任何实施例中提及的可注射剂型；和
ii)一皮肤调节剂；和/或
iii)一赋能装置。
优选地，可注射剂型是可注射剂型(I)、(II)和/或(X)，更优选如本文所述的任何实施例中提及的可注射剂型(I)和/或(II)。
在更进一步的方面，本发明涉及包含如本文所述的任何实施例中提及的局部剂型的组件的套组。
特别地，本发明涉及组件(IV)的套组的组件的套组，包含：
i)本文所述的任何实施例中提及的局部剂型；和
ii)一皮肤调节剂；和/或
iii)一赋能装置。
优选地，局部剂型是局部剂型(I)、(II)和/或(X)，更优选如本文所述的任何实施例中提及的局部剂型(I)。
在组件的套组中，i)和/或ii)中所述的物质和/或皮肤调节剂可以任何药学上可接受的配方的形式提供，例如医药组合物的形式，局部剂型、医学装置和/或可注射剂型。优选地，在组件的套组中，i)和/或ii)中所述的物质和/或皮肤调节剂以如本文所述的任何实施例中提及的任何医药组合物、局部剂型、可注射剂型、医学装置或其任何组合的形式提供。
组件(I)、(III)、(IV)和/或(V)的套组的iii)中所述的赋能装置可以是本文所述的任何实施例中提及的任何赋能装置。优选地，赋能装置是如本文所述的任何实施例中提到的虚拟赋能装置，更优选地是加热装置，甚至更优选地是如本文所述的任何实施例中提到的，特别是如在本文所述的方法的步骤(A-6)中所述。因此，如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义，特别是本文描述的用于方法的步骤(A-6)的调理能量、赋能装置和/或加热装置的任何实施例或定义独立且经必要修改后适用于如关于组件(I)、(III)、(IV)和/或(V)的套组中所提及的赋能装置和/或加热装置。
在更进一步的方面，本发明进一步涉及包含如本文所述的任何实施例中提及的医学装置的组件的套组。
特别地，本发明涉及组件(V)的套组的组件的套组，包含
-一施加器单元(120)；以及
-一皮肤调节单元(110)；以及
-选择性地，一储存器(121)，包含一治疗剂，例如一免疫调节物质，其中该储存器(121)被配置为流体耦合到该施加器单元(120)。
优选地，该皮肤调节单元(110)和/或该施加器单元(120)被配置为机械和/或电耦合以协同交互作用以借由该施加器单元(120)将一定量的一第一治疗剂及借由该皮肤调节单元(110)进行一定量的调节措施施用于一个体的一皮肤(102)。
优选地，本文公开的任何实施例中提及的医药组合物中的免疫调节物质是可注射剂型(II)、(III)、(IV)和/或(X)，更优选地是可注射剂型(II)、(III)和/或(IV)，并且如本文公开的任何实施例中所述可注射剂型是可注射剂型(I)、(II)和/或(X)，更优选可注射剂型(I)和/或(II)。
此外，本发明涉及包含免疫调节物质并且被配置和/或适用于如本文所述的任何实施例中提及的方法的任何医药组合物、任何可注射剂型、任何局部剂型、任何医学装置和/或任何组件的套组。因此，包含免疫调节物质并且被配置和/或适用于如本文所述的任何实施例中提及的方法的至少一部分的步骤或所有步骤的医药组合物、任何可注射剂型、任何局部剂型、任何医学装置和/或任何组件的套组。
此外，本发明涉及包含免疫调节物质并且用于如本文所述的任何实施例中提及的方法的任何医药组合物、任何可注射剂型、任何局部剂型、任何医学装置和/或任何组件的套组。
此外，本发明涉及包含皮肤调节剂并且被配置和/或适用于如本文所述的任何实施例中提及的方法的任何医药组合物、任何可注射剂型、任何局部剂型、任何医学装置和/或任何组件的套组。因此，包含皮肤调节剂并且被配置和/或适用于如本文所述的任何实施例中提及的方法的至少一部分的步骤或所有步骤的医药组合物、任何可注射剂型、任何局部剂型、任何医学装置和/或任何组件的套组。
此外，本发明涉及包含皮肤调节剂并且用于如本文所述的任何实施例中提及的方法的任何医药组合物、任何可注射剂型、任何局部剂型、任何医学装置和/或任何组件的套组。
因此，本发明进一步涉及医药组合物(X)、可注射剂型(X)、局部剂型(X)、医学装置(X)和/或组件(X)的套组，其包含：
-一皮肤调节剂；或
-一免疫调节物质，
-适合，优选配置用于治疗和/或预防一个体的一发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中，
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
及该方法进一步包含以下步骤；
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
优选地，医药组合物(X)、可注射剂型(X)、局部剂型(X)、医学装置(X)和/或组件(X)的套组，其包含：
-一皮肤调节剂；或
-一免疫调节物质，
-是用于治疗和/或预防一个体的一发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中，
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
及该方法进一步包含以下步骤；
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
在更进一步的方面，本发明涉及如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组在用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的用途。
在更进一步的方面，本发明涉及如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物用于生产制品或医学装置的用途。
此外，本发明涉及如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有可注射剂型用于生产医学装置的用途。
如果没有另外提及，应理解在以下大纲下提及的任何实施例都说明：
‘进一步独立地关于任何或所有医药组合物，特别是用于本文所述的任何实施例的医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(X)'；
‘进一步独立地关于任何或所有可注射剂型，特别是用于本文所述的任何实施例的可注射剂型(I)、(II)和/或(X)'；
‘进一步独立地关于任何或所有局部剂型，特别是用于本文所述的任何实施例的局部剂型(I)、(II)和/或(X)'；
‘进一步关于本文所述的任何实施例的医学装置(100)'；和
‘进一步独立地关于任何或所有组件的套组，特别是用于本文所述的任何实施例的组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)'的套组；
这些实施例彼此独立地适用和/或可彼此组合并与本文所述的任何实施例组合。大纲注释仅用于构建文本，除此之外不具有任何界定或限制意义。
通常，如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义就医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置、组件的套组、其各自用途和/或其医药用途而言是独立的并且比照适用于如本文所述的任何实施例中提及的方法和/或医药用途，反之亦然。
·进一步独立地关于本文所述的任何实施例的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组
优选地，在适用的情况下，在医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中，免疫调节物质是类细胞激素作用物质，优选类干扰素作用物质、类介白素作用物质和/或类神经滋养素作用物质，更优选类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质，甚至更优选IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2和/或任何这些的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，甚至更优选：
-IFN-γ；
-IL-4；
-BDNF；和/或
-IL-2。
进一步优选地，
·在医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中，免疫调节物质是；和/或
·医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，
两种、三种或四种的任意组合，选自于：
-IFN-γ；
-IL-4；
-BDNF；和
-IL-2，
和/或任何这些的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
甚至更优选地，
·在医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中，免疫调节物质是；和/或
·医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，
-IFN-γ和/或IL-4和IL-2；或者
-IL-4和/或BDNF和IL-2，
和/或任何这些的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
更进一步优选地，
·在医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中，免疫调节物质是；和/或
·医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含：
-IFN-γ和IL-2；
-IL-4和IL-2；或者
-BDNF和IL-2，
和/或任何这些的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
免疫调节物质、类细胞激素作用物质、类干扰素作用物质、类介白素作用物质、类神经滋养素作用物质、类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和类IL-2作用物质、细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何这些衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类独立地是任何免疫调节物质、类细胞激素作用物质、类干扰素作用物质、类介白素作用物质、类神经滋养素作用物质、类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和类IL-2作用物质、细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、本文所述的任何实施例中提及的任何这些的衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类，特别是如在本文所述的方法的任何实施例中提及的。
如果没有另外提及，应当理解免疫调节物质、类细胞激素作用物质、类干扰素作用物质、类介白素作用物质、类神经滋养素作用物质、类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和类IL-2作用物质、细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、如在方法(特别是如本文所述的方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)中)的任何实施例中提及的任何这些衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类的任何描述和定义是独立的并且比照适用于本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施立中提及的免疫调节物质、类细胞激素作用物质、类干扰素作用物质、类介白素作用物质、类神经滋养素作用物质、类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和类IL-2作用物质、细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、任何这些的衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的皮肤调节剂独立地是如本文所述任何实施例中提及的任何皮肤调节剂。如果没有另外提及，应当理解，在方法的任何实施例中，特别是在如本文所述的方法的步骤(A-7)中提及的皮肤调节剂的任何描述和定义是独立地并作必要的修正适用于如本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例中提到的皮肤调节剂。
优选地，在可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中，免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2独立地为医药组合物的形式，更优选地为本文描述的任何实施例中提及的任何医药组合物(I)、(II)、(III)和/或(IV)的形式。
优选地，可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含医药组合物，该医药组合物包含，优选由以下组成：免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2，优选作为活性成分。更优选地，包含在可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中的医药组合物是医药组合物(I)、(II)、(III)和/或(IV)中的任何一种，如本文所述的任何实施例中所述。
优选地，可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的医药组合物包含，优选由以下组成：免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2，作为进一步活性成分。更优选地，可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的医药组合物是医药组合物(I)、(II)、(III)和/或(IV)中的任何一种，如本文所述的任何实施例中所述。
单独的物质和/或皮肤调节剂可以以变化的量存在于本文所描述的任何实施例中的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中。这尤其取决于配方或制剂的种类和形式、预期施用或施加的形式和途径和/或取决于个体或待治疗和/或预防的疾病。因此，包含的物质和/或皮肤调节剂的有效量可以变化。
如果没有另外提及，应理解表述“物质”用于本文描述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例中作为免疫调节物质的通用术语；类细胞激素作用物质、类干扰素作用物质、类介白素作用物质、类神经滋养素作用物质、类IFN-γ作用物质、类IL-2作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质、细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2和/或任何这些的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类；特别是作为免疫调节物质、类IFN-γ作用物质、类IL-2作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2和/或任何这些的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类的通用术语；更特别作为IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的通用术语。
优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含有效量的物质和/或皮肤调节剂。特别地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含有效量的物质。
优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置成递送有效量的物质和/或皮肤调节剂。特别地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置成递送有效量的物质。
如果没有另外提及，应当理解，在方法的任何实施例中，特别是在如本文所述的方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)中提及的物质的量或有效量的任何描述和定义是独立地并作必要的修正适用于如本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例中提到的物质的量或有效量。
优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组：
-适合和/或配置为不会引起个体体内物质浓度的全身性增加，优选有效的全身性增加；和/或
-它们包含的物质的量不会导致个体体内物质浓度的全身性增加，优选有效的全身性增加；和/或
-它们适合和/或配置成以不引起个体体内物质浓度的全身性增加，优选有效的全身性增加的量施用、施加和/或递送物质。
优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组：
-适合和/或配置为不会引起物质各自受体的全身性活化，优选有效的全身性活化；和/或
-它们包含的物质的量不会导致物质各自受体的全身性活化，优选有效的全身性活化；和/或
-它们适合和/或配置成以不引起物质各自受体的全身性活化，优选有效的全身性活化的量施用、施加和/或递送物质。
物质的受体例如是免疫调节物质的相应受体、细胞激素的相应受体、干扰素的相应受体、介白素的相应受体、神经滋养素的相应受体、IFN-γ的相应受体、IL-4的相应受体、BDNF的相应受体和/或IL-2的相应受体。
优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组：
-适合和/或配置为不引起个体体内物质的全身性产生，优选有效全身性产生和/或产生的增加的浓度，优选产生的施用物质的有效增加浓度是仅限于个体局部而非全身性的；和/或
-它们包含的物质的量不会引起个体体内物质的全身性产生，优选有效全身性产生和/或产生的增加的浓度，优选产生的施用物质的有效增加浓度是仅限于个体局部而非全身性的；和/或
-它们适合和/或配置成以不引起个体的全身性产生，优选有效全身性产生物质的量施用、施加和/或递送物质和/或产生的增加的浓度，优选产生的施用物质的有效增加浓度是仅限于个体局部而非全身性的。
优选地，在适用的情况下，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组特别是医药组合物(II)适合和/或配置以递送，优选递送至个体的皮肤，类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质，数量如下：
-类IFN-γ作用物质的量相当于600IU IFN-γ/kg个体体重或更少；活性相当于30ng IFN-γ/kg个体体重或更少的量；总量相当于30,000IU IFN-γ或更少；和/或活性相当于1,500ng IFN-γ或更少的总量；
-类IL-4作用物质的活性相当于20ng IL-4/kg个体体重或更少的量；和/或活性相当于1,000ng IL-4或更少的总量；
-类BDNF作用物质的活性相当于10ng BDNF/kg每个体体重或更少的量；和/或活性相当于500ng BDNF或更少的总量；和/或
-类IL-2作用物质的量相当于10IU/kg个体体重或更少；量为0.6ng/kg个体体重或更少；活性相当于500IU IL-2或更少的总量；和/或活性相当于30.5ng IL-2或更少的总量。
优选地，类IFN-γ作用的量和/或总量，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置以递送如下；
类IFN-γ作用量，优选总量，相当于600IU IFN-γ/kg(国际单位/公斤)个体的体重或更少(“公斤体重”在其含义上等同于“体重的公斤”)，优选每次施用剂量，至个体的皮肤。
更优选地，类IFN-γ作用以相当于300IU IFN-γ/kg的量(优选总量)或更低，甚至更优选200IU IFN-γ/kg或更低，更优选100IU IFN-γ/kg或更低，甚至更优选50IU IFN-γ/kg或更低，更优选30IU IFN-γ/kg或更低，更优选20IU IFN-γ/kg或更低，甚至更优选6IU IFN-γ/kg或更低。
每公斤体重的量没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为0.04IU IFN-γ/kg或更多，更优选0.2IU IFN-γ/kg或更多，甚至更优选0.5IU IFN-γ/kg或更多，更优选1IU IFN-γ/kg或更多，甚至更优选1.5IU IFN-γ/kg或更多。
更优选地，类IFN-γ作用以范围内的量，优选地总量相当于0.04IU IFN-γ/kg或更多和600IU IFN-γ/kg或更低，甚至更优选0.2IU IFN-γ/kg或更多和300IU IFN-γ/kg或更低，更优选0.5IU IFN-γ/kg或更多和200IU IFN-γ/kg或更低，甚至更优选0.5IUIFN-γ/kg或更多和100IU IFN-γ/kg或更低，更优选0.5IU IFN-γ/kg或更多和50IU IFN-γ/kg或更低，甚至更优选1IU IFN-γ/kg或更多和30IU IFN-γ/kg或更低，更进一步优选1.5IU IFN-γ/kg或更多和20IU IFN-γ/kg或更低。
优选地，类IFN-γ作用量，优选总量，活性相当于30ng IFN-γ/kg个体体重或更少，优选每次施用剂量，至个体皮肤。更优选地，类IFN-γ作用以活性相当于15ng IFN-γ/kg的量(优选总量)或更低，甚至更优选10ng IFN-γ/kg或更低，更优选5ng IFN-γ/kg或更低，甚至更优选2.5ng IFN-γ/kg或更低，更优选1.5ng IFN-γ/kg或更低，更优选1ng IFN-γ/kg或更低，甚至更优选0.3ng IFN-γ/kg或更低。
每公斤体重的量没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.002ng IFN-γ/kg的量或更多，更优选0.025ng IFN-γ/kg或更多，甚至更优选0.01ngIFN-γ/kg或更多，更优选0.02mg/kg或更多，甚至更优选0.05ng IFN-γ/kg或更多，进一步优选0.075ng IFN-γ/kg或更多。
更优选地，类IFN-γ作用物质以在范围内的量(优选地总量)活性相当于30ngIFN-γ/kg的量或更低，和0.002ng IFN-γ/kg或更多，甚至更优选15ng IFN-γ/kg或更低和0.025ng IFN-γ/kg或更多，更优选10ng IFN-γ/kg或更低和0.01ng IFN-γ/kg或更多，甚至更优选5ng IFN-γ/kg或更低和0.01ng IFN-γ/kg或更多，更优选2.5ng IFN-γ/kg或更低和0.02ng IFN-γ/kg或更多，甚至更优选1.5ng IFN-γ/kg或更低和0.02ng IFN-γ/kg或更多，更进一步优选1ng IFN-γ/kg或更低和0.05ng IFN-γ/kg或更多，更进一步优选0.3ng IFN-γ/kg或更低和0.075ng IFN-γ/kg或更多。
相同的量适用于IFN-γ的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，类IL-2作用物质的量和/或总量，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置以递送如下，即；
类IL-2作用物质的量，优选总量，相当于20IU IL-2/kg个体体重或更少，更优选10IU IL-2/kg个体体重或更少，优选每次施用剂量，至个体皮肤。甚至更优选地，优选类IL-2作用物质的量相当于8IU IL-2/kg或更低，更优选6IU IL-2/kg，甚至更优选5IU IL-2/kg或更低，更优选4IU IL-2/kg或更低。
每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为相当于0.5IU IL-2/kg量或更多，更优选1IU IL-2/kg或更多，甚至更优选2IU IL-2/kg或更多。
更优选地，类IL-2作用物质以相当于20IU IL-2/kg或更低和0.5IU IL-2/kg或更多范围内的量(优选总量)，甚至更优选10IU IL-2/kg或更低和0.5IU IL-2/kg或更多，更优选8IU IL-2/kg或更低和0.5IU IL-2/kg或更多，甚至更优选6IU IL-2/kg或更低和1IU IL-2/kg或更多，更优选5IU IL-2/kg或更低和1IU IL-2/kg或更多，甚至更优选4IU IL-2/kg或更低和1IU IL-2/kg或更多。
类IL-2作用物质的量，优选总量，以活性相当于1.2ng IL-2/kg个体体重或更少，更优选0.6ng IL-2/kg个体体重或更少，优选每次施用剂量，至个体皮肤。甚至更优选地，IL-2，优选类IL-2作用物质的量活性相当于0.5ng IL-2/kg或更低，更优选0.37ng IL-2/kg，甚至更优选0.3ng IL-2/kg或更低，更优选0.25ng IL-2/kg或更低。
每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.03ng IL-2/kg量或更多，更优选0.06ng IL-2/kg或更多，甚至更优选0.12ng IL-2/kg或更多。
更优选地，类IL-2作用物质以活性相当于1.2ng IL-2/kg或更低和0.03ng IL-2/kg或更多范围内的量(优选总量)，甚至更优选0.6ng IL-2/kg或更低和0.03ng IL-2/kg或更多，更优选0.5ng IL-2/kg或更低和0.03ng IL-2/kg或更多，甚至更优选0.37ng IL-2/kg或更低和0.06ng IL-2/kg或更多，更优选0.3ng IL-2/kg或更低和0.06ng IL-2/kg或更多，甚至更优选0.25ng IL-2/kg或更低和0.12ng IL-2/kg或更多。
相同的量适用于IL-2的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，类IL-4作用物质的量和/或总量，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置以递送如下，即；
类IL-4作用物质的量，优选总量，活性相当于20ng IL-4/kg个体体重或更少，优选每次施用剂量，至个体皮肤。更优选地，类IL-4作用物质以活性相当于10ng IL-4/kg的量(优选总量)或更低，甚至更优选5ng IL-4/kg或更低，更优选2.5ng IL-4/kg或更低，甚至更优选1.5ng IL-4/kg或更低，更优选1ng IL-4/kg或更低，更优选0.4ng IL-4/kg或更低，甚至更优选0.2ng IL-4/kg或更低。
每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.002ng IL-4/kg的量或更多，更优选0.025ng IL-4/kg或更多，甚至更优选0.01ngIL-4/kg或更多，更优选0.02mg/kg或更多，甚至更优选0.05ng IL-4/kg或更多，进一步优选0.075ng IL-4/kg或更多。
更优选地，类IL-4作用物质以活性相当于20ng IL-4/kg或更低和0.002ng IL-4/kg或更多范围内的量(优选总量)，甚至更优选10ng IL-4/kg或更低和0.025ng IL-4/kg或更多，更优选5ng IL-4/kg或更低和0.01ng IL-4/kg或更多，甚至更优选2.5ng IL-4/kg或更低和0.01ng IL-4/kg或更多，甚至更优选1.5ng IL-4/kg或更低和0.02ng IL-4/kg或更多，更优选1ng IL-4/kg或更低和0.02ng IL-4/kg或更多，更优选0.4ng IL-4/kg或更低和0.05ng IL-4/kg或更多，甚至更优选0.2ng IL-4/kg或更低和0.075ng IL-4/kg或更多。
相同的量适用于IL-4的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，类BDNF作用物质的量和/或总量，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置以递送如下，即；
类BDNF作用物质的量，优选总量，活性相当于10ng BDNF/kg个体体重或更少，优选每次施用剂量，至个体皮肤。更优选地，BDNF以5ng BDNF/kg或更低的量，甚至更优选2.5ngBDNF/kg或更低，还更优选1ng BDNF/kg或更低，甚至更优选0.5ng BDNF/kg或更低，进一步优选0.3ng BDNF/kg或更低，进一步优选0.1ng BDNF/kg或更低，进一步优选0.05ng BDNF/kg或更低。
每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.001ng BDNF/kg量或更多，更优选0.005ng BDNF/kg或更多，甚至更优选0.007ngBDNF/kg或更多，更优选0.01mg/kg或更多。
更优选地，类BDNF作用物质以在范围内的量(优选地总量)活性相当于10ng BDNF/kg的量或更低，和0.001ng BDNF/kg或更多，甚至更优选5ng BDNF/kg或更低和0.001ngBDNF/kg或更多，更优选2.5ng BDNF/kg或更低和0.005ng BDNF/kg或更多，甚至更优选1ngBDNF/kg或更低和0.005ng BDNF/kg或更多，更优选0.5ng BDNF/kg或更低和0.007ng BDNF/kg或更多，甚至更优选0.3ng BDNF/kg或更低和0.007ng BDNF/kg或更多，更进一步优选0.1ng BDNF/kg或更低和0.01ng BDNF/kg或更多，更进一步优选0.05ng BDNF/kg或更低和0.01ng BDNF/kg或更多。
相同的量适用于BDNF的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，要递送的类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质是总量。
优选地，类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质的量是每次施用剂量递送的量。
更优选地，类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质的总量是每次施用剂量递送的总量。
优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ和/或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
该类IL-4作用物质是IL-4和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
该类BDNF作用物质是BDNF和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
该类IL-2作用物质是IL-2和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
更优选地，IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
因此，甚至更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组特别是医药组合物(II)适合和/或配置以递送，优选递送至个体的皮肤，IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2，数量如下：
-IFN-γ的量为600IU/kg个体体重或更少，量为30ng/kg个体体重或更少，总量30,000IU或更少，和/或总量为1,500ng或更少；
-IL-4的量为20ng/kg个体体重或更少和/或总量为1,000ng或更少；
-BDNF的量为10ng/kg每个体体重或更少，和/或总量为500ng或更少；和/或
-IL-2的量为20IU/kg个体体重或更少，量为1.2ng/kg个体体重或更少，总量1,000IU或更少，和/或总量为61ng或更少。
优选地，类IFN-γ作用和/或IFN-γ的量和/或总量，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置以递送如下。
IFN-γ量，优选总量，为600IU/kg(国际单位/公斤)个体的体重或更少(“公斤体重”在其含义上等同于“体重的公斤”)，优选每次施用剂量，至个体的皮肤。
更优选地，IFN-γ以300IU/kg的量(优选总量)或更低，甚至更优选200IU/kg或更低，更优选100IU/kg或更低，甚至更优选50IU/kg或更低，更优选30IU/kg或更低，更优选20IU/kg或更低，甚至更优选6IU/kg或更低。
每公斤体重的量没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.04IU/kg或更多，更优选0.2IU/kg或更多，甚至更优选0.5IU/kg或更多，更优选1IU/kg或更多，甚至更优选1.5IU/kg或更多。
更优选地，IFN-γ以0.04IU/kg以上且600IU/kg以下的范围内的量，优选总量，更优选0.2IU/kg以上且300IU/kg以下，还更优选0.5IU/kg以上200IU/kg以下，进一步优选0.5IU/kg以上100IU/kg以下，进一步优选0.5IU/kg以上50IU/kg以下，更进一步优选1IU/kg以上30IU/kg以下，进一步优选1.5IU/kg以上20IU/kg以下。
优选地，IFN-γ量，优选总量，为30ng/kg个体体重或更少，优选每次施用剂量，至个体皮肤。更优选地，IFN-γ以15ng/kg或更低的量(优选总量)，甚至更优选10ng/kg或更低，还更优选5ng/kg或更低，甚至更优选2.5ng/kg或更低，进一步优选1.5ng/kg或更低，进一步优选1ng/kg或更低，进一步优选0.3ng/kg或更低。每公斤体重的量没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.002ng/kg或更多，更优选0.025ng/kg或更多，甚至更优选0.01ng/kg或更多，更优选0.02mg/kg或更多，甚至更优选0.05ng/kg或更多，进一步优选0.075ng/kg或更多。更优选地，IFN-γ以30ng/kg以下且0.002ng/kg以上的范围内的量(优选总量)，甚至更优选15ng/kg以下且0.025ng/kg以上，还更优选10ng/kg以下且0.01ng/kg以上，还更优选5ng/kg以下且0.01ng/kg以上，进一步优选2.5ng/kg以下且0.02ng/kg以上，甚至更进一步优选为1.5ng/kg以下且0.02ng/kg以上，进一步优选为1ng/kg以下且0.05ng/kg以上，进一步优选为0.3ng/kg以下且0.075ng/kg以上。
优选地，IL-2的量和/或总量，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置以递送如下，即：
IL-2的量，优选总量，相当于20IU/kg个体体重或更少，更优选10IU/kg个体体重或更少，优选每次施用剂量，至个体皮肤。甚至更优选地，IL-2以8IU/kg的量或更低，更优选6IU/kg或更低，甚至更优选5IU/kg或更低，更优选4IU/kg或更低。
每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为0.5IU/kg量或更多，更优选1IU/kg或更多，甚至更优选2IU/kg或更多。
更优选地，IL-2以20IU/kg以下且0.5IU/kg以上的范围内的量，优选总量，甚至更优选10IU/kg以下且0.5IU/kg以上，还更优选8IU/kg以下且0.5IU/kg以上，进一步优选6IU/kg以下且1IU/kg以上，进一步优选5IU/kg以下且1IU/kg以上，甚至进一步优选4IU/kg以下且1IU/kg以上。
IL-2的量，优选总量，相当于1.2ng/kg个体体重或更少，更优选0.6ng/kg个体体重或更少，优选每次施用剂量，至个体皮肤。甚至更优选地，IL-2以0.5ng/kg或更低的量，更优选0.37ng/kg，甚至更优选0.3ng/kg或更低，更优选0.25ng/kg或更低。
每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为0.03ng/kg或更多，更优选0.06ng/kg或更多，甚至更优选0.12ng/kg或更多。更优选地，IL-2以1.2ng/kg以下且0.03ng/kg以上的范围内的量(优选总量)，甚至更优选0.6ng/kg以下且0.03ng/kg以上，还更优选0.5ng/kg以下且0.03ng/kg以上，甚至更进一步优选为0.37ng/kg以下且0.06ng/kg以上，进一步优选为0.3ng/kg以下且0.06ng/kg以上，甚至进一步优选为0.25ng/kg以下且0.12ng/kg以上。
优选地，IL-4的量和/或总量，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置以递送如下，即：
IL-4量，优选总量，为20ng/kg个体体重或更少，优选每次施用剂量，至个体皮肤。更优选地，IL-4以10ng/kg或更低的量，甚至更优选5ng/kg或更低，还更优选2.5ng/kg或更低，甚至更优选1.5ng/kg或更低，进一步优选1ng/kg或更低，进一步优选0.4ng/kg或更低，进一步优选0.2ng/kg或更低。
每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.002ng/kg或更多，更优选0.025ng/kg或更多，甚至更优选0.01ng/kg或更多，更优选0.02mg/kg或更多，甚至更优选0.05ng/kg或更多，进一步优选0.075ng/kg或更多。
更优选地，IL-4以20ng/kg以下且0.002ng/kg以上的范围内的量(优选总量)，甚至更优选10ng/kg以下且0.025ng/kg以上，还更优选5ng/kg以下且0.01ng/kg以上，还更优选2.5ng/kg以下且0.01ng/kg以上，进一步优选1.5ng/kg以下且0.02ng/kg以上，甚至更进一步优选为1ng/kg以下且0.02ng/kg以上，进一步优选为0.4ng/kg以下且0.05ng/kg以上，及进一步优选为0.2ng/kg以下且0.075ng/kg以上。
优选地，BDNF的量和/或总量，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置以递送如下，即：
BDNF量，优选总量，为10ng/kg个体体重或更少，优选每次施用剂量，至个体皮肤。更优选地，BDNF以5ng/kg或更低的量，甚至更优选2.5ng/kg或更低，还更优选1ng/kg或更低，甚至更优选0.5ng/kg或更低，进一步优选0.3ng/kg或更低，进一步优选0.1ng/kg或更低，进一步优选0.05ng/kg或更低。
每公斤体重的量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为0.001ng/kg或更多，更优选0.005ng/kg或更多，甚至更优选0.007ng/kg或更多，仍然更优选0.01mg/kg或更多。
更优选地，BDNF以10ng/kg以下且0.001ng/kg以上的范围内的量(优选总量)，甚至更优选5ng/kg以下且0.001ng/kg以上，还更优选2.5ng/kg以下且0.005ng/kg以上，还更优选1ng/kg以下且0.005ng/kg以上，进一步优选0.5ng/kg以下且0.007ng/kg以上，甚至更进一步优选为0.3ng/kg以下且0.007ng/kg以上，进一步优选为0.1ng/kg以下且0.01ng/kg以上，进一步优选为0.05ng/kg以下且0.01ng/kg以上。
优选地，要递送的IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的量是总量。
优选地，IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的量是每次施用剂量递送的量。
更优选地，IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的总量是每次施用剂量递送的总量。
优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置成递送类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2的量不超过这些量和/或总量。也就是说，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置为递送不超过指示的量和/或总量。
甚至更优选地，如果没有另外提及，应当理解免疫调节物质、类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质、类IL-2作用物质、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2和/或皮肤调节剂的量和/或总量的任何描述和定义，优选在如本文所述的方法中施用的，特别是在如本文所述方法的步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)中施用的是独立且比照适用于要借由本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组递送的免疫调节物质、类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2和/或皮肤调节剂的量。因此，如果没有另外提及，应当理解，本文描述的任何实施例或定义都是按照类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质、类IL-2作用物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的施用量，特别是在如本文所述的方法的任何实施例中，更特别是该方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)，独立地并且经过必要的必要修正适用于以下量在本文所述的医药组合物、可注射剂型和/或局部剂型的任何实施例中递送。
甚至更优选地，医药组合物、局部剂型、医学装置和/或可注射剂型适合和/或配置成递送至少一种类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质、类IL-2作用物质、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2在上述指定的量中，当满足以下条件中的一个或多个时，即当医药组合物、局部剂型、医学装置和/或可注射剂型是：
·施用或用于对个体皮肤的施用；
·优选借由局部施用施用或用于对个体皮肤的施用；
·优选借由注射施用或用于对个体皮肤的施用；
·施用或用于对皮肤区域的皮肤的施用；
·优选施用或用于施用至皮肤区域的皮肤，其中增加的IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的浓度生成于皮肤区域的皮肤内；
·优选地借由将医药组合物、局部剂型、可注射剂型和/或医学装置施用至施用区域的皮肤而施用或用于施用至皮肤区域的皮肤；
·更优选地借由将医药组合物、局部剂型、可注射剂型和/或医学装置施用至施用区域的皮肤来施用或用于施用至皮肤区域的皮肤，其中增加的IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的浓度生成于皮肤区域的皮肤内；
·施用于施用区域的皮肤；
·优选施用至施用区域的皮肤，其中增加的IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的浓度生成于皮肤区域的皮肤内；
·借由局部施用施用于施用区域的皮肤；或者
·借由注射施用于施用区域的皮肤。
此外，甚至更优选地，医药组合物、局部剂型、医学装置和/或可注射剂型适合和/或配置成递送至少一种类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质、类IL-2作用物质、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2在上述指定的量中，当其增加的浓度产生时，优选地产生其有效增加的浓度。
应当理解，对产生的增加的浓度或产生的有效增加的浓度的任何描述和定义如本文所述的任何实施例中所提及，更特别是本文描述的方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)，类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质、类IL-2作用物质、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2是独立地并且经过必要的必要修正后适用的医药组合物、局部剂型、医学装置和/或可注射剂型适合和/或配置成递送至少一种类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质、类IL-2作用物质、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2在上述指定的量中，当其增加的浓度产生时，优选地产生其有效增加的浓度。
优选地，应当理解如本文所述的方法的任何实施例中提及的皮肤区域的任何描述和定义是独立地并作必要的修正适用于如本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例中提到的皮肤区域。
优选地，应当理解如本文所述的方法的任何实施例中提及的施用区域的任何描述和定义是独立地并作必要的修正适用于如本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例中提到的施用区域。
更优选地，在本文描述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中，皮肤区域在物质的情况下特别是在IFN-γ、IL-4和BDNF的情况下，皮肤区域[b]和/或[b1]和/或施用区域是本文描述的任何实施例中提到的施用区域[b]和/或[b1]，特别是本文所述方法的步骤(B)和/或(B1)。
更优选地，在本文描述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中，皮肤区域在免疫调节物质的情况下特别是在IL-2的情况下，皮肤区域[c]和/或施用区域是本文描述的任何实施例中提到的施用区域[c]，特别是本文所述方法的步骤(C)。
优选地，在本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中，皮肤区域、皮肤区域[b]、皮肤区域[b1]和/或皮肤区域[c]分别独立地和比照与皮肤区域、皮肤区域[b]和/或皮肤区域[b1]和/或皮肤区域[c]定义相同，如本文所述的任何实施例中提到的，特别是本文所述方法的步骤(B)和/或(B1)。如果没有另外提及，应当理解，本文关于皮肤区域、皮肤区域[b]、皮肤区域[b1]和/或皮肤区域[c]描述的任何实施例或定义是独立的并且经过必要的必要修正后适用本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中的皮肤区域、皮肤区域[b]、皮肤区域[b1]和/或皮肤区域[c]。
优选地，在本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中，施用区域、施用区域[b]、施用区域[b1]和/或施用区域[c]分别独立地和比照与施用区域、施用区域[b]和/或施用区域[b1]和/或施用区域[c]定义相同，如本文所述的任何实施例中提到的，特别是本文所述方法的步骤(C)。如果没有另外提及，应当理解，本文关于施用区域、施用区域[b]、施用区域[b1]和/或施用区域[c]描述的任何实施例或定义是独立的并且经过必要的必要修正后适用本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中的施用区域、施用区域[b]、施用区域[b1]和/或施用区域[c]。
优选地，在适用的情况下，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-类IFN-γ作用物质以相当于100,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更低的浓度，或活性相当于5,000ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更低的浓度；
-类IL-4作用物质的浓度或活性相当于1,000ng IL-4/ml或ng/g或更低；
-类BDNF作用物质以活性相当于1,500ng BDNF/ml或ng/g或更低的浓度；
-类IL-2作用物质浓度相当于100,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，或活性相当于6100ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更低的浓度。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选由以下组成：类IFN-γ作用物质，浓度相当于80,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g以下，更优选70,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g以下，更优选60,000IU IFN-γ/ml或IUIFN-γ/g以下，更优选50,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g以下，更优选40,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g以下，更优选30,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g以下，更优选20,000IUIFN-γ/ml或IU IFN-γ/g以下，更进一步优选10,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g以下，进一步优选5,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g以下，更优选1,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g以下。浓度没有下限，只要能达到有益效果即可，但通常下限为相当于2IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多的浓度，更优选10IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多，甚至更优选20IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多，更优选30IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多，甚至更优选50IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多。更优选地，类IFN-γ作用物质的浓度相当于100,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更少和2IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多的范围内，甚至更优选80,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更少和2IU IFN-γ/ml或IUIFN-γ/g或更多，更优选70,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更少和10IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多，更优选60,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更少和10IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多，更优选50,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更少和10IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多，更优选40,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更少和20IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多，更优选30,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更少和20IUIFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多，更进一步优选20,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更少和20IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多，进一步优选10,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更少和30IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多，更优选5,000IU IFN-γ/ml或IUIFN-γ/g或更少和30IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多，更进一步优选1,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更少和50IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更多。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选由以下组成：类IFN-γ作用物质，浓度相当于4,000ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g以下，更优选3,500ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g以下，更优选3,000ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g以下，更优选2,500ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g以下，更优选2,000ng IFN-γ/ml或ngIFN-γ/g以下，更优选1,500ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g以下，更优选1,000ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g以下，更进一步优选500ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g以下，进一步优选250ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g以下，更优选50ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g以下。浓度没有下限，只要能达到有益效果即可，但通常下限为相当于0.1ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多的浓度，更优选0.5ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多，甚至更优选1ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多，甚至更优选2ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多。更优选地，类IFN-γ作用物质的浓度相当于5,000ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更少和0.1ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多的范围内，甚至更优选4,000ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更少和0.1ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多，更优选3,500ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更少和0.1ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多，更优选3,000ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更少和0.5ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多，更优选2,500ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更少和0.5ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多，更优选2,000ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更少和0.5ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多，更优选1,500ng IFN-γ/ml或ngIFN-γ/g或更少和1ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多，更进一步优选1,000ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更少和1ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多，进一步优选500ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更少和1ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多，更优选250ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更少和2ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多，更进一步优选50ngIFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更少和2ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更多。
相同的量适用于IFN-γ的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选地由以下组成：活性等同于8,000ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更少的浓度的类IL-4作用物质，甚至更优选7,000ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更少，还更优选6,000ng IL-4/ml或ngIL-4/g或更少，甚至更优选5,000ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更少，进一步优选4,000ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更少，甚至更优选3,000ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更少，更进一步优选2,000ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更少，更进一步优选1,000ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更少，进一步优选500ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更少，甚至进一步优选150ng IL-4/ml或ngIL-4/g或更少。浓度没有下限，只要能达到有益效果即可，但通常下限是活性相当于0.1ngIL-4/ml或ng Il-4/g或更多，更优选0.5ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更多，甚至更优选1ngIL-4/ml或ng IL-4/g或更多，还更优选1ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更多，甚至更优选2ngIL-4/ml或ng IL-4/g或更多。更优选地，类IL-4作用物质的浓度在活性等同于10,000ngIL-4/ml或ng Il-4/g或更低和0.1ng Il-4/ml或ng Il-4/g或更多的范围内，甚至更优选8,000ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更低和0.1ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更多，还更优选7,000ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更低和0.1ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更多，甚至更优选6,000ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更低和0.5ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更多，进一步优选5,000ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更低和0.5ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更多，甚至更优选4,000ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更低和0.5ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更多，更进一步优选3,000ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更低和1ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更多，更进一步优选2,000ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更低和1ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更多，进一步优选1,000ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更低和1ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更多，甚至更优选500ngIL-4/ml或ng Il-4/g或更低和2ng IL-4/ml或ng Il-4/g或更多，还更优选150ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更低和2ng IL-4/ml或ng IL-4/g或更多。
相同的量适用于IL-2的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选地由以下组成：活性等同于8,000ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更少的浓度的类BDNF作用物质，甚至更优选7,000ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更少，还更优选6,000ng BDNF/ml或ngBDNF/g或更少，甚至更优选5,000ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更少，进一步优选4,000ngBDNF/ml或ng BDNF/g或更少，甚至更优选3,000ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更少，更进一步优选2,000ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更少，更进一步优选1,000ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更少，进一步优选500ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更少，甚至进一步优选150ng BDNF/ml或ngBDNF/g或更少，此外更优选50ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更少。浓度没有下限，只要能达到有益效果即可，但通常下限是活性相当于0.005ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，更优选0.01ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，甚至更优选0.05ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，还更优选0.1ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，甚至更优选0.2ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多。更优选地，类BDNF作用物质的浓度在活性等同于10,000ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更低和0.005ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多的范围内，甚至更优选8,000ng BDNF/ml或ngBDNF/g或更低和0.005ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，还更优选7,000ng BDNF/ml或ngBDNF/g或更低和0.01ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，甚至更优选6,000ng BDNF/ml或ngBDNF/g或更低和0.01ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，进一步优选5,000ng BDNF/ml或ngBDNF/g或更低和0.01ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，甚至更优选4,000ng BDNF/ml或ngBDNF/g或更低和0.05ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，更进一步优选3,000ng BDNF/ml或ngBDNF/g或更低和0.5ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，更进一步优选2,000ng BDNF/ml或ngBDNF/g或更低和0.5ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，进一步优选1,000ng BDNF/ml或ngBDNF/g或更低和0.1ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，甚至更优选500ng BDNF/ml或ngBDNF/g或更低和0.1ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，还更优选150ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更低和0.2ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多，甚至更优选50ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更低和0.2ng BDNF/ml或ng BDNF/g或更多。
相同的量适用于BDNF的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选由以下组成：类IL-2作用物质，浓度相当于80,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，更优选70,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，更优选60,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，更优选50,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，更优选40,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，更优选30,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，更优选20,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，更进一步优选10,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，进一步优选5,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，更优选2,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下。浓度没有下限，只要能达到有益效果即可，但通常下限为相当于25IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多的浓度，更优选50IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多，甚至更优选100IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多。更优选地，类IL-2作用物质的浓度相当于100,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更少和25IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多的范围内，甚至更优选80,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更少和25IU IL-2/ml或IUIL-2/g或更多，更优选70,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更少和25IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多，更优选60,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更少和25IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多，更优选50,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更少和50IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多，更优选40,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更少和50IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多，更优选30,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更少和50IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多，更进一步优选20,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更少和50IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多，进一步优选10,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更少和50IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多，更优选5,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更少和100IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多，更进一步优选1,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更少和100IU IL-2/ml或IU IL-2/g或更多。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选由以下组成：类IL-2作用物质，活性相当于4,880ng IL-2/ml或ng IL-2/g以下的浓度，更优选4,270ng IL-2/ml或ng IL-2/g以下，更优选3,660ng IL-2/ml或ng IL-2/g以下，更优选3,050ng IL-2/ml或ng IL-2/g以下，更优选2,440ng IL-2/ml或ng IL-2/g以下，更优选1,830ng IL-2/ml或ng IL-2/g以下，更优选1,220ng IL-2/ml或ng IL-2/g以下，更进一步优选610ng IL-2/ml或ng IL-2/g以下，进一步优选300ng IL-2/ml或ng IL-2/g以下，更优选120ng IL-2/ml或ng IL-2/g以下。浓度没有下限，只要能达到有益效果即可，但通常下限为活性相当于2ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多的浓度，更优选3ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多，甚至更优选6.1ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多。更优选地，类IL-2作用物质的浓度为活性相当于6,100ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更少和2ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多的范围内，甚至更优选4,880ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更少和2ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多，更优选4,270ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更少和2ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多，更优选3,660ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更少和2ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多，更优选3,050ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更少和3ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多，更优选2,440ngIL-2/ml或ng IL-2/g或更少和3ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多，更优选1,830ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更少和3g/ml或ng IL-2/g或更多，更进一步优选1,220ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更少和3ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多，进一步优选610ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更少和6.1ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多，更优选300ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更少和6.1ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多，更进一步优选120ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更少和6.1ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更多。
相同的量适用于IL-2的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，类IFN-γ作用物质是IFN-γ和/或任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或其药学上可接受的盐类。
该类IL-4作用物质是IL-4和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
该类BDNF作用物质是BDNF和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
该类IL-2作用物质是IL-2和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
更优选地，IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
因此，更优选地，在适用的情况下，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选由以下组成，优选作为活性成分：
-IFN-γ浓度为100,000IU/ml或IU/g或更低，或5,000ng/ml或ng/g或更低；
-IL-4浓度为10,000ng/ml或ng/g或更低；
-BDNF浓度为10,000ng/ml或ng/g或更低；和/或
-IL-2浓度为100,000IU/ml或IU/g或更低，或6,100ng/ml或ng/g或更低。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选地由以下组成：IFN-γ浓度为80,000IU/ml或IU/g或更少，甚至更优选70,000IU/ml或IU/g或更少，还更优选60,000IU/ml或IU/g或更少，甚至更优选50,000IU/ml或IU/g或更少，进一步优选40,000IU/ml或IU/g或更少，甚至更优选30,000IU/ml或IU/g或更少，更进一步优选20,000IU/ml或IU/g或更少，更进一步优选10,000IU/ml或IU/g或更少，进一步优选5,000IU/ml或IU/g或更少，甚至进一步优选1,000IU/ml或IU/g或更少。浓度没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为2IU/ml或IU/g或更多，更优选10IU/ml或IU/g或更多，甚至更优选20IU/ml或IU/g或更多，更优选30IU/ml或IU/g或更多，甚至更优选50IU/ml或IU/g或更多。更优选地，IFN-γ的浓度在100,000IU/ml或IU/g以下且2IU/ml或IU/g以上的范围内，甚至更优选80,000IU/ml或IU/g以下且2IU/ml或IU/g以上，还更优选70,000IU/ml或IU/g以下且10IU/ml或IU/g以上，还甚至更优选60,000IU/ml或IU/g以下且10IU/ml或IU/g以上，进一步优选50,000IU/ml或IU/g以下且10IU/ml或IU/g以上，甚至进一步优选40,000IU/ml或IU/g以下且20IU/ml或IU/g以上，还进一步优选30,000IU/ml或IU/g以下且20IU/ml或IU/g以上，还更进一步优选20,000IU/ml或IU/g以下且20IU/ml或IU/g以上，进一步优选10,000IU/ml或IU/g以下且30IU/ml或IU/g以上，甚至进一步优选5,000IU/ml或IU/g以下且30IU/ml或IU/g以上，更进一步优选1,000IU/ml或IU/g以下且50IU/ml或IU/g以上。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选地由以下组成：IFN-γ浓度为4,000ng/ml或ng/g或更少，甚至更优选3,500ng/ml或ng/g或更少，还更优选3,000ng/ml或ng/g或更少，甚至更优选2,500ng/ml或ng/g或更少，进一步优选2,000ng/ml或ng/g或更少，甚至更优选1,500ng/ml或ng/g或更少，更进一步优选1,000ng/ml或ng/g或更少，更进一步优选500ng/ml或ng/g或更少，进一步优选250ng/ml或ng/g或更少，甚至进一步优选50ng/ml或ng/g或更少。浓度没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.1ng/ml或ng/g或更多，更优选0.5ng/ml或ng/g或更多，甚至更优选1ng/ml或ng/g或更多，及甚至更优选2ng/ml或ng/g或更多。更优选地，IFN-γ的浓度为5,000ng/ml或ng/g以下且0.1ng/ml或ng/g以上的范围内，更优选为4,000ng/ml或ng/g以下且0.1ng/ml或ng/g以上，还更优选3,500ng/ml或ng/g以下且0.1ng/ml或ng/g以上，还甚至更优选3,000ng/ml或ng/g以下且0.5ng/ml或ng/g以上，进一步优选2,500ng/ml或ng/g以下且0.5ng/ml或ng/g以上，甚至进一步优选2,000ng/ml或ng/g以下且0.5ng/ml或ng/g以上，更进一步优选1,500ng/ml或ng/g以下且1ng/ml或ng/g以上，更进一步优选1,000ng/ml或ng/g以下且1ng/ml或ng/g以上，进一步优选500ng/ml或ng/g以下且1ng/ml或ng/g以上，甚至进一步优选250ng/ml或ng/g以下且2ng/ml或ng/g以上，进一步优选50ng/ml或ng/g以下且2ng/ml或ng/g以上。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选地由以下组成：IL-4浓度为8,000ng/ml或ng/g或更少，甚至更优选7,000ng/ml或ng/g或更少，还更优选6,000ng/ml或ng/g或更少，甚至更优选5,000ng/ml或ng/g或更少，进一步优选4,000ng/ml或ng/g或更少，甚至更优选3,000ng/ml或ng/g或更少，更进一步优选2,000ng/ml或ng/g或更少，更进一步优选1,000ng/ml或ng/g或更少，进一步优选500ng/ml或ng/g或更少，甚至进一步优选150ng/ml或ng/g或更少。浓度没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.1ng/ml或ng/g或更多，更优选0.5ng/ml或ng/g或更多，甚至更优选1ng/ml或ng/g或更多，甚至更优选1ng/ml或ng/g或更多，及甚至更优选2ng/ml或ng/g或更多。更优选地，IL-4的浓度为10,000ng/ml或ng/g以下且0.1ng/ml或ng/g以上的范围内，更优选为8,000ng/ml或ng/g以下且0.1ng/ml或ng/g以上，还更优选7,000ng/ml或ng/g以下且0.1ng/ml或ng/g以上，还甚至更优选6,000ng/ml或ng/g以下且0.5ng/ml或ng/g以上，进一步优选5,000ng/ml或ng/g以下且0.5ng/ml或ng/g以上，甚至进一步优选4,000ng/ml或ng/g以下且0.5ng/ml或ng/g以上，更进一步优选3,000ng/ml或ng/g以下且1ng/ml或ng/g以上，更进一步优选2,000ng/ml或ng/g以下且1ng/ml或ng/g以上，进一步优选1,000ng/ml或ng/g以下且1ng/ml或ng/g以上，甚至进一步优选500ng/ml或ng/g以下且2ng/ml或ng/g以上，进一步优选150ng/ml或ng/g以下且2ng/ml或ng/g以上。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选地由以下组成：BDNF浓度为8,000ng/ml或ng/g或更少，甚至更优选7,000ng/ml或ng/g或更少，还更优选6,000ng/ml或ng/g或更少，甚至更优选5,000ng/ml或ng/g或更少，进一步优选4,000ng/ml或ng/g或更少，甚至更优选3,000ng/ml或ng/g或更少，更进一步优选2,000ng/ml或ng/g或更少，更进一步优选1,000ng/ml或ng/g或更少，进一步优选500ng/ml或ng/g或更少，甚至进一步优选150ng/ml或ng/g或更少，进一步优选50ng/ml或ng/g或更少。浓度没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.005ng/ml或ng/g或更多，更优选0.01ng/ml或ng/g或更多，甚至更优选0.05ng/ml或ng/g或更多，甚至更优选0.1ng/ml或ng/g或更多，更优选0.2ng/ml或ng/g或更多。更优选地，BDNF的浓度为10,000ng/ml或ng/g以下且0.005ng/ml或ng/g以上的浓度范围内，更优选为8,000ng/ml或ng/g以下且0.005ng/ml或ng/g以上，还更优选7,000ng/ml或ng/g以下且0.01ng/ml或ng/g以上，还甚至更优选6,000ng/ml或ng/g以下且0.01ng/ml或ng/g以上，进一步优选5,000ng/ml或ng/g以下且0.01ng/ml或ng/g以上，甚至进一步优选4,000ng/ml或ng/g以下且0.05ng/ml或ng/g以上，更进一步优选3,000ng/ml或ng/g以下且0.5ng/ml或ng/g以上，更进一步优选2,000ng/ml或ng/g以下且0.5ng/ml或ng/g以上，进一步优选1,000ng/ml或ng/g以下且0.1ng/ml或ng/g以上，甚至进一步优选500ng/ml或ng/g以下且0.1ng/ml或ng/g以上，进一步优选150ng/ml或ng/g以下且0.2ng/ml或ng/g以上，进一步优选50ng/ml或ng/g以下且0.2ng/ml或ng/g以上。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选地由以下组成：IL-2浓度为80,000IU/ml或IU/g或更少，甚至更优选70,000IU/ml或IU/g或更少，还更优选60,000IU/ml或IU/g或更少，甚至更优选50,000IU/ml或IU/g或更少，进一步优选40,000IU/ml或IU/g或更少，甚至更优选30,000IU/ml或IU/g或更少，更进一步优选20,000IU/ml或IU/g或更少，更进一步优选10,000IU/ml或IU/g或更少，进一步优选5,000IU/ml或IU/g或更少，甚至进一步优选2,000IU/ml或IU/g或更少。浓度没有下限，只要能达到有益效果即可，但通常下限为25IU/ml或IU/g或更多，更优选50IU/ml或IU/g或更多，甚至更优选100IU/ml或IU/g或更多。更优选地，IL-2的浓度在100,000IU/ml或IU/g以下且25IU/ml或IU/g以上的范围内，甚至更优选80,000IU/ml或IU/g以下且25IU/ml或IU/g以上，还更优选70,000IU/ml或IU/g以下且25IU/ml或IU/g以上，还甚至更优选60,000IU/ml或IU/g以下且25IU/ml或IU/g以上，进一步优选50,000IU/ml或IU/g以下且50IU/ml或IU/g以上，甚至进一步优选40,000IU/ml或IU/g以下且50IU/ml或IU/g以上，还进一步优选30,000IU/ml或IU/g以下且50IU/ml或IU/g以上，还更进一步优选20,000IU/ml或IU/g以下且50IU/ml或IU/g以上，进一步优选10,000IU/ml或IU/g以下且50IU/ml或IU/g以上，甚至进一步优选5,000IU/ml或IU/g以下且100IU/ml或IU/g以上，更进一步优选1,000IU/ml或IU/g以下且100IU/ml或IU/g以上。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含，优选地由以下组成：IL-2浓度为4,880ng/ml或ng/g，甚至更优选4,270ng/ml或ng/g或更少，还更优选3,660ng/ml或ng/g或更少，甚至更优选3,050ng/ml或ng/g或更少，进一步优选2,440ng/ml或ng/g或更少，甚至更优选1,830ng/ml或ng/g或更少，更进一步优选1,220ng/ml或ng/g或更少，更进一步优选610ng/ml或ng/g或更少，进一步优选300ng/ml或ng/g或更少，甚至进一步优选120ng/ml或ng/g或更少。浓度没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为2ng/ml或ng/g或更多，更优选3ng/ml或ng/g或更多，甚至更优选6.1ng/ml或ng/g或更多。更优选地，IL-2的浓度为6,100ng/ml或ng/g且2ng/ml或ng/g以上的范围内，更优选为4,880ng/ml或ng/g且2ng/ml或ng/g以上，还更优选4,270ng/ml或ng/g以下且2ng/ml或ng/g以上，还甚至更优选3,660ng/ml或ng/g以下且2ng/ml或ng/g以上，进一步优选3,050ng/ml或ng/g以下且3ng/ml或ng/g以上，甚至进一步优选2,440ng/ml或ng/g以下且3ng/ml或ng/g以上，更进一步优选1,830ng/ml或ng/g以下且3g/ml或ng/g以上，更进一步优选1,220ng/ml或ng/g以下且3ng/ml或ng/g以上，进一步优选610ng/ml或ng/g以下且6.1ng/ml或ng/g以上，甚至进一步优选300ng/ml或ng/g以下且6.1ng/ml或ng/g以上，进一步优选120ng/ml或ng/g以下且6.1ng/ml或ng/g以上。
优选地，在适用的情况下，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组还包含皮肤调节剂，优选由皮肤调节剂组成，作为进一步的活性成分。
医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的皮肤调节剂是如本文所述的任何实施例中提及的任何皮肤调节剂，特别是本文所述的方法，更具体地在方法的步骤(A-7)中。
如果没有另外提及，应理解本文关于皮肤调节剂描述的任何实施例或定义，特别是关于方法，更特别是方法的步骤(A-7)，独立地并经过必要的修正适用于本文所述任何实施例中提及的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的皮肤调节剂。
优选地，皮肤调节剂包含作为活性成分，优选由硝酸盐、α阻断剂、ACE-抑制剂、银杏制剂如银杏香膏、钙拮抗剂、二肼、米诺地尔、二氢麦角毒素、烟碱酸类似物、血管扩张剂如烟酸甲酯、艾草、辣椒碱、己酮可可碱、含血管扩张剂的乳膏、含烟酸甲酯的乳膏、热香膏或其任意组合，更优选含烟酸甲酯的乳膏和/或烟酸甲酯，甚至更优选热香膏和/或烟酸甲酯(含烟酸甲酯的热香膏)[“heat balm”by P&G HealthGermany GmbH,Germany,PZN 12358936]。
优选地，在可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中，皮肤调节剂是医药组合物的形式，更优选是以下任何一种形式：本文所述的医药组合物(I)、(II)、(III)和/或(IV)。
优选地，可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含医药组合物，其优选包含皮肤调节剂，优选作为活性成分。更优选地，包含在可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中的医药组合物是医药组合物(I)、(II)、(III)和/或(IV)中的任何一种，如本文所述。
优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含皮肤调节剂，优选由皮肤调节剂组成，作为进一步的活性成分。更优选地，包含在可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中的医药组合物是医药组合物(I)、(II)、(III)和/或(IV)中的任何一种，如本文所述。
优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置成递送有效量的皮肤调节剂。特别地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组包含和/或适合和/或配置成递送有效量的皮肤调节剂。
优选地，应当理解，特别是在本文所述方法的步骤(A-7)中，皮肤调节剂的量或有效量的任何描述和定义，优选如方法中施用至个体的皮肤，是独立且经过必要修改后适用于如本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例中提及的皮肤调节剂的量或有效量，它们适合和/或配置用于递送的量或有效量。
更优选地，皮肤调节剂是热香膏和/或烟酸甲酯。因此，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置为以对应于5mg至10,000mg、更优选10mg至1000mg，甚至更优选15mg至500mg乳膏的量递送烟酸甲酯。
优选地，医药组合物、局部剂型、医学装置、可注射剂型和/或组件的套组适合和/或配置用于产生：
-皮肤上的温度增加；
-皮肤内sO2(血红素的氧饱和度)增加；或者
-皮肤内rHb(相对血红素量)增加，
更优选用于产生：
-皮肤上的温度增加；
-皮肤内sO2增加；和/或
-皮肤内rHb增加，
甚至更优选温度、sO2和rHb全部增加。
更优选地，
·医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组产生和/或适合和/或配置成产生；
·皮肤调节剂产生和/或适合和/或配置成产生；
·赋能局部剂型产生和/或适合和/或配置产生；和/或
·包含皮肤调节剂的局部剂型产生和/或适合和/或配置成产生；和/或
·皮肤调节剂的含量适合和/或足以产生；和/或
·赋能局部剂型或医学装置适合和/或配置为递送、施用和/或施加调理能量以产生，优选持续时间和/或延长以产生：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤内血容量的增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中优选sO2增加2％或更多和/或sO2增加2％-点或更多；和/或rHb增加2％或更多和/或rHb增加2AU(任意单位)或更多，其中应理解的是，优选地在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于本文描述的任何实施例的步骤(A-3)”或本文描述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤上温度的增加，其中优选地温度增加1％或更多和/或温度增加0.2℃或更多，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤上发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用。
优选地，当满足以下条件中的一个或多个时，即当医药组合物、局部剂型、医学装置和/或可注射剂型是：
·施用或用于对个体皮肤的施用。
·优选借由局部施用用于对个体皮肤的施用。
·优选借由注射用于对个体皮肤的施用。
·优选施用或用于施用至皮肤区域的皮肤施用至皮肤区域的皮肤。
·优选施用或用于施用至皮肤区域的皮肤，其中在皮肤区域的皮肤内产生PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加和/或rHb增加、温度增加和/或发红。
·优选地借由将医药组合物、局部剂型和/或可注射剂型施用至施用区域的皮肤而施用或用于施用至皮肤区域的皮肤。
·更优选地借由将医药组合物、局部剂型、可注射剂型和/或医学装置施用至施用区域的皮肤来施用或用于施用至皮肤区域的皮肤，其中在皮肤区域的皮肤内产生增加的PBMCs的累积浓度、血管舒张、血容量增加、sO2增加和/或rHb增加、温度增加和/或发红。
·施用于施用区域的皮肤。
·优选施用至施用区域的皮肤，其中在皮肤区域的皮肤内产生PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加和/或rHb增加、温度增加和/或发红。
·借由局部施用施用于施用区域的皮肤。
·借由注射施用于施用区域的皮肤。
优选地，应当理解如本文所述的任何实施例，特别是方法的任何实施例中提及的本文所述的方法的皮肤区域的任何描述和定义是独立地并作必要的修正适用于如本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例中提到的皮肤区域。
更优选地，在本文描述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中，皮肤区域在皮肤调节剂、调理能量和/或热的情况下，皮肤区域[a]和/或施用区域是本文描述的任何实施例中提到的施用区域[a]，特别是本文所述方法的步骤(A)。
优选地，在本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中，皮肤区域和/或皮肤区域[a]独立地且经必要修正后定义相同分别作为皮肤区域和/或皮肤区域[a]，如本文所述的任何实施例，特别是本文所述的方法所述。如果没有另外提及，应当理解，本文关于皮肤区域和/或皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义是独立的并且经过必要的必要修正后适用本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中的皮肤区域和/或皮肤区域[a]。
优选地，在本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中，施用区域和/或施用区域[a]独立地且经必要修正后定义相同分别作为施用区域和/或施用区域[a]，如本文所述的任何实施例，特别是本文所述的方法所述。如果没有另外提及，应当理解，本文关于施用区域和/或施用区域[a]描述的任何实施例或定义是独立的并且经过必要的必要修正后适用本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中的施用区域和/或施用区域[a]。
特别地，应当理解，本文关于皮肤区域，特别是皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]关于大小、形状、重迭和/或面积总和是独立的并且经过必要的修正适用于本文所述的医药组合物、局部剂型、可注射剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例中提及的皮肤区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]。
特别地，应当理解，本文关于施用区域，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]关于大小、形状、重迭和/或面积总和是独立的并且经过必要的修正适用于本文所述的医药组合物、局部剂型、可注射剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例中提及的施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]。
优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置用于表皮内、皮内和/或皮下，优选用于皮内、施用、施加和/或递送物质和/或皮肤调节剂，特别是像免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的物质。
优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置成施用、施佳和/或递送物质，特别是免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2：
-进入皮肤的亚-局部层，更优选进入表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选进入皮肤的真皮；和/或
-当从皮肤表面测量时，在进入皮肤的皮肤厚度方向上，6mm或更小至0.1mm或更大，更优选4mm或更小至0.3mm或更大，甚至更优选3mm或更小至0.5mm或更大，优选当垂直于皮肤表面朝向骨胳测量时。
优选地，应当理解如本文所述的任何实施例，特别是方法的任何实施例，更特别是方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)中提及的本文所述的方法的亚-局部层的任何描述和定义是独立地并作必要的修正适用于如本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例中提到的亚-局部层。
优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合和/或配置用于将物质和/或皮肤调节剂递送至背部、腹部、臀部、上臂、前臂和/或大腿的皮肤，更优选上臂、前臂和/或大腿。
优选地，在医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中，物质和/或药剂可以在可注射剂型内各自空间分离地提供，或者它们可以作为没有空间分离的混合物提供。
如果不存在这样的空间分离，这具有允许更容易、更简单和不太复杂的生产过程来制造医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的优点。
空间分离可以借由将物质和/或皮肤调节剂包装或配制成医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中的颗粒来实现。此外，空间分离可以借由在可注射剂型、局部剂型和/或医学装置内提供的分离隔室或通道中提供物质和/或皮肤调节剂来实现。此外，空间分离可以借由在组件的套组内提供的个别的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置中提供物质和/或皮肤调节剂来实现。
空间分离的优点是允许在医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组内空间分离地储存及维持物质和/或皮肤调节剂。这可例如适用于以下情况：物质和皮肤调节剂不混溶，其混合物在药学上不可接受，物质需要不同的、不相容的配方条件以保持稳定和活性，或者物质仅作为单独的配方或组合物被当局批准，而不是作为组合制剂。
因此，优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组还包含颗粒，特别是用于药物递送的颗粒。更优选地，医药组合物和/或局部剂型还包含此类颗粒。
用于药物递送的颗粒可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何颗粒，其适合于将药物递送至个体，特别是用于递送物质和/或皮肤调节剂，特别是免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
优选地，颗粒适合于穿皮施用、施加和/或递送，优选用于表皮内、真皮内和/或皮下，更优选用于物质和/或皮肤调节剂的皮内施用、施加和/或递送，特别是免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
优选地，用于药物递送的颗粒适合于将物质和/或皮肤调节剂，更优选物质递送到个体皮肤的亚-局部层中，更优选进入表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选进入真皮，和/或用于递送6mm或更小至0.1mm或更多，更优选4mm或更小至0.3mm或更多，甚至更优选2mm或更小至0.5mm或更多，当从皮肤表面向骨胳测量时，在皮肤厚度方向上进入个体皮肤。
颗粒可以是例如奈米粒子、微粒、基于脂质的颗粒、脂质体、囊泡、胶束、二氧化硅磁性奈米粒子、固体液体奈米粒子、聚合物奈米粒子、固体奈米乳液、适合用物质和/或皮肤调节剂包覆的奈米粒子、树枝状聚合物和/或碳奈米粒子。颗粒可适用于主动或被动递送，优选它们适用于物质和/或皮肤调节剂的被动递送。
优选地，在医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组中，物质和/或皮肤调节剂被包装或配制成颗粒。优选地，免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2被包装或配制成颗粒。
颗粒可包含选自于以下物质和/或皮肤调节剂中的一或两种或更多种的组合，优选免疫调节物质、IFN-γ,IL-4、BDNF、IL-2和/或皮肤调节剂；更优选免疫调节物质、IFN-γ,IL-4、BDNF和/或IL-2；甚至更优选IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。物质和/或皮肤调节剂中的每一种可以包装或配制在单独的颗粒中，或者它们中的一些或全部可以以其中两种或多种的组合包装或配制为颗粒。更优选地，每种物质和药剂包装或配制在单独的颗粒中。
医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可包含此类颗粒的任何组合，这些颗粒含有一或多种物质和/或皮肤调节剂。或者，它们可以例如包含一或多种这样的颗粒，其中包装有任何一或多种免疫调节物质，而皮肤调节剂可以不包装或配制到颗粒中。
优选地，物质和/或皮肤调节剂的包装和/或配制可以借由本技术领域中熟习此技术者已知的任何合适的方法来完成。
优选地，如本文所述的任何实施例中提到的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组进一步包含，优选地除了活性成分之外，药学上的可接受的载剂、稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、添加剂和/或盐类。这些优选适用于相应的施用形式，例如局部施用或注射。这些的用途在本技术领域中是详知的。稀释剂、佐剂或赋形剂的实例是纯化水、苯甲醇、鲸蜡醇、硬脂醇、聚山梨醇酯80R、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、甘油、4-羟基苯甲酸甲酯、4-氢苯甲酸丙酯、异硬脂酸、黄原胶、D-甘露醇、琥珀酸钠、琥珀酸、十二烷基硫酸钠。载体、佐剂、添加剂或盐类的实例是亲水性或亲脂性溶剂、增溶剂、乳化剂、稳定剂、填充剂、缓冲剂、溶剂、等渗剂、分散介质、干燥剂、抗菌剂、抗真菌剂、粘度调节剂、pH-调节剂、螯合剂、防腐剂和/或为局部施用提供基础的试剂或增加皮肤渗透能力的试剂。
如本文所述的任何实施例中提及的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可用作医药品。因此，优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组是用作医药品。
特别地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可用于治疗和/或预防疾病。因此，更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病。
如果没有另外提及，应当理解本文关于个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病描述的任何实施例或定义独立地并且经过必要的必要修正后适用于本文所述的任何实施例中的医药组合物、剂型和组件的套组。更优选地，待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病包含，优选由以下组成：关节炎、滑膜炎、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎、干癣性关节炎、桥本氏病、巴塞多氏病和/或多发性硬化症。
此外，如上所述，本发明涉及医药组合物(X)、可注射剂型(X)、局部剂型(X)、医学装置(X)和/或组件(X)的套组供使用和/或适用于本文描述的任何实施例中提及的方法。
优选地，医药组合物(X)为本文所述任一实施例中提及的医药组合物(I)、(II)、(III)和/或(IV)中的任一种。
优选地，可注射剂型(X)是本文描述的任何实施例中提及的任何可注射剂型(I)和/或(II)。
优选地，局部剂型(X)是本文描述的任何实施例中提及的任何局部剂型(I)和/或(II)。
优选地，医学装置(X)是本文描述的任何实施例中提及的医学装置(100)。
优选地，组件(X)的套组为本文所述任一实施例中提及的组件(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的套组中的任一种。
因此，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可被配置和/或适用于该方法中，如在本文所述的任何实施例中提及。
因此，优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适用和/或配置用于该方法中，如在本文所述的任何实施例中提及。
更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适用和/或配置用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中。
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
及该方法进一步包含以下步骤；
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
包含免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组特别适用于本文所述方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任何一个、两个或所有步骤。
包含皮肤调节剂和/或赋能成分的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组特别适用于本文所述的方法的步骤(A)。此外，作为赋能局部剂型的局部剂型特别适用于本文所述方法的步骤(A)。
此外，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组可被用于该方法中，如在本文所述的任何实施例中提及。
因此，更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组是用于该方法中，如在本文所述的任何实施例中提及。
甚至更优选地，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组是用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中。
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
及该方法进一步包含以下步骤；
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
包含免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组是特别用于本文所述方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)中的任何一个、两个或所有步骤。
包含皮肤调节剂和/或赋能成分的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组，除其他步骤外，特别用于本文所述的方法的步骤(A)。此外，除其他步骤外，作为赋能局部剂型的局部剂型特别用于本文所述方法的步骤(A)。
优选地，用于和/或适用于方法的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合或配置成完成、执行和/或实现一或多种如本文所述的方法的步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)的步骤，取决于哪些步骤是适用的。因此，在方法包含例如步骤(A)和(B)和/或(C)的情况下，它们例如适合或配置成完成、执行和/或实现步骤(A)、(B)和/或(C)中的一或两个。
更优选地，用于和/或适用于方法的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合或配置成完成、执行和/或实现该方法包含的所有步骤。因此，取决于哪些步骤适用于该方法，它们适合或配置成完成、执行和/或实现该方法包含的所有步骤。因此，在方法包含步骤(A)、(B)和(C)的情况下，它们适合或配置成完成、执行和/或实现全部步骤(A)、(B)和(C)。在方法包含步骤(A)、(B)、(B1)和(C)的情况下，它们适合或配置成完成、执行和/或实现全部步骤(A)、(B)、(B1)和(C)。如果整个方法，即该方法的所有步骤，是借由医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组完成的，除其他外，这提供无需培训的优点当借由执行该方法使用它们时，需要使用者的培训或对使用者的不充分培训进行补偿。此外，确保该方法的正确执行。提供一种简单的操作，这对于手动技能受损的使用者特别重要，因为例如风湿病患者经常遇到这种情况。此外，可以消除对自我施用或自我注射错误的恐惧，并且由于该方法的简单和不复杂的施用而无需去看医生，因此可以减轻甚至克服缺乏治疗依从性。
因此，特别地，包含物质如免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2，并且包含皮肤调节剂、皮肤调节单元和/或赋能成分，或作为赋能局部剂型的局部剂型的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组适合或配置成完成、执行和/或实现该方法包含的所有步骤，即该方法的步骤(A)和步骤(B)、(B1)和(C)中的一个、两个或所有步骤，取决于该方法包含哪些步骤。
更具体地，如果该方法包含步骤(A)和步骤(B)、(B1)和/或(C)中的一个、两个或全部，医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组用于或适合用于该方法并且适合或配置成完成、执行和/或实现该方法包含的所有步骤是：
-医药组合物(I)的所有实施例，和
-医药组合物(II)、(III)、(IV)、(X)的所有实施例、可注射剂型的所有实施例、局部剂型的所有实施例、医学装置的所有实施例和/或适于和/或配置用于在皮肤上产生增加的温度、增加皮肤内的sO2和/或增加的皮肤内的rHb的组件的套组的所有实施例，
更具体地，
-医药组合物(I)的所有实施例；
-包含皮肤调节剂的医药组合物(II)的所有实施例；
-包含皮肤调节剂的医药组合物(III)的所有实施例；
-包含皮肤调节剂的医药组合物(IV)的所有实施例；
-包含皮肤调节剂的可注射剂型(I)的所有实施例；
-包含皮肤调节剂的可注射剂型(II)的所有实施例；
-包含皮肤调节剂和/或其中局部剂型(I)是赋能局部剂型的局部剂型(I)的所有实施例；
-局部剂型(II)的所有实施例；
-医学装置(100)的所有实施例；和/或
-组件(I)、(III)、(IV)和/或(V)的套组的所有实施例。
如果没有另外提及，应当理解本文描述的任何实施例或定义，特别是本文描述的方法和/或医药用途的任何实施例中的任何实施例和/或医药用途的任何实施例是独立的并且经过必要的必要修正适用于任何或所有如本文所述的任何实施例中提到的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
特别地，如果没有另外提及，应当理解本文描述的任何实施例或定义用于：
免疫调节物质；类细胞激素作用物质；类干扰素作用物质；类介白素作用物质；类神经滋养素作用物质；类IFN-γ作用物质；类IL-2作用物质；类IL-4作用物质；类BDNF作用物质；细胞激素；干扰素；介白素；神经滋养素；IFN-γ；IL-2；IL-4；BDNF；赋能装置；加热装置；调理能量；热；皮肤调节剂；待治疗和/或预防的发炎症性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病；方法；物质和皮肤调节剂的浓度增加；皮肤区域；施用区域；和/或个体，
特别是在方法和/或医药用途方面，独立地和必要的修正适用于医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(X)，可注射剂型(I)、(II)和/或(X)、局部剂型(I)、(II)和/或(X)、医学装置(100)和/或(X)，和/或组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)的套组。
此外，如果没有另外提及，应理解表述“医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组”独立地指任何或所有医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(X)、可注射剂型(I)、(II)和/或(X)，局部剂型(I)、(II)和/或(X)、医学装置(100)和/或(X)和/或组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)的套组。此外，如果没有另外提及，应理解本文以复数形式描述的关于医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例独立地指任何医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(X)、可注射剂型(I)、(II)和/或(X)，局部剂型(I)、(II)和/或(X)、医学装置(100)和/或(X)和/或组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)的套组。
还应理解的是，在大纲注释下提到的任何实施例“进一步独立地涉及任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组以用于本文所述的任何实施例’”独立适用和/或可与大纲注释下陈述的所有实施例中的任何一个组合：
‘进一步独立地关于任何或所有医药组合物，特别是用于本文所述的任何实施例的医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(X)'，
‘进一步独立地关于任何或所有可注射剂型，特别是用于本文所述的任何实施例的可注射剂型(I)、(II)和/或(X)'，
‘进一步独立地关于任何或所有局部剂型，特别是用于本文所述的任何实施例的局部剂型(I)、(II)和/或局部剂型(X)'，
‘进一步关于本文所述的任何实施例的医学装置(100)'；和/或
‘进一步独立地关于任何或所有组件的套组，特别是用于本文所述的任何实施例的组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)'的套组。
大纲注释仅用于构建文本，除此之外不具有任何界定或限制意义。这适用于整个说明书中的所有大纲注释。
·‘进一步独立地关于任何或所有医药组合物，特别是用于本文所述的任何实施例的医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(X)'。
医药组合物可以借由任何合适的施用途径施用和/或施用至皮肤。
优选地，医药组合物借由局部或注射施用、施加和/或递送。
优选地，医药组合物适合和/或制备用于局部施用、施加和/或递送和/或它们适合和/或制备用于借由注射施用、施加和/或递送。
因此，医药组合物可以被配制或以本技术领域中熟习此技术者已知的适于施用、施加和/或递送物质和/或皮肤调节剂至皮肤的任何形式。例如，医药组合物可以独立配制或独立地以选自于以下任何形式：软膏、乳液、溶液、悬浮液、糊剂、凝胶、洗剂、酊剂、颗粒材料、粉末、冻干物、液体、用于施用至皮肤或用于注射的干制剂或固体制剂、缓释配方、填料、填塞物、乳霜、香膏、泡沫、凝胶、喷雾剂、棒、液体膏药、喷雾膏药、穿皮贴片、膏药、微针贴片、贴片、垫、填料、填充物、敷料、压缩、绷带，其中这些中的任一者任选地是如本文所述任何实施例中所述的多隔室类型、注射液、注射凝胶、用于表皮内、皮内和/或皮下注射的制剂、皮肤病学制剂，优选外用或注射的施用形式，用于注射笔或本文所述医学装置的药筒、卡普耳、小瓶、安瓿、预充式注射笔、预充式注射器、预充式多通道注射器、医学装置，其中这些中的任一种任选地为本文所述的任何实施例中所述的多通道或多-腔室类型或其任意组合，和/或本文所述的任何实施例中提及的可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的形式。
更优选地，医药组合物可以优选以以下形式提供：
-可注射剂型，优选可注射剂型(I)或(II)，是本文描述的任何实施例中提及的；
-局部剂型，优选局部剂型(I)或(II)，是本文描述的任何实施例中提及的；
-医学装置，优选医学装置(100)，是本文描述的任何实施例中提及的；和/或
-组件的套组，优选组件(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的套组，是本文描述的任何实施例中提及的。
优选地，医药组合物适合于递送、施加或施用至皮肤。
优选地，医药组合物适合借由局部施用和/或借由注射施用。因此，优选地，医药组合物是局部医药组合物或注射用医药组合物。
优选地，局部医药组合物用于在皮肤上施加或施用。
优选地，用于注射的医药组合物用于施加或施用到皮肤中。
如果没有另外提及，应理解本文所述的医药组合物的任何实施例或定义独立地且经必要的修正适用于局部医药组合物和注射用医药组合物。
如本技术领域中熟习此技术者已知的，局部医药组合物可以被配制或处于适合或制备用于局部施用、施加和/或递送的任何形式。局部医药组合物例如被配制成或呈选自于软膏剂、乳剂、溶液、悬浮剂、糊剂、凝胶剂、洗剂、酊剂、颗粒材料、粉末、冻干物、液体、用于施用至皮肤的干制剂或固体制剂、缓释配方、填料、填塞物、乳霜、香膏、泡沫、凝胶、喷雾剂、棒、液体膏药、喷雾膏药、皮内投药膏药、时间释放膏药、穿皮贴片、膏药、微针贴片、贴片、垫、填料、填充物、敷料、压缩、绷带，其中这些中的任一者任选地是如本文所述任何实施例中所述的多隔室类型、皮肤病学制剂，优选外用施用的形式，和/或以本文描述的任何实施例中提及的局部剂型的形式存在。
如本技术领域中熟习此技术者已知的，用于注射的医药组合物可以被配制或处于适合或制备用于借由注射施用、施加和/或递送的任何形式。注射用医药组合物例如配制成选自于软膏剂、乳剂、溶液、悬浮剂、糊剂、凝胶剂、洗剂、酊剂、颗粒材料、注射用液体制剂、缓释配方、乳膏、香膏、泡沫、凝胶、皮肤病学制剂，优选地以注射施用的形式、用于注射笔或本文所述医学装置的药筒、卡普耳、小瓶、安瓿、预充式注射笔、预充式注射器、预充式多通道注射器、医学装置，其中任何这些可选择地是多通道或多-腔室类型，如本文描述的任何实施例或其任何组合中提到的，和/或呈以下形式如本文所述的任何实施例中提及的可注射剂型。
在更进一步的方面，本发明涉及如本文所述的任何实施例中提及的医药组合物用于生产制品或医学装置的用途。
制品的实例可以是用于注射笔或本文所述医学装置的药筒、卡普耳、小瓶、安瓿、预充式注射笔、预充式注射器、预充式多通道注射器，其中任何这些可选择地是多通道或多-腔室类型，如本文描述的任何实施例或其任何组合中提到的，如本文所述的任何实施例中提及的可注射剂型和/或如本文所述的任何实施例中提及的局部剂型。
医学装置的实例可以是预充式注射笔、预充式多通道注射笔、预充式多腔室注射笔、预充式注射笔、预充式注射器、预充式多通道注射器、预充式多腔室注射器、包含注射笔和赋能装置或加热装置和/或如本文所述的任何实施例中提及的医学装置的组合的装置。
如果没有另外提及，应理解表述“医药组合物”独立地指任何或所有医药组合物，特别是医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(X)，更具体地医药组合物(I)、(II)、(III)和/或(IV)，如本文描述的任何实施例中提及的。此外，如果没有另外提及，应理解本文关于医药组合物以复数形式描述的任何实施例独立地指代任何医药组合物，特别是医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(X)，更具体地如本文描述的任何实施例中提及的医药组合物(I)、(II)、(III)和/或(IV)。
还应理解，在大纲注释下提及的任何实施例'进一步独立地涉及任何或所有医药组合物，特别是医药组合物(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(X)，对于本文所述的任何实施例'独立适用和/或可与医药组合物的任何实施例组合，特别是如大纲注释下所述'进一步独立地考虑用于如本文所述的任何实施例的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
·进一步独立地关于任何或所有可注射剂型，特别是用于本文所述的任何实施例的可注射剂型(I)、(II)和/或(X)
优选地，在适用的情况下，可注射剂型进一步包含免疫调节物质，其中在可注射剂型的情况下包含：
-该类IFN-γ作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IFN-γ作用物质；
-该类IL-4作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-4作用物质；
-该类BDNF作用物质，该免疫调节物质是不同于该类BDNF作用物质；以及
-该类IL-2作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-2作用物质。
更优选地，在适用的情况下，可注射剂型进一步由作为额外的活性成分的免疫调节物质组成，其中在可注射剂型的情况下，由以下作为活性成分组成：
-该类IFN-γ作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IFN-γ作用物质；
-该类IL-4作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-4作用物质；
-该类BDNF作用物质，该免疫调节物质是不同于该类BDNF作用物质；以及
-该类IL-2作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-2作用物质。
更优选地，在适用的情况下，可注射剂型进一步包含免疫调节物质，其中在可注射剂型的情况下包含：
-IFN-γ，免疫调节物质不同于IFN-γ；
-IL-4，免疫调节物质不同于IL-4；
-BDNF，免疫调节物质不同于BDNF；以及
-IL-2，免疫调节物质不同于IL-2。
甚至更优选地，在适用的情况下，可注射剂型进一步由作为额外的活性成分的免疫调节物质组成，其中在可注射剂型的情况下，由以下作为活性成分组成：
-IFN-γ，免疫调节物质不同于IFN-γ；
-IL-4，免疫调节物质不同于IL-4；
-BDNF，免疫调节物质不同于BDNF；以及
-IL-2，免疫调节物质不同于IL-2。
优选地，在适用的情况下，可注射剂型进一步包含：
-一类IFN-γ作用物质，总量相当于30,000IU IFN-γ或更少和/或活性相当于1,500ng IFN-γ或更少的总量；
-一类IL-4作用物质，活性相当于1,000ng IL-4或更少的总量；
-一类BDNF作用物质，活性相当于500ng BDNF或更少的总量；
-一类IL-2作用物质，总量相当于1,000IU IL-2或更少和/或活性相当于61ng IL-2或更少的总量。
更优选地，在适用的情况下，可注射剂型由以下进一步活性成分组成：
-一类IFN-γ作用物质，总量相当于30,000IU IFN-γ或更少和/或活性相当于1,500ng IFN-γ或更少的总量；
-一类IL-4作用物质，活性相当于1,000ng IL-4或更少的总量；
-一类BDNF作用物质，活性相当于500ng BDNF或更少的总量；
-一类IL-2作用物质，总量相当于1,000IU IL-2或更少和/或活性相当于61ng IL-2或更少的总量。
更优选地，在适用的情况下，可注射剂型进一步包含：
-IFN-γ总量为30,000IU或更少和/或总量为1,500ng或更少；
-IL-4总量为1,000ng或更少；
-BDNF总量为500ng或更少；或
-IL-2总量为1,000IU或更少和/或总量为61ng或更少。
甚至更优选地，在适用的情况下，可注射剂型由以下进一步活性成分组成：
-IFN-γ总量为30,000IU或更少和/或总量为1,500ng或更少；
-IL-4总量为1,000ng或更少；
-BDNF总量为500ng或更少；或
-IL-2总量为1,000IU或更少和/或总量为61ng或更少。
应当理解，包含在下文所述的局部剂型的任何实施例中的总量独立地并且经过必要修改后适用于包含在任何可注射剂型中的总量。
优选地，可注射剂型包含一或多种医药组合物，所述医药组合物包含，优选由以下组成：IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2和/或免疫调节物质，并且任选包含，优选由皮肤调节剂组成，优选作为活性成分。
更优选地，可注射剂型包含一或多种医药组合物，所述医药组合物包含，优选由以下组成：IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2和/或免疫调节物质，并且任选包含，优选由皮肤调节剂组成，优选作为活性成分。
优选地，此类医药组合物是如本文所述的任何实施例中提及的任何一或多种医药组合物。更优选地，可注射剂型的医药组合物为本文所述任一实施例中提及的医药组合物中的任意一或多种。
优选地，在可注射剂型中，免疫调节物质、类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质、类IL-2作用物质、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2和/或皮肤调节剂为医药组合物的形式，更优选为本文所述任一实施例中提及的任一医药组合物的形式。
优选地，可注射剂型还包含如本文所述的任何实施例中提及的药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、添加剂和/或盐类。
优选地，在可注射剂型中，包含的组分，如医药组合物、物质、药剂和/或药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、添加剂和/或盐类，可以在可注射剂型内提供每个空间分离的，例如在可注射剂型内提供的单独的隔室、腔室、通道，或借由配制一些或所有包含的组分，特别是医药组合物、物质和/或药剂、进入颗粒或包含的组分可以作为没有空间分离的混合物或其任何组合提供。颗粒优选是本文所述的任何实施例中提到的任何颗粒。
因此，可注射剂型可以包含没有空间分离的医药组合物，所述医药组合物包含，优选由以下组成：IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、免疫调节物质和/或皮肤调节剂，优选作为活性成分。
优选地，在可注射剂型中，至少一种包含的组分可在可注射剂型内空间分离地提供，例如在可注射剂型内提供的单独隔室、腔室和/或通道。
更优选地，可注射剂型包含：
(i)空间分离
·一或多种医药组合物，其包含，优选由以下作为活性成分组成：IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2，和/或
·任选地，另外的医药组合物包含，优选地由作为进一步活性成分的免疫调节物质组成，和/或
·任选地，另外的医药组合物包含，优选地由作为进一步活性成分的皮肤调节剂组成，和/或
·任选地一或多种药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、添加剂和/或盐类，
或
(ii)空间分离
·一或多种IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2，优选由其作为活性成分组成，和/或
·任选地，另外的免疫调节物质，优选由其作为进一步活性成分组成，和/或
·任选地皮肤调节剂，优选由其作为进一步活性成分组成，和
·一或多种药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、添加剂和/或盐类，
或
(iii)空间分离
·一或多种医药组合物，其包含，优选由以下作为活性成分组成：IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2、任选的免疫调节物质和/或任选的皮肤调节剂，和
·任选地一或多种药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、添加剂和/或盐类，
或
(iv)空间分离，
·一或多种物质，如IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、免疫调节物质和/或皮肤调节剂，优选由其作为活性成分组成，和
·一或多种药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、添加剂和/或盐类，
或
(v)其任意组合，
或可注射剂型包含(i)至(v)中的任一种与任何组合，
·没有空间分离的医药组合物，其中医药组合物包含，优选由以下组成：IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、免疫调节物质和/或皮肤调节剂，优选作为活性成分。
如果以粉末、冻干物、干制剂或固体制剂的形式提供任何或所有物质和/或皮肤调节剂，则第(ii)和(iv)项下所述的特殊分离特别有用。
优选地，可注射剂型是制品。
优选地，制品具有中空体，其包含至少一个隔室、腔室或通道以容纳所包含的组分，其中该中空体可以完全包围该隔室、腔室或通道，就像必须打开才能打开的玻璃安瓿，或中空体可具有至少一个开口，该开口由诸如盖子、橡胶塞、帽、诸如注射器柱塞的柱塞和/或诸如注射套管等的套管封闭。
更优选地，可注射剂型和/或制品是用于注射笔或本文所述医学装置的药筒、卡普耳、小瓶、安瓿、注射笔、注射器、多通道注射器和/或医学装置。可选择地，可注射剂型和/或制品，特别是用于注射笔或本文所述医学装置的药筒、卡普耳、小瓶、安瓿、注射笔、注射器、多通道注射器和/或医学装置，是多-隔室类型。
优选地，医学装置是本文描述的任何实施例中提及的医学装置。
优选地，在可注射剂型内，包含的组分在可注射剂型内空间分离。包含的组分可以是例如医药组合物、物质、皮肤调节剂、药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、添加剂和/或盐类。在可注射剂型内提供隔室、通道或腔室，例如当可注射剂型是多通道或多腔室类型或其任何组合时，或借由将一或多种包含的组分包装或配制成颗粒，或其任意组合。颗粒优选是本文所述的任何实施例中提到的任何颗粒。
多通道或多-腔室类型和特别是多通道或多-腔室类型的可注射剂型可具有两个或更多个通道和/或两个或更多个腔室用于所包含组分的空间分离。它们允许在递送给个体之前混合、重构或溶解所包含的组分。此外，它们允许将所包含的组分平行且同时或基本上同时递送至个体，有或没有预先混合、重构或溶解它们。多腔室类型的例子，特别是多腔室类型的可注射剂型的例子是本领域已知的任何一种，如多腔室注射笔、多腔室卡普耳如双腔室卡普耳、多隔室小瓶、多腔室安瓿或多腔室注射器、具有盖子的小瓶，其中小瓶和盖子具有借由分离隔开的腔室，并且借由活画盖子机械地破坏分离，允许含在盖子中的组分混合、重构或溶解在小瓶中的组分中。多通道类型的例子，特别是多通道类型的可注射剂型的例子是本领域已知的任何一种，如多通道注射笔、多通道卡普耳、多通道小瓶、多通道安瓿或多通道注射器，如具有两个注射套管(无预先混合)或单个注射套管(提供预先混合)的双通道注射器。
借由使用提供空间分离的可注射剂型，如多通道或多腔室类型的可注射剂型，所包含的组分可在空间上分开地储存在可注射剂型内。所包含的组分的递送或施用然后可以在不预先混合、重构或溶解它们的情况下完成。这例如可以借由多通道注射器实现，其中每个通道在功能上与单独的注射套管连接，允许使用单个制品或医学装置单独递送所包含的组分。或者，所包含的组分的递送或施用可以在包括预先混合、重构或溶解的情况下完成。后者例如可以借由例如多通道注射器实现，其中各个通道在功能上连接到共用插管或多腔室药筒或卡普耳。例如，这在所包含的组分不可混溶的情况下可能是合适的；其混合物在药学上是不可接受的；个别包含的组分，特别是物质和/或皮肤调节剂，需要不同的、不相容的配方条件才能保持稳定和活性；物质和/或皮肤调节剂，特别是物质，仅在像冻干物一样的干燥形式下稳定，并且需要在递送给患者之前直接在例如药学上可接受的稀释剂中重构，例如借由注射；或其包含的组分，特别是物质和/或皮肤调节剂，仅在单独的配方或组合物中获得当局批准，而不是作为组合制剂。
然而，如果不存在空间分离，这具有制造可注射剂型和/或制品的生产过程更容易、更简单且不那么复杂的优点。
优选地，可注射剂型填充或预充一或多种医药组合物、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、免疫调节物质和/或皮肤调节剂以及任选的药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、添加剂和/或盐类。更优选地，可注射剂型专门填充或预充一或多种医药组合物、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、免疫调节物质和/或皮肤调节剂作为活性成分。
更优选地，可注射剂型填充或预充本文所述的任何实施例中提及的一或多种医药组合物，优选作为活性成分。更优选地，可注射剂型仅填充或预充一种或多种医药组合物作为活性成分。
可注射剂型可以单次使用或重复使用，优选单次使用。
此外，本发明涉及如本文所述的任何实施例中提及的可注射剂型用于生产医学装置的用途。
医学装置的示例可以是如本文所述的任何实施例中提及的注射笔、包含注射笔和赋能装置的组合的装置、虚拟赋能装置、加热装置、虚拟加热装置和/或如医学装置，其中这些的任一者任选地是多通道或多腔室类型或其任何组合。
如果没有另外提及，应理解表述“可注射剂型”是指任何或所有可注射剂型，特别是可注射剂型(I)、(II)和/或(X)，更特别是可注射剂型(I)和/或(II)，如本文所述的任何实施例中所述。此外，如果没有另外提及，应理解本文中关于可注射剂型以复数形式描述的任何实施例独立地指代任何可注射剂型，特别是可注射剂型，特别是可注射剂型(I)、(II)和/或(X)，更特别是可注射剂型(I)和/或(II)，如本文所述的任何实施例中提及的。
还应理解，在大纲注释下提及的任何实施例'进一步独立地涉及任何或所有可注射剂型，特别是可注射剂型(I)、(II)和/或(X)，对于本文所述的任何实施例'独立适用和/或可与可注射剂型的任何实施例组合，特别是如大纲注释下所述'进一步独立地考虑用于如本文所述的任何实施例的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
·进一步独立地关于任何或所有局部剂型，特别是用于本文所述的任何实施例的局部剂型(I)、(II)和/或局部剂型(X)
优选地，在适用的情况下，局部剂型进一步包含免疫调节物质，其中在局部剂型的情况下包含：
-该类IFN-γ作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IFN-γ作用物质；
-该类IL-4作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-4作用物质；
-该类BDNF作用物质，该免疫调节物质是不同于该类BDNF作用物质；以及
-该类IL-2作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-2作用物质。
更优选地，在适用的情况下，局部剂型进一步由作为额外的活性成分的免疫调节物质组成，其中在局部剂型的情况下，由以下作为活性成分组成：
-该类IFN-γ作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IFN-γ作用物质；
-该类IL-4作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-4作用物质；
-该类BDNF作用物质，该免疫调节物质是不同于该类BDNF作用物质；以及
-该类IL-2作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-2作用物质。
更优选地，在适用的情况下，局部剂型进一步包含免疫调节物质，其中在局部剂型的情况下包含：
-IFN-γ，免疫调节物质不同于IFN-γ；
-IL-4，免疫调节物质不同于IL-4；
-BDNF，免疫调节物质不同于BDNF；以及
-IL-2，免疫调节物质不同于IL-2。
甚至更优选地，在适用的情况下，局部剂型进一步由作为额外的活性成分的免疫调节物质组成，其中在局部剂型的情况下，由以下作为活性成分组成：
-IFN-γ，免疫调节物质不同于IFN-γ；
-IL-4，免疫调节物质不同于IL-4；
-BDNF，免疫调节物质不同于BDNF；以及
-IL-2，免疫调节物质不同于IL-2。
优选地，在适用的情况下，局部剂型包含或进一步包含：
-类IFN-γ作用物质，总量相当于30,000IU IFN-γ或更少和/或活性相当于1,500ng IFN-γ或更少的总量；
-类IL-4作用物质，活性相当于1,000ng IL-4或更少的总量；
-类BDNF作用物质，活性相当于500ng BDNF或更少的总量；
-类IL-2作用物质，总量相当于1,000IU IL-2或更少和/或活性相当于61ng IL-2或更少的总量。
更优选地，在适用的情况下，局部剂型由以下活性成分或进一步活性成分组成：
-类IFN-γ作用物质，总量相当于30,000IU IFN-γ或更少和/或活性相当于1,500ng IFN-γ或更少的总量；
-类IL-4作用物质，活性相当于1,000ng IL-4或更少的总量；
-类BDNF作用物质，活性相当于500ng BDNF或更少的总量；
-类IL-2作用物质，总量相当于1,000IU IL-2或更少和/或活性相当于61ng IL-2或更少的总量。
更优选地，在适用的情况下，局部剂型包含或进一步包含：
-IFN-γ总量为30,000IU或更少和/或总量为1,500ng或更少；
-IL-4总量为1,000ng或更少；
-BDNF总量为500ng或更少；或
-IL-2总量为1,000IU或更少和/或总量为61ng或更少。
甚至更优选地，在适用的情况下，局部剂型进一步由以下活性成分或进一步活性成分组成：
-IFN-γ总量为30,000IU或更少和/或总量为1,500ng或更少；
-IL-4总量为1,000ng或更少；
-BDNF总量为500ng或更少；或
-IL-2总量为1,000IU或更少和/或总量为61ng或更少。
如果没有另外提及，应当理解，本文描述的任何实施例或定义都是按照在本文描述的方法的任何实施例中IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2的总量，更特别地是方法的步骤(B)、(B1)和/或(C)并且其量以IU(国际单位)或ng(奈米克)表示是独立地和比照适用于包含在本文所述的任何局部剂型中并分别以IU或ng表示的总量。
优选地，局部剂型包含类IFN-γ作用IFN-γ物质，以以下IFN-γ总量：
优选地，类IFN-γ作用IFN-γ物质以相当于30,000IU IFN-γ的总量或更低，更优选15,000IU IFN-γ或更低，甚至更优选10,000IU IFN-γ或更低，更优选5,000IU IFN-γ或更低，甚至更优选2,500IU IFN-γ或更低，更优选1,500IU IFN-γ或更低，更优选1,000IU IFN-γ或更低，甚至更优选300IU IFN-γ或更低。量没有下限只要IFN-γ作为有益效果可被达成，但通常下限为相当于2IU IFN-γ或更多的总量，更优选10IU IFN-γ或更多，甚至更优选20IU IFN-γ或更多，更优选30IU IFN-γ或更多，甚至更优选50IU IFN-γ或更多。更优选地，类IFN-γ作用IFN-γ物质以包含在IFN-γ范围内的总量相当于30,000IU IFN-γ或更低，和2IU IFN-γ或更多，甚至更优选15,000IU IFN-γ或更低和2IUIFN-γ或更多，更优选10,000IU IFN-γ或更低和10IU IFN-γ或更多，甚至更优选5,000IUIFN-γ或更低和10IU IFN-γ或更多，更优选2,500IU IFN-γ或更低和20IU IFN-γ或更多，甚至更优选1,500IU IFN-γ或更低和30IU IFN-γ或更多，更进一步优选1,000IU IFN-γ或更低和50IU IFN-γ或更多，更进一步优选300IU IFN-γ或更低和50IU IFN-γ或更多。
优选地，类IFN-γ作用IFN-γ物质以活性相当于1,500ng IFN-γ的总量或更低，更优选750ng IU IFN-γ或更低，甚至更优选500ng IFN-γ或更低，更优选250ng IFN-γ或更低，甚至更优选125ng IFN-γ或更低，更优选75ng IFN-γ或更低，更优选50ng IFN-γ或更低，甚至更优选15ng IFN-γ或更低。量(优选总量)没有下限只要IFN-γ作为有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.1ng IFN-γ的总量或更多，更优选0.5ng IFN-γ或更多，甚至更优选1ng IFN-γ或更多，甚至更优选2ng IFN-γ或更多。更优选地，类IFN-γ作用IFN-γ物质以包含在IFN-γ范围内的总量活性相当于1,500ng IFN-γ的量或更低，和0.1ng IFN-γ或更多，甚至更优选750ng IFN-γ或更低和0.1ng IFN-γ或更多，更优选500ng IFN-γ或更低和0.1ng IFN-γ或更多，甚至更优选250ng IFN-γ或更低和0.5ngIFN-γ或更多，更优选125ng IFN-γ或更低和0.5ng IFN-γ或更多，甚至更优选75ng IFN-γ或更低和1ng IFN-γ或更多，更进一步优选50ng IFN-γ或更低和1ng IFN-γ或更多，更进一步优选15ng IFN-γ或更低和2ng IFN-γ或更多。
相同的量适用于IFN-γ的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，局部剂型包含以下总量的类IL-2作用物质：
优选地，类IL-2作用IL-2物质的总量相当于1,000IU IL-2或更少，更优选500IUIL-2或更少，甚至更优选400IU IL-2或更少，还更优选300IU IL-2或更少，甚至更优选250IU IL-2或更少。量(优选总量)没有下限只要IL-2作为有益效果可被达成，但通常下限为相当于25IU IL-2或更多的总量，更优选50IU IL-2或更多，甚至更优选100IU IL-2或更多。更优选地，类IL-2作用IL-2物质以包含在IL-2范围内的总量相当于1,000IU IL-2以下且25IU IL-2以上，甚至更优选500IU IL-2以下且25IU IL-2以上，还更优选400IU IL-2以下且50IU IL-2以上，进一步优选300IU IL-2以下且50IU IL-2以上，进一步优选250IU IL-2以下且100IU IL-2以上。
优选地，类IL-2作用IL-2物质的总量为活性相当于61ng IL-2或更少，更优选30.5ng IL-2或更少，甚至更优选24.5ng IL-2或更少，还更优选18.3ng IL-2或更少，甚至更优选12.2ng IL-2或更少。量(优选总量)没有下限只要IL-2作为有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于2ng IL-2或更多的总量，更优选3ng IL-2或更多，甚至更优选6.1ngIL-2或更多。更优选地，类IL-2作用IL-2物质以包含在IL-2范围内的总量活性相当于61ngIL-2以下且2ng IL-2以上，甚至更优选30.5ng IL-2以下且2ng IL-2以上，还更优选24.5ngIL-2以下且3ng IL-2以上，进一步优选28.3ng IL-2以下且3ng IL-2以上，进一步优选12.1ng IL-2以下且6.1ng IL-2以上。
相同的量适用于IL-2的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，局部剂型包含以下总量的类IL-4作用物质：
优选地，类IL-4作用IL-4物质的总量为活性相当于1,000ng IL-4或更少，更优选500ng IL-4或更少，甚至更优选80ng IL-4或更少，甚至更优选50ng IL-4或更少，还更优选20ng IL-4或更少，甚至更优选15ng IL-4或更少。量(优选总量)没有下限只要IL-4作为有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.1ng IL-4的量或更多，更优选0.5ng IL-4或更多，甚至更优选1ng IL-4或更多，甚至更优选2ng IL-4或更多。更优选地，类IL-4作用IL-4物质以包含在IL-4范围内的总量活性相当于1,000ng IL-4以下且0.1ng IL-4以上，甚至更优选500ng IL-4以下且0.1ng IL-4以上，还更优选80ng IL-4以下且0.5ng IL-4以上，进一步优选50ng IL-4以下且0.5ng IL-4以上，进一步优选20ng IL-4以下且1ng IL-4以上，进一步优选15ng IL-4以下且2ng IL-4以上。
相同的量适用于IL-4的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，局部剂型包含以下总量的类BDNF作用物质：
优选地，类BDNF作用BDNF物质的总量为活性相当于500ng BDNF或更少，更优选100ng BDNF或更少，甚至更优选50ng BDNF或更少，甚至更优选25ng BDNF或更少，还更优选10ng BDNF或更少，进一步优选5ng BDNF或更少。量(优选总量)没有下限只要BDNF作为有益效果可被达成，但通常下限为活性相当于0.005ng BDNF总量或更多，更优选0.01ng BDNF或更多，甚至更优选0.05ng BDNF或更多，更优选0.1ng/kg或更多，进一步优选0.2ng BDNF或更多。更优选地，类BDNF作用BDNF物质以包含在BDNF范围内的总量为500ng BDNF或更低和0.005ng BDNF或更多，甚至更优选100ng BDNF或更低和0.01ngBDNF或更多，更优选50ngBDNF或更低和0.05ng BDNF或更多，甚至更优选25ng BDNF或更低和0.05ng BDNF或更多，更优选10ng BDNF或更低和0.1ng BDNF或更多，甚至更优选5ng BDNF或更低和0.2ng BDNF或更多。
相同的量适用于BDNF的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类。
优选地，局部剂型包含IFN-γ的总量如下：
优选地，IFN-γ以30,000IU的总量或更低，更优选15,000IU或更低，甚至更优选10,000IU或更低，更优选5,000IU或更低，甚至更优选2,500IU或更低，更优选1,500IU或更低，更优选1,000IU或更低，甚至更优选300IU或更低。量没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为2IU或更多，更优选10IU或更多，甚至更优选20IU或更多，更优选30IU或更多，甚至更优选50IU或更多。更优选地，IFN-γ以包含在30,000IU以下且2IU以上范围内的总量，甚至更优选15,000IU以下且2IU以上，还更优选10,000IU以下且10IU以上，还更优选5,000IU以下且10IU以上，进一步优选2,500IU以下且20IU以上，甚至更进一步优选1,500IU以下且30IU以上，进一步优选为1,000IU以下且50IU以上，进一步优选为300IU以下且50IU以上。
优选地，IFN-γ以1,500ng的总量或更低，更优选750ng或更低，甚至更优选500ng或更低，更优选250ng或更低，甚至更优选125ng或更低，更优选75ng或更低，更优选50ng或更低，甚至更优选15ng或更低。量(优选总量)没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.1ng的量或更多，更优选0.5ng或更多，甚至更优选1ng或更多，甚至更优选2ng或更多。更优选地，IFN-γ以包含在1,500ng以下且0.1ng以上的范围内的总量，甚至更优选750ng以下且0.1ng以上，还更优选500ng以下且0.1ng以上，还更优选250ng以下且0.5ng以上，进一步优选125ng以下且0.5ng以上，甚至更进一步优选为75ng以下且1ng以上，进一步优选为50ng以下且1ng以上，进一步优选为15ng以下且2ng以上。
优选地，局部剂型包含IL-2的总量如下：
优选地，IL-2总量为1,000IU或更少，更优选500IU或更少，甚至更优选400IU或更少，还更优选300IU或更少，还甚至更优选250IU或更少。量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为25IU或更多，更优选50IU或更多，甚至更优选100IU或更多。更优选地，IL-2以包含在1,000IU以下且25IU以上的范围内的总量，甚至更优选500IU以下且25IU以上，还更优选400IU以下且50IU以上，进一步优选300IU以下且50IU以上，进一步优选250IU以下且100IU以上。
优选地，IL-2总量为61ng或更少，更优选30.5ng或更少，甚至更优选24.5ng或更少，还更优选18.3ng或更少，还甚至更优选12.2ng或更少。量(优选总量)没有下限只要有益效果可被达成，但通常下限为2ng或更多，更优选3ng或更多，甚至更优选6.1ng或更多。更优选地，IL-2以包含在61ng以下且2ng以上的范围内的总量，甚至更优选30.5ng以下且2ng以上，还更优选24.5ng以下且3ng以上，甚至更优选为28.3ng以下且3ng以上，甚至更优选为12.1ng以下且6.1ng以上。
优选地，局部剂型包含IL-4的总量如下：
优选地，IL-4总量为1,000ng或更少，更优选500ng或更少，甚至更优选80ng或更少，还更优选50ng或更少，还更优选20ng或更少，还甚至更优选15ng或更少。量(优选总量)没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.1ng的量或更多，更优选0.5ng或更多，甚至更优选1ng或更多，甚至更优选2ng或更多。更优选地，IL-4以包含在1,000ng以下且0.1ng以上的范围内的总量，甚至更优选500ng以下且0.1ng以上，还更优选80ng以下且0.5ng以上，甚至更优选为50ng以下且0.5ng以上，还更优选20ng以下且1ng以上，甚至更优选为15ng以下且2ng以上。
优选地，局部剂型包含BDNF的总量如下：
优选地，BDNF总量为500ng或更少，更优选100ng或更少，甚至更优选50ng或更少，还更优选25ng或更少，还更优选10ng或更少，还更优选5ng或更少。量(优选总量)没有下限只要可达成有益效果，但通常下限为0.005ng的量或更多，更优选0.01ng或更多，甚至更优选0.05ng或更多，仍然甚至更优选0.1ng或更多，更优选0.2ng或更多。更优选地，BDNF以包含在500ng以下且0.005ng以上的范围内的总量，甚至更优选100ng以下且0.01ng以上，还更优选50ng以下且0.05ng以上，甚至更优选为25ng以下且0.05ng以上，还更优选10ng以下且0.1ng以上，甚至更优选为5ng以下且0.2ng以上。
优选地，局部剂型包含一或多种医药组合物，所述医药组合物包含，优选由以下组成：IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2和/或免疫调节物质，并且任选包含，优选由皮肤调节剂组成，优选作为活性成分。
优选地，此类医药组合物是如本文所述的任何实施例中提及的任何一或多种医药组合物。更优选地，局部剂型的医药组合物为本文所述任一实施例中提及的医药组合物中的任意一或多种。
优选地，在局部剂型中，免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2和/或皮肤调节剂为医药组合物的形式，更优选为本文所述任一实施例中提及的任一医药组合物的形式。
优选地，在局部剂型中，所包含的组分如医药组合物、物质和/或药剂可以在局部剂型内各自空间分离地提供，例如在局部剂型内提供的单独的隔室、层、腔室、区域、部分、区域、通道，或借由将一些或所有包含的组分配制成颗粒，或包含的组分可以作为混合物提供而没有空间分离，或其任何组合。
类似地，在局部剂型中，所包含的组分，如医药组合物、物质和/或，如果适用，可以在局部剂型内提供每个空间分离的赋能成分，例如在单独的隔室、层、腔室、区域、部分、区域、通道，或借由将所包含的组分中的一些或全部配制成颗粒，或者所包含的组分和赋能成分可以作为没有空间分离的混合物提供。颗粒优选是本文所述的任何实施例中提到的任何颗粒。
因此，局部剂型可以包含没有空间分离的医药组合物，所述医药组合物包含，优选由以下组成：IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、免疫调节物质和/或皮肤调节剂，优选作为活性成分。
优选地，在局部剂型中，至少一种包含的组分可在可注射局部剂型内空间分离地提供，例如在局部剂型内提供的单独隔室、腔室、区域、部分、区域、通道。
更优选地，局部剂型包含：
(i)空间分离
·一或多种医药组合物，其包含，优选由以下作为活性成分组成：IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2，和/或
·任选地，另外的医药组合物包含，优选地由作为进一步活性成分的免疫调节物质组成，和
·任选地，另外的医药组合物包含，优选地由作为进一步活性成分的皮肤调节剂组成；
或
(ii)空间分离
·一或多种医药组合物，其包含，优选由以下作为活性成分组成：IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2，和/或
·任选地，另外的医药组合物包含，优选地由作为进一步活性成分的免疫调节物质组成，和
·任选的赋能成分；
或
(iii)其任何组合，
或可注射剂型包含(i)至(iii)中的任一种与任何组合，
·没有空间分离的医药组合物，其中医药组合物包含，优选由以下组成作为活性成分：IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、免疫调节物质和/或皮肤调节剂。
优选地，局部剂型是制品，优选用于局部施用至皮肤的制品。
优选地，制品具有至少一层容纳医药组合物、物质和/或皮肤调节剂的层。该层可以由本技术领域中已知的任何药学上可接受的材料或结构制成，如基质、脱脂棉、储存器、织物、毡、羊毛或伤口纱布。局部剂型可具有用于局部施用和临时固定至皮肤的粘性表面。
优选地，局部剂型和/或制品是膏药、贴片、垫、填料、填充物、敷料、压缩、微针贴片、穿皮贴片、时间释放膏药和/或绷带。可选择地，局部剂型和/或制品，特别是膏药、贴片、垫、填料、填充物、敷料、压缩、微针贴片、穿皮贴片、时间释放膏药和/或绷带，是多-隔室类型的。
优选地，在局部剂型内，所包含的组分如医药组合物、物质、皮肤调节剂和/或，如果适用的话，赋能成分在局部剂型内是空间分离的。可以借由局部剂型内提供的单独隔室、腔室、层、区域、部分、区域和/或通道，或借由将一或多种包含的组分包装或配制到颗粒中，或借由任何组合来提供特殊分离。颗粒优选是本文所述的任何实施例中提到的任何颗粒。隔室、腔室、层、区域、部分、区域和/或通道可以垂直排列，例如借由迭加或覆盖，允许垂直空间分离，或者它们可以水平排列，例如借由平行于当局部剂型施用于个体的皮肤时皮肤表面，或其任何组合。
多隔室类型，特别是多隔室类型的局部剂型可以具有两个或更多个隔室，用于空间分离包含的组分和/或包含的赋能成分。它们允许将包含的组分和/或调理能量(如下文所述)同时或基本上同时或延迟或时间延迟地递送至个体，有或没有预先相互接触或混合包含的组分。多隔室类型的局部剂型的实例是膏药，其具有彼此迭加的分离层，或者当将膏药施用于个体的皮肤时具有在膏药内平行于皮肤表面分布的分离区域或填料。
借由使用提供空间分离的多隔室类型或局部剂型，如多隔室类型的局部剂型，所包含的组分和/或赋能成分可以在空间上分开地储存在局部剂型内。包含的组分和/或调理能量的递送然后可以藉助于不重迭的有效表面，即彼此分开。这允许借由使用单一局部剂型在空间上分开递送医药组合物、物质、皮肤调节剂和/或调理能量。或者，包含的组分和/或调理能量的递送可以藉助于至少部分重迭、完全重迭和/或一致的有效表面。
例如，如果包含的组分、要递送的调理能量和/或赋能成分彼此不混溶或不相容(例如，如果包含的组分需要尽可能少地暴露于施用和/或施加时调理能量。例如，当暴露于调理能量时，所包含的组分可能对失活敏感)；其混合物在药学上是不可接受的；个别包含的组分，特别是物质和/或皮肤调节剂，需要不同的、不相容的配方条件才能保持稳定和活性；物质和/或皮肤调节剂，特别是物质，仅在像冻干物一样的干燥形式下稳定，并且需要在递送给患者之前直接在例如药学上可接受的稀释剂中重构，例如借由注射；或其包含的组分，特别是物质和/或皮肤调节剂，仅在单独的配方或组合物中获得当局批准，而不是作为组合制剂。
优选地，局部剂型装载或预装载医药组合物、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、免疫调节物质和/或皮肤调节剂，优选作为活性成分。更优选地，局部剂型专门装载或预装载一或多种医药组合物、IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2、免疫调节物质和/或皮肤调节剂作为活性成分。
更优选地，局部剂型装载或预装载本文所述的任何实施例中提及的一或多种医药组合物，优选作为活性成分。更优选地，局部剂型仅装载或预装载一种或多种医药组合物作为活性成分。
优选地，在本文所述的任何实施例中，局部剂型能够向皮肤递送调理能量。
因此，优选地，在本文所述的任何实施例中，局部剂型是赋能局部剂型。
优选地，局部剂型和/或赋能局部剂型是适合和/或配置用于向皮肤，优选向皮肤表面递送、施用和/或施加调理能量的任何局部剂型。
优选地，局部剂型和/或赋能局部剂型是适合和/或配置用于将调理能量输送、施用和/或施加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，局部剂型和/或赋能局部剂型包含赋能成分，用于提供将被递送、施用和/或施加到皮肤的调理能量。
优选地，赋能成分是本技术领域中熟习此技术者已知的任何赋能成分，其是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管的反射性闭合。
优选地，赋能成分是适合于、优选地被配置用于将调理能量递送、施用和/或施加到皮肤，优选地到皮肤表面的任何成分。
优选地，赋能成分是适合于、优选地被配置用于将调理能量输送、施用和/或施加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，局部剂型、赋能局部剂型和/或赋能成分适合于、优选地被配置用于借由电磁波、辐射、电流、热等向皮肤递送、施用和/或施加和/或递送、施用和/或施加调理能量到皮肤，借由物理过程，例如由于与皮肤的机械接触而引起的传导、由于流动流体中夹带热能引起的对流、感应耦合、使用电磁波的热辐射、可见光和/或借由诱导生化过程，例如借由将本文所述的任何实施例中提及的皮肤调节剂或其任意组合施用和/或施加至皮肤。
局部剂型、赋能局部剂型和/或赋能成分可以是任何局部剂型、赋能局部剂型和/或赋能成分，分别发射热辐射；发射红外辐射；发射超音波；像可见光一样发出辐射；为皮肤提供电流；和/或进一步包含，优选由皮肤调节剂组成，优选作为进一步活性成分。
局部剂型、赋能局部剂型和/或赋能成分可以例如是发射热辐射的任何方式；发射红外辐射的方式；发射超音波的方式；发射电磁波的方式；发射微波的方式；发射紫外光的方式；像可见光一样发射辐射的方式；散发热空气或热流体的方式；向皮肤提供电流的方式；为皮肤提供热量的方式；加热或加热物体，例如加热器，热垫、配备潜热储存器的热垫，电暖器(例如微型电动暖手器)、预热物体；灸法；在皮肤进行工作的方式；用于按摩的方式，例如适合皮肤按摩的机器，例如面部按摩器和/或振动机；产生振动和/或摩擦的方式；用于向个体的皮肤提供机械搅动的装置；用于向皮肤提供任何种类的真空或负压的装置，例如吸吮皮肤的方式、拔罐机或真空泵，用于向皮肤提供超音波的装置，使用前充电或基于放热化学反应的蓄热器，可活化的潜热储存器，如热垫、电流源、辐射源(如热辐射和/或红外辐射)、超音波源、可见光源、用于皮肤调节剂源或储存器等，或其任何组合。优选地，局部剂型、赋能局部剂型和/或赋能是发射热辐射的任何方式；发射红外辐射的方式；发射超音波的方式；发射电磁波的方式；发射微波的方式；发射紫外光的方式；像可见光一样发射辐射的方式；向皮肤提供电流的方式；为皮肤提供热量的方式；加热或加热物体，例如加热器、配备潜热储存器的热垫、电暖器(例如微型电动暖手器)、预热物体；灸法；向皮肤提供超音波的装置，使用前充电或基于放热化学反应的蓄热器，可活化的潜热储存器，如热垫，电流源，辐射源(如热辐射和/或红外辐射)、超音波源、可见光源等或其任何组合。
更优选地，局部剂型和/或赋能局部剂型是如上所定义的制品。甚至更优选地，局部剂型、赋能局部剂型、加热局部剂型和/或制品是热贴、热贴片、热垫(heat pad)、热棉、热垫(heat padding)、热敷(heat dressing)、热敷(heat compress)、微针热贴片、穿皮热贴片、时间释放热贴、艾膏和/或热绷带。任选地，局部剂型、赋能局部剂型和/或制品是本文所述的多隔室类型。
调理能量可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何能量，其是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管的反射性闭合。例如，调理能量是以功的形式存在的；热；电磁辐射；微波；热辐射；红外辐射；紫外光；可见光；机械搅拌；负压；机械工作；电力工作；电流；超音波；机械搅拌；使用例如振动和/或摩擦皮肤进行的按摩，例如手动或机械皮肤按摩；振动；擦；摩擦；负压，例如使用机械吸吮、手动吸吮或口腔吸吮；手动或机械加工产生的负压，例如拔罐，特别是干拔罐或不伤害皮肤的拔罐；热气；高热和/或温暖的流动流体，如温水，或其任意组合。优选地，调理能量是热的形式；电磁辐射；热辐射；红外辐射；电力工作；电流；和/或高热，或其任何组合。更优选地，调理能量是热的形式；电磁辐射；热辐射；红外辐射；和/或高热，或其任何组合。
调理能量可以是任何能量，其是药学上可接受的和不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管的反射性闭合。
优选地，调理能量是用于改变皮肤状况的任何能量，特别是关于皮肤内PBMCs的量、皮肤内微血管的血管舒张、皮肤内的血容量、皮肤内的sO2、皮肤内的rHb、皮肤上温度和/或皮肤上发红。
优选地，局部剂型、赋能局部剂型和/或赋能成分分别是任何局部剂型、赋能局部剂型和赋能成分，它们分别适用于改善皮肤状况，特别是在皮肤内PBMCs含量方面、皮肤内微血管的血管舒张、皮肤内的血容量、皮肤内的sO2、皮肤内的rHb、皮肤上温度和/或皮肤上发红。
在本文所述的任何实施例中，特别是对于局部剂型、赋能局部剂型和/或赋能成分，调理能量也可称为能量或皮肤调理能量。
更优选地，局部剂型和/或赋能局部剂型是加热局部剂型。
更优选地，调理能量是热。
更优选地，赋能成分是加热成分。
因此，优选地，在本文所述的任何实施例中，局部剂型是加热局部剂型。
优选地，局部剂型和/或加热局部剂型是适合和/或配置用于向皮肤，优选向皮肤表面递送、施用和/或施加热的任何局部剂型。
优选地，局部剂型和/或加热局部剂型是适合和/或配置用于将热输送、施用和/或施加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，局部剂型和/或加热局部剂型包含加热成分，用于提供将被递送、施用和/或施加到皮肤的热。
优选地，加热成分是本技术领域中熟习此技术者已知的任何加热成分，其是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管的反射性闭合。
优选地，加热成分是适合于、优选地被配置用于将热递送、施用和/或施加到皮肤，优选地到皮肤表面的任何成分。
优选地，加热成分是适合于、优选地被配置用于将热输送、施用和/或施加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
优选地，局部剂型、加热局部剂型和/或加热成分形式适合于、优选地被配置用于借由电磁波、辐射、电流、热等向皮肤递送、施用和/或施加和/或递送、施用和/或施加热到皮肤，借由物理过程，例如由于与皮肤的机械接触而引起的传导、由于流动流体中夹带热能引起的对流、感应耦合、使用电磁波的热辐射、可见光和/或借由诱导生化过程，例如借由将本文所述的任何实施例中提及的皮肤调节剂或其任意组合施用和/或施加至皮肤。
局部剂型、加热局部剂型和/或加热成分可以是任何局部剂型、加热局部剂型和/或加热成分，分别发射热辐射；发射红外辐射；发射超音波；像可见光一样发出辐射；为皮肤提供电流；和/或进一步包含，优选由皮肤调节剂组成，优选作为进一步活性成分。
局部剂型、加热局部剂型和/或加热成分可以例如是任何发射热辐射的方式；发射红外线辐射的方式；发射超音波的方式；发射电磁波的方式；发射微波的方式；向皮肤提供电流的方式；发射紫外光的方式；像可见光一样发射辐射的方式；为皮肤提供热量的方式；加热或加热物体，例如加热器、配备潜热储存器的热垫、电暖器(例如电动暖手器)、预热物体或温暖的茶杯；灸法；用于向皮肤提供超音波的装置，使用前充电或基于放热化学反应的蓄热器，可活化的潜热储存器，如热垫，电流源，辐射源，如热辐射和/或红外辐射、超音波源和/或可见光源、用于皮肤调节剂源或储存器等。优选地，局部剂型、加热局部剂型和/或加热成分可以是例如任何方式发出热辐射；发射红外辐射的方式；发射电磁波的方式；为皮肤提供热量的方式；加热或加热物体，例如加热器、配备潜热储存器的热垫、电暖器(例如电动暖手器)、预热物体或温暖的茶杯；灸法、使用前充电或基于放热化学反应的蓄热器、可活化的潜热储存器，如热垫、辐射源，如热辐射和/或红外辐射和/或可见光源等，或其任何组合。
更优选地，局部剂型和/或加热局部剂型是如上所定义的制品。甚至更优选地，局部剂型、赋能局部剂型、加热局部剂型和/或制品是热贴、热贴片、热垫(heat pad)、热棉、热垫(heat padding)、热敷(heat dressing)、热敷(heat compress)、微针热贴片、穿皮热贴片、时间释放热贴、艾膏和/或热绷带。任选地，局部剂型、加热局部剂型和/或制品是本文所述的多隔室类型。
在本文所述的任何实施例中，特别是对于局部剂型、赋能局部剂型和/或赋能成分，热可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何形式的热，其是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤伤害，如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。例如，热以电磁辐射的形式存在；微波；热辐射；红外辐射；电力工作；电流；紫外光；可见光；高热和/或温暖的流动液体，如温水，或其任意组合。优选地，调理能量是热的形式；电磁辐射；热辐射；红外辐射；和/或高热，或其任何组合。
优选地，热是药学上可接受的和不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管的反射性闭合。
优选地，热是用于改变皮肤状况的任何热，特别是关于皮肤内PBMCs的量、皮肤内微血管的血管舒张、皮肤内的血容量、皮肤内的sO2、皮肤内的rHb、皮肤上温度和/或皮肤上发红。
优选地，局部剂型、加热局部剂型和/或加热成分分别是任何局部剂型、加热局部剂型和加热成分，它们分别适用于改善皮肤状况，特别是在皮肤内PBMCs含量方面、皮肤内微血管的血管舒张、皮肤内的血容量、皮肤内的sO2、皮肤内的rHb、皮肤上温度和/或皮肤上发红。
优选地，
·调理能量和/或热适合和/或足以产生和/或产生；和/或
·调理能量和/或热施用和/或施加以产生；和/或
·优选地，施用和/或施加的调理能量和/或热的量，即一定程度和/或持续时间是适合和/或足以产生的；和/或
·局部剂型、赋能局部剂型、加热局部剂型、赋能成分和/或加热成分适合和/或配置成产生和/或产生：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤内血容量的增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中优选sO2增加2％或更多和/或sO2增加2％-点或更多；和/或rHb增加2％或更多和/或rHb增加2AU(任意单位)或更多，其中应理解的是，优选地在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于本文描述的任何实施例的步骤(A-3)”或本文描述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤上温度的增加，其中优选地温度增加1％或更多和/或温度增加0.2℃或更多，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤上发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用，
更优选地，
-皮肤内微血管的血管舒张，
-皮肤内血容量增加，
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或
-皮肤上的温度增加，
甚至更优选的是，
-皮肤内血容量增加，
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或
-皮肤上的温度增加。
如果没有另外提及，应当理解本文描述的任何实施例或定义，特别是本文描述的用于方法的步骤(A-6)的调理能量和/或热的任何实施例或定义方面：
皮肤上产生的温度；递送、施用和/或施加的调理能量和/或热的量；递送、施用和/或施加此类量的时间；施用和/或施加调理能量和/或热的持续时间；和/或赋能装置和/或加热装置的温度，
如针对局部剂型、加热局部剂型、赋能成分和/或加热成分所提到的，独立地和经过必要的修正分别适用于调理能量和/或热。
此外，如果没有另外提及，应当理解本文描述的任何实施例或定义，特别是本文描述的用于方法的步骤(A-6)的赋能装置和/或加热装置的任何实施例或定义方面：
皮肤上产生的温度；递送、施用和/或施加的调理能量和/或热的量；递送、施用和/或施加此类量的时间；施用和/或施加调理能量和/或热的持续时间；和/或赋能装置和/或加热装置的温度，
独立地并且经过必要的必要修正适用于局部剂型、加热局部剂型、赋能成分和/或加热成分，其中出于这个原因，优选地，在适用的情况下，术语“赋能装置”应被理解为“局部剂型”、“赋能局部剂型”和/或“赋能成分”和术语“加热装置”应理解为“局部剂型”、“加热局部剂型”和/或“加热成分”。
如果没有另外提及，应当理解本文关于局部剂型描述的任何实施例或定义独立地并且经过必要的必要修正适用于本文描述的局部剂型的任何实施例中的赋能局部剂型，并且反之亦然。此外，如果没有另外提及，应当理解本文关于局部剂型描述的任何实施例或定义独立地并且经过必要的必要修正适用于本文描述的局部剂型的任何实施例中的加热局部剂型，并且反之亦然。
优选地，局部剂型适合和/或配置用于表皮内、真皮内和/或皮下，更优选用于物质和/或皮肤调节剂的皮内递送，特别是免疫调节物质、IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
优选地，局部剂型适合和/或配置成递送物质，特别是免疫调节物质，如IFN-γ、IL-4、BDNF、IL-2，进入皮肤的亚局部层，更优选进入皮肤的表皮、真皮和/或皮下组织，甚至更优选真皮和/或6mm或更小至0.1mm或更多，更优选4mm或更小至0.3mm或更多，甚至更优选3mm或更小至0.5mm或更多，当从皮肤表面测量时，优选地当垂直于皮肤表面朝向骨胳测量时，在皮肤厚度方向上进入皮肤。
优选地，局部剂型具有有效表面。
本文描述的任何实施例中提及的表述“有效表面”涉及递送或释放和/或适合和/或被配置以递送或释放物质、皮肤调节剂、调理能量和/或热至个体的皮肤的局部剂型和/或医学装置的表面，当局部剂型和/或医学装置被施用于皮肤时。
在本文描述的任一实施例中提及的表述“有效表面积”涉及有效表面的面积。通常，皮肤的施用区域的大小和/或形状通常对应于有效表面积的大小和/或形状。优选地，应当理解，如本文所述的方法的任何实施例中提及的施用区域的尺寸和/或形状的任何描述和定义是独立的并且经过必要的必要修正适用于如本文所述的局部剂型和/或医学装置的任何实施例中提及的有效表面积的尺寸和/或形状。
优选地，物质、调节剂和/或调理能量的量或总量借由局部剂型的有效表面递送至个体的皮肤。
优选地，局部剂型适合和/或配置成递送的量或总量借由局部剂型的有效表面递送至个体的皮肤。
有效表面可以具有任何特定尺寸的面积(有效表面积)。优选地，有效表面积的大小和/或形状如本文所定义。
借由具有有效表面积的有效表面，物质、药剂、调理能量和/或热经由施用区域的皮肤施用和/或递送至皮肤区域的皮肤并最终如本文所述的任何实施例中提及的PBMCs的累积、血管舒张、增加的血容量、增加的sO2、增加的rHb、增加的温度和/或发红可以在皮肤区域的皮肤上和/或内产生。
更优选地，在本文描述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中，有效表面积是在有效表面积[a]的皮肤调节剂、调理能量和/或热。
更优选地，在本文描述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中，有效表面积是在免疫调节物质，特别是IFN-γ、IL-4和BDNF的有效表面积[b]和/或[b1]的情况下。
更优选地，在本文描述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中，有效表面积是在免疫调节物质，特别是IL-2的有效表面积[c]的情况下。
优选地，在本文描述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中，有效表面是表面积。换言之，有效表面具有指定为有效表面积的区域。优选地，应当理解，如本文所述的方法的任何实施例中提及的施用区域的尺寸和/或形状的任何描述和定义是独立的并且经过必要的必要修正适用于如本文所述的医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中提及的有效表面积的尺寸和/或形状。
优选地，有效表面积，具体地有效表面积[a]、[b]、[b1]和/或[c]独立地在以下范围内，优选在1.5m2以下且0.01cm2以上，更优选为1000cm2以下且0.01cm2以上，进一步优选为500cm2以下且0.01cm2以上，更优选为100cm2以下且0.02cm2以上，进一步优选为50cm2以下且0.2cm2以上，进一步优选为25cm2以下且0.5cm2以上，进一步优选为10cm2以下且1cm2以上，进一步更优选为5cm2以下且2cm2以上。
如果没有另外提及，应当理解，本文在施用区域，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]中描述的任何实施例或定义独立地并且必要时适用于有效表面积，特别是有效表面积[a]、[b]、[b1]和/或[c]，如本文所述的任何实施例中提到的，特别是医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或医学装置的任何实施例中。特别地，应当理解，本文就施用区域，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]描述的任何实施例或定义，关于大小、形状、重迭和/或面积总和独立地并经必要的修正适用于有效表面积，特别是有效表面积[a]、[b]、[b1]和/或[c]，如本文所述的任何实施例中提到的。
局部剂型可以单次使用或重复使用，优选单次使用。
甚至更优选地，局部剂型、赋能局部剂型和/或加热局部剂型适合和/或配置用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中，
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
及该方法进一步包含以下步骤；
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质，
其中步骤(A)由局部剂型的赋能成分和/或赋能局部剂型或由局部剂型的加热成分和/或加热局部剂型执行，并且
其中步骤(B)或(C)中的至少一个是借由免疫调节物质，特别是IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2包含在局部剂型、赋能局部剂型和/或加热局部剂型内和/或借由局部剂型、赋能局部剂型和/或加热局部剂型递送和/或施用。
如果没有另外提及，应理解表述“局部剂型”是指任何或所有局部剂型，特别是局部剂型(I)、(II)和/或(X)，更特别是局部剂型(I)和/或(II)，如本文所述的任何实施例中所述。此外，如果没有另外提及，应理解本文中关于局部剂型以复数形式描述的任何实施例独立地指代任何局部剂型，特别是局部剂型(I)、(II)和/或(X)，更特别是局部剂型(I)和/或(II)，如本文所述的任何实施例中提及的。
还应理解，在大纲注释下提及的任何实施例'进一步独立地涉及任何或所有局部剂型，特别是局部剂型(I)、(II)和/或(X)，对于本文所述的任何实施例'独立适用和/或可与局部剂型的任何实施例组合，特别是如大纲注释下所述'进一步独立地考虑用于如本文所述的任何实施例的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
·进一步关于本文所述的任何实施例的医学装置(100)
如上所述治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法，其可以包括施用免疫调节物质和/或皮肤调节剂的步骤，可需要频繁的医疗和/或以医务人员将治疗传递给患有疾病的患者的方式调整治疗。
为了确保患者以正确的方式和/或以正确的步骤顺序和/或借由使用规定量的医药组合物或物质进行治疗，发明一种医学装置并在本文中进行描述。
如上所述，用于治疗和/或预防一个体的一发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法，
其中该方法包含，优选地由一步骤(A)所组成，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
及该方法进一步包含以下步骤；
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
换句话说，步骤(B)的免疫调节物质可以是第一免疫调节物质；步骤(C)的免疫调节物质可以是第二免疫调节物质。
如上所述，用于治疗和/或预防的方法在治疗和/或预防发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病方面非常有效，并且除其他外如上所述没有不良副作用。上面详细概述用于治疗和/或预防的方法的有益效果。
例如，因为步骤(A)和(B)和/或(C)是在皮肤上和/或皮肤内进行的，所以本发明实施起来容易且快速。皮肤的优点是易于治疗和施用。此外有利的是，对皮肤的治疗，如对皮肤施用香膏、乳霜或膏药，和/或施用插入皮肤的制药，如注射，通常对个体的健康风险较低，如静脉内注射。用于治疗和/或预防的方法提供可异体疗法而不需要专门的健康照护中心。这允许受影响的个体或动物的主人自行施用，并且具有很高的患者依从性。
因此，受影响的个体可以分别自行施用上述用于治疗和/或预防的方法和/或方法的实施例中的任何一种的方法步骤，这可以导致较低的治疗成本。
在与该方法相关的实施例中证明该方法能够治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病。
本发明的方面涉及一种医学装置、一种适用于一种方法的医学装置、具有如独立权利要求中所述的申请标的该医学装置以及组件的套组的用途。
本发明的有利修饰在从属权利要求中陈述。说明书、权利要求和附图中公开的至少两个特征的所有组合落入本发明的范畴内。为了避免重复，根据方法公开的特征也应根据所提到的系统应用和请求。
在本发明的整个描述中，程序步骤的顺序以过程易于理解的方式呈现。然而，本技术领域中熟习此技术者将认识到，许多方法步骤也可以不同的顺序执行并导致相同或相应的结果。从这个意义上说，方法步骤的顺序可以相应地改变。一些特征提供计数词以提高可读性或使分配更清楚，但这并不意味着特定特征的存在。
根据本发明的一个方面，提供一种医学装置(100)，包括
-一皮肤调节单元；以及
-一施加器单元；
其中该皮肤调节单元及该施加器单元可被配置为协同交互作用以借由该施加器单元将一定量的一第一治疗剂及借由该皮肤调节单元进行一定量的调节措施施用于一个体的一皮肤。
可选地或附加地，根据一个方面，提供一种医学装置(100)，包括
-一皮肤调节单元；以及
-一施加器单元，
其中该皮肤调节单元及该施加器单元可被配置为作用于一个体的一皮肤。
以下医学装置(100)
可以借由皮肤调节单元和/或施加器单元和/或特别是借由施加器单元对个体的皮肤进行作用。
作用于个体的皮肤可以包括任何物理和/或化学和/或药物措施和/或医疗措施，特别是与个体的皮肤交互作用，以改变皮肤的状况和/或提供医疗治疗。
作用于个体的皮肤可以意味皮肤调节单元和/或优选地首先施加器单元被配置为在这方面作用于个体的皮肤区域，如果皮肤调节单元是作用于个体皮肤的第一区域并且优选地第一施加器单元作用于个体皮肤的第二区域，那么皮肤的第一区域和皮肤的第二区域至少部分地彼此重迭和/或皮肤的第一区域和皮肤的第二区域彼此相邻以用于调理措施和第一治疗剂的联合施用。
相关施用可以意指以这样的方式配置医学装置使得调理措施的相应施用与第一治疗剂的施用可以支持用于成功治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病。
换言之，施用于皮肤的调理措施可以支持施用第一治疗剂和/或相应治疗剂的医学有效性。这种相关施用的作用可以是第一和/或另一种相应的治疗剂可以极低的浓度施用和/或可以借由少量的活性成分施用，特别是如果治疗剂的活性成分是免疫调节物质以避免全身性增加。
术语皮肤用于描述皮肤的受影响区域。
作用于个体的皮肤，特别是借由施加器单元，可以包括将制药或治疗剂施用到皮肤表面和/或皮下施用制药或治疗剂，特别是皮肤层。
特别地，作用于个体的皮肤，特别是借由施加器单元，可以包括作用于皮肤表面和/或穿透皮肤。
穿透皮肤可包括任何皮肤穿透，包括使用单个或复数个针穿透和/或使用单个或多个空心针和/或使用单个或多个注射器和/或借由以下方式穿透皮肤泵送流体的压力注入。
借由皮肤调节单元作用于皮肤表面可以包括影响皮肤的任何调理能量，特别是影响个体皮肤的表面，例如电磁辐射和/或红外辐射和/或热和/或与皮肤表面接触的热。附加地或替代地，借由皮肤调节单元作用于皮肤表面可以包括影响皮肤的任何机械作用，特别是对皮肤表面的机械作用。
皮肤调节单元，特别是首先，施加器单元可以协同交互作用以作用于皮肤。
两个单元的协同交互作用可以是皮肤调节单元和特别是第一施加器单元的交互作用，使得皮肤调节单元和特别是第一施加器单元被配置，特别是借由耦合单元，用于两个单元的机械和/或电耦合，以这样的方式交互作用，使得两个单元协同地，特别是协作地，借由具有借由皮肤调节单元对个体皮肤采取的调理措施的量，特别是如果医学装置由医学装置的使用者操作时。
优选地，在如本文所述的用于治疗和/或预防的任何一个实施例和方法中，应理解由步骤(A)、(B)和/或(C)产生的个体效应或子效应应该在在时间和空间上至少部分和/或完全重迭。例如，步骤的效果可以是例如相互依赖的、支持的、交互作用的、互补的、迭加的、协同的和/或借由任何其他方式起作用以收集医学效果。因此，应当理解，方法应当据此执行。
换言之，协同交互作用可以指协同和/或同步皮肤调节单元的作用和，特别是首先，施用单元的作用，以根据一系列和/或顺序的治疗方法的步骤，例如本文所述的治疗和/或预防方法影响个体的皮肤。
因此，皮肤调节单元及特别是首先，施加器单元可以配置为协同交互作用以作用于皮肤。特别地，该皮肤调节单元及该施加器单元可被配置为协同交互作用以借由特别是首先借由该施加器单元将一定量的一第一治疗剂及借由该皮肤调节单元进行一定量的调节措施施用于一个体的一皮肤。
优选地，为了皮肤调节单元和施加器单元的协同交互作用，皮肤调节单元和施加器单元可以被视为在以定义和指定的时间间隔和施用至皮肤的相互距离范围内的调理措施施用相关治疗剂方面耦合，以确保相对于皮肤区域施用相应的治疗剂和调理措施。
调理措施的量可以借由改变皮肤第二区域的皮肤状况来确定，所述皮肤第二区域的皮肤状况对于将第一治疗剂和/或第二治疗剂和/或第三治疗剂成功分别施用至皮肤的第一区域和/或皮肤的第二区域和/或皮肤的第三区域是必要的。
优选地，第一治疗剂和/或第二治疗剂和/或第三治疗剂的量可以分别借由使用装置治疗的特定疾病的治疗措施来确定。
疾病可以是例如本文所述的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病。
优选地，调理措施的量可以包括调理措施的持续时间和/或调理措施的量，这取决于措施的种类。
皮肤调节单元可以是用于向个体的皮肤表面提供调理能量的装置。优选地，可以将调理能量供应至皮肤表面以改变皮肤状况和/或准备皮肤状况。可以改变和/或准备皮肤的状况以实现和/或增加对个体皮肤的另一种作用的有效性，特别是借由特别是第一个施加器单元。
可选择地或另外地，作用于个体的皮肤以改变和/或准备皮肤状况可以促进该方法的进一步步骤。
施加器单元可以配置为将第一治疗剂和/或第一制药施加到皮肤和/或皮肤区域。其中优选地，皮肤调节单元作用于其上的皮肤区域与施加器单元作用于其上的皮肤的另一区域相同和/或重迭和/或协同靠近和/或相邻。医学装置可包括复数个施加器单元。
第一或任何相应的施加器单元可由第一或任何相应的施加器单元的第一或任何相应的储存器配置成容纳第一或任何相应的治疗剂。
医学装置可以是一种工具，其被配置为运行和/或支持和/或用于治疗和/或预防方法中的任一种的至少部分步骤和/或如上呈现的用于治疗和/或预防的方法的实施例中的任一种的至少部分步骤，特别是运行和/或支持和/或用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的任何方法的至少部分步骤中，如上所述。
如上所述，治疗和/或预防的方法可以包含以下步骤：
(A)选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的一或多个；以及
方法可进一步包含以下步骤：
(B)对该个体的皮肤施用优选地一第一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用优选地一第二免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
医学装置可以配置为容纳，特别是在施加器单元内，免疫调节物质、IFN-γ和/或IL-4和/或BDNF和/或IL-2，其特别用于和/或适合，优选地配置，用于上述任何一种方法的任何一个、两个或所有步骤(B)、(B1)和/或(C)。
医学装置可以被配置为特别是在皮肤调节单元内容纳皮肤调节剂和/或赋能装置或局部剂型，它们特别适合使用和/或适合，优选地配置为使用在该方法的步骤(A)中。
有利地，医学装置可以被配置用于和/或可以适用于在如上所述的本发明的任何一种方法和/或实施例中提及的方法中使用。
如本文所述的医学装置的实施例可以适合于，优选地被配置成完成、执行和/或影响任何步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)中的一个或多个根据适用的步骤，选择上述方法之一，最好是医学方法。特别地，医学装置可以配置成两个适合于完成、执行和/或实现步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)中的一个或多个，甚至更优选步骤(A)和(B)；步骤(A)和(C)；步骤(B)和(C)；步骤(A)和(B1)；和/或步骤(B1)和(C)。
更优选地，医学装置可以被配置用于使用和/或适用于方法中的用途，优选地被配置为完成、执行和/或实现该方法的所有步骤，包括步骤(A)和步骤(B)、(B1)和/或(C)中的一个、两个或所有步骤，具体取决于适用的步骤。
除其他外，该医学装置提供不需要对医学装置的使用者进行广泛培训的优点。另外，避免使用者在使用该医学装置执行该方法时训练不足，保证该方法的正确执行。医学装置可以提供容易的操作，这对于手动技能受损的使用者尤其重要，因为例如风湿病患者经常是这种情况。附加地或替代地，可以消除对自我施用或自我注射错误的恐惧，并且可以改善或甚至克服治疗依从性的缺乏，这是由于无需去看医生的简单且不复杂的应用。
第一治疗剂的量是预期作用于个体皮肤以成功完成治疗方法的第一治疗剂的量。特别地，第一治疗剂的量可以以支持对个体的至少一个医学治疗步骤的方式指定。作用于个体的皮肤可包括将第一治疗剂施用于个体的皮肤。
如本说明书中已经描述的，优选地，在本文描述的用于治疗和/或预防的方法和/或实施例的任一者中，特别是在步骤(B)、(B1)和/或(C)中，第一治疗剂剂，例如免疫调节物质以引起局部活化的量施用，优选有效的免疫调节物质的相应受体的局部活化，和/或引起免疫调节物质的局部产生，优选有效的免疫调节物质局部产生，优选在个体中。优选地，活化和/或产生，更优选地有效产生和/或有效活化在个体中仅是局部的而不是全身性的。
因此，本发明基于进一步令人惊讶的发现，即免疫调节物质可以以极低的浓度投药，同时仍然有效。
因此，优选地，在用于治疗和/或预防的任何一种方法和/或本文所述的相关实施例中，旨在以足够低的量施用免疫调节物质以避免免疫调节物质浓度在个体体内的全身性增加是有效的全身性增加。因此，应避免例如在发炎部位如发炎的关节处产生增加浓度的免疫调节物质。
调理措施的量是预期作用于个体皮肤以成功完成治疗方法的调理措施的量。特别地，调理措施的量可以以支持对个体的至少另一个医学治疗步骤的方式指定。
如上所述，例如本说明书中描述的治疗和/或预防方法和/或其相关实施例的步骤(A-6)需要对个体的皮肤施用调理能量，其可以定义为调理措施，其中调理能量被施用和/或施加到个体的皮肤表面。
调理措施和/或调理能量可以是本技术领域中熟习此技术者已知的任何措施或能量，其是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管的反射性闭合。
例如，调理措施和/或调理能量是以功的形式存在的；热；电磁辐射；微波；热辐射；红外辐射；紫外光；可见光；机械搅拌；机械工作；电力工作；电流；超音波；机械搅拌；使用例如振动和/或摩擦皮肤进行的按摩，例如手动或机械皮肤按摩；振动；擦；摩擦；负压，例如使用机械吸吮、手动吸吮或口腔吸吮；手动或机械加工产生的负压，例如拔罐，特别是干拔罐或不伤害皮肤的拔罐；热气；高热和/或温暖的流动流体，如温水，或其任意组合。
优选地，调理措施和/或调理能量是用于改变皮肤状况的任何措施或能量，特别是关于PBMCs的量、皮肤内微血管的血管舒张、皮肤内的血容量、皮肤内的sO2、皮肤内的rHb、皮肤上温度和/或皮肤上发红。
优选地，调理措施和/或调理能量可以对皮肤施用和/或施加到任何程度和/或持续时间只要是药学上可接受的并且不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合。
调理能量也可称为能量或皮肤调理能量或调理措施。
如已经描述的，优选地，也被描述为赋能装置的皮肤调节单元适合于，优选地被配置用于借由功、电磁波、辐射、电流、热等向皮肤递送、施用和/或施加和/或递送、施用和/或施加调理能量到皮肤，借由物理过程，例如由于与皮肤的机械接触而引起的传导、由于流动流体中夹带热能引起的对流、机械耦合、感应耦合、使用电磁波的热辐射、可见光、机械搅拌、负压和/或借由诱导生化过程，例如借由将本文所述的本发明的任一实施例中提及的皮肤调节剂或其任意组合施用和/或施加至皮肤。
皮肤调节单元和/或赋能装置可以是虚拟赋能装置或非虚拟赋能装置，优选地是虚拟赋能装置。
因此，皮肤调节单元、赋能装置和/或虚拟的赋能装置可以例如是任何发射热辐射的装置；发射红外线辐射的装置；发射超音波的装置；发射电磁波的装置；发射微波的装置；发射紫外线的装置；发射可见光等辐射的装置；散发热空气或热流体的装置；向皮肤提供电流的装置；为皮肤提供热量的装置；加热或加热物体，例如加热器、配备潜热储存器的热垫、电暖器(例如电动暖手器)、预热物体或温暖的茶杯；灸法；对皮肤进行工作的装置；类似于面部按摩器和/或振动机等适合皮肤按摩的机器的按摩装置；产生振动和/或摩擦的装置；用于向个体皮肤提供机械搅动的装置；用于向皮肤提供任何种类的真空或负压的装置，例如吸吮皮肤的装置、拔罐眼镜、拔罐机或真空泵；用于向皮肤提供超音波的装置；热垫(heatpad)、热贴片、热棉、热垫(heat padding)、热敷(heat dressing)、热敷(heat compress)、艾膏和/或热绷带；如本文所述的任何实施例中提到的赋能局部剂型，优选地，如所述的本发明的任何实施例中提到的加热局部剂型；和/或根据本文所述的本发明的任何实施例的医学装置等。此外，赋能装置和/或非装置赋能装置可以是例如温热的流动流体，例如水，例如当流过皮肤时；手动施用，例如移动按摩师的手，例如使用振动、摩擦或在皮肤上产生吸吮动作进行手动皮肤按摩。
更优选地，输送、施用和/或施加的调理措施，分别是调理能量，是热。
优选地，热是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管的反射性闭合。
例如，施用和/或施加的热可以是电磁辐射的形式；热辐射；微波；红外辐射；热气；高热；温暖的流动流体，如温水。
优选地，皮肤调节单元和/或赋能装置是加热装置。
热是借由是本技术领域中熟习此技术者已知的任何加热装置施用和/或施加，加热装置是药学上可接受的和/或不会引起损伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管的反射性闭合。
因此，皮肤调节单元可以配置为赋能装置，更优选配置为加热装置。
优选地，皮肤调节单元，被配置为加热装置，适合于，优选地配置用于传递、施用和/或施加和/或借由物理过程例如由于与皮肤的机械接触而传导的热传递、施用和/或施加到皮肤，借由由于流动流体中的热夹带和/或使用电磁波的热辐射引起的对流。
优选地，皮肤调节单元、赋能装置和/或加热装置，适合于，优选地配置用于传递、施用和/或施加和/或借由物理过程例如由于与皮肤的机械接触而传导的热传递、施用和/或施加到皮肤，借由由于流动流体中的热夹带和/或使用电磁波的热辐射引起的对流。
因此，皮肤调节单元、赋能装置和/或加热装置例如可以是任何发射热辐射的装置；发射红外辐射的装置；发射超音波的装置；发射电磁波的装置；发射微波的装置；发射紫外光的装置；像可见光一样发射辐射的装置；放出热空气或热流体的装置；向皮肤提供电流的装置；为皮肤提供热量的装置；加热或加热物体，例如加热器、热垫(例如配备潜热储存器)、电暖器(例如电动暖手器)、预热物体或温暖的茶杯；灸法；和/或向皮肤提供超音波的装置。
优选地，调理措施的量、调理能量的量和/或热的量，即达到一定程度和/或持续时间，适合和/或足以产生PBMCs在皮肤内的累积和/或产生皮肤内增加的血容量和/或在皮肤内产生增加的sO2和/或增加的rHb，和/或在皮肤上产生增加的温度和/或在皮肤上产生发红。
特别地，
·调理能量和/或热适合产生和/或产生；和/或
·医学装置、皮肤调节单元、赋能装置和/或加热装置适合和/或配置成产生和/或产生；和/或
·例如，对个体的皮肤施用调理措施可以产生以下效果：
-PBMCs在皮肤内的累积，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-0)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤内微血管的血管舒张，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-1)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤内血容量的增加，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-2)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，其中优选sO2增加2％或更多和/或sO2增加2％-点或更多；和/或rHb增加2％或更多和/或rHb增加2AU(任意单位)或更多，其中应理解的是，优选地在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于本文描述的任何实施例的步骤(A-3)”或本文描述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤上温度的增加，其中优选地温度增加1％或更多和/或温度增加0.2℃或更多，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-4)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用；和/或
-个体的皮肤上发红，其中应当理解，优选地，在大纲注释下描述的任何实施例或其定义“进一步关于如本文所述的任何实施例的步骤(A-5)”或本文所述的方法的步骤(A)的任何实施例中是独立的并且比照适用，
更优选地，
-皮肤内微血管的血管舒张，
-皮肤内血容量增加，
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或
-皮肤上的温度增加，
甚至更优选的是，
-皮肤内血容量增加，
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或
-皮肤上的温度增加。
优选地，医学装置、皮肤调节单元、赋能装置和/或加热装置适合于，优选地配置成产生和/或产生皮肤上温度25℃或更高、更优选27℃或更高，更优选28℃或更高，甚至更优选29℃或更高，还更优选30℃或更高，还甚至更优选31℃或更高，进一步优选32℃或更高，优选当如“材料和方法”段落“热测量和皮肤变红”中所述测量时。对皮肤产生的温度没有上限，只要不引起烧伤和/或烧伤等皮肤损伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管反射性闭合即可。但是，生成的皮肤温度通常为65℃以下，优选为58℃以下，更优选为50℃以下，进一步优选为45℃以下，进一步优选为42℃以下，更优选为41℃以下。更优选地，所产生的皮肤上的温度在25℃以上且65℃以下的范围内，更优选27℃以上且58℃以下，甚至更优选28℃以上且50℃以下，更优选29℃以上且45℃以下，进一步优选30℃以上且45℃以下，进一步优选31℃以上且42℃以下，进一步优选32℃以上且41℃以下。
优选地，调理措施的量、调理能量的量和/或施用和/或施加的热的量为0.1kJ/cm2皮肤或更多(“kJ/cm2皮肤”在其含义中相当于“千焦耳/一平方厘米皮肤”)，更优选0.3kJ/cm2皮肤或更多，甚至更优选0.6kJ/cm2皮肤或更多，更优选1kJ/cm2皮肤或更多，进一步优选2kJ/cm2皮肤或更多，进一步优选3kJ/cm2皮肤或更多，进一步优选4kJ/cm2皮肤或更多，更进一步优选6kJ/cm2皮肤或更多。只要不引起烧伤和/或皮肤损伤，调理能量的量没有上限。
然而，通常，调理措施的量、调理能量的量和/或施用和/或施加的热量为60kJ/cm2皮肤或更少，优选50kJ/cm2皮肤或更少，甚至更优选40kJ/cm2皮肤或更少，还更优选30kJ/cm2皮肤或更少，更优选15kJ/cm2皮肤或更少，进一步优选10kJ/cm2皮肤或更少。优选地，施用和/或施加的调理能量的量在0.1kJ/cm2皮肤或更多和60kJ/cm2皮肤或更少的范围内，更优选0.3kJ/cm2皮肤或更多和60kJ/cm2皮肤或更少，更优选0.6kJ/cm2皮肤或更多和50kJ/cm2皮肤或更少，进一步优选1kJ/cm2皮肤或更多和50kJ/cm2皮肤或更少，还更优选为2kJ/cm2皮肤或更多和40kJ/cm2皮肤或更少，进一步优选为3kJ/cm2皮肤或更多和30kJ/cm2皮肤或更少，进一步优选为4kJ/cm2皮肤或更多和15kJ/cm2皮肤或更少，更进一步优选6kJ/cm2皮肤或更多和10kJ/cm2皮肤或更少。
优选地，调理能量的量和/或热量的调理措施分别在60分钟或更少、更优选30分钟或更少、甚至更优选15分钟或更少、还更优选5分钟或更少、还更优选甚至更优选2分钟或更少。通常为1秒以上，更优选为5秒以上，进一步优选为10秒以上，进一步优选为30秒以上，进一步优选为1分钟以上。更优选1秒以上60分钟以下，更优选5秒以上30分钟以下，进一步优选10秒以上15分钟以下，进一步优选30秒以上15分钟以下，进一步1分钟以上5分钟以下。然而，如上所述，可以多次进行该方法的步骤(A)以及因此还有该方法的步骤(A-6)(多次进行)。
优选地，对于施用和/或施加调理措施、调理能量和/或热的持续时间，优选总持续时间，和/或施用和/或施加调理措施、调理能量和/或热的持续时间没有上限，优选地借由分别使用皮肤调节单元、赋能装置和/或加热装置，只要不引起烧伤和/或皮肤损伤如烧伤、引起损伤、微血管破裂和/或微血管的反射性闭合。然而，通常，持续时间，优选总持续时间为48小时或更短，优选24小时或更短，甚至更优选12小时或更短，还更优选6小时或更短，甚至更优选3小时或更短，进一步优选为1小时或更短，进一步优选为30分钟或更短，进一步优选为15分钟或更短，进一步优选为5分钟或更短。通常，持续时间，优选总持续时间为5秒以上，更优选10秒以上，进一步优选30秒以上，进一步优选1分钟以上。更优选地，持续时间，优选总持续时间在5秒以上且48小时以下，甚至更优选5秒以上且24小时以下，还更优选10秒以上且12小时以下的范围内，或更优选10秒以上且6小时以下，进一步优选10秒以上且3小时以下，进一步优选10秒以上且1小时以下，进一步优选10秒以上且30分钟以下，进一步优选30秒以上且15分钟以下，进一步优选1分钟以上且5分钟以下。
优选地，可以连续地和/或脉冲地施用和/或施加调理措施，分别调理能量和/或热，并且分别配置皮肤调节单元、赋能装置和/或加热装置。
如果没有另外提及，应当理解本文描述的本发明的任何实施例或定义，特别是本文描述的用于方法的步骤(A-6)的调理能量和/或热的任何实施例或定义方面：
皮肤上产生的温度；递送、施用和/或施加的调理能量和/或热的量；递送、施用和/或施加此类量的时间；施用和/或施加调理能量和/或热的持续时间；和/或赋能装置和/或加热装置的温度，
如针对医学装置、皮肤调节单元、赋能装置和/或加热装置所提到的，独立地和经过必要的修正分别适用于调理能量和/或热。
优选地，在调理措施是借由负压提供的情况下，负压是低于大气压的压力。
优选地，在调理措施是借由负压提供的情况下，负压的范围为0hPa(百帕)至1,000hPa，更优选0hPa至600hPa。
优选地，在调理措施是借由负压提供的情况下，负压为1,000hPa或更小，更优选600hPa或更小。优选负压的下限为0hPa，更优选为10hPa。更优选地，负压在0hPa至1,000hPa的范围内，更优选地为10hPa至600hPa。
在本文描述的本发明的任一实施例中，表述“皮肤上的温度”、“皮肤的温度”和/或“皮肤表面温度”可以互换使用。类似地，在本文描述的本发明的任一实施例中，表述“皮肤上的温度增加”、“皮肤的温度增加”和/或“皮肤表面温度增加”可以互换使用。
应当理解，在大纲注释“进一步关于本文所述的本发明的任何实施例的步骤(A-6)”下提及的任一实施例可独立地适用于和/或可与本文所述的本发明的任何实施例组合，特别是医学装置的任何实施例。特别地，如果没有另外提及，应当理解本文描述的本发明的任何实施例或定义，特别是本文描述的用于方法的步骤(A-6)的调理能量和/或热的任何实施例或定义方面：
皮肤上产生的温度；递送、施用和/或施加的调理能量和/或热的量；递送、施用和/或施加此类量的时间；施用和/或施加调理能量和/或热的持续时间；和/或赋能装置和/或加热装置的温度，
如关于医学装置、皮肤调节单元、赋能装置和/或加热装置所提到的，独立地和经过必要的修正分别适用于调理措施、调理能量和/或热。
此外，如果没有另外提及，应当理解本文描述的本发明的任何实施例或定义，特别是本文描述的用于方法的步骤(A-6)的赋能装置和/或加热装置的任何实施例或定义方面：
皮肤上产生的温度；递送、施用和/或施加的调理能量和/或热的量；递送、施用和/或施加此类量的时间；施用和/或施加调理能量和/或热的持续时间；和/或赋能装置和/或加热装置的温度，
独立地并且经过必要的修正适用于医学装置、医学装置、皮肤调节单元、赋能装置和/或加热装置。
其中所施用的相应治疗剂的量，特别是在它是免疫调节物质的情况下和/或调理措施的量，特别是在它是调理能量或热的情况下，被定义为与任何本发明的实施例，特别是如本文所述的治疗和/或预防方法中特别是在步骤(A)、(A-6)、(B)、(B1)和/或(C)中施用的方法。
优选地，第一治疗剂的量包括免疫调节物质。
有利地，医学装置可以使个体能够执行用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的任一实施例和/或方法的至少一些步骤，如本文所述。
有利地，使用医学装置运行用于治疗和/或预防的方法可以使患者或儿童能够容易地和/或安全地和/或适合年龄的和/或他们自己执行治疗方法，这可以表示，没有医生的帮助，即使患者有残疾，特别是如果患者在抓握时有残疾。使用医学装置进行治疗和/或预防的方法的简单和/或安全的执行特别是借由皮肤调节单元和施加器单元的协同交互作用来实现的。
优选地，皮肤调节单元可以被配置为对皮肤实施调理措施，优选地用于改变皮肤的状况。
优选地，医学装置还可以包括一耦合单元，
其中特别地，耦合单元可以是皮肤调节单元的一部分；和
其中耦合单元被配置为耦合皮肤调节单元和施加器单元以用于施用第一治疗剂与调理措施的协同交互作用；和
其中特别地，耦合单元被配置为电耦合和/或机械耦合皮肤调节单元和施加器单元，用于皮肤调节单元和施加器单元的交互耦合，以协同地和/或进一步优选协作地施用量借助施加器单元将第一治疗剂与借助皮肤调节单元的一定量的调理措施一起施加到个体的皮肤上。
换句话说，协同交互作用可以借由耦合单元来实现。
对于协同交互作用，相关步骤的顺序是任意的，但相关步骤必须在规定的时间段内完全执行，并且都必须执行到皮肤区域，该区域足够接近以至于两次执行都可以，优选协同作用，在皮肤内变得有效。
由于皮肤调节单元和施加器单元的协同交互作用，可以以两种措施可以交互作用以获得治疗效果的形式相关联地施用调理措施和施用相应的治疗剂。优选地，在施用一定量的皮肤调理措施的步骤完成之后执行施用相应治疗剂的步骤。
优选地，皮肤调节单元和特别是第一施加器单元，和/或第二施加器单元，和/或第三施加器单元分别可以被配置为协同交互作用以施用一定量的第一治疗剂，和/或一定量的第二治疗剂，和/或一定量的第三治疗剂，分别与一定量的调理措施相对于相应量的药剂与该调理措施的量的协同施用，特别是在规定的时间段，特别是确保将量施用到皮肤的相应区域。
优选地，医学装置可以包括控制单元，该控制单元被配置成将皮肤调节单元分别与施加器单元，特别是第一施加器单元和/或第二施加器单元和/或第三施加器单元耦合，以进行皮肤调节单元与施加器单元和/或第二施加器单元和/或第三施加器单元的协同交互作用。
优选地，医学装置可以包括一释放单元，其中该一释放单元包含用于运行该方法的所有单元。
选择地或附加地，医学装置包含用于触发和/或驱动施加器单元的单一释放单元；以及一个用于触发和/或驱动皮肤调节单元的单一释放单元。
优选地，医学装置可以包括控制单元，其被配置为分别触发和/或驱动第一施加器和/或第二施加器和/或第三施加器，用于施用一定量的第一治疗剂，和/或第二治疗剂，和/或第三治疗剂，在由皮肤调节单元施用一定量的调理措施之后，用于皮肤调节单元与施加器单元和/或第二施加器单元和/或第三施加器单元的协同交互作用。
对于协同交互作用，施用调理措施和施用相应治疗剂的步骤的顺序是任意的，但必须确保这两种施用是及时的和局部充分相关的，特别是对于联合施用。优选地，在施用一定量的皮肤调理措施的步骤完成之后执行施用相应治疗剂的步骤。借由这种相关的施用可以得到保证，因为可以快速完成相关治疗剂的施用，因此中断该过程的步骤似乎不太可能。
优选地，皮肤调节单元可以被配置成包括耦合单元。
优选地，医学装置可以包括第一储存器，其特别是施加器单元的一部分；第一储存器被配置用于容纳第一治疗剂；并且其中施加器单元被配置为将第一治疗剂施用于皮肤；并且其中施加器单元流体耦合到第一储存器。
施加器单元可以包括第一施加器，该第一施加器被配置成将第一治疗剂施用于皮肤。因此，第一施加器可以流体耦合到第一储存器。
第一储存器可包括单独的储存器和/或作为施加器单元的构件的储存器。特别地，施加器单元和第一储存器的流体耦合可以意味着第一治疗剂附着到施加器单元的表面，特别是以附着的第一治疗剂构成流体耦合的储存器的方式。优选地，第一治疗剂可以附着到用于将第一治疗剂施加到个体皮肤表面和/或个体皮肤层的装置的表面。例如，特别是第一施加器单元可以包括用于施用第一治疗剂的装置，其具体地可以是插管和/或多个插管和/或多个微插管，其被涂覆第一治疗剂在其/它们的外表面；和/或其中插管和/或多个插管和/或多个微插管包括第一治疗剂，特别是在内部。
特别是首先，储存器可以被配置为可更换的和/或可再填充的。
医学装置可以用于单次或重复使用，优选地用于重复使用。因此，医学装置和/或储存器可以预填充有治疗剂，例如免疫调节物质、医药组合物，特别是本文提及的任何医药组合物。
有利地，使用该医学装置使该医学装置的使用者能够执行本文所述用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法的任何一个实施例的步骤(B)、(B1)和/或步骤(C)。
第一、第二和/或第三治疗剂可以是免疫调节物质，优选类细胞激素作用物质，更优选类干扰素作用物质、类介白素作用物质和/或类神经滋养素作用物质，甚至更优选类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质，更优选IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
第一治疗剂可以是免疫调节物质，优选第一免疫调节物质。
第二治疗剂可以是免疫调节物质，优选第二免疫调节物质。
第一治疗剂可以是免疫调节物质，优选第二免疫调节物质。
根据一方面，皮肤调节单元可以被配置为对皮肤实施调理措施，优选地用于改变皮肤的状况。
调理措施可以是将调理能量施用于个体的皮肤，特别是表面。
施用调理措施可包括施用调理能量和/或施用皮肤调节剂，如上所述。
调理能量可以是可以施用于个体的皮肤以改变皮肤状况的能量，其中特别地，皮肤状况的改变可以是本文所述任何方法的步骤和/或用于治疗和/或预防方法的实施例。
为了向皮肤施用调理措施，特别是调理能量，医学装置，特别是皮肤调节单元，可以包括能量源，其电耦合到皮肤调节单元，用于提供能量以进行施用借由皮肤调节单元对皮肤进行调理措施。
能源可以包括电能源，例如电化学能源；或者优选是电池；和/或机械储能器；和/或基于反应热的能源；和/或潜热源。医学装置可以配置成包括可更换的能源，和/或包括可重新配置的能源，例如可充电电池。
有利地，借由使用医学装置，可以执行用于治疗和/或预防的任何一种方法的步骤。
如上所述，例如，对个体的皮肤施用调理措施可以产生以下效果：
-皮肤内微血管的血管舒张，
-皮肤内血容量增加，
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，
-皮肤上的温度增加，
-甚至更优选的是，
-皮肤内血容量增加，
-皮肤内增加的sO2和/或增加的rHb，和/或
-皮肤上的温度增加。
优选地，施加器单元可以被配置为将第一治疗剂施用到个体皮肤的第一区域；并且其中皮肤调节单元被配置为在个体的皮肤的第二区域中向皮肤施用一定量的调理措施；并且其中皮肤调节单元相对于施加器单元配置和/或布置，使得为了关联施用调理措施和第一治疗剂，第一区域靠近或至少部分重迭第二区域。
相关施用可以意指以这样的方式配置医学装置，即皮肤调节单元和施加器单元的各自施用可以支持用于成功治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的任何方法。
优选地，皮肤的第二区域对应于本文描述的方法的实施例中提到的皮肤区域[a]。如果没有另外提及，应理解本文关于皮肤区域，特别是皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义经必要修正后适用于本文所述医学装置的任何实施例中提及的皮肤的第二区域。特别地，应当理解，本文关于皮肤区域，特别是关于尺寸、形状、重迭和/或面积总和的皮肤区域[a]描述的任何实施例或定义是独立的并且经过必要的必要修正后适用于如本文描述的医学装置的任何实施例中提到的皮肤的第二区域。
更优选地，皮肤的第二区域对应于本文描述的方法的实施例中提到的施用区域[a]。如果没有另外提及，应理解本文关于施用区域，特别是施用区域[a]描述的任何实施例或定义经必要修正后适用于本文所述医学装置的任何实施例中提及的皮肤的第二区域。特别地，应当理解，本文关于施用区域，特别是关于尺寸、形状、重迭和/或面积总和的施用区域[a]描述的任何实施例或定义是独立的并且经过必要的必要修正后适用于如本文描述的医学装置的任何实施例中提到的皮肤的第二区域。
优选地，所述第一皮肤区域、第三皮肤区域和第四皮肤区域对应于本文所述方法实施例中所述的皮肤区域[b]、[b1]和/或[c]。如果没有另外提及，应当理解本文关于皮肤区域，特别是皮肤区域[b]、[b1]和/或[c]描述的任何实施例或定义独立地并且经过必要的必要修正适用于如本文描述的医学装置的任何实施例中提及的皮肤的第一区域、皮肤的第三区域和/或皮肤的第四区域。特别地，应当理解，本文关于皮肤区域，特别是关于尺寸、形状、重迭和/或面积总和的皮肤区域[b]、[b1]和/或[c]描述的任何实施例或定义是独立的并且经过必要的必要修正后适用于如本文描述的医学装置的任何实施例中提到的皮肤的第一区域、皮肤的第三区域和/或第四区域。
更优选地，所述第一皮肤区域、第三皮肤区域和第四皮肤区域对应于本文所述方法实施例中所述的皮肤区域[b]、[b1]和/或[c]。如果没有另外提及，应当理解本文关于施用区域，特别是施用区域[b]、[b1]和/或[c]描述的任何实施例或定义独立地并且经过必要的必要修正适用于如本文描述的医学装置的任何实施例中提及的皮肤的第一区域、皮肤的第三区域和/或皮肤的第四区域。特别地，应当理解，本文关于施用区域，特别是关于尺寸、形状、重迭和/或面积总和的施用区域[b]、[b1]和/或[c]描述的任何实施例或定义是独立的并且经过必要的必要修正后适用于如本文描述的医学装置的任何实施例中提到的皮肤的第一区域、皮肤的第三区域和/或第四区域。
如果没有另外提及，应当理解本文描述的任何实施例或定义，特别是本文描述的方法和/或医药用途的任何实施例中的任何实施例和/或医药用途的任何实施例是独立的并且经过必要的必要修正适用于如本文所述的任何实施例中提到的医学装置。
特别地，如果没有另外提及，应当理解本文描述的任何实施例或定义用于：
免疫调节物质；第一免疫调节物质；第二免疫调节物质；第三免疫调节物质；类细胞激素作用物质；类干扰素作用物质；类介白素作用物质；类神经滋养素作用物质；类IFN-γ作用物质；类IL-2作用物质；类IL-4作用物质；类BDNF作用物质；细胞激素；干扰素；介白素；神经滋养素；IFN-γ；IL-2；IL-4；BDNF；免疫调节物质(如类IFN-γ作用物质)的施用量；类IL-2作用物质；类IL-4作用物质；类BDNF作用物质；细胞激素；干扰素；介白素；神经滋养素；IFN-γ；IL-2；IL-4；BDNF；赋能装置；加热装置；调理能量；热；皮肤调节剂；待治疗和/或预防的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病；治疗和/或预防的方法；物质和皮肤调节剂的浓度增加；皮肤区域；施用区域；和/或个体，
特别是在方法和/或医药用途方面，独立地和必要的修正适用于医学装置。
第二皮肤区域可以至少部分地围绕第一区域和/或第二皮肤区域可以在操作上与第一皮肤区域相邻和/或第二皮肤区域可以在空间上与第一区域功能相邻。第二区域的边界可以在空间上与第一区域的边界相邻。
第一皮肤区域涉及皮肤区域[b]、[b1]和/或[c]，优选施用区域[b]、[b1]和/或[c]，这取决于所使用的治疗剂在用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中。
第二皮肤区域与用于治疗和/或预防的方法的皮肤区域[a]，优选地施用区域[a]有关。
换句话说，医学装置可以被配置成将第一治疗剂施用到与皮肤调节单元施用调理措施不同的皮肤区域，其中皮肤的两个区域至少部分地彼此相邻，或至少部分重迭，使得两个区域彼此相距一定距离，使得各自的施用支持用于成功医疗的医疗方法。
被配置为向皮肤的第二区域施用调理措施并且向第一区域施用第一治疗剂的医学装置，其中第一区域和第二区域可以不同，可以改进使用和/或医学装置的构造。特别地，如果医学装置位于个体的皮肤表面，则医学装置可以被配置成使得第二区域被布置成至少部分地包围第一区域。
术语皮肤用于描述皮肤的受影响区域。
优选地，如上所述，在本文所述的任何一种方法和/或实施例中，在方法的步骤(A)中皮肤是皮肤区域[a]，在方法的步骤(B)中皮肤是皮肤区域[b]，在步骤(B1)中皮肤是皮肤区域[b1]和/或在步骤(C)中皮肤是皮肤区域[c]。
为了支持如上所述的治疗和/或预防的任何方法，医学装置被配置为施加器单元可以将第一治疗剂施用于皮肤的第一区域，其与步骤(B)的皮肤区域[b]和/或步骤(B1)中的皮肤区域[b1]和/或步骤(C)中的皮肤区域[c]相关。
附加地或选择地，医学装置被配置为皮肤调节单元被配置为将调理措施施用于个体的皮肤的第二区域，其与步骤(A)的皮肤区域[a]相关。
选择地或另外地，在用于治疗和/或预防的方法和/或本文所述的实施例中的任一种中，步骤(B)、(B1)和/或(C)部分地和/或完全地在皮肤的相同区域内进行，其中步骤(A)在医学装置被相应配置处进行。
此处提及的关于医学装置的皮肤区域的定义和/或关系与已经描述的用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的任一种方法相同，如本文所述。
调理措施和第一治疗剂的相关施用可以意味着皮肤的第一区域和皮肤的第二区域以这样的方式在空间上和/或时间上相关，即存在共同的皮肤区域，其中对皮肤的第二区域施用的调理措施和对皮肤的第一区域施用的治疗剂变得有效。特别地，调理措施和第一治疗剂的相关施用可以指调理措施和第一治疗剂的施用以这样的方式施用和/或皮肤的第一区域和皮肤的第二区域由医学装置的配置定义的皮肤可以在个体的皮肤内协同交互作用。
优选地，医学装置可以包括第一施加器，其特别是施加器单元的一个部件；并且其中第一施加器被配置为与第一储存器流体耦合；并且其中第一施加器被配置用于将第一治疗剂施用于皮肤的第一区域。
优选地，医学装置可以包括第一药剂致动器，其被配置用于将第一治疗剂从第一储存器提供至第一施加器，并且优选地，第一药剂致动器被配置用于将第一治疗剂施用至个体的皮肤。
优选地，医学装置可以包括第二储存器，其被配置为储存第二治疗剂；并且其中第二储存器被配置成流体耦合到第一施加器，用于将第二治疗剂施用到第一皮肤区域；并且其中皮肤调节单元相对于第一施加器被配置成使得对于调理措施和第二治疗剂的相关施用，第一区域靠近或至少部分重迭皮肤的第二区域；并且其中皮肤调节单元和第一施加器被配置成协同交互作用以将一定量的第一治疗剂与一定量的第二治疗剂和一定量的调理措施一起施用于个体的皮肤。
有利地，包括第一和第二储器的医学装置可以支持医疗方法，该方法包括施用第一治疗剂的步骤；和施用第二治疗剂的步骤。施用第二治疗剂的步骤可以是治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法的步骤(B1)或(C)。
优选地，医学装置可以包括第二储存器，其被配置成容纳第二治疗剂，其特别是施加器单元的构件；第二施加器，特别是施加器单元的构件；并且其中第二施加器被配置为与第二储存器流体耦合，并且第二施加器被配置用于将第二治疗剂施用至皮肤的第三区域；并且其中皮肤调节单元相对于第一施加器和第二施加器被配置，使得对于调理措施和第一治疗剂和第二治疗剂的相关联施加，皮肤的第一区域和皮肤的第三区域与皮肤的第二区域接近或至少部分重迭；并且其中皮肤调节单元和第一施加器和第二施加器被配置成协同交互作用以施用一定量的第一治疗剂和一定量的第二治疗剂和一定量的调理措施。
有利地，借由复数个储存器可以向皮肤提供复数种治疗剂，例如，如果复数种治疗剂在储存在一储存器中时不稳定和/或如果复数种治疗剂不可混合或不可混溶，和/或如果混合在一起的复数种药剂需要特定的医学批准才能施用和/或防止复数种物质中的至少两种在储存期间交互作用。
优选地，医学装置可以包括第三储存器，其被配置成容纳第三治疗剂，其特别是施加器单元的构件；第三施加器，特别是施加器单元的构件；并且其中第三施加器与第三储存器流体耦合，并且第三施加器被配置用于与皮肤的第四区域直接接触施用第三治疗剂；并且其中皮肤调节单元相对于第一施加器和第二施加器和第三施加器被配置，使得对于调理措施和第一治疗剂和第二治疗剂和第三治疗剂的相关联施加，皮肤的第一区域和皮肤的第三区域和皮肤的第四区域与皮肤的第二区域接近或至少部分重迭；并且其中皮肤调节单元和第一施加器和第二施加器和第三施加器被配置成协同交互作用以施用一定量的第一治疗剂和一定量的第二治疗剂和一定量的第三治疗剂和一定量的调理措施。
优选地，第一施加器和/或第二施加器和/或第三施加器可分别包括第一针注射单元和/或第二针注射单元和/或第三针注射单元，以施用分别将第一治疗剂和/或第二治疗剂和/或第二治疗剂施用于皮肤的第一区域和/或皮肤的第三区域和/或皮肤的第四区域的层。
相应的注射单元可包括相应的注射器针注射单元，并且优选地，医学装置可借由相应的施加器配置为藉助相应的针注射单元和/或压力注射单元对皮肤的注射深度是可调的。
选择地或附加地，相应的针注射单元可以包括复数个插管，特别是20至50个插管，其特别配置为微针阵列。
优选地，第一施加器和/或第二施加器和/或第三施加器可以分别包括第一局部使用单元和/或第二局部使用单元和/或第三局部使用单元，以施用第一治疗剂和/或第二治疗剂和/或第三治疗剂分别施用于皮肤的第一区域和/或皮肤的第三区域和/或皮肤的第四区域的层，其中所述第一治疗剂和/或第二治疗剂和/或第三治疗剂配制为局部剂量。
优选地，第一施加器和/或第二施加器和/或第三施加器包含第一压力注射单元和/或第二压力注射单元和/或第三压力注射单元，以施用分别将第一治疗剂和/或第二治疗剂和/或第三治疗剂施用于皮肤的第一区域和/或皮肤的第三区域和/或皮肤的第四区域。
有利地，借由复数个注射单元，可以借由复数个施加器将复数种治疗剂提供给皮肤，例如，如果复数种治疗剂储存在一个储存器中并不稳定，和/或如果复数种治疗剂被不可混合和/或如果复数种药剂混合在一起需要特定的医疗批准才能使用。
优选地，相应的施加器被配置成使得针注射单元和/或局部施用单元和/或压力注射单元各自是可互换的，特别是为了装置的卫生要求。
优选地，相应的针注射单元和/或压力注射单元被配置为注射一定量的相应的治疗剂。
借由垂直于皮肤相应区域的针注射单元；和/或借由垂直于皮肤相应区域的压力注射单元；优选地，借由所述针注射单元以锐角向皮肤注射所述量的相应治疗剂，其中更优选地，锐角包括5度以上至90度以下；和/或优选地，借由压力注射单元以锐角向皮肤注射一定量的相应治疗剂，其中进一步优选地，锐角包括30度或更大至90度或更小。
优选地，相应的施加器单元和/或相应的施加器和/或相应的针注射单元被配置为穿透皮肤至选定的深度，用于将相应的治疗剂注射至皮肤的特定层。
优选地，相应的施加器单元和/或相应的施加器和/或相应的针注射单元被配置成穿透个体的皮肤进入皮肤内的选定深度，这是可配置的。
优选地，相应的施加器借由相应的施加器致动器配置以驱动压力注射单元和/或针注射单元穿透个体的皮肤至选定深度，其中具体地，相应的施加器致动器可配置关于压力注射单元和/或针注射单元的穿透深度。
如果穿透深度是可配置的，则医学装置可以适应操作医学装置的不同个体的需要，例如不同个体的皮肤厚度是不同的。
优选地，相应的施加器被配置为包括相应的针注射单元和/或局部使用单元和/或压力注射单元；其中具体地，相应的针注射单元和/或局部使用单元和/或压力注射单元被配置为可更换的。
上述单元的交换能力能够遵循卫生准则和简单的方法。
优选地，施加器单元和皮肤调节单元被配置为一个整体单元，特别是被共同的外壳包围。
优选地，外壳的形式和/或轮廓和/或尺寸被配置为供抓握障碍的人使用。例如，外壳可以形成为大体积的以使得能够在桌面上使用，和/或外壳可以形成为具有腰部，其中废物的直径小于并包括3cm和/或外壳的形式可以容纳考虑个体的使用，该个体无法闭合手指和/或无法形成第一。
优选地，调理措施的施用包含：
-施用调理能量；和/或
-施用皮肤调节剂。
有利地，由此医学装置可以适应特定需要和/或操作医学装置的不同个体。
优选地，施用调理能量可以指将一定量的调理能量施用到皮肤的第二区域；和/或向皮肤的第二区域施用一定量的局部剂量，其包括施用皮肤调节剂。
有利地，由此医学装置可以适应特定需要。
优选地，皮肤调节单元可以是热源单元，其被配置为接触皮肤的第二区域；并且被配置为将热传递到皮肤的第二区域，用于施用调理措施；和/或
电磁辐射源单元，优选红外(IR)光源单元，其被配置为向第二区域提供光，分别为IR光；并且被配置为将相应的光传输到皮肤的第二区域，用于施用调理措施：和/或特别机械的皮肤刺激单元，其被配置为接触皮肤的第二区域以进行皮肤刺激；并且被配置成将机械搅动传递到皮肤的第二区域，用于施用调理措施。
有利地，借由使用不同的皮肤调节单元，医学装置可以适应个体的特定需要。特别地，如果医学装置被配置为可适应于不同的皮肤调节单元，则它们可以彼此互换。
优选地，医学装置的皮肤调节单元，特别是加热单元被配置为可更换的。
借助于可更换的加热单元，调理措施的施用可以借由使用不同的加热单元来适应特定需要，这些加热装置被施用不同量的调理措施。
优选地，医学装置可以包括接触检测装置，用于监测皮肤调节单元与皮肤的接近度；
-用于控制皮肤状况的改变；和/或
-用于监测施加器单元与皮肤的接近度，用于控制第一治疗剂的施用和/或对个体皮肤的调理措施。
有利地，接触检测装置可以使医学装置能够控制医学装置的正确且安全的操作。
接触检测装置可以验证和/或监测和/或检测医学装置是否准备好注射相关治疗剂。其他感测器装置可以监测注射针穿透皮肤并控制注射量进入皮肤的执行。
接触检测装置可以位于医学装置的基板内，用于检测个体皮肤的接近度。
医学装置可以被配置为如果医学装置被正确地放置在皮肤上则生成讯号。注射针安全和正确地穿透皮肤可以优选地借由阻抗测量来执行，确定针和皮肤表面之间的阻抗值。可选地或附加地，针到皮肤中的注射可以由红外(IR)感测器控制。
优选地，接触检测装置的功能基于
-电流检测原理；和/或在阻抗检测装置上；和/或
-在电容检测装置上；和/或机械检测原理。
这种对医学装置与皮肤的接触的控制可以增加医学装置在使用过程中的安全操作。
优选地，医学装置可以包括温度感测器，用于借由测量皮肤的表面温度来确定对皮肤的调理措施的施用量；其中，皮肤调节单元具体包括温度感测器；
有利地，温度感测器可以使皮肤调节单元和施加器单元协同地交互作用，因为特别是可以检测调理措施的量以验证对皮肤的调理措施的完整施用。
优选地，医学装置可以包括第二药剂致动器，其配置成将第二治疗剂从第二储存器提供给第二施加器；和/或第三药剂致动器，被配置成将第三治疗剂从第三储存器提供到第三施加器。
特别地，如果致动器是电驱动的，则医学装置的使用有利地简单和容易。
有利地，借由复数个储存器，可以借由复数个施加器将复数种治疗剂提供给皮肤，例如，如果复数种治疗剂储存在一个储存器中并不稳定，和/或如果复数种治疗剂被不可混合和/或如果复数种药剂混合在一起需要特定的医疗批准才能使用。
优选地，第一和/或第二和/或第三致动器可以是相同的致动器。
具体地，致动器可以是手动操作的致动器。
优选地，医学装置可以包括第一剂量单元和/或第二剂量单元和/或第三剂量单元，其中第一剂量单元和/或第二剂量单元和/或第三剂量单元是分别耦合到第一施加器和/或第二施加器和/或第三施加器；和/或其中特别是第一剂量单元和/或第二剂量单元和/或第三剂量单元分别耦合到第一药剂致动器和/或第二药剂致动器和/或第三药剂致动器；和/或其中第一剂量单元和/或第二剂量单元和/或第三剂量单元分别耦合到第一储存器和/或第二储存器和/或第三储存器，其中各自的剂量单元被配置用于将分别指定量的第一治疗剂和/或第二治疗剂和/或第三治疗剂施用至皮肤的相应区域。
优选地，相应的施加器单元可以被配置为将特定量的相应治疗剂施用于皮肤，其中特定量的相应治疗剂是可配置的，特别是借由剂量单元。
优选地，可以配置医学装置，特别是借由相应的剂量单位；配置指定量的相应治疗剂；和/或其中医学装置被配置为，特别是借由相应的施加器，通过相应的针注射单元和/或相应的压力注射单元来配置个体皮肤的穿透深度；和/或其中医学装置被配置为配置指定量用于施用调理措施。
有利地，相应量的配置使得能够配置医学装置以适应和/或指定用于治疗和/或预防关于特定个体的需要的方法。
优选地，医学装置被配置为在医学装置的储存区域内储存借由相应的针注射单元和/或压力注射单元穿透个体皮肤的特定深度；和/或在医学装置的储存区域内储存指定量的相应治疗剂，每次使用医学装置时施用治疗剂；和/或其中优选地，医学装置被配置为保护对储存区域的入口以仅允许授权个体修改相应的储存资料。
有利地，储存区域的入口可以限制为特定于外部装置的特定使用者，例如借由密钥和/或借由限制取用，以确保医学装置提供正确的指定量。
优选地，医学装置可以包括用于医学装置与外部装置无线耦合的装置，用于实现讯号耦合，特别是基于蓝牙标准，以配置用于施用相应治疗剂的特定量；和/或配置用于施用调理措施的指定量；和/或借由相应的针注射单元和/或相应的压力注射单元，使用外部装置配置穿透个体皮肤的相应指定深度。
有利地，借由这种取用医学装置以改变指定量可以专供医生使用。
优选地，用于无线耦合的装置可以被配置为借由无线耦合借由外部装置提供取用，这被限制到特定的外部装置和/或外部装置的特定使用者。
优选地，医学装置可以配置成使得第一储存器和/或第二储存器和/或第三储存器是可更换的；并且优选地，第一储存器和/或第二储存器和/或第三储存器实现为胶囊或药筒或注射器或安瓿或小瓶或可注射剂型，优选如在本文所述任何实施例中提及的可注射剂型。
这使医学装置能够储存不同的可注射剂型，这些已在说明书中进行描述。
优选地，第一储存器和/或第二储存器和/或第三储存器以及相应的医学装置可以被配置成相对于相应的治疗剂是可再填充的。
有利地，可再填充的相应储存器能够向个体提供一定量的所需制药，该制药可以储存而不会变质。如果使用的治疗剂稳定性差，这一点尤为重要。选择地或附加地，医学装置可以被配置为借由使用医学装置的电驱动注射器来重新填充相应的储存器。
优选地，第一储存器和/或第二储存器和/或第三储存器以及相应的装置可以配置为多隔室类型的胶囊和/或药筒和/或注射器和/或安瓿，和/或小瓶，和/或可注射剂型，优选如本文所述的任何实施例中提及的可注射剂型，用于单独储存相应治疗剂的各自组分。
这种多组分类型的相应储存器可以被配置成包括流体，特别是水，其可以被提供给粉碎物质，其中特别是粉碎物质是冻干形式，使得粉碎物质可以溶解在借由使用药学上可接受的溶剂来溶解或重构物质的冻干物形式的溶剂。
换句话说，胶囊，和/或药筒，和/或注射器，和/或安瓿，和/或小瓶，和/或可注射剂型，优选如所提到的可注射剂型在本文所述的任何实施例中，可以配置成两个腔室配置。其中，医学装置被配置成适合于与不同类型的相应储存器中的至少一者一起操作。
优选地，医学装置可以包括能源，其可以至少耦合到皮肤调节单元，用于提供调理能量以借由皮肤调节单元对皮肤的第二区域产生和/或施用调理措施。
能源可以是用于驱动医学装置的不同子模组的电能源。选择地或附加地，能源可以基于电能和/或反应热和/或潜热和/或电化学能和/或启动机械能，优选地借由配置成预加载的弹簧。有利地，能源可用于驱动致动器和/或用于施用相应的治疗剂。
优选地，医学装置可以包括讯号产生器，其被配置为在皮肤调节单元和施加器单元的协同交互作用开始时和/或在皮肤调节单元的协同交互作用期间产生讯号，并且施加器单元，和/或在皮肤调节单元和施加器单元的协同交互作用结束时，优选地用于控制用于将治疗剂施用于皮肤的第一区域的装置的使用。
对于医学装置的应用，使用者获得关于医学装置的正确使用和/或故障性能的回馈。
如果讯号产生器使用使用者界面显示讯号，例如条形图，则条形图处的条形数量可以告知医学装置的使用者执行用于治疗和/或预防的方法的步骤的进度。选择地或附加地，讯号产生器可以显示医疗方法进程的倒数计时。
优选地，讯号产生器可以被配置为产生光讯号和/或声学讯号和/或无线讯号。
有利地，由医学装置提供的讯号可以增加个体对医学装置的安全和正确操作。
优选地，讯号产生器可以被配置为如果如上所述的接触检测装置检测到皮肤调节单元与皮肤的松散接近则产生讯号；和/或其中，如果如上所述的接触检测装置检测到施加器单元与皮肤的松散接近，则讯号产生器被配置成产生讯号。
优选地，接触检测装置可以位于医学装置的基板中，皮肤调节单元和/或施加器单元也可以被定位成与皮肤接触。
选择地或附加地，讯号产生器可以被配置为如果方法的步骤被正确地执行和/或发生错误则产生讯号。
优选地，医学装置可以包括可以从装置外部操作的触发器，用于分别活化一定量的第一治疗剂、和/或第二治疗剂、和/或第三治疗剂的协同交互作用的施用，借由装置的调理措施的量。
例如，这可以是通电开关，如果接触检测装置验证医学装置在皮肤表面的顶部被正确处理，则它使医学装置能够开始协同交互作用。
优选地，医学装置可以包括一标记单元，用于在任何皮肤区域优选地第二皮肤区域上施加优选可移除标记，以用于治疗用途。
如果在用于治疗和/或预防方法所产生的可移除标记的执行过程中存在中断或阻断，则可以借由在皮肤的相同区域执行剩余步骤和/或时间和/或方法的部分来用于继续该方法。选择地，对于产生的可移除标记，该方法也可以用另一装置继续。选择地或附加地，借由使用可移除标记，可以重复该方法和/或可以使用该医学装置在相同的皮肤区域重复该方法的一部分。
优选地，该医疗装置可以包括辐射源，该辐射源被配置为影响针注射单元和/或压力注射单元和/或局部剂量单元，以对这些单元进行灭菌，其中优选地该辐射源是用于紫外(UV)光。
有利的是，具有灭菌辐射源的医学装置可以提高医用医学装置的灭菌状态。
优选地，第一治疗剂和/或第二治疗剂和/或第三治疗剂可以是免疫调节物质，其中特别是第一治疗剂和第二治疗剂和第三治疗剂是不同的治疗剂，优选不同的免疫调节物质。
根据一方面，医学装置可以被配置为使得医学装置的皮肤调节单元可以被配置为可从施加器单元拆卸，并且其中皮肤调节单元可以被配置为独立于施加器单元操作。
医学装置的这种配置允许医学装置的皮肤调节单元借由将皮肤调节单元与施加器单元机械和/或电分离而与施加器单元在空间上分离，以便借由使用分离的皮肤调节单元对皮肤施用调理措施。
有利地，所得医学装置的不同部分可单独使用和/或所得不同部分可储存在不同环境中以优化储存。
提出一种医学装置，其可以配置成适用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法。
有利地，如果执行适合用于治疗和/或预防方法的医学装置使个体能够以简单且安全的方式执行该方法。
如上所述，提出一组件(V)的套组，其可包括
-一施加器单元；和
-一皮肤调节单元；以及
-任选地一储存器，其包含一免疫调节物质。
优选地，储存器被配置为流体耦合到施加器单元；并且其中皮肤调节和/或施加器单元被配置成机械地和/或电耦合以协同交互作用以借由施加器单元将一定量的第一治疗剂与一定量的借由皮肤调节单元进行调理措施。
有利地，组件的套组使个体能够在医学装置被移交给个体之后直接使用医学装置，因为相应的治疗剂可以与医学装置的其余部分不同的方式储存以优化对于医学装置的不同组件的储存条件。这可能是特别重要的，因为相应治疗剂的劣化和/或因为脆弱的无菌条件，例如注射针和/或考虑储存能源如电池或蓄电池的最佳条件。例如，可以包括能源如电池的施加器单元可以被充电或可以被保护免受寒冷，包含治疗剂的皮肤调节单元可以被单独地储存在凉爽的地方。
有利地，医学装置被配置为使得医学装置的皮肤调节单元可以被配置为如上所述可从施加器单元拆卸，以根据储存环境的最佳条件储存不同的单元。
优选地，组件的套组包括另外的储存器，其包含另外的免疫调节物质。
优选地，组件的套组还包括施加器，其中优选地，施加器包含注射器和/或注射针和/或微针阵列。
如果没有另外提及，应当理解的是，在医学装置的任何实施例中本文描述的施加器单元、皮肤调节单元、储存器和/或免疫调节物质的任何实施例或定义是独立的且比照必要的适用于组件(V)的套组中提到的施加器单元、皮肤调节单元、储存器和/或免疫调节物质。
优选地，适用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法的医学装置和/或组件(V)的套组适用于进行以下操作方法步骤：
步骤(A)，其中步骤(A)选自以下步骤中的一或多个，其中至少一步骤借由医学装置和/或组件(V)的套组的皮肤调节单元执行：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
并且该方法进一步包含以下步骤，并且其中至少一个步骤是借由医学装置和/或组件(V)的套组的施加器单元来执行的：
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
如本文所述的任何一种医学装置和/或任何组件(V)的套组的用途被提出用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法，包含
步骤(A)，其中步骤(A)选自以下步骤中的一或多个，其中至少一步骤借由医学装置和/或组件(V)的套组的皮肤调节单元执行：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，
并且该方法进一步包含以下步骤，并且其中至少一个步骤是借由医学装置和/或组件(V)的套组的施加器单元来执行的：
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
有利地，使用医学装置和/或组件(V)的套组来执行用于治疗和/或预防的方法使个体能够容易且安全地实施该方法。
图20示意性地描绘具有皮肤调节单元110和施加器单元120的医学装置100的第一实施例的图。皮肤调节单元110和施加器单元120被配置为例如借由皮肤调节单元110和施加器单元120的协同交互作用耦合作用于个体的皮肤102。
图21示意性地描绘包括皮肤调节单元110和施加器单元120的医学装置100的第二实施例的图。
皮肤调节单元110和施加器单元120被配置为借由作为皮肤调节单元110的一部分的控制单元132协同交互作用以施用一定量的第一治疗剂，储存在施加器单元120的第一储存器121，借助于第一施加器126，借由作为皮肤调节单元110的一部分的热源单元112对皮肤102进行一定量的调理措施。因此，控制单元132耦合至热源单元112以及施加器单元120和第一施加器126。第一储存器121流体耦合到第一施加器126。
图22示意性地描绘具有皮肤调节单元110和施加器单元120的医学装置100的第三实施例的图。皮肤调节单元110和施加器单元120被配置成借由控制单元132协同地交互作用以借由第一施加器126施用一定量的储存在第一储存器121内的第一治疗剂，具有借由皮肤调节单元110的热源单元112进行的调理措施的量。控制单元132耦合到热源单元112和施加器单元120和施加器致动器127，耦合到第一施加器126以致动第一施加器126。
医学装置100的第一储存器121被配置为储存第一治疗剂。第一储存器121耦合到第一储存器121的致动器122，其中致动器122耦合到控制单元132，用于控制第一治疗剂到第一施加器126的供应。此外，施加器单元120配置为借由第一施加器126将第一治疗剂施用于皮肤102，其中施加器单元120的第一施加器126流体耦合至施加器单元120的第一储存器121。第一施加器126耦合到施加器致动器127，其中施加器致动器127被配置为致动第一施加器126以将第一治疗剂施用于皮肤。
图23示意性地描绘医学装置100的第四实施例的图，其包括皮肤调节单元110，其被配置为对皮肤102施加调理措施，优选地用于改变皮肤102的状况，以及施加器单元120。
皮肤调节单元110和施加器单元120被配置成借由控制单元132协同地交互作用以借由第一施加器126施用一定量的储存在第一储存器121内的第一治疗剂，具有借由皮肤调节单元110的热源单元112进行的调理措施的量。热源单元112被配置为向皮肤102的第二区域提供热。
控制单元132与医学装置100的控制器130耦合并可由其控制。控制单元132耦合到热源单元112和施加器单元120以及耦合到施加器致动器127，耦合到第一施加器126和剂量单元123，用于皮肤调节单元和施加器单元的协同交互作用，借由施加器单元120向个体的皮肤102施用一定量的第一治疗剂，借由皮肤调节单元110进行一定量的调理措施。
控制单元132借由剂量单元123耦合到致动器122，剂量单元123被配置为控制施用到皮肤的第一治疗剂的量。因此，剂量单元123耦合到第一储存器121的致动器122，并且可以耦合到第一储存器121，其中致动器122耦合到控制单元132，用于控制第一治疗剂到第一施加器126的供应。
可以是皮肤调节单元110的一部分的能源118连结到热源单元112，其中能源118被配置为提供能量以借由热源单元112和/或用于提供能量来驱动控制单元132和/或控制器130。能源118也可以连结到致动器122和施加器致动器127以及剂量单元123以提供调理能量。
医学装置100的第一储存器121被配置为储存第一治疗剂。第一储存器121耦合至致动器122，其中致动器122经由剂量单元123耦合至控制单元132，用于控制向第一施加器126提供第一治疗剂。此外，施加器单元120配置为借由第一施加器126将第一治疗剂施用于皮肤102，其中施加器单元120的第一施加器126流体耦合至施加器单元120的第一储存器121。第一施加器126耦合到施加器致动器127，其中施加器致动器127被配置为致动第一施加器126以将第一治疗剂施用于皮肤的第一区域。施加器致动器127耦合到控制单元132，用于控制第一治疗剂对个体皮肤的施用。
此外，皮肤调结单元110借助于加热单元112相对于借助于第一施加器126的施加器单元120配置，使得调理措施和第一治疗剂的联合施用，第一区域与第二区域接近或至少部分重迭。
图24示意性地描绘医学装置100的第五实施例的图，其对应于关于图23显示和描述的第四实施例。
除了第四实施例之外，第五实施例示意性地描绘作为皮肤调结单元110的一部分的接触检测装置114，用于监测皮肤调结单元110与耦合到控制器130的皮肤102的表面的接近度。由此，控制器130还可以控制皮肤调节单元和施加器单元的协同交互作用以将第一治疗剂施用于个体的皮肤102，以及在协同交互作用期间对医学装置100的正确操作。此外，医学装置100的第五实施例包括触发器119，其中触发器119被配置为启动皮肤调节单元110和施加器单元120的协同交互作用以向个体的皮肤施用一定量的具有一定量调理措施的第一治疗剂，其中在这种情况下的调理措施是借由加热单元112向皮肤施加热。因此，触发器119耦合到控制器130，其中控制器130耦合到控制单元132。另外，触发器119可以耦合到接触检测装置114，特别是用于在医学装置100没有被个体正确操作的情况下中断协同交互作用。
医学装置100的第五实施例还可以包括无线耦合装置116，其耦合到控制器130，用于实现与外部装置的讯号耦合，以借由第一施加器126配置个体皮肤102的特定穿透深度，第一施加器126可包括针注射单元，和/或配置用于将第一治疗剂施用至皮肤102的指定量，并且都配置指定量的对皮肤102的调理措施。
图25示意性地描绘作为第六实施例的医学装置100。
医学装置100包括皮肤调节单元110，其可以借由加热单元112与个体的皮肤102直接接触，并且包括施加器单元120。
如果医学装置100处于操作位置以对皮肤102施加热形式的调理措施，则加热单元112与皮肤102的第二区域接触。皮肤102的第二区域在本文由加热单元112和皮肤102之间的接触区域定义。
加热单元112被配置为以热的形式向皮肤102施加调理措施，优选地用于改变皮肤102的状况。
皮肤调节单元110由手柄200提供以由个体操作医学装置100。
皮肤调节单元110被配置为借由接触检测装置114监测加热单元112与皮肤表面的直接接触，接触检测装置114讯号耦合602到皮肤调节单元110的控制器130以用于监测皮肤调节单元110与皮肤102的接近度。
接触检测装置114可以使用电开关的功能来实现，其中电开关的开关操作杆被配置并位于皮肤调节单元110处以在皮肤调节单元110借由加热单元112正确接触皮肤102的表面时被触发。
皮肤调节单元110借由滑动轴承连接件606机械耦合到施加器单元120，如果医学装置100处于皮肤102的表面顶部的操作位置，这使得施加器单元120能够移动到垂直于皮肤102的方向，这意味皮肤调节单元110和施加器单元120被配置为相对于彼此移动。特别地，如果皮肤调节单元110借由加热单元112放置在皮肤表面上，施加器单元120可以移动得更靠近皮肤表面，这可以由控制单元132和/或剂量单元123控制。
皮肤调节单元110和施加器单元120被配置成借由控制单元132协同地交互作用以借由第一施加器126施用一定量的储存在第一储存器121内的第一治疗剂，具有借由皮肤调节单元110的热源单元112进行的调理措施的量。
对于这种协同交互作用，医学装置100被配置为使得借由手动推动致动器122，施加器单元120相对于皮肤调节单元110移动以与触发器119接触，触发器119被配置为电开关，并且其中触发器119电耦合604到控制器130，以开始借由加热单元112向皮肤102施加热。施加器122可以被配置为在一端具有操纵旋钮的转子，并且其中转子操作位于圆柱体内的活塞，其中气缸壁被配置为形成第一储存器。随着施加器122的移动，转子在圆柱体内的移动将从第一储存器121推出第一治疗剂。
加热单元112电耦合603到控制器130和能源118以向加热单元112提供电能。如果放置在皮肤102表面附近的温度感测器(此处未示出)检测到皮肤102表面温度的选定增加和/或如果控制器130向耦合单元132生成释放讯号在操作加热单元112的特定时间过去之后，滑动轴承连接件606被进一步释放，使得第一施加器126可以借由第一施加器126的注射器针穿透皮肤102。耦合单元132和剂量单元123之间的耦合605被配置成如果皮肤102被穿透则甚至进一步释放施加器，以借由由剂量单元123引起的致动器122的相关释放来提供储存在第一储存器121内的第一治疗剂，借由第一施加器126和第一储存器121的流体耦合127耦合到第一施加器126。由于流体耦合127，第一治疗剂可以施用于个体的皮肤。
借助医学装置100的这种描述的配置，控制单元132耦合到热源单元112和施加器单元120以及施加器致动器127，耦合到第一施加器126和剂量单元123，用于皮肤调节单元和施加器单元的协同交互作用，借由施加器单元120向个体的皮肤102施用一定量的第一治疗剂，借由皮肤调节单元110进行一定量的调理措施。
此外，借由这种描述的配置，控制单元132借由剂量单元123耦合到致动器122，剂量单元123被配置为控制施用到皮肤的第一治疗剂的量。如所描述的，剂量单元123耦合到第一储存器121的致动器122并且借由限制致动器122的运动机械地耦合到第一储存器121，致动器122具体地实现为转子，可被向下推入到皮肤102的方向。
换言之，医学装置100的第一储存器121被配置为储存第一治疗剂。第一储存器121耦合至致动器122，其中致动器122经由剂量单元123耦合至控制单元132，用于控制向第一施加器126提供第一治疗剂。
此外，施加器单元120配置为借由第一施加器126将第一治疗剂施用于皮肤102，其中施加器单元120的第一施加器126流体耦合至施加器单元120的第一储存器121。第一施加器126耦合到施加器致动器127，其中施加器致动器127被配置为致动第一施加器126以将第一治疗剂施用于皮肤的第一区域。
致动器122机械地耦合到施加器致动器127，该施加器致动器127耦合到控制单元132以控制第一治疗剂以第一施加器126的运动的形式施用到个体的皮肤以借由针注射器穿透皮肤102，针注射器是施加器126的一部分。
为了联合施用调理措施和第一治疗剂，由第一施加器126的附近和/或由第一施加器126的针注射器的附近定义的第一区域靠近或处于与皮肤的第二区域至少部分重迭，该皮肤的第二区域主要由加热单元112和个体的皮肤102的接触区域定义。具体地，皮肤的第二区域可以被配置成环形，其中第一施加器126位于环形的中间以进行联合施用。
医学装置100可以被配置为使得医学装置100的皮肤调节单元110可以被配置为可从施加器单元120拆卸，并且皮肤调节单元110可以被配置为独立于施加器单元120操作。
医学装置100的滑动轴承连接件606可以被配置成可拆卸的，以分离皮肤调节单元110和施加器单元120。医学装置100的这种配置允许医学装置100的皮肤调节单元110借由将皮肤调节单元110与施加器单元120机械和/或电分离而与施加器单元120在空间上分离，以便借由使用分离的皮肤调节单元110对皮肤102施用调理措施。
图26示意性地描绘医学装置100的第七实施例，其中医学装置100包括皮肤调节单元，被配置为对皮肤102施加调理措施，优选地用于改变皮肤102的状况，及施加器单元，其中皮肤调节单元110和施加器单元120的元件如上所述但在空间上分布在医学装置100的外壳200内。
皮肤调节单元和施加器单元借由加热单元112的操作和第一施加器126的操作的交互作用来配置，加热单元112被配置为向皮肤102的第二区域提供热，第一施加器126被配置为施用借助于控制单元130、132，将第一治疗剂输送到皮肤102的第一区域以协同交互作用。因此，储存在第一储存器121内的第一治疗剂的量借由第一施加器126与借由皮肤调节单元的热源单元112的调理措施的量协同施用。
为此，控制单元132与医学装置100的控制器130耦合并可由其控制。控制单元130、132电耦合603到热源单元112并耦合608到施加器致动器127，其机械耦合到第一施加器126，并且控制单元132耦合602到接触检测装置114，并且还耦合到泵122，并且耦合609到触发器119并且耦合到使用者显示器702。另外，控制单元130、132耦合到储存区域704，并且控制单元130、132耦合到无线耦合装置703。
对于该实施例，剂量单位借由储存区域704处的相关储存资料来实现，该储存资料涉及要施用于皮肤的第一治疗剂的可配置量和/或皮肤102的穿透深度的可配置设置由第一施加器126和/或由加热单元112提供的可配置量的热。
控制器130、132被配置为控制加热单元112和第一施加器协同交互作用以借由泵122和施加器致动器127将一定量的第一治疗剂施用到个体的皮肤上借由加热单元112加热。
第一施加器126被配置为借由加热单元112施用一定量的第一治疗剂和一定量的热，其中第一施加器126和相应的泵122由控制单元130、132控制以进行协同交互作用。
第一治疗剂借由泵122由第一储存器121提供，其中泵122的输入端与第一储存器121耦合607，并且泵122的输出端耦合601至第一施加器126，用于将第一治疗剂提供给第一施加器126。
借由能源118，电力被提供给泵122，也提供给包括控制单元132的控制器130，还提供给加热单元112，提供给施加器致动器127，并提供给接触检测装置114。能源118被配置为电耦合到待充电的外部连接器701。
接触检测装置114被配置用于监测加热单元112与皮肤102的表面的接近度，其中接触检测装置114耦合602到控制器130、132。由此，控制器130也可以控制皮肤调节单元(此处被实现为加热单元112)和第一施加器126以及泵122的协同交互作用以将第一治疗剂施用于个体的皮肤102，以及在协同交互作用期间控制医学装置100的正确操作。
此外，医学装置100包括触发器119，其中触发器119被配置为启动加热单元112和第一施加器126和泵122的协同交互作用以向个体的皮肤施用一定量的具有一定量调理措施的第一治疗剂，其中在这种情况下的调理措施是借由加热单元112向皮肤施加热。因此，触发器119耦合到控制器130、132。
医学装置100的此实施例还包括无线耦合装置116，其耦合到控制器130、132，用于实现与外部装置的讯号耦合，以借由第一施加器126配置个体皮肤102的特定穿透深度，第一施加器126可包括针注射单元，和/或配置用于将第一治疗剂施用至皮肤102的指定量，和/或配置指定量的对皮肤102施加的热。这表示无线耦合装置703交换和/或接收的数据可以储存在储存区域704内以供控制器130、132使用。使用者显示器702耦合到控制器130、132以提供关于储存区域704中储存的资料的资讯和/或关于正确使用医学装置100的使用者指令。储存区域704的入口可以限制为特定的外部装置和/或外部装置的特定使用者。
表述“包括”和“包含”可以互换使用。
如果没有另外提及，应理解表述“医学装置”是指任何或所有医学装置，特别是医学装置(100)和/或(X)，更特别是医学装置(100)，如本文所述的任何实施例中所提到的。此外，如果没有另外提及，应理解本文关于医学装置以复数形式描述的任何实施例独立地指代任何医学装置，特别是医学装置(100)和/或(X)，更具体地如本文描述的任何实施例中提及的医学装置(100)。
还应理解，在大纲注释下提及的任何实施例'进一步关于本文所述的任何实施例的医学装置(100)'独立适用和/或可与医学装置的任何实施例组合，特别是如大纲注释下所述'进一步独立地考虑用于如本文所述的任何实施例的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
如果在本大纲说明下所述的医学装置(100)和/或(X)的实施例中存在任何无法解决的不一致或差异，“关于本文所述任何实施例的医学装置(100)”和在说明书中的其他地方描述，但不在本大纲注释下，应当理解，在本大纲注释下的实施例是优选的。表述“无法解决的不一致”或“无法解决的差异”不包括替代实施例。
·进一步独立地关于任何或所有组件的套组，特别是用于本文所述的任何实施例的组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)的套组
优选地，在组件的套组中，物质和/或皮肤调节剂以任何药学上可接受的配方的形式提供，例如医药组合物的形式，局部剂型、医学装置和/或可注射剂型。优选地，在组件的套组中，物质和/或皮肤调节剂以如本文所述的任何实施例中提及的任何医药组合物、局部剂型、可注射剂型、医学装置或其任何组合的形式提供。
优选地，赋能装置是本文描述的任何实施例中提及的赋能装置。
优选地，组件的套组包含颗粒，特别是用于药物递送的颗粒。颗粒优选是本文所述的任何实施例中提到的任何颗粒。
优选地，在物质的组件的套组中，在适用的情况下，赋能装置是加热装置。
优选地，组件的套组包含操作说明书、手册或药物传单。
如果没有另外提及，应理解本文描述的任何实施例或定义，特别是本文描述的用于步骤(A-6)的调理能量、赋能装置或加热装置的任何实施例或定义独立且经必要修改后适用于如关于组件的套组中所提及的赋能装置或加热装置。
提出一组件(V)的套组，其可包括
-一施加器单元；和
-一皮肤调节单元；以及
-任选地一储存器，其包含一免疫调节物质。
优选地，储存器被配置为流体耦合到施加器单元；并且其中皮肤调节和/或施加器单元被配置成机械地和/或电耦合以协同交互作用以借由施加器单元将一定量的第一治疗剂与一定量的借由皮肤调节单元进行调理措施。
有利地，组件的套组使个体能够在医学装置被移交给个体之后直接使用医学装置，因为相应的治疗剂可以与医学装置的其余部分不同的方式储存以优化对于医学装置的不同组件的储存条件。这可能是特别重要的，因为相应治疗剂的劣化和/或因为脆弱的无菌条件，例如注射针和/或考虑储存能源如电池或蓄电池的最佳条件。例如，可以包括能源如电池的施加器单元可以被充电或可以被保护免受寒冷，包含治疗剂的皮肤调节单元可以被单独地储存在凉爽的地方。
有利地，医学装置被配置为使得医学装置的皮肤调节单元可以被配置为如上所述可从施加器单元拆卸，以根据储存环境的最佳条件储存不同的单元。
优选地，组件的套组包括另外的储存器，其包含另外的免疫调节物质。
优选地，组件的套组还包括施加器，其中优选地，施加器包含注射器和/或注射针和/或微针阵列。
如果没有另外提及，应当理解的是，在医学装置的任何实施例中本文描述的施加器单元、皮肤调节单元、储存器和/或免疫调节物质的任何实施例或定义是独立的且比照必要的适用于组件(V)的套组中提到的施加器单元、皮肤调节单元、储存器和/或免疫调节物质。
如果没有另外提及，应理解表述“组件的套组”独立地指任何或所有组件的套组，特别是组件(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(X)的套组，更具体地组件(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的套组，如本文描述的任何实施例中提及的。此外，如果没有另外提及，应理解本文关于组件的套组以复数形式描述的任何实施例独立地指代任何组件的套组，特别是医组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)的套组，更具体地如本文描述的任何实施例中提及的组件(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的套组。
还应理解，在大纲注释下提及的任何实施例'进一步独立地涉及任何或所有组件的套组，特别是组件(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(X)的套组，对于本文所述的任何实施例'独立适用和/或可与医学装置的任何实施例组合，特别是如大纲注释下所述'进一步独立地考虑用于如本文所述的任何实施例的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组。
下文描述与本文中提及的和整个说明书中提及的任何实施例相关的进一步的一般说明、排除声明、实施例和方面。
优选地，本文所述的任何实施例中的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病不是由个体的遗传病况引起的。
优选地，本文所述的任何实施例中的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病不是由抗原引起的。
优选地，本文所述的任何实施例中的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病不是由过敏原(例如细菌)引起的。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的免疫调节物质不包含TNF-α(肿瘤坏死因子α)、TGF-β(转化生长因子β)、IL-6(介白素-6)、IL-7(介白素-7)和/或IL-15(介白素-15)。
优选地，本文描述的任何实施例中提及的免疫调节物质不是个体的内源性免疫调节物质、其片段或衍生物。
优选地，本文描述的任何实施例中提及的细胞激素和/或类细胞激素作用物质不是个体的内源性细胞激素和/或类细胞激素作用物质，其片段或衍生物。优选地，细胞激素和/或类细胞激素作用物质不包含TGF-β、IL-6、IL-7和/或IL-15。
优选地，本文描述的任何实施例中提及的干扰素和/或类干扰素作用物质不是个体的内源性干扰素和/或类干扰素作用物质，其片段或衍生物。
优选地，本文描述的任何实施例中提及的介白素和/或类介白素作用物质不是个体的内源性介白素和/或类介白素作用物质，其片段或衍生物。优选地，介白素和/或类介白素作用物质不包含IL-6、IL-7和/或IL-15。
优选地，本文描述的任何实施例中提及的神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质不是个体的内源性神经滋养素和/或类神经滋养素作用物质，其片段或衍生物。
优选地，本文描述的任何实施例中提及的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质不是个体的内源性IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、其片段或衍生物。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、其片段或衍生物。更优选地，个体的内源性IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，个体的内源性IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质不是IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选如上所定义的人类或哺乳动物，更优选如根据本发明的任何实施例中所定义的个体。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的实施例中所提及的方法不包含施用，优选地以有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选如上所定义的人类或哺乳动物，更优选如根据本发明的任何实施例中所定义的个体。更优选地，此种分离的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，此种分离的IFN-γ和/或类IFN-γ作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，本文描述的任何实施例中提及的IL-2和/或类IL-2作用物质不是个体的内源性IL-2和/或类IL-2作用物质、其片段或衍生物。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性IL-2和/或类IL-2作用物质。更优选地，个体的内源性IL-2和/或类IL-2作用物质不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，个体的内源性IL-2和/或类IL-2作用物质不以有效量包含或施用，甚至更以1,500ng或更少，还更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中的IL-2和/或类IL-2作用物质不是IL-2和/或类IL-2作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选如上所定义的人类或哺乳动物，更优选如根据本发明的任何实施例中所定义的个体。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的实施例中所提及的方法不包含施用，优选地以有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用IL-2和/或类IL-2作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选如上所定义的人类或哺乳动物，更优选如根据本发明的任何实施例中所定义的个体。更优选地，此种分离的IL-2和/或类IL-2作用物质不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，此种分离的IL-2和/或类IL-2作用物质不以有效量包含或施用，甚至更以1,500ng或更少，甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，本文描述的任何实施例中提及的IL-4和/或类IL-4作用物质不是个体的内源性IL-4和/或类IL-4作用物质、其片段或衍生物。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性IL-4和/或类IL-4作用物质。更优选地，个体的内源性IL-4和/或类IL-4作用物质不以有效量包含或施用，甚至更优选20,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到20,000IU。更优选地，个体的内源性IL-4和/或类IL-4作用物质不以有效量包含或施用，甚至更以1,000ng或更少，还更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,000ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如本文描述的任何实施例中所提及的IL-4和/或类IL-4作用物质不是IL-4和/或类IL-4作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选如上所定义的人类或哺乳动物，更优选如根据本发明的任何实施例中所定义的个体。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的实施例中所提及的方法不包含施用，优选地以有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用IL-4和/或类IL-4作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选脊椎动物，优选哺乳动物，更优选如上所定义的人类或哺乳动物，更优选如根据本发明的任何实施例中所定义的个体。更优选地，此种分离的IL-4和/或类IL-4作用物质不以有效量包含或施用，甚至更优选20,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到20,000IU。更优选地，此种分离的IL-4和/或类IL-4作用物质不以有效量包含或施用，甚至更优选1,000ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,000ng。
优选地，本文描述的任何实施例中提及的BDNF和/或类BDNF作用物质不是个体的内源性BDNF和/或类BDNF作用物质、其片段或衍生物。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性BDNF和/或类BDNF作用物质、其片段或衍生物。更优选地，个体的内源性BDNF和/或类BDNF作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选20,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到20,000IU。更优选地，个体的内源性BDNF和/或类BDNF作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到500ng。
优选地，本文描述的任何实施例中提及的BDNF和/或类BDNF作用物质不是BDNF和/或类BDNF作用物质、其片段或衍生物，其是分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或方法不包含施用，优选地以有效量，优选地以有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用BDNF和/或类BDNF作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物。更优选地，此类分离的BDNF和/或类BDNF作用物质、其片段或衍生物不包含或以有效量施用，甚至更优选地以20,000IU或更少的量，甚至更优选地是不以零至20,000IU范围内的量包含或施用，更优选地，此类分离的BDNF和/或类BDNF作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选地以500ng或更少的量，甚至更优选地不以0至500ng范围内的量包含或施用。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用斑蝥素(2,6-二甲基-4,10-二恶三环-[5.2.1.02,6]癸烷-3,5-二酮)、其片段或衍生物。优选地，斑蝥素、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选地以10mg或更少的量，还甚至更优选地1mg或更少的量，还更优选地不包含或施用在0至10mg范围内的量，甚至更优选0至1mg。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用醣皮质素和/或醣皮质素-蛋白质、其片段或衍生物。更优选地，醣皮质素和/或醣皮质素-蛋白质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选100mg或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到100mg。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性醣皮质素和/或醣皮质素-蛋白质、其片段或衍生物。更优选地，个体的内源性醣皮质素和/或醣皮质素-蛋白质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选100mg或更少，甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到100mg。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用TNF-α和/或类TNF-α作用物质、其片段或衍生物。更优选地，TNF-α和/或类TNF-α作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，TNF-α和/或类TNF-α作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性TNF-α和/或类TNF-α作用物质、其片段或衍生物。更优选地，个体的内源性TNF-α和/或类TNF-α作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，个体的内源性TNF-α和/或类TNF-α作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或本文所述的任何实施例中提及的方法不包含施用，优选地以有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用TNF-α和/或类TNF-α作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物。更优选地，此类分离的TNF-α和/或类TNF-α作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，此类分离的TNF-α和/或类TNF-α作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用TGF-β和/或类TGF-β作用物质、其片段或衍生物。更优选地，TGF-β和/或类TGF-β作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，TGF-β和/或类TGF-β作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性TGF-β和/或类TGF-β作用物质、其片段或衍生物。更优选地，个体的内源性TGF-β和/或类TGF-β作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，个体的内源性TGF-β和/或类TGF-β作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或本文所述的任何实施例中提及的方法不包含施用，优选地以有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用TGF-β和/或类TGF-β作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物。更优选地，此类分离的TGF-β和/或类TGF-β作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，此类分离的TGF-β和/或类TGF-β作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用IL-6和/或类IL-6作用物质、其片段或衍生物。更优选地，IL-6和/或类IL-6作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，IL-6和/或类IL-6作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性IL-6和/或类IL-6作用物质、其片段或衍生物。更优选地，个体的内源性IL-6和/或类IL-6作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，个体的内源性IL-6和/或类IL-6作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或本文所述的任何实施例中提及的方法不包含施用，优选地以有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用IL-6和/或类IL-6作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物。更优选地，此类分离的IL-6和/或类IL-6作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，此类分离的IL-6和/或类IL-6作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用IL-7和/或类IL-7作用物质、其片段或衍生物。更优选地，IL-7和/或类IL-7作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，IL-7和/或类IL-7作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性IL-7和/或类IL-7作用物质、其片段或衍生物。更优选地，个体的内源性IL-7和/或类IL-7作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，个体的内源性IL-7和/或类IL-7作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或本文所述的任何实施例中提及的方法不包含施用，优选地以有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用IL-7和/或类IL-7作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物。更优选地，此类分离的IL-7和/或类IL-7作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，此类分离的IL-7和/或类IL-7作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用IL-15和/或类IL-15作用物质、其片段或衍生物。更优选地，IL-15和/或类IL-15作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，IL-15和/或类IL-15作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性IL-15和/或类IL-15作用物质、其片段或衍生物。更优选地，个体的内源性IL-15和/或类IL-15作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，个体的内源性IL-15和/或类IL-15作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或本文所述的任何实施例中提及的方法不包含施用，优选地以有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用IL-15和/或类IL-15作用物质、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物。更优选地，此类分离的IL-15和/或类IL-15作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选30,000IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到30,000IU。更优选地，此类分离的IL-15和/或类IL-15作用物质、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用胰岛素、其片段或衍生物。更优选地，胰岛素、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选500IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到500IU。更优选地，胰岛素、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选1,500ng或更少，甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性胰岛素、其片段或衍生物。更优选地，个体的内源性胰岛素、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选500IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到500IU。更优选地，个体的内源性胰岛素、其片段或衍生物以有效量包含或施用，甚至更以1,500ng的量或更少，还更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或本文所述的任何实施例中提及的方法不包含施用，优选地以有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用胰岛素、其片段或衍生物，其分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物。更优选地，此类分离的胰岛素、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更优选500IU或更少，还甚至更优选不以以下量包含或施用范围从零到500IU。更优选地，此类分离的胰岛素、其片段或衍生物不以有效量包含或施用，甚至更以1,500ng或更少的量，更优选不以以下量包含或施用范围从零到1,500ng。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用体液，如血液、血清、渗出液、淋巴液、伤口液和/或水泡液。更优选地，这种体液是淋巴液、伤口液和/或从淋巴液积聚处萃取的水泡液，由斑蝥素和/或斑蝥素治疗引起的液体积聚和/或水泡，甚至更优选地由斑蝥素引起的从水泡中萃取的水泡液。更优选地，这种体液不以有效量包含或施用，甚至更优选地以50ml或更少范围内的量包含或施用，还甚至更优选地不以0至50ml范围内的量包含或施用，甚至更优选10ml或更少，甚至更优选不以0至10ml范围内的量包含或施用，其中优选量是指在任何潜在稀释之前未稀释的体液。体液中的表述“血液”包含全血、未经处理的血液、经抗凝血物质(如EDTA、肝素)处理的血液、内源性血液治疗用血液等。体液中的表述“血液”不包含或指本发明定义的PBMCs。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用个体的内源性体液，如血液、血清、渗出液、淋巴液、伤口液和/或水泡液。更优选地，这种个体的内源性体液是淋巴液、伤口液和/或从淋巴液积聚处萃取的水泡液，由斑蝥素和/或斑蝥素治疗引起的液体积聚和/或水泡，甚至更优选地由斑蝥素引起的从水泡中萃取的水泡液。更优选地，这种个体的内源性体液不以有效量包含或施用，甚至更优选地以50ml或更少范围内的量包含或施用，还甚至更优选地不以0至50ml范围内的量包含或施用，优选10ml或更少，甚至更优选不以0至50ml范围内的量包含或施用，其中优选量是指在任何潜在稀释之前未稀释的体液。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或本文所述的任何实施例中提及的方法不包含施用，优选地以有效量，优选步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用体液，如血液、血清、渗出液、淋巴液、伤口液和/或水泡液，其中这种体液分离自脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物。更优选地，这种分离的体液是淋巴液、伤口液和/或从淋巴液积聚处萃取的水泡液，由斑蝥素和/或斑蝥素治疗引起的液体积聚和/或水泡，甚至更优选地由斑蝥素引起的从水泡中萃取的水泡液。更优选地，这种分离的体液不以有效量包含或施用，甚至更优选地以50ml或更少范围内的量包含或施用，还甚至更优选地不以0至50ml范围内的量包含或施用，优选10ml或更少，甚至更优选不以0至10ml范围内的量包含或施用，其中优选量是指在任何潜在稀释之前未稀释的体液。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或套组不包含，优选地以有效量，和/或如本文描述的任何实施例的方法不包含施用，优选有效量，优选地在步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)中，既不借由局部施用，也不借由注射和/或既不借由任何其他方式施用渗出液、淋巴液、伤口液和/或水泡液，如从由斑蝥素引起的水泡中萃取的水泡液，有效量，更优选在50ml或更少的范围内的量，甚至更优选10ml或更少，还更优选不以0至10ml范围内的量包含或施用，其中更优选该量是指未稀释的身体渗出液、淋巴液、伤口液和/或水泡液，如在任何潜在稀释之前从由斑蝥素引起的水泡中萃取的水泡液。优选地，渗出液、淋巴液、伤口液和/或水泡液如从由斑蝥素引起的水泡中萃取的水疱液是个体的内源性渗出液、淋巴液、伤口液和/或水泡液。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或本文所述的任何实施例中提及的方法不包含施用，优选地以有效量，优选步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)，既不借由局部施用，也不借由注射和/或不借由任何其他方式施用任何物质作为活性成分，与脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类或哺乳动物中天然存在的任何胜肽、蛋白质或它们的任何片段不相似或不相同。更优选地，这种物质与任何胜肽、蛋白质或这些天然存在于脊椎动物、优选地人类或哺乳动物、更优选地根据本发明的任何实施例中定义的个体中的任何胜肽、蛋白质或任何片段具有胺基酸序列同一性，85％或更多，更优选地90％或更多，甚至更优选地95％或更多，更优选地95％或更多，甚至更进一步优选地为97％或更多，进一步优选地为98％或更多，甚至进一步优选地为99％或更多且100％以下。优选地，胺基酸序列同一性包括或意指相对于天然存在的胜肽、蛋白质或这些的任何片段的胺基酸残基的取代、插入和/或删除。更优选地，任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选有效量，和/或方法不包含施用，优选有效量，优选地步骤(B)和/或步骤(C)，既不借由局部施用，也不借由注射和/或既不借由除细胞激素以外的任何物质作为活性成分的任何其他方式，更优选地，除了免疫-相关细胞激素。更优选地，此类物质不作为活性成分以有效量包含或施用，甚至更优选地以100mg或更少的量包含或施用，甚至更优选地不以0至100mg范围内的量包含或施用。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用血小板，优选有效量，优选有效量。更优选地，血小板不以有效量包含或施用，甚至更优选以以下量，优选总量为3·1011血小板或更少，甚至更优选不以以下范围的量包含或施用：零到3·1011血小板。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用任何抗原、自体抗原、过敏原和/或这些片段或衍生物。更优选地，抗原、自体抗原、过敏原和/或这些片段或衍生物不以足以引发细胞毒性T-细胞反应的量包含或施用。更优选地，抗原、自体抗原、过敏原和/或这些的片段或衍生物不以足以引发细胞毒性T-细胞反应或更低的量包含或施用，甚至更优选地不包含或施用在零至足以引发细胞毒性T-细胞反应的任何量的范围内的量。这种抗原可以是例如肿瘤相关抗原、细菌、病毒和/或这些的片段或衍生物。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用任何抗原呈现细胞。更优选地，抗原呈现细胞不以足以引发细胞毒性T-细胞反应。更优选地，抗原呈现细胞不以足以引发细胞毒性T-细胞反应或更低的量包含或施用，甚至更优选地不包含或施用在零至足以引发细胞毒性T-细胞反应的任何量的范围内的量。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的任何或所有医药组合物、可注射剂型、局部剂型和/或组件的套组不包含，优选地以有效量，和/或如任何本文描述的任何实施例中所述的方法不包含施用，优选有效量，优选步骤(B)、步骤(B1)和/或步骤(C)，既不借由局部施用，也不借由注射和/或借由任何其他方式，施用任何类铎受体(TLR)和/或其片段或衍生物。更优选地，TLR和/或其片段或衍生物不以足以引发先天性免疫反应的量包含或施用。更优选地，TLR和/或其片段或衍生物不以足以引发先天性免疫反应或更低的量包含或施用，甚至更优选地不包含或施用在零至足以引发先天性免疫反应的任何量的范围内的量。
优选地，本文所述的任一实施例中的步骤(B)、(B1)和/或(C)中的施用方式不属于任何或全部选自于：口服、静脉内、肌肉内、脊髓鞘内、舌下、口腔、直肠、阴道、眼睛、鼻腔、肛门和/或经由肺部，例如借由吸入。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的方法不包含需要选自于以下的任何或所有的步骤：口服、静脉内、肌肉内、脊髓鞘内、舌下、口腔、直肠、阴道、眼睛、鼻腔、肛门施用和/或经由肺部施用，例如借由吸入。
优选地，在本文所述的任何实施例中，该方法不包含在个体外培养和/或培育PBMCs。优选地，PBMCs是血液PBMCs和/或分离的PBMCs，甚至更优选地是分离的PBMCs。更优选地，PBMCs是淋巴球，更优选初始PBMCs，甚至更优选初始淋巴球，还更优选初始B-细胞和/或初始T-细胞，甚至更优选初始T-细胞。
更优选地，在本文所述的任何实施例中，该方法不包含在个体外培养和/或培育PBMCs。
-历时有效持续时间；和/或
-1小时以上，进一步优选12小时以上，进一步优选1天以上，进一步优选3天以上，进一步优选7天以上4周以下，优选2周以下；和/或
-35℃以上，优选36℃以上，进一步优选37℃以上，优选50℃以下；和/或
-使用细胞培养箱一段有效持续时间；和/或
-在CO2含量比空气多的气氛下，优选在1％CO2以上的CO2气氛下，更优选在5％CO2以上的CO2气氛下；和/或
-在存在TGF-β(转化生长因子β)的情况下，例如约50pg/mlTGF-β或更小(皮克/毫升)、IL-6(介白素-6)、IL-7(介白素-7)、IL-15(介白素-15)、CD3(分化簇3)和/或CD28(分化簇28)的量；和/或
-任何细胞培养基，如无血清或含血清有效量的培养基。
在本文所述的任何实施例中，该方法不排除冷冻PBMCs。
因此，在本文所述的任何实施例中，该方法可包含在施用前冷冻PBMCs的步骤，优选在-165℃或更高，更优选在液态氮中。
在本文所述的任何实施例中，该方法不排除在施用之前将PBMCs与一或多种免疫调节物质预混合，优选在施用前24小时或更短，更优选12小时或更短，甚至更优选6小时或更短，还更优选3小时或更短，甚至更优选1.5小时或更短时间。
因此，在本文所述的任何实施例中，该方法可包含在施用之前将PBMCs与一或多种免疫调节物质混合的步骤，优选在施用前24小时或更短，更优选12小时或更短，甚至更优选6小时或更短，还更优选3小时或更短，甚至更优选1.5小时或更短时间。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，本文所述的任何实施例中皮肤区域[b]和皮肤区域[b1]不重迭和/或它们相距一定距离或重迭最小化。甚至更优选地，皮肤区域[b]、重迭皮肤区域[a]/[b]和/或重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]不重迭和/或它们与皮肤区域[b1]相距一定距离、重迭皮肤区域[a]/[b1]和/或重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]和/或其重迭被最小化。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，以不形成重迭皮肤区域[b]/[b1]或使重迭皮肤区域[b]/[b1]最小化的方式执行本文所述的任何实施例中提及的方法。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，皮肤区域[b]、重迭皮肤区域[a]/[b]和/或重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]，优选第一组步骤的重迭皮肤区域[a]/[b]/[c]和皮肤区域[b1]、重迭皮肤区域[a]/[b1]和/或重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]，优选本文所述的任何实施例中第二组步骤的重迭皮肤区域[a]/[b1]/[c]不重迭和/或它们间隔开或重迭被最小化。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，施用区域[b]和施用区域[b1]不重迭和/或它们相距一定距离或重迭最小化。甚至更优选地，施用区域[b]、重迭施用区域[a]/[b]和/或重迭施用区域[a]/[b]/[c]不重迭和/或它们与施用区域[b1]相距一定距离、重迭施用区域[a]/[b1]和/或重迭施用区域[a]/[b1]/[c]和/或本文所述的任何实施例中其重迭被最小化。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，以不形成重迭施用区域[b]/[b1]或使重迭施用区域[b]/[b1]最小化的方式执行该方法。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，施用区域[b]、重迭施用区域[a]/[b]和/或重迭施用区域[a]/[b]/[c]，优选第一组步骤的重迭施用区域[a]/[b]/[c]和施用区域[b1]、重迭施用区域[a]/[b1]和/或重迭施用区域[a]/[b1]/[c]，优选本文所述的任何实施例中第二组步骤的重迭施用区域[a]/[b1]/[c]不重迭和/或它们间隔开或重迭被最小化。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，本文所述的任何实施例中提及的方法以以下方式进行，皮肤区域[b]和皮肤区域[b1]没有一者重迭和/或它们相距一定距离或重迭最小化。优选地，在本文所述的任何实施例中都提到这种相隔一定距离的皮肤区域和/或重迭皮肤区域的距离。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，本文所述的任何实施例中提及的方法以以下方式进行，皮肤区域[b]和皮肤区域[b1]没有一者重迭和/或它们相距一定距离或重迭最小化。优选地，在本文所述的任何实施例中都提到这种相隔一定距离的皮肤区域和/或重迭皮肤区域的距离。
更优选地，特别是在步骤(B)中IL-4及在步骤(B1)中BDNF施用时的情况，本文所述的任何实施例中提及的方法以以下方式进行，皮肤区域[b]和皮肤区域[b1]没有一者重迭和/或相距一定距离或重迭最小化。优选地，在本文所述的任何实施例中都提到这种相隔一定距离的皮肤区域和/或重迭皮肤区域的距离。
优选地，在本文所述的任何实施例中都提到这种相隔一定距离的皮肤区域和/或重迭皮肤区域的距离。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的皮肤区域，特别是皮肤区域[a]、[b]和/或如果适用的话，[b1]和/或[c]的皮肤和/或皮肤层是免疫无活性和/或未受攻击的，优选至少部分，更优选完全免疫无活性和/或未受攻击，并且优选在空间上远离任何免疫活性和/或攻击位点。
最优选地，皮肤区域的皮肤和/或皮肤层，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，如本文所述的任何实施例中提及的，完全是免疫无活性和/或未受攻击的，并且在空间上远离上述定义的任何免疫活性和/或攻击部位。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的施用区域，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]的皮肤和/或皮肤层是免疫无活性和/或未受攻击的，优选至少部分，更优选完全免疫无活性和/或未受攻击，并且优选在空间上远离任何免疫活性和/或攻击位点。
最优选地，施用区域的皮肤和/或皮肤层，特别是施用区域[a]、[b]、[b1]和/或[c]，如本文所述的任何实施例中提及的，完全是免疫无活性和/或未受攻击的，并且在空间上远离上述定义的任何免疫活性和/或攻击部位。
优选地，本文所述的任一实施例中提及的皮肤调节剂不会引起个体的过敏反应。
优选地，如本文所述的任何实施例中提及的医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组不是和/或不包含以下任何或所有：口服、舌下和/或口腔组合物，例如片剂、糖衣丸、咀嚼片、可饮用溶液、静脉内组合物、脊髓鞘内组合物和/或肌肉内组合物、眼睛组合物、鼻腔组合物、肛门组合物，例如栓剂，或吸入肺部的组合物。
在本文描述的任一实施例中，如无特别说明，本文描述的任一实施例中提及的“适于注射的剂型”在其含义上等同于表述“可注射剂型”。因此，它们必须被相同地解释并且可以互换使用。
在本文所描述的任一实施例中，若无特别说明，本文所描述的任一实施例中所提及的表述“和/或”在其含义上等同于表述“选自于……、……、……、……或其任何组合”，它们旨在涵盖所有可能的排列和组合以及未明确描述的等效物。因此，例如，'w、x、y和/或z'必须被相同地解释并且可以与'选自于w、x、y、z或其任何组合'互换使用。此外，如果没有另外提及，应当理解，在列表的最后两个成员与“和/或”或“和”或“或”互连的列表中，“和/或”是指列表中的所有成员。例如，'w、x、y和/或z'、'w、x、y和z'和'w、x、y或z'必须被相同地解释并且可以分别与'w和/或x和/或y和/或z'、'w和x以及y和z'和'w或x或y或z'互换使用。此外，如果没有另外提及，应当理解，参考包含两个或更多个与“和/或”互连的特征的列表陈述的实施例或优选实施例，应当理解，实施例或优选实施例独立地指代每个的特征或列表中列出的两个、更多或所有特征的任意组合。
此外，如果本文描述的任何实施例涉及与“和/或”互连的特征列表，则应当理解，仅适用于相应实施例的特征必须被考虑，而未被实施例涵盖的特征要被移出。例如，如果一实施例涉及方法的步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)，而该方法，例如所请求的，仅包含步骤(A)和(B)和/或(C)，应当理解该实施例必须经过必要的必要修正以被理解为仅涉及步骤(A)、(B)和/或(C)。
在本文描述的任何实施例中，如果没有另外提及，括号中的“s”，例如在诸如“物质”、“免疫调节物质”、“细胞激素”、“干扰素”、“介白素”和/或“神经滋养素”等的任何表述中，在本文描述的任何实施例中表示它可以分别是一或多种，例如一或多种物质、一或多种免疫调节物质、一或多种细胞激素、一或多种干扰素、一或多种介白素、一或多种神经滋养素等，或者分别例如复数物质、复数免疫调节物质、复数细胞激素、复数干扰素、复数介白素、复数神经滋养素等。如果是更多或复数物质、免疫调节物质、细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素等，这些物质、免疫调节物质、细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素等可以是不同的物质、免疫调节物质、细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素等。
在本文描述的任何实施例中，本文所述的任何实施例中括号中的“s”在任何表述中如“物质”、“免疫调节物质”、“细胞激素”、“干扰素”、“介白素”和/或“神经滋养素”分别等同于“一或多种免疫调节物质”、“一或多种物质”、“一或多种免疫调节物质”、“一或多种细胞激素”、“一种或多种干扰素”、“一或多种介白素”和/或“一或多种神经滋养素”等。在更多物质的情况下，免疫调节物质、细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素等这些物质、免疫调节物质、细胞激素、干扰素、介白素、神经滋养素等通常彼此不同。例如，陈述施用细胞激素。这可以互换地理解为施用一或多种细胞激素，其中在更多细胞激素的情况下，细胞激素彼此不同，例如它们可以是IFN-γ和IL-2或BDNF、IL-4和IL-2。在更多免疫调节物质的情况下，这些免疫调节物质通常彼此不同。换句话说，在细胞激素较多的情况下，可以施用“复数细胞激素”，其中复数细胞激素中的细胞激素彼此不同。
此外，应当理解，在本文描述的任何实施例中的表述“免疫调节物质”等同于“一或多种免疫调节物质”。在更多免疫调节物质的情况下，这些免疫调节物质通常彼此不同。换句话说，在免疫调节物质较多的情况下，可以在本文描述的任一实施例中提到的方法中施用“复数免疫调节物质”，其中复数免疫调节物质中的免疫调节物质彼此不同。
在本文描述的任何实施例中，如果没有另外提及，表述“皮肤上的温度”、“皮肤的温度”和/或“皮肤表面温度”可以互换使用。
在本文描述的任何实施例中，如果没有另外提及，表述“皮肤上的发红”、“皮肤的发红”和/或“皮肤表面发红”可以互换使用。
在本文描述的任何实施例中，如果没有另外提及，本文描述的任何实施例中提及的“热霜(heat crème)”或“热霜(heat cream)”在其含义上等同于表述“热霜(heat crème)”。因此，它们必须被相同地解释并且可以互换使用。
在本文所描述的任何实施例中，如果没有另外提及，本文描述的任何实施例中提及的表述“可选的”或“可选择地”是指后续描述的事件、步骤或情况可能发生也可能不发生，并且说明书包括此类事件、步骤或情况发生的实例以及未发生的实例。
在本文和/或整个说明书中描述的任何实施例中，如果没有另外提及，当提到“方法”、“用于治疗和/或预防的方法”或“本文所述的任何实施例中提到的方法”时，指根据本文所述的本发明和/或如本文所述“用于治疗和/或预防个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法”。
在本文所述的任何实施例中，如果没有另外提及，本文所述的任何实施例中所提及的“xxx或更多”与“xxx或超过xxx”在其含义上等同。因此，它们必须被相同地解释并且可以互换使用。例如，“1％或更多”在其含义上等同于“1％或超过1％”。类似地，本文所描述的任何实施例中的表述“xxx或更小”在其含义上等同于表述“xxx或小于xxx”。因此，它们必须被相同地解释并且可以互换使用。
如果没有另外提及，表述“在本文描述的任何实施例中”或“如在本文描述的任何实施例中提到的”是指，在适用的情况下，意指本文所述医药用途、方法、医药组合物、可注射剂型、局部剂型、医学装置和/或组件的套组的任何实施例。
在本文描述的任何实施例中，如果没有另外提及，方法步骤的顺序以过程可以容易理解的方式呈现。熟习此技术者将认识到，也可以以不同的顺序执行方法步骤以获得相同或相应的结果。如果没有另外提及，在这个意义上，方法步骤的顺序可以相应地改变。因此，如果没有另外提及，步骤的名称为(A)、(B)、(B1)、(C)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)、(A-7)和(A-8)未暗示任何顺序。
此外，在本文描述的本发明的实施例中，一些特征伴随有数字词，例如第一免疫调节物质、第二免疫调节物质、第一活化单元、第二活化单元、第一储存器等，以便提高可读性或使分配更清楚，但是，如果没有另外提及，这并不表示在本文描述的任何实施例中存在某些特征。
在本文描述的任何实施例中，如果没有另外提及，表述“包含”不排除其他元件或步骤。
在本文所描述的任何实施例中，如果没有另外提及，不定冠词“一(a)”或“一(an)”不排除复数。
某些措施在互不相同的从属权利要求中被引用这一事实并不表明这些措施的组合不能被利用。
附图说明
随文检附的附图是为了提供对本发明的进一步理解并且并入并构成本申请案的一部分，附图说明本发明的实施例和效果，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1显示被测个体前臂定向区O1至O4和相应的测量区M1至M4的位置俯视图，包括桌子上的刻度尺。定向和测量区用于O2C测量、皮肤上温度和皮肤上发红测量。
图2A是显示在局部施用热垫(M4)和没有(M1至M3)之后从O2C测量获得的随时间测量的皮肤内血红素(sO2)氧饱和度的图。表格显示以下值：a)、b)和c)在施用热垫之前的T(bp)base，以及在施用热垫之后的时间点T(bp)1到T(bp)12：a)借由O2C测量获得的以百分比(％)表示的sO2值；b)以％-点表示的sO2的计算变化参考在T(bp)base获得的值；及c)从M4移除热垫后，T(bp)1到T(bp)12的经过时间(以秒为单位)。
图2B是显示在局部施用热垫(M4)和没有(M1至M3)之后从O2C测量获得的随时间测量的皮肤内相对血红素量(rHb)的图。表格显示以下值：a)、b)和c)在施用热垫之前的T(bp)base，以及在施用热垫之后的时间点T(bp)1到T(bp)12：a)借由O2C测量获得的以任意单位(AU)表示的rHb值；b)以AU表示的rHb的计算变化参考在T(bp)base获得的值；及c)从M4移除热垫后，T(bp)1到T(bp)12的经过时间(以秒为单位)。
图2C是显示在局部施用热垫(M4)和没有(M1至M3)之后从O2C测量获得的随时间测量的皮肤内相对血流量(rFlow)的图。表格显示以下值：a)、b)和c)在施用热垫之前的T(bp)base，以及在施用热垫之后的时间点T(bp)1到T(bp)12：a)借由O2C测量获得的以任意单位(AU)表示的rFlow值；b)以AU表示的rFlow的计算变化参考在T(bp)base获得的值；及c)从M4移除热垫后，T(bp)1到T(bp)12的经过时间(以秒为单位)。
图2D是显示在局部施用热垫(M4)和没有(M1至M3)之后从O2C测量获得的随时间测量的皮肤内血液流动速度(Vel)的图。表格显示以下值：a)、b)和c)在施用热垫之前的T(bp)base，以及在施用热垫之后的时间点T(bp)1到T(bp)12：a)借由O2C测量获得的以任意单位(AU)表示的Vel值；b)以AU表示的Vel的计算变化参考在T(bp)base获得的值；及c)从M4移除热垫后，T(bp)1到T(bp)12的经过时间(以秒为单位)。
图3A是显示当局部施用热霜(M1)、比较化合物(M4)和没有处理(M2及M3)时从O2C测量获得的随时间测量的皮肤内血红素(sO2)氧饱和度的图。表格显示以下值：a)、b)和c)在施用热霜之前的T(bc)base，以及在施用热霜之后的时间点T(bc)1到T(bc)13：a)借由O2C测量获得的以百分比(％)表示的sO2值；b)以％-点表示的sO2的计算变化参考在T(bc)base获得的值；及c)在完成对M1施用热霜后，T(bc)1到T(bc)13的经过时间(以秒为单位)。
图3B是显示当局部施用热霜(M1)、比较化合物(M4)和没有处理(M2及M3)时从O2C测量获得的随时间测量的皮肤内相对血红素量(rHb)的图。表格显示以下值：a)、b)和c)在施用热霜之前的T(bc)base，以及在施用热霜之后的时间点T(bc)1到T(bc)13：a)借由O2C测量获得的以任意单位(AU)表示的rHb值；b)以AU表示的rHb的计算变化参考在T(bc)base获得的值；及c)在完成对M1施用热霜后，T(bc)1到T(bc)13的经过时间(以秒为单位)。
图3C是显示当局部施用热霜(M1)、比较化合物(M4)和没有处理(M2及M3)时从O2C测量获得的随时间测量的皮肤内相对血流量(rFlow)的图。表格显示以下值：a)、b)和c)在施用热霜之前的T(bc)base，以及在施用热霜之后的时间点T(bc)1到T(bc)13：a)借由O2C测量获得的以任意单位(AU)表示的rFlow值；b)以AU表示的rFlow的计算变化参考在T(bc)base获得的值；及c)在完成对M1施用热霜后，T(bc)1到T(bc)13的经过时间(以秒为单位)。
图3D是显示当局部施用热霜(M1)、比较化合物(M4)和没有处理(M2及M3)时从O2C测量获得的随时间测量的皮肤内血液流动速度(Vel)的图。表格显示以下值：a)、b)和c)在施用热霜之前的T(bc)base，以及在施用热霜之后的时间点T(bc)1到T(bc)13：a)借由O2C测量获得的以任意单位(AU)表示的Vel值；b)以AU表示的Vel的计算变化参考在T(bc)base获得的值；及c)在完成对M1施用热霜后，T(bc)1到T(bc)13的经过时间(以秒为单位)。
图4显示皮肤上温度的测量的设置和空间布置。
图5是显示在M1至M4没有任何处理的情况下皮肤上的基线温度随时间变化的图。显示在10.8分钟时获取的T(t)base。此外，还显示在T(t)base处拍摄的个体手臂的热视图。
图6是显示随时间测量的皮肤上温度的图，其中在M4处使用局部热施用(热垫)并且没有对M1、M2和M3进行热施用。此外，指示测量时间点T(tp)pad、T(tp)1、T(tp)2和T(tp)3。T(tp)pre是在任何热施用之前，T(tp)pad是在使用头垫将热施用到M4期间，T(tp)1到T(tp)3是之后。M1至M3是未经处理。
图7显示个体前臂在时间T(tp)pre、T(tp)pad和T(tp)1到T(tp)3的测量点的热视图，如图6所示。
图8是显示当局部施用热霜(M1)、比较化合物(M3)和未处理(M2和M4)时随时间测量的皮肤上的温度的图。此外，指示测量时间点T(tc)pre、T(tc)DAC和T(tc)1至T(tc)9：T(tc)pre是在任何比较组合物或测试组合物(热霜)施用之前，T(tc)DAC是在比较组合物施用到M3之后，T(tc)1至T(tc)9是在将热霜施用于M1之后。M2和M4未经处理。
图9显示个体前臂在时间T(tc)pre、T(tc)DAC和T(tc)1到T(tc)9的测量点的热视图，如图8所示。
图10显示一名患有类风湿性关节炎的患者(患者1)在53周的治疗过程中CRP的初始量和CRP量的变化图，包括对照组、安慰剂、错误治疗和正确治疗。
图11显示患有类风湿性关节炎(患者1、2和4至6)和多发性关节炎(患者9)的患者在长达10周的治疗期间CRP相对量的变化。在每种情况下，初始CRP量都设置为1(100％)。
图12显示三名患有类风湿性关节炎的患者(患者1、2和4)在长达5周的治疗后CRP量变化的柱状图。
图13显示长达53周的治疗后CRP量发展的柱状图。显示收集CRP值的所有类风湿性关节炎患者。
图14显示患有类风湿性关节炎的患者(患者2)的右手和左手的照片。显示初始状况以及治疗1、2和45周后改善的状况。
图15显示在12周的治疗过程中患有类风湿性关节炎和滑膜炎的患者(患者7)的HAQ分数发展的柱状图。
图16显示在19周的治疗过程中患有多发性关节炎的患者(患者9)的CRP量和HAQ的发展的柱状图。
图17显示治疗10周后患有僵直性脊椎炎(强直性脊柱炎)的两名患者(患者11和12)的BASDAI(巴斯僵直性脊椎炎疾病活动量表)的发展图。
图18显示在4年的治疗期间患有多发性硬化症的患者(患者15)的SHILD分数发展的柱状图。
图19分别显示患有巴塞多氏病的患者(患者1)发病前、发病后2个月和治疗10个月和13个月后的眼睛照片。
图20显示医学装置的示意图。
图21显示另一医学装置的示意图。
图22显示其他医学装置的示意图。
图23显示其他医学装置的示意图。
图24显示其他医学装置的示意图。
图25显示医学装置的示意图。
图26显示另一医学装置的示意图。
具体实施方式
材料和方法
1.O2C-Oxygen to See
皮肤内血容量和血流量的测量
(A)O2C–方法和设备
皮肤微血管内的血容量和血流量已使用O2C技术(“Oxygen to see”of LEAMedizintechnik GmbH,Giessen,Germany,http://www.lea.de/deu/fro2chd.htm)测量。
O2C检查结合组织光谱分析法(ATS)和雷射都卜勒血流测量(LDA；雷射都卜勒风速计)。雷射都卜勒风速计(LDA)是一种光学测量方法，用于准时确定流量中的速度分量。分离的雷射光束在测量点处交叉，在该处创建干涉条纹图案。穿过条纹图案的粒子会产生散射光讯号，其频率与垂直于干涉条纹的速度分量成正比，并被光检测器检测到。借由结合具有不同雷射光波长的雷射都卜勒系统，可以检测所有流速分量。除了微血管静脉血氧饱和度和血红素量外，还可以同时测定微血管中的流速。
皮肤的大部分微血管血容量汇集在微血管后静脉系统中。因此，O2C着重于这方面的测量。关于血流方向，皮肤的微血管布置在微血管后静脉系统的上游。因此，借由测量微血管后静脉系统的变化，可以得出皮肤微血管变化的直接结论。借由O2C测量的微血管后静脉系统中汇集的血容量的增加是由离开微血管并到达微血管后静脉系统的血容量增加引起的(进一步的解释见下文)。到达微血管后静脉系统的这种增加的血容量可能是由于皮肤微血管的血管舒张，从而允许容纳更大体积的血液，或者是由于加速的血流或两者的组合导致通过皮肤微血管的吞吐量增加。因此，借由测量微血管后静脉系统内的血容量和皮肤组织内的血流量，O2C可以确定皮肤微血管内存在的血容量和血流量。
O2C借由结合雷射都卜勒血流计和组织光谱仪进行测量，特别根据以下参数测量组织微灌注：
-血红素(sO2)的氧饱和度，以％表示；
-以任意单位(AU)表示的相对血红素量(rHb)；
-以任意单位(AU)表示的相对血流量(rFlow)；和
-以任意单位(AU)表示的血液流动速度(Vel)。
雷射都卜勒位移是由红血球在微血管腔内的运动引起的，然后由O2C装置检测为血液流动速度(Vel)。
借由血红素的吸收间接检测红血球的量。发出的白光记录血红素氧饱和度(sO2)和相对血红素量(rHb)。sO2由血液的颜色决定，rHb由组织中对白光的吸收表示。
红血球的数量与存在的血容量相关。血容量与血液流动速度(Vel)相结合，得出总血流量(rFlow)。
对于O2C测量，使用500-630nm波长的白光以及830nm波长的雷射光。
在本发明中用于测量的O2C装置具有制造商的序号SN:306-069-18并按照制造商手册“O2C Handbuch für Softwarevariante V40”、O2C-Handbuch-12-01-de-01-20191206,LEA Medizintechnik GmbH,www.LEA.de使用，如果没有另外说明。对于这种O2C装置，可以使用不同类型的探头。根据发射光的波长以及照明与检测点之间的距离(称为分离)，评估不同的组织深度。对于测量，使用四个LFx81型探头，其主要工作深度为2mm。O2C测量于2021年12月22日在埃朗根-纽伦堡弗里德里希·亚历山大大学、埃朗根大学医院、血管外科(Friedrich Alexander University Erlangen-Nuernberg,University HospitalErlangen,Department of Vascular Surgery)进行。
(B)O2C–测量的设置和条件
在测量开始前约5小时，用洗手液清洗并清洗被测个体的皮肤。洗完后没有在皮肤上施用乳霜、乳液等物质。个体被放在椅子上，前臂平静地放在前面的桌子上。监测血压和脉搏并保持恒定而没有变化。测量是在个体的两个前臂上进行的。两前臂皮肤用酒精棉片清洁。在每个前臂上，用眼线笔勾勒出两个直径约3cm的圆圈，以在视觉上突出显示各自的定向区O1、O2、O3和O4(图1)。对于测量，使用以上四个-描述的LFx81型探头。在每个定向区O1到O4内放置并固定一个探头，以便提供相应测量区M1、M2、M3和M4的资料。测量区小于并位于相应的定向区(图1)内。由于血流很容易受到压力的影响，因此探头以不施加压力或不影响静脉回流的方式施用于组织。使用LEA Medizintechnik提供的透明双面胶箔条将探头附着在皮肤表面。
个体被指示在整个测量过程中不要移动或拉紧手臂的肌肉，这也受到监督。
血红素水平和氧饱和度的测量需要避光。确保在探头附近没有强烈调控的光源(例如用氖管照射)，因为调控的外来光的输入导致血液流动速度和血流的错误读数。房间被百叶窗完全遮住。唯一存在的光源是O2C装置的监视器和24英寸的电脑萤幕。这些光照条件在所有测量中都保持不变。M1和M2之间以及M3和M4之间的距离约为7cm，从圆心到圆心测量。探头固定在皮肤上的方式不会出现在用眼线笔勾勒出的颜色标记上。
室温保持在大约恒定20℃，没有空气流动，门窗保持关闭。所有测量的条件都没有改变。
在休息15分钟以适应环境并从而确保稳定条件后，进行基线测量以获得sO2、rHb、rFlow和Vel的起始值。
在基线测量之后，立即使用热垫进行测量，如材料和方法段落“O2C–Oxygen toSee”，第(C)项中所述。
(C)O2C-使用热垫时对个体的测量
在对皮肤局部施加热后对个体进行O2C测量。测量设备和测量设置的使用如本节上文(A)和(B)项所述。
basic NATURE的热垫(“Relags Magic Heat Pad”；尺寸：10cm x10cm；重量；126g；BSN350974)借由按下并点击集成的金属圆盘活化器来活化。在热垫的凝胶状内容物的凝固(结晶)和混浊完成后，立即将活化和加热的热垫局部施加轻微压力到测量区O4。O4被加热的热垫完全覆盖1分钟。该施用是根据材料和方法的“热垫的施用”段落进行的。
测量区M1至M4的处理或未处理如下：
M1＝测量区1＝右前臂近端＝未处理的对照组；相应的定向区为O1M2＝测量区2＝右前臂远端＝未处理的对照组；相应的定向区是O2
M3＝测量区3＝左前臂远端＝未处理的对照组；相应的定向区是O3
M4＝测量区4＝左前臂近端＝局部热垫施用；相应的定向区是O4
从O4上取下热垫后，如上所述将四个探头放置并固定在M1至M4上。
取下热垫一分钟后，开始测定sO2、rHb、rFlow和Vel的值，并一直持续到基线水平重新建立为止。
(D)O2C-使用热霜时对个体的测量
在局部施用热霜后对个体进行O2C测量。测量设备和测量设置的使用如本节上文(A)和(B)项所述。
使用热霜，含烟酸甲酯的热香膏)[“heat balm”by P&GHealthGermany GmbH,Germany,PZN 12358936]作为测试组合物。不含任何活性物质的乳霜基底(Basiscrème DAC,Bombastus Werke AG,PZN 04193119；密度9.5g/10ml)用作比较组合物。
测量区M1至M4的处理或未处理如下：
M1＝测量区1＝右前臂近端＝热霜、热香膏、测试组合物；相应的定向区为O1
M2＝测量区2＝右前臂远端＝未处理的对照组；相应的定向区为O2M3＝测量区3＝左前臂远端＝未处理的对照组；相应的定向区为O3
M4＝测量区4＝左前臂近端＝乳霜基底，Basiscrème DAC，比较组合物；相应的定向区为O4
包括由扁平海绵(约8mm x 10mm x 3mm)制成的尖端的个别眼影施加器分别用于将测试组合物施加到M1和将比较组合物施加到M4。
它开始于比较组合物的施用。用于Basiscrème DAC的施加器在没有热霜的情况下称重，然后将107mg乳霜基底施加在海绵的一侧，乳霜均匀分布以完全覆盖M4的轮廓区域。然后，用施加器海绵的另一侧从M4去除多余的乳霜基底。随后，再次对施加器称重，计算出M4上剩余39mg Basiscrème DAC。因此，最终将39mg Basiscrème DAC施用于M4。
施用比较组合物所需的时间为约15秒至20秒。
在开始将Basiscrème DAC施用于O4后60秒，开始将热香膏施用于O1。为此，将另一个用于热霜的施加器称重，但没有热霜，然后将109mg热霜施加在海绵的一侧，热霜均匀分布以完全覆盖O1的轮廓区域。然后，用施加器海绵的另一侧从M1去除多余的热霜。随后，再次对施加器称重，计算出O1上剩余40mg的热香膏。因此，最后将40mg的热香膏施用于O1。该施用是根据材料和方法的“施用热霜”段落进行的。
施用测试组合物所需的时间为约15秒至20秒。
完成对O1的热香膏的施用后，用酒精垫棉片清洁所有4个区域以确保探头粘附，然后将4个探头按上述方法放置并固定在M1至M4上。
完成施用热香膏两分钟后，开始测定sO2、rHb、rFlow和Vel的值，并一直持续到sO2、rFlow和Vel的基线水平重新建立。
2.热测量和皮肤变红(A)皮肤表面温度的热测量和皮肤变红的定量的方法和设备
皮肤上温度的热测量(也称为皮肤表面温度)和皮肤变红的定量是同时进行的。表述“皮肤上的温度”、“皮肤的温度”和/或“皮肤表面温度”可互换使用。
热测量
皮肤上的温度(也称为皮肤表面温度)和皮肤变红(也称为皮肤表面温度)的热测量是使用倒在一张桌子上牢固安装在三脚架上的热像仪(即红外热像仪)进行的。热像仪的测量设置在图3中指示和描绘。
使用经过校准和冷却的高精度热像仪，型号为InfraTec8800，序号为88173803，带有25mm F2.0多层镀膜锗镜头，Type Janos Strix(序号为404790167)。配备该镜头的热像仪对应的影像孔径角为21.7°x 17.5°。相机的感测器(光侦检计)是斯特林冷却光量子探测器，具有640x 512影像像素；15μm像素间距。探测器材料为碲化汞镉(MCT)。系统光谱范围为长波红外(LWIR)，从7.7μm到10.2μm。应用的读出方法是ITR(Integrate ThenRead)。系统的测量设置为-10℃至40℃的校准测量范围，其中系统具有±1℃或±1％的预定绝对测量精度和30℃(摄氏度)的0.025K(Kelvin)的指定相对解析度。原来，测量值超出预先设定的测量范围。因此，系统虽然已设置为-10℃至40℃，但在40℃至45℃的范围内额外合格，并达到±1℃或±1％的最大偏差。这等于-10℃至40℃的范围，导致整体校准范围为-10℃至45℃。
采集帧速率设置为1f/s。积分时间(曝光时间)为347μs。连接到记录主机PC的资料汇流排是十亿位元乙太网路。
热像仪获取影像像素中的温度。每个测量区M1至M4由相应定向区O1至O4内的多个测量像素表示。测量和定位区的布置如图1所示，其中定位区O1至O4由个体前臂上的眼线笔的黑线表示(图1和4)。测量区M1至M4在图中由白色圆圈区域指示(图1、5、7和9)。如图1所示，所有测量区M1到M4都是它们各自的定向区O1到O4的较小子集。随着时间的推移，每个测量区的所有测量像素都以每秒640x 512个测量像素的一帧记录下来，其中包括获得的测量值(未显示最大和最小温度资料)和每个像素的平均温度。将每个单独测量区M1至M4内的所有测量像素的平均温度取为皮肤上的温度，也称为皮肤表面温度或皮肤温度。
对于热测量，被测物体的表面发射率(ε)是相关的。人体皮肤的系数0.98非常接近理论最大值1.0(参见例如，技术温度测量手册，第2版，VDI，Springer Verlag，第13.7章，第1235页)。考虑到根据发射率(ε)进行的校正，例如，在主测量T(tc)pre开始时，测量区M1＝30.12℃和M2＝29.44℃的测量值导致增量为0.68℃。在计算中采用发射率(ε)的校正值将导致M1＝30.26℃和M2＝29.57℃(实际温度)。这里的增量是0.69℃。校正位于逗号后的第二位数字(0.68℃与0.69℃＝0.01℃)，因此与所述测量无关。为便于处理，以下数值在逗号后四舍五入为一位数，代表所有测量值均不带发射率(ε)校正因子。
对于图5、6和8中的图，随时间绘制四个测量区M1、M2、M3和M4内的所有测量像素的平均温度(皮肤表面温度)。
在开始描述的测量之前，进行基线测量，以确保测量过程中的稳定运行。在基线测量开始之前，系统在测量模式下活化，预运行时间为1264秒(21.06分钟)。
测量结果借由标准网路录影摄影机Type Axis V5915的连续记录和韧体8.45.3.2记录，并记录在Axis Camera Station视讯伺服器版本5.38.317上以供参考。
(B)热测量的设置和条件
在测量开始前约3小时，用洗手液清洗并清洗被测个体的皮肤。洗完后没有在皮肤上施用乳霜、乳液等物质。个体被放在椅子上，前臂平静地放在前面的桌子上。桌子上标出准确的位置，以确保在整个测量过程中前臂没有移动或弯曲。在每个前臂上，用眼线笔勾勒出两个直径约3cm的圆圈，以在视觉上突出显示各自的定向区O1至O4(图1)。定向区用于具有视觉上可发现的定向，在该定向上物质被施加到皮肤并且热垫在其施加期间居中。测量区M1至M4的直径较小并且分配在它们各自的定向区内。较小的测量区允许手臂的小运动而不影响测量，因为测量区M1到M4仍然在较大的定向区O1到O4内，其中施用治疗(图1)。
热像仪放置在桌子上方，面朝下约20°向测试者倾斜，重点放在前臂上(图4)。前臂各测量区M1至M4沿相机20°倾斜轴的距离为103±2cm，其中镜头沿90°垂直轴至桌面的距离为100cm。
测量开始时的室温为22.0℃。在整个测量过程中，室温被动地保持恒定，并且在测量结束时仅在大约6小时的时间范围内以缓慢且恒定的斜率略微上升0.5℃至22.5℃。在整个测量过程中，没有空气冷却适用于相机或测试人员，没有活跃的空气循环(例如风扇)，门窗保持关闭，加热系统或任何冷却(空调)均未活化。
为确保稳定的测量条件，记录所有四个测量区M1至M4的皮肤表面温度20分钟，作为基线。完成基线确定后约20分钟，使用热垫进行测量，如“材料和方法”段落“使用热垫时个体的热测量(皮肤表面温度)和皮肤变红”中所述，第(C)项。此外，如材料和方法段落“使用热霜时个体的热测量(皮肤表面温度)和皮肤变红”，第(D)项中所述，使用热霜进行测量，完成基线的确定后约2小时。
(C)使用热垫时个体的热测量(皮肤表面温度)和皮肤变红
在将热垫局部施加到皮肤上之后对个体进行皮肤表面温度的测量，其中热垫以定向区O4为中心。测量设备和测量设置的使用如本节上文(A)和(B)项所述。
在将热垫贴到皮肤上之前，开始测量皮肤表面温度，测量区M1至M4的温度读数在29.2℃至29.6℃的范围内(图6，表6)。
然后，basic NATURE的热垫(“Relags Magic Heat Pad”；尺寸：10cm x10cm；重量；126g；BSN350974)借由按下并点击集成的金属圆盘活化器来活化。在热垫的凝胶状内容物的凝固(结晶)和混浊完成后，立即将活化和加热的热垫局部施加轻微压力到定向区O4的皮肤上。O4和分别包括的测量区M4被加热的热垫完全覆盖大约2分钟的持续时间，以便加热皮肤。该施用是根据材料和方法的“施用热垫”段落进行的。加热的热垫在其表面测得的最高温度为49.4℃(T(tp)pad)(图6，表6)。由于热垫表面的测量不确定性，观察到图6的图表读数中的温度在热垫施用期间有一定变化，因为热垫表面的发射率(ε)无法确定并且可能影响温度读数，并且因为热垫被操作员的手部分覆盖，使热垫保持在O4中心。
测量区M1至M4的处理或未处理如下：
M1＝测量区1＝右前臂近端＝未处理的对照组；相应的定向区为O1M2＝测量区2＝右前臂远端＝未处理的对照组；相应的定向区为O2
M3＝测量区3＝左前臂远端＝未处理的对照组；相应的定向区为O3
M4＝测量区4＝左前臂近端＝局部热垫施用；相应的定向区为O4
在整个实验过程中每秒连续测量温度。在热垫从M4移除后十秒开始(在T(tp)1处)，从图6可以看出，花了大约57分钟(在T(tp)3处)直到未处理的对照组M1至M3之间的测量温差和热垫处理的M4约为1.3℃(比基线皮肤表面温度的平均值高约1.4℃，表5)。
皮肤变红是借由用肉眼观察和调查定向区O1至O4来视觉确定的。
(D)使用热霜时个体的热测量(皮肤表面温度)和皮肤变红
在将热霜(测试组合物)局部施用于皮肤后，对个体进行皮肤表面温度的测量。测量设备和测量设置的使用如本节上文(A)和(B)项所述。
使用热霜，含烟酸甲酯的热香膏)[“heat balm”by P&GHealthGermany GmbH,Germany,PZN 12358936]作为测试组合物。不含任何活性物质的乳霜基底(Basiscrème DAC,Bombastus Werke AG,PZN 04193119；密度9.5g/10ml)用作比较组合物。
测量区M1至M4的处理或未处理如下：
M1＝测量区1＝右前臂近端＝热霜、热香膏、测试组合物；相应的定向区为O1
M2＝测量区2＝右前臂远端＝未处理的对照组；相应的定向区为O2
M3＝测量区3＝左前臂远端＝乳霜基底，Basiscrème DAC，比较组合物；相应的定向区为O3
M4＝测量区4＝左前臂近端＝未处理的对照组；相应的定向区为O4
在将组合物施用于皮肤之前，开始测量M1至M4的皮肤表面温度并持续110分钟，直到左前臂上的测量区M3(比较组合物)和几乎水平的右前臂上的M1(测试组合物)之间的温度达到约1℃的差异。
包括由扁平海绵(约8mm x 10mm x 3mm)制成的尖端的个别眼影施加器分别用于将测试组合物施加到O1和将比较组合物施加到O3。
因此，它开始于比较组合物的施用。用于Basiscrème DAC的施加器在没有热霜的情况下称重，然后将99mg乳霜基底施加在海绵的一侧，乳霜均匀分布以完全覆盖定向区O3。然后，用施加器海绵的另一侧从O3去除多余的乳霜基底。随后，再次对施加器称重，计算出O3上剩余51mg Basiscrème DAC。因此，最终将51mg Basiscrème DAC施用于O3。
施用比较组合物所需的时间为约15秒至20秒。
在开始将Basiscrème DAC施用于O4后约60秒，开始将热香膏施用于定向区O1。为此，将另一个用于热霜的施加器称重，但没有热霜，然后将92mg热霜施加在海绵的一侧，热霜均匀分布以完全覆盖O1的轮廓区域。然后，用施加器海绵的另一侧从O1去除多余的热霜。随后，再次对施加器称重，计算出O1上剩余65mg的热香膏。因此，最后将65mg的热香膏施用于O1。该施用是根据材料和方法的“施用热霜”段落进行的。
施用测试组合物所需的时间为约15秒至30秒。
皮肤变红是借由用肉眼观察和调查定向区O1至O4来视觉确定的。
3.PBMCs的制备
所有放置在工作场所的物品和材料在放置在工作场所之前都用80％乙醇(v/v inaqua ad injectabilia,Braun)进行广泛消毒。然后，30μl肝素钠(Heparin-Natrium由Braun,B.Braun Melsungen AG提供，25000I.E./5ml(25,000IU/5ml)注射液，PZN:15782698)被转移到两个10ml注射器中。
一个配备肝素的注射器配备21G蝴蝶注射针，用于采集患者的静脉血。然后用第二个装有肝素的注射器更换装满的注射器，再采集10ml血液(针留在患者的静脉中，这样他就不必被刺两次)。将装满的注射器直接倒置3次以混合肝素和血液。将肝素血转移至10ml无菌离心管中。四个额外的10ml无菌离心管装有3ml淋巴球分离培养基(LymphocyteSeparating Medium,Pancoll human，密度：1.077g/ml，产品编号P04-60125)。淋巴球分离培养基用5ml肝素血小心覆盖。这四个额外的10ml无菌离心管以850x g不间断地离心15分钟，以便借由密度梯度离心从血液中分离单核白血球。
借由移液小心收集含有PBMCs的白色界面，并转移到新鲜的10ml离心管中。这些管在1900x g下离心12分钟。弃去上清液并将细胞沉淀物溶解在10ml无菌0.9％ NaCl溶液(0.9％ Braun Ecoflac Plus,B.Braun Melsungen AG,PZN:08609255)并在750x g下离心8分钟。弃去上清液并将细胞沉淀物再悬浮在10ml无菌0.9％ NaCl溶液(0.9％ BraunEcoflac Plus,B.Braun Melsungen AG,PZN:08609255)并在750x g下离心8分钟。弃去上清液并将细胞沉淀物再悬浮在0.25ml 0.9％ NaCl溶液(0.9％ Braun Ecoflac Plus,B.Braun Melsungen AG,PZN:08609255)。如本领域已知，使用台盼蓝染色结合Neubauer-对PBMCs进行计数。PBMCs的浓度调整为100μl中有4.5x106PBMCs(450万个PBMCs)。
4.包含IFN-γ的注射液的制备：IFN-γ注射液
高剂量IFN-γ注射液：10,000IU/ml IFN-γ:
从一个安瓿中，总共含有2x106IU人类IFN-γ(2,000,000IU；0.1mg)在0.5ml注射液中(注射液包含重组人类IFN-γ-1b-蛋白质包含胜肽序列SEQ ID NO:1，由BoehringerIngelheim RCV GmbH&Co KG生产，在德国可从Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG以商品名PZN:06958744,Lot:M000487)商购获得)，0.5ml(含2,000,000IU；0.1mgIFN-γ)与199.5ml 0.9％ NaCl溶液(Braun Ecoflac Plus,B.Braun Melsungen AG,PZN:08609255)混合。这导致最终浓度分别为10,000IU/ml和500ng/ml IFN-γ。将溶液以0.5ml的等分试样冷冻在无菌玻璃安瓿中并储存在-20℃直至使用。
在施用前，如此获得的一个玻璃安瓿的高剂量IFN-γ注射液在室温下解冻，然后将0.1ml(100μl)注射到患者的皮肤中，分别相当于1,000IU和50ng IFN-γ的量。
低剂量IFN-γ注射液：1,000IU/ml IFN-γ:
如果需要较低浓度的IFN-γ，如下制备稀释液。一份500μl等分试样的上述高剂量IFN-γ溶液分别含有10,000IU/ml和500ng/ml IFN-γ被解冻并与4.5ml0.9％ NaCl溶液(0.9％ Miniplasco connect,B.Braun Melsungen AG,PZN:03079870)混合。从该稀释液中，将0.1ml注射到患者皮肤中，分别相当于100IU和5ng IFN-γ。
或者，从一个安瓿中，总共含有2x106IU人类IFN-γ(2,000,000IU；0.1mg)在0.5ml注射液中(注射液包含重组人类IFN-γ-1b-蛋白质包含胜肽序列SEQ ID NO:1，由Boehringer Ingelheim RCV GmbH&Co KG生产，在德国可从Boehringer Ingelheim PharmaGmbH&Co.KG以商品名PZN:06958744,Lot:M000487)商购获得)，0.5ml(含200,000IU；10μg IFN-γ)与199.5ml 0.9％ NaCl溶液(Braun Ecoflac Plus,B.BraunMelsungen AG,PZN:08609255)混合。这导致最终浓度分别为1,000IU/ml和50ng/ml IFN-γ。将溶液以0.5ml的等分试样冷冻在无菌玻璃安瓿中并储存在-20℃直至使用。
在施用前，如此获得的一个玻璃安瓿的低剂量IFN-γ注射液在室温下解冻，然后将0.1ml(100μl)注射到患者的皮肤中，分别相当于100IU和5ng IFN-γ的量。
5.包含IL-2的注射液的制备：IL-2注射液
到一个含有18x106IU(18,000,000IU；1.1mg)冻干IL-2(重组人类IL-2-蛋白质包含胜肽序列SEQ ID NO:2，由Novartis Pharmaceuticals UK,Limited生产，在德国可从Novartis Pharma GmbH以商品名商购获得)的安瓿9ml注射用水(AQUA ADInjectabilia Miniplasco connect,B.Braun Melsungen AG,PZN 03113087)按顺序添加解决IL-2达到2x106IU/ml IL-2(2,000,000IU/ml；122μg/ml IL-2)的最终浓度。这个IL-2溶液，0.4ml与399.6ml 0.9％ NaCl溶液(Braun Ecoflac Plus PZN:08609255)混合。这导致最终浓度分别为2,000IU/ml和122ng/ml IL-2。将溶液以0.5ml等分试样冷冻在无菌玻璃安瓿中。
在施用前，如此获得的一个玻璃安瓿的IL-2注射液在室温下解冻，然后将0.1ml(100μl)注射到患者的皮肤中，分别相当于200IU和12.2ng IL-2的量。
6.包含IFN-γ和IL-2的注射液的制备：IFN-γ/IL-2注射液
高剂量IFN-γ/IL-2注射液：10,000IU/ml IFN-γ和2,000IU/ml IL-2:
两个安瓿每个含有2x106IU人类IFN-γ(2,000,000IU；0.1mg)在0.5ml注射液中(注射液包含重组人类IFN-γ-1b-蛋白质包含胜肽序列SEQ ID NO:1，由BoehringerIngelheim RCV GmbH&Co KG生产，在德国可从Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG以商品名PZN:06958744,Lot:M000487)商购获得)合并，得到1ml IFN-γ注射液(4,000,000IU/ml；200μg/ml IFN-γ)与398.6ml 0.9％ NaCl溶液(Braun Ecoflac Plus,B.Braun Melsungen AG,PZN:08609255)混合产生399.6ml含有IFN-γ的溶液。
接着，到一个含有18x106IU(18,000,000IU；1.1mg)冻干IL-2(重组人类IL-2-蛋白质包含胜肽序列SEQ ID NO:4，由Novartis Pharmaceuticals UK,Limited生产，在德国可从Novartis Pharma GmbH以商品名商购获得)的安瓿9ml注射用水(AQUA ADInjectabilia Miniplasco connect,B.Braun Melsungen AG,PZN 03113087)被添加以解决IL-2达到2x106IU/ml IL-2(2,000,000IU/ml；122μg/ml IL-2)的最终浓度。这个IL-2溶液，0.4ml与上面制备的399.6ml含有IFN-γ的溶液混合。这导致最终浓度分别为10,000IU/ml IFN-γ和2,000IU/ml IL-2和500ng IFN-γ和122ng IL-2。
将溶液以0.5ml的等分试样冷冻在无菌玻璃安瓿中并储存在-20℃直至使用。
在施用前，如此获得的一个玻璃安瓿的高剂量IFN-γ/IL-2注射液在室温下解冻，然后将0.1ml(100μl)注射到患者的皮肤中，分别相当于1,000IU IFN-γ和200IU IL-2，和50ng IFN-γ和12.2ng IL-2的量。
低剂量IFN-γ/IL-2注射液：1,000IU/ml IFN-γ和2,000IU/ml IL-2:
从一个安瓿中，总共含有2x106IU人类IFN-γ(2,000,000IU；0.1mg)在0.5ml注射液中(注射液包含重组人类IFN-γ-1b-蛋白质包含胜肽序列SEQ ID NO:1，由BoehringerIngelheim RCV GmbH&Co KG生产，在德国可从Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG以商品名PZN:06958744,Lot:M000487)商购获得)，0.5ml(含2,000,000IU；0.1mgIFN-γ)与199.5ml 0.9％ NaCl溶液(Braun Ecoflac Plus,B.Braun Melsungen AG,PZN:08609255)混合。这导致浓度分别为10,000IU/ml和500ng/ml IFN-γ。从该溶液中，将100ml与899ml 0.9％ NaCl溶液(Braun Ecoflac Plus,B.Braun Melsungen AG,PZN:08609255)混合产生999ml含有IFN-γ的溶液。
接着，到一个含有18x106IU(18,000,000IU；1.1mg)冻干IL-2(重组人类IL-2-蛋白质包含胜肽序列SEQ ID NO:4，由Novartis Pharmaceuticals UK,Limited生产，在德国可从Novartis Pharma GmbH以商品名商购获得)的安瓿9ml注射用水(AQUA ADInjectabilia Miniplasco connect,B.Braun Melsungen AG,PZN 03113087)被添加以解决IL-2达到2x106IU/ml IL-2(2,000,000IU/ml；122μg/ml IL-2)的最终浓度。这个IL-2溶液，1ml与上面制备的999ml含有IFN-γ的溶液混合。这导致最终浓度分别为1,000IU/mlIFN-γ和2,000IU/ml IL-2和50ng IFN-γ和122ng IL-2。
将溶液以0.5ml的等分试样冷冻在无菌玻璃安瓿中并储存在-20℃直至使用。
在施用前，如此获得的一个玻璃安瓿的低剂量IFN-γ/IL-2注射液在室温下解冻，然后将0.1ml(100μl)注射到患者的皮肤中，分别相当于100IU IFN-γ和200IU IL-2，和5ngIFN-γ和12.2ng IL-2的量。
7.包含IL-4和IL-2的注射液的制备：IL-4/IL-2注射液
向含有10μg(约2.9x105IU，290,000IU)冻干IL-4(重组人类IL-4蛋白质，包含肽肽序列SEQ ID NO:3无载体，由R&D Systems生产，在德国可从R&D Systems，订购号204-IL-010/CF商购获得)0.1ml 0.9％ NaCl溶液(Braun Ecoflac Plus,B.Braun Melsungen AG,PZN:08609255)被添加并在其中重构IL-4。将所得溶液完全转移至49.85ml 0.9％ NaCl溶液(Braun Ecoflac Plus,B.Braun Melsungen AG,PZN:08609255)产生49.95ml含有IL-4的溶液。
接着，到一个含有18x106IU(18,000,000IU；1.1mg)冻干IL-2(重组人类IL-2-蛋白质包含胜肽序列SEQ ID NO:4，由Novartis Pharmaceuticals UK,Limited生产，在德国可从Novartis Pharma GmbH以商品名商购获得)的安瓿9ml注射用水(AQUA ADInjectabilia Miniplasco connect,B.Braun Melsungen AG,PZN 03113087)被添加以解决IL-2达到2x106IU/ml IL-2(2,000,000IU/ml；122μg/ml IL-2)的最终浓度。这个IL-2溶液，0.05ml与上面制备的49.95ml含有IL-4的溶液混合。这导致最终浓度分别为0.2μg/mlIL-4和2,000IU/ml IL-2、0.2μg/ml IL-4和122ng/ml IL-2。
将溶液以0.5ml的等分试样冷冻在无菌玻璃安瓿中并储存在-20℃直至使用。
在施用前，如此获得的一个玻璃安瓿的IL-4/IL-2注射液在室温下解冻，然后将0.1ml(100μl)注射到患者的皮肤中，分别相当于20ng IL-4和200IU IL-2和20ng IL-4和12.2ng IL-2的量。
8.包含BDNF和IL-2的注射液的制备：BDNF/IL-2注射液
向含有5μg冻干BDNF(重组人类BDNF-蛋白质，包含胜肽序列SEQ ID NO:4无载体，由R&D Systems生产，在德国可从R&D Systems，订购号248-BD-005/CF商购获得)0.1ml0.9％ NaCl溶液(Braun Ecoflac Plus,B.Braun Melsungen AG,PZN:08609255)被添加并重构IL-4。将此所得溶液完全转移至49.85ml 0.9％ NaCl溶液(Braun Ecoflac Plus,B.Braun Melsungen AG,PZN:08609255)产生49.95ml含有BDNF的溶液。
接着，到一个含有18x106IU(18,000,000IU；1.1mg)冻干IL-2(重组人类IL-2-蛋白质包含胜肽序列SEQ ID NO:4，由Novartis Pharmaceuticals UK,Limited生产，在德国可从Novartis Pharma GmbH以商品名商购获得)的安瓿9ml注射用水(AQUA ADInjectabilia Miniplasco connect,B.Braun Melsungen AG,PZN 03113087)被添加以解决IL-2达到2x106IU/ml IL-2(2,000,000IU/ml；122μg/ml IL-2)的最终浓度。这个IL-2溶液，0.05ml与上面制备的49.95ml含有BDNF的溶液混合。这导致最终浓度分别为0.01μg/mlBDNF和2,000IU/ml IL-2、0.01μg/ml BDNF和122ng/ml IL-2。
将溶液以0.5ml的等分试样冷冻在无菌玻璃安瓿中并储存在-20℃直至使用。
在施用前，如此获得的一个玻璃安瓿的BDNF/IL-2注射液在室温下解冻，然后将0.1ml(100μl)注射到患者的皮肤中，分别相当于1ng BDNF和200IU IL-2和1ng BDNF和12.2ng IL-2的量。
9.包含IFN-γ的乳霜的制备：IFN-γ乳霜
从一个安瓿中，总共含有2x106IU人类IFN-γ(2,000,000IU；0.1mg)在0.5ml注射液中(注射液包含重组人类IFN-γ-1b-蛋白质包含胜肽序列SEQ ID NO:1，由BoehringerIngelheim RCV GmbH&Co KG生产，在德国可从Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG以商品名PZN:06958744,Lot:M000487)商购获得)0.5ml(含2,000,000IU；0.1mgIFN-γ)与94.5g乳霜基底(Basiscreme DAC,Bombastus-Werke AG,PZN 04193119；密度9.5g/10ml)产生浓度为包含2,000IU/100μl IFN-γ的乳霜。
然后，1ml的IFN-γ乳膏每天两次用于局部施用，以施用IFN-γ局部施用于皮肤。
10.热垫的施用-对皮肤施用调理能量
借由放置热垫(basic NATURE的潜热储存“Relags Magic Heat Pad”；尺寸：10cmx 10cm；重量；126g；BSN350974)对皮肤局部加热，并且在皮肤上有轻微的压力。因此，本发明实施例中使用的热垫的类型与参考实施例1和3中使用的相同，除了本发明实施例10，其中还临时使用电动暖手器。根据制造商的说明，热垫的最高温度为58℃。根据中的测量，使用的热垫类型达到49.4℃的最高温度(图6，表6)。借由按下并点击集成的金属圆盘活化器来活化热垫。在热垫的凝胶状内容物的凝固(结晶)和混浊完成后，立即将活化的热垫轻压在个体的皮肤上10秒至5分钟。取下热垫后，皮肤明显变暖，用手触摸即可确定，用手指可触及。此外，出现明显的皮肤发红，其中肉眼可在视觉上检测到发红。
或者，以与上述相同的方式将电动暖手器用作热垫(便携式USB电动暖手器和行动电源，包括温度显示器，可充电，10,000mAh，由ReVolt制造，EAN:4022107937498；或HONYIN暖手器，可充电暖手器，7800mAh，可重复使用，电动，USB行动电源，便携式)。ReVolt暖手器配有显示温度的显示器。根据显示器中显示的温度，将温度调节在约38℃和48℃之间。HONYIN的加热器可以在低温或中温下使用。根据制造商的指示，低温约为35℃至42℃(95F至108F)，中温约为42℃至48℃(108F至118F)。
11.热霜的施用-在皮肤上施用皮肤调节剂
作为热霜，将含有烟酸甲酯的热香膏(“ ”by P&GHealth Germany GmbH,Germany,PZN 12358936)局部施用于个体的皮肤。因此，本发明实施例中使用的热霜与参考实施例2和4中使用的相同。热霜涂抹区域的尺寸在4cm2至100cm2的范围内。借由向皮肤区域的皮肤施加一薄层热霜，将约10mg至800mg，通常约35mg至150mg的热霜施用于皮肤区域的皮肤。随后，经处理的皮肤在约15分钟内变得明显温暖。可以借由用手或手指触摸经处理的皮肤来确定变暖。此外，在白种人皮肤的情况下，出现明显的皮肤发红，其中肉眼可在视觉上检测到发红。
烟酸甲酯对高灌注的影响的详细说明可在Tur E等人(Tur E,Guy RH,Tur M,Maibach HI.“Noninvasive assessment of local nicotinate pharmacodynamics byphotoplethysmography”.J Invest Dermatol.1983Jun；80(6):499-503)中发现。
Elawa等人(Elawa S,Mirdell R,Farnebo S,Tesselaar E.“Skin blood flowresponse to topically applied methyl nicotinate:Possible mechanisms”.Skin ResTechnol.2020May；26(3):343-348.Epub 2019Nov 27.PMID:31777124.)描述局部血管扩张剂(烟酸甲酯(MN))的局部药效学。特别是，作者描述使用雷射散斑对比成像仪(PeriCamPSI系统；Perimed AB)测量皮肤灌注时，50μl的20mmol/1MN剂量会在健康个体中产生可重复的灌注反应。灌注增加发生在局部施用MN后几分钟，并在五分钟后达到稳定的平台期。
12.确定关节状况-压痛关节(TJ)和肿胀关节(SJ)
关节状况的调查和确定已由医生或风湿病学家进行。压痛关节(TJ)对压力敏感，但不一定肿胀。肿胀关节(SJ)显示肿胀，可借由人工调查和/或肉眼视觉检测到。计算TJ和SJ的数量。TJ和/或SJ量的减少分别表示发炎减少、疾病减轻和患者健康状况改善。
13.CRP-C-反应蛋白
CRP(C-反应蛋白)是检测和监测体内发炎最重要的血液实验室值。它是由经过认证的实验室确定的。低CRP表明没有发炎，而高CRP表明存在发炎。
它是一种高度敏感的标记。一个微小的发炎焦点可能已经导致CRP升高。此外，众所周知，升高的CRP值表明与精神和身体压力有关。因此，CRP升高或波动也可能是由于抑郁或担忧等精神压力以及身体紧张或体力劳动等身体压力所致。这样的增加可以超越本发明对CRP实现的积极作用，并且这样的患者中CRP的发展可能不再表示发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的疾病控制。因此，波动或增加的CRP不排除本发明的有效性。然而，低或降低的CRP是患者体内没有任何发炎和疾病控制的明确指示。
表1：CRP分数-成年人的范围：
| 分数 | CRP[mg/l{毫克/升}] |
| 正常 | 0到5 |
| 轻微增加 | >5至40 |
| 中度增加 | >40至100 |
| 强烈增加 | >100 |
14.BASDAI-巴斯僵直性脊椎炎疾病活动量表疾病活动问卷
BASDAI(巴斯僵直性脊椎炎疾病活动量表)是一种经过验证的标准化诊断问卷，它允许医生(通常是风湿病学家)确定当前药物治疗的有效性，或者是否需要制定新的药物治疗来治疗僵直性脊椎炎(强直性脊柱炎)。较高的BASDAI表明患者的痛苦压力水平较高且疾病控制不理想，而较低的BASDAI表明由于更好的疾病控制，患者的生活品质得到改善。
BASDAI由0到10的量表组成，用于测量不适、疼痛和疲劳(0表示没有问题，10表示最严重的问题)，以回答向患者提出的与僵直性脊椎炎的五种主要症状有关的六个问题：
1)疲劳；
2)脊柱疼痛；
3)关节痛(关节痛；压痛关节)或肿胀；
4)着骨点炎，或肌腱和韧带发炎(结缔组织插入骨胳的局部压痛区域)；
5)晨僵持续时间；
6)晨僵严重程度。
为了给每个症状同等的权重，取与晨僵相关的两个分数的平均值[5)和6)])。得到的0到50分除以5得到最终0到10的BASDAI分数。4分或更高的分数表明疾病控制不佳。因此，那些患者是测试根据本发明的方法的良好候选者。
15.HAQ-健康评估问卷功能残疾指数
HAQ(健康评估问卷)是一种标准化的问卷，用于评估因发炎性风湿性关节病(如多发性关节炎、类风湿性关节炎、干癣性关节炎、风湿性多肌痛等)引起的残疾。患者自己完成这份问卷，评估他们每天八天进行以下活动的能力功能领域：穿衣、起床、吃饭、走路、个人卫生、拿东西、抓东西、其他活动。
在0到3的范围内，区分活动是否可以执行：
量表值0＝没有残疾，可以毫无困难地进行；
量表值1＝执行起来有些困难；
量表值2＝执行难度很大；
量表值3＝高度残疾，无法做。
此外，HAQ上的每个残疾项目都有一个配套的辅助设备/装置变量，用于记录参与者在他/她的日常活动中使用的辅助设备类型(如果有)。这些变量(参见下文)编码如下：
量表值0＝不需要辅助设备。
量表值1＝患者在他/她的日常活动中使用特殊装置。
量表值2＝患者通常需要另一个人的帮助。
量表值3＝患者通常需要特殊装置和其他人的帮助。
功能残疾指数(HAQ)是针对八个不同领域中的每一个领域报告的最高数值的平均值。高HAQ分数对应于高度残疾。
HAQ分数中0.22个单位的变化通常被认为是最小的可区分单位(最小临床可区分单位)。临床上显着的改善被认为是HAQ降低至少0.5个单位。
根据Strand V等人的出版物，HAQ降低0.5分或更多被认为是显着的(特别参见表1中的计算，Strand V,van Vollenhoven RF,Lee EB,Fleischmann R,Zwillich SH,GrubenD,et al“Tofacitinib or adalimumab versus placebo:patient-reported outcomesfrom a phase 3study of active rheumatoid arthritis”.Rheumatology(Oxford),2016Jun；55(6):1031-41,doi:10.1093/rheumatology/kev442；and Strand V,Kremer J,Wallenstein G,Kanik KS,Connell C,Gruben D,et al”Effects of tofacitinibmonotherapy on patient-reported outcomes in a randomized phase 3study ofpatients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to DMARDs”.Arthritis Res Ther.2015；17:307.doi:10.1186/s13075-015-0825-9)
16.SHILD-多发性硬化症问卷
SHILD(德语：Gesundheitsbezogene Selbsthilfe in Deutschland–Entwicklungen,Wirkungen,Perspektiven)提供一份调查问卷，该调查问卷是在德国联邦卫生部资助的一项关于德国健康相关自助状况的多中心研究框架内创建的。如需更多资讯，请至https://www.uke.de/extern/shild/。
出于本发明的目的，用于多发性硬化症适应症组的SHILD研究问卷被用于资料收集，其中仅评估“C–健康相关生活品质”部分。所述部分C分为四个小节：
·C1–由一个问题组成：，，您一般如何描述您的健康状况？“
·C2–含有22个问题，涉及多个健康领域。
·C3–由一个问题组成：，，您如何评价过去四个星期的整体生活品质？“
·C4-含有12条与患者病况和对未来可能的担忧相关的陈述。
SHILD的C部分的具体问题和陈述如下。SHILD问卷可能给出的答案也列于下文。患者被要求准确地勾选出最适用的给定答案之一。
·关于C1小节：
问题：您如何描述您的总体健康状况？
SHILD给出的可能答案：非常好、好、一般、差或非常差
·关于C2小节：
问题：在过去的4周内，您因MS发生的频率……：
(1)…在屋外走动有困难？；(2)……在家外活动有困难，例如购物、看电影……？；(3)…在家走动困难？；(4)……平衡或行走问题？；(5)……在家进行休闲活动有困难，例如DIY、园艺……？；(6)……工作场所的活动困难，即整合、中断、限制……？；(7)……很快感觉到疲劳的迹象？；(8)……没力气的感觉？；(9)…视力问题：您是否看得更糟或您的视力受到任何影响？(10)……感到不愉快的感觉，即热或冷的感觉……？；(11)……妥协的爱情生活？(12)……妥协的性生活？；(13)……被别人的长相冒犯了？；(14)在公共场合感到不安全？(15)……焦虑？(16)……沮丧或沮丧？(17)……快要流泪了？；(18)……对个别事情或情况感到紧张或恼怒？；(19)……你的记忆力下降了吗？(20)……注意力不集中，例如阅读、看电影或谈话时？(21)......暴露于高于平均水平的小便冲动？和(22)……被膀胱控制问题困扰？
可能的答案：从不，罕见，有时，经常或总是
·关于C3小节：
问题：您如何评价过去四个星期的整体生活品质？
可能的答案：非常好、好、一般、差或非常差
·关于C4小节：
与患者病况和对未来可能的担忧相关的陈述。
(1)一想到自己的病程，我就害怕。(2)在医生预约或体检前我真的很紧张；(3)我怕痛；(4)一想到我的工作可能不再那么出色，我就感到害怕；(5)当我感到焦虑时，我也有身体上的感觉(例如心悸、胃痛、紧张)；(6)我的孩子会不会也得我的病，这让我很担心；(7)担心在日常生活中依赖外界帮助；(8)担心因病不能再从事自己的爱好；(9)在病程中害怕采取过激的医疗措施；(10)我担心我的药物会伤害我的身体；(11)我担心如果我出了什么事，我的家人会怎样；(12)想到我可能会因为MS而缺勤，这让我很担心。
可能的答案：从不，很少，有时，经常，非常经常或不适用于我
出于本发明的目的，如果问题/陈述的每个答案从一开始就与分配值的类别不匹配，则为它分配一个值。完成此分配是为了更容易比较患者的陈述。分配如下：
表2：用于SHILD分数的答案和相应分配的值
此外，对于C2和C4小节，比例是借由将所有答案的值相加除以问题数量来计算的。比例表示为“对生活品质的影响”和“对心理物理学的影响”。
请注意，问题、陈述和答案均翻译自德语。SHILD问卷的确切原始措辞可在文件中找到：
https://www.google.com/url？sa＝t&rct＝j&q＝&esrc＝s&source＝web&cd＝&ved＝2ahUKEwjs1I3T0uf6AhVLQPEDHZHcCjIQFnoECBYQAQ&url＝https％3A％2F％2Fwww.uke.de％2Fextern％2Fshild％2FMaterialien_Dateien％2FFragebogen_SHILD_MS_final.pdf&usg＝AOvVaw1-bZX4kqeeXMBFFtSrlMkf
本发明将借由以下发明实施例、参考实施例和比较实施例更详细地解释。这些实施例仅用于说明目的，不应将本发明限制于此。
实施例
预先对缩写进行简要说明，以便更好地理解参考实施例1至4中使用哪些缩写：
大写字母“T”代表时间点。
小写字母“b”表示使用O2C测量进行的皮肤内血液测量。
小写字母“t”表示使用热测量对皮肤进行的温度测量。
小写字母“p”表示使用热垫时的测量值。
小写字母“c”表示使用热霜时的测量值。
指数中的字母或数字指定各个时间点。
因此，例如T(bp)1代表关于使用热垫在皮肤内进行血液测量的时间点1。
参考实施例1(RE 1)：O2C-使用热垫时对个体的测量
一名女性(51岁)自愿使用热垫作为测试个体进行O2C测量。个体血压正常且不吸烟。测量是按照材料和方法的“O2C–Oxygen to See”段落中的描述进行。
监测血压和脉搏，并且在整个测量过程中没有变化。
在休息时间15分钟以适应环境并从而确保稳定条件后，进行基线测量以获得在时间点T(bp)base指示的sO2、rHb、rFlow和Vel的起始值。这些值如表3所示。
在完成基线测量之后，立即使用热垫进行测量，如材料和方法段落“O2C–Oxygento See”，第(C)项中所述。
在时间点T(bp)1，即从M4移除热垫后60秒(1分钟)，开始确定sO2、rHb、rFlow和Vel的值，并一直持续到基线水平达到重新建立。已针对时间点T(bp)base和T(bp)1至T(bp)12获得sO2、rHb、rFlow和Vel的值。表3描述测量的时间安排，包括时间点和干预时间间隔。
在整个测量过程中，个体没有感觉到任何疼痛感，无论是在温度升高期间、在使用帽垫期间还是在皮肤变红方面，尤其是在测量区M4上和周围。
在图2A中，上表以％表示针对sO2获得的值；下表表示相对于在T(bp)base上获得的值(借由减法确定)随时间的百分比点(％点)sO2的变化量；在图中，sO2的变化量相对于时间点T(bp)base和T(bp)1至T(bp)12绘制。
在图2B中，上表以AU表示针对rHb获得的值；下表表示相对于在T(bp)base上获得的值(借由减法确定)随时间的以AU表示rHb变化量；在图中，rHb的变化量相对于时间点T(bp)base和T(bp)1至T(bp)12绘制。
在图2C中，上表以AU表示针对rFlow获得的值；下表表示相对于在T(bp)base上获得的值(借由减法确定)随时间的以AU表示rFlow变化量；在图中，rFlow的变化量相对于时间点T(bp)base和T(bp)1至T(bp)12绘制。
在图2D中，上表以AU表示针对Vel获得的值；下表表示相对于在T(bp)base上获得的值(借由减法确定)随时间的以AU表示Vel变化量；在图中，Vel的变化量相对于时间点T(bp)base和T(bp)1至T(bp)12绘制。
表3：使用热垫时皮肤表面温度的O2C测量时间点的描述
参考实施例2(RE 2)：O2C-使用热霜时对个体的测量
与参考实施例1中所述的同一位女性自愿作为要测试的个体使用热霜进行O2C测量。测量是按照材料和方法的“O2C–Oxygen to See”段落中的描述进行。
完成参考实施例1中所述的测量后，休息20分钟(在T(bc)base进行基线测量后约75分钟)，使用热霜进行测量，如材料和方法段落所述“O2C–Oxygen to See”，第(D)项。
监测血压和脉搏，在整个测量过程中和参考实施例1的测量中没有变化。
在时间点T(bc)1，即完成对M1的热香膏施用后120秒(2分钟)，开始并继续测定sO2、rHb、rFlow和Vel的值直到sO2、rFlow和Vel基线水平重新建立。已针对时间点T(bc)base和T(bc)1至T(bc)13获得sO2、rHb、rFlow和Vel的值。表4描述测量的时间安排，包括时间点和干预时间间隔。
在整个测量过程中，个体没有感觉到任何疼痛感，无论是在温度升高期间、在测试和对照组合物的施用期间，还是在皮肤变红方面，尤其是在测量区M1上和周围。
在图3A中，上表以％表示针对sO2获得的值；下表表示相对于在T(bc)base上获得的值(借由减法确定)随时间的百分比点(％点)sO2的变化量；在图中，sO2的变化量相对于时间点T(bc)base和T(bc)1至T(bc)13绘制。
在图3B中，上表以AU表示针对rHb获得的值；下表表示相对于在T(bc)base上获得的值(借由减法确定)随时间的以AU表示rHb变化量；在图中，rHb的变化量相对于时间点T(bc)base和T(bc)1至T(bc)13绘制。
在图3C中，上表以AU表示针对rFlow获得的值；下表表示相对于在T(bc)base上获得的值(借由减法确定)随时间的以AU表示rFlow变化量；在图中，rFlow的变化量相对于时间点T(bc)base和T(bc)1至T(bc)12绘制。
在图3D中，上表以AU表示针对Vel获得的值；下表表示相对于在T(bc)base上获得的值(借由减法确定)随时间的以AU表示Vel变化量；在图中，Vel的变化量相对于时间点T(bc)base和T(bc)1至T(bc)12绘制。
表4：使用热霜时皮肤表面温度的O2C测量时间点的描述
参考实施例3(RE 3)：使用热垫时个体的热测量(皮肤表面温度)和皮肤变红
一名女性(51岁)自愿使用热垫作为测试个体进行热测量和皮肤变红。个体血压正常且不吸烟。按照“材料和方法”段落“皮肤变红的热测量和定量”中的描述进行测量。
为确保稳定的测量条件，记录所有四个测量区M1至M4的皮肤表面温度20分钟，作为基线(图12)。温度在20分钟内缓慢但非常稳定地下降约0.5℃，表明测量条件稳定。温度缓慢但非常稳定的下降可能是由于身体活动减少所致。作为示例，在4个测量区M1至M4中选择大约10.8分钟后的温度读数(T(t)base)(图5)，并列于下表5中。
表5：在时间点T(t)base测量区M1至M4的基线皮肤表面温度
因此，M1至M4的基线皮肤表面温度平均值为29.4℃。
在完成基线测量之后二十分钟，使用热垫进行测量，如材料和方法段落“皮肤变红的热测量和定量”，第(C)项中所述。
从M4上移除热垫十秒后，在时间点T(tp)1指示在M4上没有热垫的所有测量区M1至M4上开始测量皮肤表面温度(图6，表6)。
经热垫处理的M4的皮肤表面起始温度在T(tp)1时为43.9℃，因此明显高于基线皮肤表面温度(平均29.4℃，表6)和未处理对照组M1至M3的皮肤表面的平均起始温度(T(tp)1时M1至M3的平均值为29.4℃，表6)。因此，未处理的对照组M1至M3的皮肤表面起始温度为T(tp)1，与基线皮肤表面温度大致相同。所有4个测量区M1至M4的后续温度发展每秒连续测量约59分钟(图6)，直到未处理的对照组M1至M3之间的差异(M1至M3的平均值为29.5℃，在T(tp)3)和经热垫处理的M4(在T(tp)3时为30.8℃)约为1.3℃(高于基线皮肤表面温度平均值约1.4℃的水平)(图6，表6)。就时间而言，经热垫处理的M4测得的皮肤表面温度逐渐降低，而在整个59分钟的测量期间，未处理的对照组M1至M3的皮肤表面温度在M1至M4的基线温度平均值和M1到M3起始温度平均值附近保持恒定(图6，表6)。
57分钟后，在经热垫处理的M4处及其周围仍然可见皮肤轻微变红。位于与M4相同的左前臂上的未处理对照组M3和位于右前臂上的两个对照组M1和M2未受影响，表明热垫处理是局部受限现象。
M4及其附近的皮肤表面与未处理皮肤的皮肤表面之间的温差，特别是在M1至M3处，用手指可以清楚地感觉到。
在整个测量过程中，个体没有感觉到任何疼痛感，无论是在温度升高期间、在使用热垫期间还是在皮肤变红方面，尤其是在测量区M4上和周围。
从图7中的所有热视图可以看出，M1至M3所示的整个前臂的皮肤表面温度相似。
此外，在T(tp)1和T(tp)2处的热视图上可以看出，在M4处及其周围实际加热的区域(对应于根据本发明的皮肤区域)大于在其上热垫施用的区域(对应于根据本发明的施用区域)。这可能是因为热辐射到相邻的皮肤区域，并且可能是因为供热导致相邻皮肤区域的微血管扩张，这表明皮肤表面的温度增加超出热垫加热的区域。因此，在此实施例中，施用区域是局部施用热垫的区域。皮肤区域是最终加热的区域，即被施加热的区域。
表6：M1至M3上的皮肤表面温度和M4上T(tp)pad的热垫温度；根据图6和图7，M1至M4的皮肤表面温度分别为T(tp)1、T(tp)2和T(tp)3。
参考实施例4(RE 4)：使用热霜时个体的热测量(皮肤表面温度)和皮肤变红
与参考实施例3中所述的同一位女性自愿作为要测试的个体使用热霜进行热测量和皮肤变红。按照“材料和方法”段落“皮肤变红的热测量和定量”中的描述进行测量。
参考实施例3的测量结束后，休息一小时。然后，使用热垫进行测量，如材料和方法段落“皮肤变红的热测量和定量”，第(D)项中所述。可以看出，测量区M1至M4的基线皮肤表面温度和平均基线温度(表5)分别与使用热垫和热霜进行测量的各自起始温度非常相似甚至相同(表6和7)。这表明测量条件保持不变。
在将组合物施用于皮肤之前，开始测量M1至M4的皮肤表面温度并每秒连续测量110分钟(直到大约T(tc)9，图8和9，表7)直到左前臂的M3(比较组合物)和右前臂的M1(测试组合物)之间的温差达到约1.8℃的水平。
在M2和M3的皮肤表面测量的起始温度都位于前臂的远端位置，在T(tc)pre(开始施用组合物之前)非常相似(29.4℃和29.2℃，这大约是29.4℃的基线皮肤表面温度的平均值，表5)。在将比较组合物施用于M3完成1秒后，在T(tc)DAC下测得的M3皮肤表面的温度为28.1℃(图8，表7)。
M1和M4都位于前臂的近端位置。在T(tc)pre和T(tc)DAC(均在使用热香膏之前)测量的M1和M4皮肤表面的起始温度非常相似，M1各自为30.1℃，M4为30.0℃和30.1℃(表7)(略高于基线皮肤表面温度29.4℃的平均值，表5)。在测试组合物对M1的施用完成后10秒(以及比较组合物对M3的施用完成后60秒)的T(tc)1处测量的M1皮肤表面的温度为29.2℃(图8，表7)。
从图8和图9可以看出，在施用测试组合物后，皮肤表面温度的测量值在M1中随时间从T(tc)pre和T(t)DAC的30.1℃降低到最小值在T(tc)3时为27.9℃，推测是由于测试组合物水分的蒸发冷却和/或由于皮肤发射率(ε)的瞬时变化，这可能导致测量值与实际情况不同(Jr,George&Barter,Archie.(2006).Dual-Band MWIR/LWIR Radiometer for absolutetemperature measurements.Proceedings of SPIE-The International Society forOptical Engineering.6205.10.1117/12.668666Chapter 5.4.).同样，皮肤表面温度在M3中随时间从T(tc)pre的29.2℃降低到施用比较组合物之后的T(tc)2的最小值27.4℃。比较组合物在M3处的温度最小值T(tc)2比测试组合物在M1处的温度最小值T(tc)3早约1.2分钟，这与比较组合物较早施用时间偏移约一分钟一致(图8，表7)。
在T(tc)3处的温度最小值之后，在T(tc)2处的温度最小值之后，M1中皮肤表面温度的升高比在M3处的比较组合物更陡峭(图8)。在时间点T(tc)4处，M1和M3两者的皮肤表面温度分别在T(tc)pre达到施加测试组合物和比较组合物之前的起始温度。在T(tc)4之后，M1中测试组合物的皮肤表面温度迅速超过起始温度/基线温度。在T(tc)5时，M1中的温度为31.4℃，这明显高于30.1℃的起始温度，并且也明显高于M3中比较组合物在T(tc)5时的皮肤表面温度28.5℃。仅对于测试组合物，测量到皮肤表面温度升高至32.6℃(M1在(T(tc)6)，这大约是测试组合物达到的最高皮肤表面温度。最高皮肤表面温度在M1中保持约15分钟，直到T(tc)7(图8)。随后，M1中的温度缓慢下降。在T(tc)8，M1中的温度降至29.8℃，仍然高于M1至M3的皮肤表面温度(27.4℃至28.3℃)，但低于起始温度30.1℃。在大约T(tc)9时，M1中的皮肤表面温度最终已恢复到大约起始温度(图15)，并且与未处理的对照组M4的差异达到大约1℃的水平(图15，表7)。M4与M1一样位于前臂的近端位置，因此两者的位置也具有可比性。
施用于M3皮肤的Basiscrème DAC可导致热损失减少，因此皮肤温度在大约T(tc)4和T(tc)7之间略有升高。然而，对于M3中的比较组合物，在整个测量期间内，不能测量到超过基线皮肤表面温度29.4℃的平均值以及M2和M3处的起始温度T(tc)pre的增加(图5、8和9，表5和7)。M3中比较组合物的皮肤表面温度在下面的整个测量期间保持在29.2℃或以下。
在M2和M4的未处理对照组的皮肤表面温度保持恒定，并位于整个测量期间的基线皮肤表面温度的平均值附近(图5、8和9，表5和7)。M1及其附近的皮肤表面与未处理皮肤的皮肤表面之间的温差，特别是在M2和M4处，以及在M3处的比较组合物用手指可触知。
从图9中的所有热视图可以看出，M2至M4所示的整个前臂的皮肤表面温度相似。此外，在T(tc)4到T(tc)8的热视图中，可以看出M1处和周围的区域被加热。
对于M1中的测试组合物和M3中的比较组合物均观察到变红，其在T(tc)9时仍然存在。M3变红可能是由于过敏反应。左前臂(M4)和右前臂(M2)上未处理的对照部位未受影响，表明使用热香膏处理是局部受限现象。
在整个测量过程中，个体没有感觉到任何疼痛感，无论是在温度升高期间、在测试和对照组合物的施用期间，还是在皮肤变红方面，尤其是在测量区M1上和周围。
表7：根据图8和图9，在T(tc)pre、T(tc)DAC和T(tc)1到T(tc)9时的皮肤表面温度M1到M4
参考实施例1、2、3和4的讨论：
O2C测量表明皮肤内的血容量增加和皮肤内微血管的血管舒张。
sO2、rHb、rFlow、Vel、皮肤微血管内血容量、皮肤微血管的血管舒张和皮肤内
PBMCs的累积之间的关系
大部分微血管血容量汇集在微血管后静脉系统中。因此，如上所述，O2C测量主要集中在这区域。关于血流方向，皮肤的微血管布置在微血管后静脉系统的上游。因此，借由测量下游微血管后静脉系统血容量的变化，可以得出皮肤微血管变化的直接结论。微血管后静脉系统中汇集的血容量的增加是由离开皮肤微血管并到达微血管后静脉系统的血容量增加引起的。当用O2C测量时，rHb和sO2的值增加表明微血管后静脉系统的血容量增加：
-rHb与红血球数量成正比，因此与微血管后静脉系统中的血容量成正比。
-sO2与微血管后静脉系统中红血球的氧饱和度成正比。较高的sO2值表明存在较大比例的红血球，这些红血球在离开皮肤微血管时仍充满氧气。如此大比例的含氧红血球可以：
(i)由于上游皮肤微血管耗氧量减少，而红血球总量保持不变；或者
(ii)由于存在额外的红血球，因此红血球总量增加，而上游微血管系统的耗氧量保持不变；或者
由于第(i)和(ii)项的组合。
需要指出的是，个体在整个测量过程中并没有改变她的活动水平(肌肉放松、姿势平静、没有运动、血压没有变化)。环境条件也没有改变或变化(参见材料和方法段落“O2C–Oxygen to See”，第(B)项)。因此，个体皮肤组织的耗氧量以及从皮肤微血管内的红血球中萃取的氧气量保持不变。因此，第(ii)项是适用的，sO2值升高只能用更多数量的含氧红血球到达微血管后静脉系统来解释。因此，红血球数量增加，因此血容量增加必须已穿过皮肤微血管。
因此，rHb和sO2值都是微血管后静脉系统中存在的血容量的量度。然而，他们还没有就为什么通过上游皮肤微血管的血液吞吐量增加最终导致微血管后血容量增加做出任何陈述。同样，可能有两个原因，(iii)上游皮肤微血管显示血管舒张增加，从而允许保持和输送更大的血容量而血液流动速度没有任何增加(iv)或血流加速而皮肤微血管扩张未改变或第(iii)和(iv)项的组合。为了区分它们，O2C除了rHb和sO2之外还确定血流参数rFlow和Vel。
借由使用热垫，如参考实施例1所示，所有4个参数sO2、rHb、rFlow和Vel都增加(图2A至2D)。然而，当使用热霜时，只有sO2和rHb增加，而流量参数rFlow和Vel保持不受影响或甚至降低(参考实施例2，图3A至3D)。sO2和rHb的增加表明，如上文第(ii)项所述，红血球数量增加，因此微血管后静脉系统中汇集的血容量增加。由于参考实施例2中的这种增加不是由流速增加引起的(Vel不变甚至降低)，因此微血管后静脉系统中血容量的增加一定是由于第(iii)项是血管扩张和增加皮肤微血管中的血容量。
总之，在本实验装置中，微血管后静脉系统中的血容量(经由sO2和rHb测量)与皮肤微血管腔内存在的血容量成正比。借由确定微血管后静脉系统内的血容量和皮肤组织内的血流量，O2C可以确定皮肤微血管内是否含有增加的血容量，因此是否存在皮肤微血管的血管舒张。
因此，参考实施例1和2表明：
-在皮肤内产生微血管的血管舒张，但不一定增加血流参数rFlow和Vel(参见参考实施例1对比参考实施例2)，达到本发明的有益效果(例如参见发明实施例1和17，其使用类似参考实施例2的热霜)。
此外，
-在皮肤内产生增加的血容量，但不一定增加血流参数(参考实施例1与参考实施例2)，实现本发明的有益效果(参见参考实施例1，使用热霜)。
这也与观察到的发红一致(参考实施例1至4)。血容量增加会导致红血球数量增加(rHb和sO2值增加)，导致皮肤变红。
-因此，在个体的皮肤上产生发红提供本发明的有益效果(参见例如发明实施例1至7和9至17)。
此外，这也符合PBMCs赋予有益效果的观察结果，例如在发明实施例8中所证明的。PBMCs，包括淋巴球、B细胞和T细胞，无论是否是初始的，都是有核的。正如上文已经详细解释的那样，这种有核细胞在发生血管舒张后进入皮肤的微血管，否则它们体积太大而无法挤入狭窄的微血管。血管舒张过程使免疫系统(PBMCs)能够接触皮肤。
-因此，在皮肤内产生PBMCs的累积实现本发明的有益效果。
最后，这也与测量的增加的皮肤表面温度一致(参考实施例3和4)。在热霜的情况下，这种乳霜本身并不温暖，但是，它在生化方面起到血管扩张剂的作用(参见材料和方法的“热霜的施用”段落)。来自身体内部(如肝脏)的血液越来越多地流入扩张的微血管。来自肝脏的血液温度高达40℃，但来自身体其他部位的血液温度也接近37℃。在热垫的情况下，已经确定借由施加热诱导血管舒张。存在于扩张的皮肤微血管中的这种高温血液的体积增加导致皮肤表面可测量的皮肤温度增加。
-因此，在个体的皮肤上产生温度增加提供本发明的有益效果(参见例如发明实施例1至7和9至17)。
因此，借由O2C测量的后微血管系统中血容量的增加(并由rHb值增加和/或sO2增加表示)除其他指示外还指示产生：
-PBMCs在个体皮肤内的累积；和/或
-微血管在个体皮肤内的血管舒张；和/或
-个体皮肤内的血容量增加；和/或
-个体皮肤上的温度增加；和/或
-该个体的皮肤上一发红，反之亦然。
因此，PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、温度增加和皮肤发红似乎相互依存，似乎同时互为因果。
患者上的实施例
在以下发明实施例、参考实施例和比较实施例中治疗的所有患者仅基于他们的诊断来选择，而没有考虑其他参数进行预选。
在以下发明实施例中接受治疗的所有患者均报告在接受治疗后12小时至24小时内出现有益效果。
在以下发明实施例、参考实施例或比较实施例中，接受治疗的患者均未显示感染率增加、对感染的易感性增加、不良副作用或不相容性。
所有患者、医生和所有与执行这些实施例有关的其他个人都受到保密，并被要求签署保密协议。
发明实施例1(IE 1)-患者1：类风湿性关节炎
1000IU IFN-γ(高剂量)和200IU IL-2加热霜
患者1在治疗开始时是一名46岁女性，体重58公斤，患有符合标准ICD-10-GM 2021代码M05.80的类风湿性关节炎超过20年(ICD-10M05.80)。如表8A所示，她表现出关节肿胀和关节痛。她不能向前走下楼，无法入睡，日常生活严重受损。患者描述她的病情受到疾病的严重影响。
在治疗过程中，她每天接受30mg氢羟肾上腺皮质素的恒定基础治疗。这是必要的，因为患者肾上腺产生的皮质醇不足。氢羟肾上腺皮质素基础治疗的剂量、组成和频率在整个治疗期间保持不变。
所有注射液均按照材料和方法段落所述制备。此外，为准备治疗，100μl的IL-2注射液(含200IU IL-2)和100μl高剂量IFN-γ注射液(含1000IU IFN-γ)合并以制备200μl合并注射液。
根据本发明的治疗借由在前臂上侧的皮肤上局部施加热霜，热霜来进行，如“材料和方法”段落“热霜的施用”中所述。将约50mg至800mg热霜施加到约25cm2的区域。约1分钟至15分钟后，皮肤变红变暖，可触及皮肤温度增加。施用热霜后约1分钟至15分钟，无论皮肤是否已经变红变暖，将200μl合并注射液(含1000IU IFN-γ和200IU IL-2)或100μl的高剂量IFN-γ/IL-2注射液(还含有1000IU IFN-γ和200IU IL-2)被注射到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。确切的治疗方案在表8A中陈述。在治疗的前22周内，皮下注射，然后降低注射深度以进行皮内注射。在这两种情况下，都出现特征性的皮肤风疹块，其中后一种情况更为明显。注射深度开始时为约2mm至5mm，然后降低至皮肤表面下约1mm至2.5mm。如表8A所示进行治疗方案。
根据患者的陈述，在大约前1.5周的治疗中，疼痛和疲劳明显减轻。在进一步的治疗过程中，关节肿胀和关节压痛/疼痛明显减轻。患者能够向前走下楼，能够入睡，日常生活受到的影响较小。CRP显着下降。细节和结果显示在表8A和图10至13中。然后患者描述她的状况良好。需要指出的是，在第51周，CRP暂时升高至5mg/l。这可以解释为患者患有细菌感染，而且一周前没有接受治疗。
在治疗开始后的第6至9周和第11周，未进行任何治疗。从表8A和图10可以看出，在未治疗4周后CRP恢复到5(治疗开始后第10周)，即等于治疗开始时的初始值。
值得注意的是，患者1在患者1中还进行不正确/错误的治疗(治疗开始后第10周)和双盲安慰剂治疗(治疗开始后第12至16周)，这在比较实施例1、比较实施例3、表8A和图10中有所描述。
截至目前，患者接受53周的治疗，并且对治疗没有任何适应，因此没有观察到治疗效果的降低。此外，在整个治疗期间均未观察到不良副作用、不耐受或不相容性，氢羟肾上腺皮质素基础治疗也未观察到。
关于使用热霜时的皮肤温度，指出在施用热霜后约4.5分钟的皮肤温度甚至低于初始皮肤温度(参见T(tc)3,时的参考实施例4和图8)。然而，在施用IFN-γ和IL-2后约15分钟温度急剧升高并明显超过初始皮肤温度(图8在T(tc)5处)。这表明PBMCs的累积、血管舒张、增加的血容量、增加的sO2、增加的rHb、增加的温度和/或发红也足以在注射免疫调节物质后建立以获得有益效果。
发明实施例2(IE 2)-患者2：类风湿性关节炎
100IU IFN-γ(低剂量)；或100IU IFN-γ(低剂量)和200IU IL-2加热垫
患者2在治疗开始时是一名59岁女性，体重62公斤，患有符合标准ICD-10-GM 2021代码M05.80的类风湿性关节炎超过20年。她表现出关节变形和肿胀以及关节痛，尤其是双手(所有10个近端指间和后指骨均受到影响)。患者无法正确抓握并且无法打开瓶子。患者描述她的病情受到疾病的严重影响。
在治疗过程中，她每周接受15mg甲胺蝶呤(MTX；叶酸拮抗剂)的恒定基础治疗。然而，第二次治疗后，她忘记注射MTX。她的病情和疼痛已经改善到不再需要MTX的程度。尽管如此，她继续使用MTX治疗，但在第11周将其减至12.5mg/周，并在第44周进一步减至10mg/周。此外，她在治疗开始后的第43周和第47周内没有使用它。目前患者的最终目标是不再使用MTX。因此，在继续治疗的同时，每周的MTX剂量将继续减少超过该实施例的持续时间。
所有注射液均按照材料和方法段落所述制备。此外，为准备治疗，100μl的IL-2注射液(含200IU IL-2)和100μl低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)合并以制备200μl合并注射液。
根据本发明的治疗借由在前臂的上侧局部施加热垫来进行，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。施用热垫约2分钟。此后皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫后约1分钟，加入100μl的低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)、200μl合并注射液(含有100IU IFN-γ和200IU IL-2)或100μl的低剂量IFN-γ/IL-2注射液(还含有100IU IFN-γ和200IU IL-2)被注射以根据如表8A中所述的方案施用量。特别是，从第12周开始，仅100IU IFN-γ(无IL-2)被注射到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。
在前三种治疗中，注射剂(最初以及治疗开始后的第1周和第2周)被皮下注射。在以下治疗中，降低注射深度以进行皮内注射。在这两种情况下，都出现特征性的皮肤风疹块，其中后一种情况更为明显。注射深度开始时为约2mm至5mm，然后降低至皮肤表面下约1mm至2.5mm。
如上所述，在第二次治疗后，患者的病情好转到她忘记注射MTX的程度。此外，患者报告疲劳减轻了。CRP在前两周内已经显着下降，并且即使在没有治疗的4周后(第3至6周)也没有上升，最终稳定在6mg/l以下(表8A和图11至13)。此外，在治疗开始两周后，压痛(TJ)和肿胀(SJ)关节的数量已经从最初的10/10(TJ/SJ)减少到8/8(TJ/SJ)，并且HAQ变为零(表8A和图14)。经过10周的治疗(包括中断治疗(第3至6周和第10周未治疗))，双手的初始压痛和肿胀关节数量从10/10(TJ/SJ)减少到零0/0(TJ/SJ)并且维持该条件(表8A和图14)。
治疗进行50周，没有复发。除了第42周外，CRP保持在0.6mg/l以下，HAQ为零，压痛和肿胀关节的数量也变为零(表8A和图11至14)。患者接受50周的治疗，并且对治疗没有任何适应，因此没有观察到治疗效果的降低。在整个治疗期间均未观察到不良副作用、不耐受或不相容性，MTX基础治疗也未观察到。该治疗甚至在MTX基础治疗之上增加有益效果，并允许减少甚至逐渐替代MTX，同时保持改善的健康状况。
发明实施例3(IE 3)-患者3：类风湿性关节炎
100IU IFN-γ(低剂量)；或100IU IFN-γ(低剂量)和200IU IL-2或没有IL-2加热垫
患者3在治疗开始时是一名83岁女性，体重78公斤，患有符合标准ICD-10-GM 2021代码M05.80的类风湿性关节炎超过45年。值得注意的是，在患者3中，第一次治疗是一种错误的治疗，这在比较实施例2中有所描述(参见表8A)。
患者3的双肩、膝盖和手部均出现变形、关节肿胀和压痛，包括所有十个近端指间关节和后指骨关节。患者不能向前走下楼，不能做园艺，并且在做家务方面严重受损。患者接受止痛药的基础治疗，然而，尽管有止痛药，患者仍报告说疼痛并未消失。患者描述她的病情受到疾病的严重影响。
在治疗过程中，继续使用止痛药进行基础治疗。止痛药基础治疗的剂量、组成和频率在治疗期间保持不变。
所有注射液均按照材料和方法段落所述制备。此外，为准备治疗，100μl的IL-2注射液(含200IU IL-2)和100μl低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)合并以制备200μl合并注射液。
根据本发明的治疗借由在前臂的上侧局部施加热垫来进行，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。施用热垫约1分钟至2分钟。此后皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫后约1分钟至2分钟，加入100μl的低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)、200μl合并注射液(含有100IU IFN-γ和200IU IL-2)或100μl的低剂量IFN-γ/IL-2注射液(还含有100IU IFN-γ和200IU IL-2)被注射以根据如表8A中所述的方案施用量。因此，在治疗开始后的第1至6周内给予100IU IFN-γ(无IL-2)注射，在治疗开始后第8至10周内进行100IU IFN-γ和200IU IL-2共注射，每次都在红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。在前三次治疗中，注射被放置在皮下，然后注射深度降低以进行皮内注射。在这两种情况下，都出现特征性的皮肤风疹块，其中后一种情况更为明显。注射深度开始时为约2mm至5mm，然后降低至皮肤表面下约1mm至2.5mm。
从表8A可以看出，100IU IFN-γ的低浓度无IL-2(治疗开始后第1至6周)将HAQ从最初的1.625显着改善至1(第8周)(HAQ降低0.5分或更多被认为是显着的，参见材料和方法”段落“HAQ-健康评估问卷功能残疾指数”)。患者报告在治疗后大约3到4天没有疼痛，除了腰痛，但整整一周都没有。同样，疲劳在治疗后约3至4天有所减轻，但也不会超过一整周。此外，100IU IFN-γ的低浓度无IL-2对关节病况没有任何改善作用。压痛(TJ)和肿胀(SJ)关节的数量保持不变，为30/30(TJ/SW)，CRP最初已经很低(1.6mg/l)，无法进一步降低。
然而，当低剂量的100IU IFN-γ结合200IU IL-2借由注射合并注射液或低剂量IFN-γ/IL-2注射液，患者报告，除腰痛外，无痛状态和疲劳减轻持续整整一周，并一直持续到下一次治疗。此外，在治疗开始后的第10周，压痛和肿胀的关节数量可从30/30减少到20/20(TJ/SJ)，而HAQ仍显着改善至1.125(第10周和第11周)。
因此，IL-2协同提高IFN-γ的作用(也参见比较实施例1和2)。在整个治疗过程中，没有观察到不良副作用、不耐受或不相容性，也没有观察到止痛药的基础治疗。借由进一步减轻疼痛，治疗甚至在止痛药的基础治疗之上增加有益效果。
应该注意的是，在第8周，CRP的中期强烈增加到7.1(表8A和图13)。这大概是由于与类风湿性关节炎无关的机械过度劳损导致大脚趾关节发炎。因此，随后的CRP下降(治疗开始后第9周和第10周)可能与治疗无关，而是与过度劳损的治愈有关。如上所述，CRP是一种高度敏感的标记，任何微小的发炎焦点都可能已经导致CRP升高。
发明实施例4(IE 4)-患者4：类风湿性关节炎
1000IU IFN-γ(高剂量)和200IU IL-2加热霜或热垫
患者4在治疗开始时是一名49岁女性，体重55公斤，患有符合标准ICD-10-GM 2021代码M05.80的类风湿性关节炎大约35年。她的类风湿病况已经很严重。
她的关节出现严重变形，并且已经接受几次关节置换术(>10，正确是29)。此外，如表8A所示，她表现出关节肿胀和关节痛(压痛关节)。患者描述她的病情受到疾病的严重影响。
在治疗过程中，她接受几种药物组合的持续基础治疗。基础治疗的剂量、组成和频率在治疗期间保持不变。
所有注射液均按照材料和方法段落所述制备。此外，为准备治疗，100μl的IL-2注射液(含200IU IL-2)和100μl高剂量IFN-γ注射液(含1000IU IFN-γ)合并以制备合并注射液。
如表8A所示进行治疗方案。
在前三种治疗中，治疗是借由在前臂上侧皮肤局部施用热霜热霜来进行的，如材料和方法的“热霜的施用”段落所述。总共约50mg至800mg热霜施加到约50cm2的区域。约6分钟后，200μl合并注射液(含1000IU IFN-γ和200IU IL-2)被注射到热霜施用区域的皮肤内。
在第5、7和9周，借由在前臂上侧局部施用热垫进行治疗，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。施用热垫约2分钟至5分钟。此后皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫后约1分钟至2分钟，将合并注射液注射到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。
在前三个治疗中(初始和治疗开始后的第1周和第2周)，注射被皮下放置，然后(治疗开始后的第5、7和9周)降低注射深度以进行皮内注射。在这两种情况下，都出现特征性的皮肤风疹块，其中后一种情况更为明显。注射深度开始时为约2mm至5mm，然后降低至皮肤表面下约1mm至2.5mm。
从表8A和图11到13可以看出，CRP在第一次治疗后已经从最初的1.89mg/l降低到0.16mg/l的非常低的值。此外，压痛(TJ)和肿胀关节(SJ)从最初的14/11(TJ/SJ)大幅减少到3/2(TJ/SJ)。患者报告说治疗对她有好处，让她的日常生活更轻松。在整个治疗期间均未观察到不良副作用、不耐受或不相容性，基础治疗也未观察到。然而，在整个治疗期间疼痛并未减轻，这与患者4的预期一致。她的关节退化已经很严重。疼痛是由关节病和现有的关节退化引起的，并不是主要由关节发炎引起的。预计根据本发明的免疫调节方法不会改善或恢复受损和变形的关节。除其他外，治疗旨在控制和预防关节发炎。
实施例表明可以用热垫更换热霜。因此，患者更喜欢使用热垫进行治疗，这在大多数情况下更容易执行。热霜需要时间才能被吸收。到那时皮肤油腻，这可能是一个障碍。此外，Kytta热霜可能会引起不良副作用，例如过敏反应和皮肤烧伤。使用热垫时，情况并非如此。
如在发明实施例1中已经描述的，当使用热霜时，在施加热霜之后皮肤温度先降低然后升高然后超过初始皮肤温度值(参见T(tc)3,时的参考实施例4和图8)。因此，发明实施例4还表明PBMCs的累积、血管舒张、增加的血容量、增加的sO2、增加的rHb、增加的温度和/或发红也足以在注射免疫调节物质后建立以获得有益效果。
发明实施例5(IE 5)-患者5：类风湿性关节炎
100IU IFN-γ(低剂量)加热垫(无施用IL-2)
患者5在治疗开始时是一名57岁女性，体重75公斤，患有符合标准ICD-10-GM 2021代码M05.80的类风湿性关节炎。如表8B所示，她表现出关节肿胀和关节痛。手腕、膝盖和脚都受到影响。在治疗开始前3年和5年，她已经接受关节置换术(全膝关节假体)。患者的日常生活受到严重损害，并称她的病情受到疾病的严重影响。患者拒绝任何其他形式的治疗，对药物有强烈的厌恶。
根据本发明的治疗借由在前臂的上侧局部施加热垫来进行，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。施用热垫约1分钟至4分钟。此后皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫后约15秒至2分钟，100μl的低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)被注射到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。注射液均按照材料和方法段落所述制备。如表8B所示进行治疗方案。
注射剂皮内放置。注射产生特征性的明显皮肤风疹块。注射深度为皮肤表面下约1mm至2.5mm。如表8B所示进行治疗方案。
第一次治疗一周后，患者描述她的脚痛有所改善。第二次治疗后，压痛关节的数量从最初的22减少到8(表8B)。开始治疗五周后，CRP从最初的15.3mg/l显着下降到5.6mg/l，关节压痛和肿胀的数量减少到0/8(TJ/SJ)，HAQ从最初的1.75改善到1.125，她(一位农民)报告说挤奶更容易了。
从治疗开始后的第5周开始，患者就面临着严重的精神压力和个人问题。她给人留下强烈的压力和抑郁印象，CRP从第6周到第9周增加，这可以用她的压力情况来解释。已知升高的CRP显示与压力条件相关(另请参见材料和方法的“CRP–C-反应蛋白”段落)。尽管如此，治疗开始后第9周的CRP为8.8mg/l，仍仅为初始CRP 15.3mg/l的约60％(表8B以及图11和13)。此外，尽管她的生活条件紧张，但HAQ和压痛和肿胀关节的数量没有恶化，并保持在改善的水平或继续进一步改善(表8B)。由于对任何药物的强烈反感和精神状态的抑郁，患者最终因个人原因停止治疗。
发明实施例6(IE 6)-患者6：类风湿性关节炎
100IU IFN-γ(低剂量)加热垫
患者6在治疗开始时是一名71岁女性，体重62公斤，患有符合标准ICD-10-GM 2021代码M05.80的类风湿性关节炎。如表8B所示，她表现出关节肿胀和关节痛。患者描述她的病情受到疾病的严重影响。
在治疗过程中，她接受每天两次600mg布洛芬(非类固醇抗发炎药)、每天晚上一次50mg替利定(合成鸦片类药物)和每天早上一次200mg诺瓦经(安乃近；解热镇痛剂)的基础治疗。
根据本发明的治疗借由在前臂的上侧局部施用热垫来进行，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。施用热垫约1分钟至5分钟直到皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫后约15秒至1分钟，100μl的低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)被注射到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。注射液均按照材料和方法段落所述制备。如表8B所示进行治疗方案。注射剂经皮内至表皮内放置。产生特征性的明显皮肤风疹块。注射深度为皮肤表面下约0.5mm至2.5mm。
第一次治疗后的第二天，患者报告说早上肌肉紧张和僵硬减轻。第一次治疗后第二天，患者没有疼痛，也没有服用止痛药。积极效果在治疗开始后第4天减弱，但在第二次和连续治疗后恢复。因此，整体健康状况得到改善，患者报告在日常生活中受到的损害较小。CRP在治疗8周后从最初的5.2mg/l显着降低至0.86mg/l(表8B以及图11和13)。在整个治疗期间均未观察到不良副作用、不耐受或不相容性，上述基础治疗也未观察到。在治疗过程中，患者自行决定减少止痛药的使用，因为她变得越来越不痛。因此，治疗甚至允许减少并逐渐替代止痛药，同时保持改善的健康状况。然后患者描述她的状况良好。
发明实施例7(IE 7)-患者7：类风湿性关节炎/滑膜炎
1000IU IFN-γ(高剂量)和200IU IL-2加热垫
患者7在治疗开始时是一名55岁女性，体重48公斤，患有符合标准ICD-10-GM 2021代码M05.80的类风湿性关节炎和符合标准ICD-10-GM 2021代码M65.-的强滑膜炎。如表8B所示，她表现出关节肿胀和关节痛。手肘、手腕、手脚都受到严重的疾病影响和疼痛。右手的掌骨I和II进行手术置换，并在治疗开始前几周对掌骨II至V进行关节固定术。手的关节显示出强烈的滑膜炎。患者描述她的病情受到疾病的严重影响。此外，两个患者的前脚在病理学上都发生了严重变形，导致肿胀和疼痛，但这与她的类风湿性关节炎无关。
此外，患者在开始治疗前一年多接受几种不同的生物制剂和MTX(甲胺蝶呤)。准确地说，从2008年到2021年4月，患者接受以下治疗：
三种不同的TNF-α抑制剂，即：
·阿达木单抗(阿达木单抗是中也含有的活性剂)；
·依那西普()；和
·欣膝亚注射液()，
三种不同的Janus-激酶(JAK)-抑制剂，即：
·巴瑞克替尼()；
·捷抑炎持续性药效锭()；和
·乌帕替尼()，
此外：
·阿巴西普(选择性免疫抑制抑制T-细胞活化)；和
·甲胺蝶呤(MTX)。
由于有效性不足，例如阿巴西普()和/或非常严重的不良副作用，例如肺部纤维化倾向，伴有真菌表现和肺部曲菌瘤、鼻窦炎、全鼻窦炎、类风湿结节和带状疱疹表明需要停止使用生物制剂和MTX进行治疗。甚至第二次尝试使用MTX和乌帕替尼()的治疗方案，但再次出现严重的不良反应(肺部纤维化倾向和鼻窦炎)，因此必须停止治疗。
在根据本发明的治疗过程中，她接受每周162mg托珠单抗(IL-6抑制剂)、每天4mg普赖松(合成醣皮质素)和每天60mg钙稳膜衣锭(抗骨质疏松症非类固醇选择性雌激素受体调节物)的基础治疗。此外，直到开始治疗前13天，每天服用20mg硫酸羟氯喹(用于自体免疫性疾病的抗发炎药)。托珠单抗(IL-6抑制剂)治疗仅部分有效。
根据本发明的治疗借由在前臂的上侧局部施用热垫来进行，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。施用热垫约1分钟至5分钟直到皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫后约15秒至1分钟，100μl的高剂量IFN-γ/IL-2注射液(含1000IU IFN-γ和200IU IL-2)被注射到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。注射液均按照材料和方法段落所述制备。如表8B所示进行治疗方案。注射剂皮内放置。产生特征性的明显皮肤风疹块。注射深度为皮肤表面下约1mm至2.5mm。
在治疗下，HAQ从治疗前的1.75显着下降至治疗后6周内的1.125，并进一步降至零。治疗12周后(表8B和图15)。此外，在治疗的12周内，压痛和肿胀的关节数量从最初的5/6(TJ/SJ)减少到0/1(表8B，以粗体数字表示)。第7周中间上升到7/8(TJ/SJ)是由于术后职业治疗对手术右手的虐待，这也给患者带来很大的心理困扰。表8B中括号和斜体数字中指示的肿胀和压痛关节的量由变形引起并且与类风湿性关节炎无关。如上所述，两只前脚在病理上都严重变形，导致肿胀和疼痛。
因此，根据本发明的治疗提供IL-6抑制剂(和基础治疗的其他物质)之上的有益效果，这是IL-6抑制剂单独无法实现的。除其他外，免疫调节方法旨在控制关节发炎和预防或延缓关节退化，但预计不会改善或恢复变形的关节。由于患者接受IL-6抑制剂，因此CRP不是决定性的标记。已知IL-6是CRP基因诱导所必需的。IL-6抑制剂解释在根据本发明的治疗开始之前已经不存在升高的CRP值，并且只要IL-6抑制剂正在接受治疗，对根据本发明的治疗效果没有意义。
此外，患者在治疗期间自行决定减少止痛药，因为她变得越来越无痛。这表明该治疗允许减少并逐渐替代止痛药，同时保持改善的健康状况。此外，该治疗替代(硫酸羟氯喹)，同时保持改善的健康状况。治疗开始前半年，患者已经有大约两周没有服用但随后不得不继续服用，因为单独使用(托珠单抗)和普赖松，没有不足以达到可以忍受的健康/生活品质状态。如上所述，在治疗开始时，已再次停药13天。根据本发明的治疗允许在没有基础治疗的情况下改善患者的健康状况/生活品质。从那时起直到现在，都没有再次服用的迹象。能够停用尤其令人欣慰，因为长期使用会导致不可逆的眼部损伤。
此外，在整个治疗期间，没有观察到任何不良副作用、不耐受或不相容性，上述基础治疗，包括托珠单抗(IL-6抑制剂)也没有观察到。
因此，证明根据本发明的治疗允许减少或甚至替代止痛药和硫酸羟氯喹()，同时维持或甚至进一步改善患者的健康状况。
然后患者描述她的类风湿性关节炎的状况非常好。她报告说，家里的工作对她来说变得更容易了，她会更喜欢它，更有动力去做，她有更多的欲望、活力和能量，更平静和放松的心态，更有活力园艺和远足等体育活动可以更频繁、更长时间地进行。
发明实施例8(IE 8)-患者8：类风湿性关节炎
100IU IFN-γ(低剂量)和200IU IL-2；1000IU IFN-γ(高剂量)和200IU IL-2加注射PBMCs
患者8在治疗开始时是一名79岁女性，体重75公斤，患有符合标准ICD-10-GM 2021代码M05.80的类风湿性关节炎超过40年。她表现出关节变形和肿胀以及双肩、膝盖和手部的关节疼痛(所有十个近端指间和后指骨)。她曾经并且仍然接受止痛药治疗。患者不能向前走下楼，不能做园艺或针线活，并且在做家务方面严重受损。患者描述她的病情受到疾病的严重影响。
在用PBMCs治疗期间，止痛药的剂量和组成保持不变。
注射液均按照材料和方法段落所述制备。此外，100μl的IL-2注射液(含200IU IL-2)与100μl的低剂量IFN-γ注射液合并(含100IU IFN-γ)到200μl合并注射液(a)含有100IU IFN-γ和200IU IL-2。或者，100μl的IL-2注射液(含200IU IL-2)和100μl的高剂量IFN-γ注射液(含1000IU IFN-γ)合并到200μl合并注射液(b)含有1000IU IFN-γ和200IUIL-2。
PBMCs的制备如“材料和方法”段落“PBMCs的制备”中所述，每两周一次施用，总量为9x106PBMCs(900万个PBMCs)，以体积为200μl 0.9％ NaCl制备。
借由注射200μl制备的PBMCs(9×106PBMCs)来进行治疗。PBMCs被皮内注射到皮下进入前臂的皮肤。注射深度为皮肤表面下约2mm至4mm，注射后出现特征性且明显的皮肤风疹块。在注射PBMCs后约30分钟至45分钟，将合并注射液(a)或合并注射液(b)注射到PBMCs注射部位周围约1cm或更小的附近。注射深度再次为皮肤表面下约2mm至4mm，注射后再次出现特征性且明显的皮肤风疹块。
或者，借由首次注射100μl已制备的PBMCs(4.5x106PBMCs[450万个PBMCs])进行治疗。PBMCs被皮内注射到皮下进入前臂的皮肤。注射深度为皮肤表面下约2mm至4mm，注射后出现特征性且明显的皮肤风疹块。在注射PBMCs后约30分钟至45分钟，将合并注射液(a)或(b)注射到PBMCs注射部位周围约1cm或更小的附近。注射深度也在皮肤表面下约2mm至4mm，注射后再次出现特征性且明显的皮肤风疹块。再过约30分钟至45分钟后，第二次注射100μl制备的PBMCs(4.5x106PBMCs[450万个PBMCs])，在PBMCs的第一个注射部位周围约1cm或更小的附近进行。以与第一次相同的方式进行第二次PBMCs注射。
患者自行进行治疗和注射-治疗。
根据患者的陈述，合并注射液(a)大约两天后和合并注射液(b)大约一天后，疼痛明显减轻至零，止痛药的剂量减半。关节肿胀明显减轻，患者能够向前走下楼、进行园艺和针线活，并且在做家务方面的障碍大大减少。合并注射液(a)和(b)的效果持续约10天。然后患者描述她的状况良好。
因此，治疗允许减少并逐渐替代止痛药，同时保持改善的健康状况。此外，在整个治疗期间均未观察到不良副作用、不耐受或不相容性，上述基础治疗也未观察到。
因此，证明PBMCs具有有益效果。
发明实施例9(IE 9)-患者9：多发性关节炎
100IU IFN-γ(低剂量)；或100IU IFN-γ(低剂量)和200IU IL-2加热垫
患者9在治疗开始时是一名77岁女性，体重58公斤，患有符合未知来源的标准ICD-10-GM 2021代码M25.5的多发性关节炎超过2年。她的肩关节肿胀，无法将手臂举过头顶。患者描述她的病情受到疾病的严重影响并且非常痛苦。
在治疗过程中，她不断接受止痛药的基础治疗。止痛药基础治疗的剂量、组成和频率在治疗期间保持不变。
根据本发明的治疗借由在前臂的上侧局部施加热垫来进行，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。施用热垫约1分钟至2分钟直到皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫后约30秒至1分钟，将注射液施用到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。如表9所示进行治疗方案。
对于前4次治疗，100μl的低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)皮下注射。注射深度为约2mm至5mm。
在开始治疗后的第4至19周内，100μl低剂量IFN-γ/IL-2注射液(含100IU IFN-γ和200IU IL-2)皮内注射。注射深度为皮肤表面下约1mm至2.5mm。
注射液均按照材料和方法段落所述制备。
每次注射后都会出现特征性的皮肤风疹块，其中皮内注射时更明显。
第二次治疗后(治疗开始后第2周)，患者能够将双手举过头顶，病情得到明显改善。CRP减少到初始CRP量的几乎三分之一(第2周，表9和图11和16)。压痛关节(TJ)的数量从8个减少到3个(表9)。HAQ在治疗的前5周内显着下降，从最初的1.875下降到0.75，最后从第16周下降到0.375(表9和图16)。
到目前为止，这种有益效果持续19周。最终CRP为2.9mg/l，小于初始值的1/16(6.25％)(图11和16)。压痛(TJ)和肿胀关节(SJ)的数量从最初的8/2(TJ/SJ)减少到0/0(TJ/SJ)，并且HAQ显着减少到最终的0.375(表9和图16)。在整个治疗过程中，没有观察到不良副作用、不耐受或不相容性，也没有观察到止痛药的基础治疗。最后，由于症状完全缓解，患者和医生决定停止治疗。
发明实施例10(IE 10)：多发性关节炎
100IU IFN-γ(低剂量)；100IU IFN-γ(低剂量)和200IU IL-2；1000IU IFN-γ(高剂量)和200IU IL-2加两次热垫或电动暖手器
患者10在治疗开始时是一名58岁女性，体重66公斤，患有符合未知来源的标准ICD-10-GM 2021代码M25.5的多发性关节炎超过23年。多发性关节炎的诊断是在治疗开始的那一年和治疗开始之前完成的。她表现出手指关节肿胀，尤其是食指和中指。患者描述她的病情受到疾病的影响并且痛苦。
在治疗过程中，她没有接受任何多发性关节炎的基础治疗。
根据本发明的治疗借由在前臂的上侧局部施加热垫来进行，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。在大约10周的治疗后，替代地使用电动暖手器，如在材料和方法的“热垫的施用”段落中也描述的那样。
施用热垫或电动暖手器约1分钟至2分钟直到皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫或电动暖手器后约30秒至2分钟，将注射液施用到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。对于第一次治疗，100μl的低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)用于注射。对于第2至14次治疗，100μl的低剂量IFN-γ/IL-2注射液(含100IU IFN-γ和200IU IL-2)用于注射。对于所有后续治疗，100μl的高剂量IFN-γ/IL-2注射液(含1000IU IFN-γ和200IUIL-2)用于注射。注射液均按照材料和方法段落所述制备。注射被放置在表皮内至皮内。注射后出现特征性且明显的皮肤风疹块。注射深度为皮肤表面下约0.5mm至2.5mm。
从约第17次治疗开始，在注射后约1小时至5小时内，使用电动暖手器将注射部位及其周围的皮肤再加热1至2次。进行至少一次再加热，通常约1.5小时。如果进行第二次再加热，则通常在注射后约3小时至4.5小时进行。
第一次治疗后，患者报告24小时内无疼痛，但不到几天。
因此，以下治疗包括IL-2而IFN-γ的量保持不变(100IU IFN-γ)。这些治疗通常可以减轻疼痛和肿胀。此外，减少对睡眠的需求，即缩短的睡眠时间就足够。此外，患者有几天没有疼痛，但不会持续整整一周。因此，与发明实施例3类似，添加IL-2协同延长IFN-γ的作用。8周后，患者能够自己在背部施用乳霜。当再加热皮肤时，患者报告在接下来的几天和一周内关节的压痛和肿胀减轻(解释见下文)。
从治疗开始后的第14周开始，每周增加IFN-γ的量后至1000IU，患者报告在大约一周内没有疼痛。当再加热皮肤时，患者报告关节的压痛和肿胀甚至更少。
尽管经过22周的治疗，关节的压痛和疼痛仍然轻微可见，但患者报告说，改善是实质性的，关节剩余的压痛和疼痛“无法与最初的疼痛和肿胀相提并论”。患者表示对她的日常生活影响很小。
在患者10中，CRP不是指示性的，因为患者从治疗开始和整个治疗过程中都受到反复出现的与治疗无关的主要个人担忧和精神压力。CRP随其波动，众所周知，升高的CRP可能与压力条件有关(另请参见材料和方法的“CRP–C-反应蛋白”段落)。由于巨大的压力，患者无法区分疾病和压力对HAQ问题的影响，因此未显示HAQ问卷。
不希望受理论的束缚，据信借由再加热注射部位，可以将更多的PBMCs募集到皮肤中。因此，可以使更多的PBMCs与IFN-γ和IL-2等免疫调节物质接触，发展成例如调节性T细胞，和/或例如存在于皮肤内的树突状细胞，它们也可能受到免疫调节物质如IFN-γ的调节影响和影响PBMCs发育成例如调节性T细胞。因此，更多的效应细胞如辅助T-细胞或其子集和调节性T细胞可能会产生导致放大的有益效果。确切地说，从例如图2A、2B、3A、6和8可以看出，皮肤的状态在一定时间(通常约1至1.5小时)后恢复到其初始状态，无论是热垫还是热霜已经用过。因此，血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度增加和/或发红不再存在，并且不再产生PBMCs的累积-微血管再次收缩，进一步的PBMCs可能不会进入狭窄的微血管无法进入像PBMCs这样的大体积有核细胞。然而，由于免疫调节物质可能在皮肤组织内以有效浓度保留约6小时或甚至更长时间，然后它们扩散出去和/或可能受免疫调节物质调节的树突状细胞仍然存在在部位，PBMCs的重复募集应该允许更多的PBMCs与免疫调节物质和/或调节树突状细胞接触。因此，借由重复PBMCS的累积、血管舒张、增加的血容量、增加的sO2、增加的rHb、增加的温度和/或发红，可以产生更多的效应细胞并且可以由此放大已经有益的作用。
发明实施例11(IE 11)-患者11：僵直性脊椎炎(强直性脊柱炎)
1000IU IFN-γ(高剂量)和200IU IL-2；两次100IU IFN-γ(低剂量)加热霜或热垫
患者11在治疗开始时是一位55岁的女性，体重86公斤，患有僵直性脊椎炎。她有强烈的疼痛感，尤其是背部疼痛，感到疲劳，超过4天无法完成工作。她作为会计师的工作受到严重损害，并考虑提前退休。她发现很难应付工作日和心理负担。在运动后的几天里，运动等身体活动的增加导致与强直性脊柱炎相关的疾病和疼痛的症状增加。患者描述她的病情受到疾病的严重影响。
她报告说，使用不同的生物制剂([adalinumab]、[golimumab]、[adalinumab]和[certolizumab pegol])治疗从一开始就收效甚微，在半年内，生物制剂失去它们的效用。根据本发明的治疗开始前，生物制剂治疗结束一年多。
在治疗过程中，她接受一些安眠药和止痛药(羟考酮、大麻滴剂、阿米替林)组合的恒定基础治疗。基础治疗的剂量、组成和频率在治疗期间保持不变。
根据如表10所示的方案进行根据本发明的治疗。前四次治疗是借由在前臂上侧的皮肤上局部施用热霜热霜来进行的，如“材料和方法”段落“热霜的施用”中所述。将约50mg至800mg，通常约40mg至150mg，热霜施用于约20cm2至70cm2的皮肤区域。约3分钟至8分钟后，100μl的高剂量IFN-γ/IL-2注射液(含1000IU IFN-γ和200IU IL-2)被皮下注射到热霜施用区域的皮肤内。注射后出现特征性皮肤风疹块。注射深度为皮肤表面下约2mm至5mm。注射液均按照材料和方法段落所述制备。
如在发明实施例1和4中已经描述的，当使用热霜时，在施加热霜之后皮肤温度先降低然后升高然后超过初始皮肤温度值(参见T(tc)3,时的参考实施例4和图8)。因此，发明实施例11还表明PBMCs的累积、血管舒张、增加的血容量、增加的sO2、增加的rHb、增加的温度和/或发红也足以在注射IFN-γ和IL-2后建立以达到有益效果。
在治疗开始后的第6、8和10周，借由在前臂上侧局部施用热垫进行治疗，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。施用热垫约1分钟至5分钟。此后皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫后约30秒至2分钟，100μl的高剂量IFN-γ/IL-2注射液被注射到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。注射被放置在表皮内至皮内。产生特征性的明显皮肤风疹块。注射深度保持特别低。因此，注射深度为皮肤表面下约0.5mm至1.5mm。
患者报告每次治疗后疼痛明显改善。这种改善持续大约4天。此外，疲劳战减少，她能够工作两周。她的心理生理压力抵抗力得到改善，增加身体活动和运动成为可能。此外，在活动增加后的几天里，她的病情没有恶化。连呼啦圈都买了。然而，在某些情况下，在治疗后的第一天，她的病情改善不如随后几天或治疗当天或治疗前几天那么好。
此外，确定BASDAI分数(表10和图17)。在第10周的治疗下，BASDAI降至4.6，接近疾病的良好控制。良好的疾病控制由BASDAI分数为4或更低(参见材料和方法”段落“BASDAI–巴斯僵直性脊椎炎疾病活动量表疾病活动问卷”)。
此外，无论是否使用热霜或热垫，压痛和肿胀关节的数量从最初的7/5(TJ/SJ)减少到3/3(TJ/SJ)(表10)。
实施例表明可以用热垫更换热霜。使用热垫的治疗更容易，并且受到患者的青睐。原因是热霜需要时间才能被吸收。到那时皮肤油腻，这可能是一个障碍。此外，Kytta热霜会导致皮肤烧伤。使用热垫时，情况并非如此。
完成追踪后，患者坚持要求继续治疗。因此，进行以下后续治疗：
1)由于一些效果，特别是疼痛缓解，在最后一次治疗后仅持续约4天，这表明每周治疗频率可能太低，应该增加治疗频率。因此，每周进行两次治疗(每3或4天交替一次)继续治疗约15周。同样，在某些情况下，在治疗后的第一天，她的病情改善不如随后几天或治疗当天或治疗前几天那么好。
2)因此，治疗频率减少到每周一次，持续约20周。然而，不是一次注射100μl的高剂量IFN-γ/IL-2注射液(含1000IU IFN-γ和200IU IL-2)，两次注射100μl个别低剂量IFN-γ注射液(含每100IU IFN-γ)被进行。以与上述相同的方式从表皮内到皮内进行注射。因此，IL-2不再施用，IFN-γ的总量施用减少到五分之一。两次注射彼此相距约1.5cm至4cm，并且都在预先用如上所述的头垫加热的相同区域的皮肤内。有益效果在治疗后持续6至7天。此外，患者报告说，治疗后第二天的改善与所有其他日子一样好且具有可比性。根据她的观察，当注射位置特别浅，即在皮肤表面下特别浅的深度时，情况尤其如此。
据指出，总共约35周的后续治疗均由患者自行进行，没有医生陪同。因此，没有收集到CRP值。患者的整体健康状况持续改善。患者更加活跃，身心恢复能力非常好。尽管如此，BASDAI分数有所波动，但该值从未超过初始水平6(后续治疗期间的最高分数为5.97(一次)，最低分数为2.1(一次))并且平均和中位数仍低于该水平(平均BASDAI为3.86，中位数BSADAI为3.96；详细数据未显示)。如前所述，患者感觉良好。因此，她在后续治疗期间测试了她的极限，增加她的活动水平并调整她的活动以改善她的健康状况(更长的远足、更长和更累的自行车旅行、更长的工作日，甚至进行高山滑雪旅行)。患者似乎反复用力过度。BASDAI的波动可以解释为，在某些情况下，她似乎很难将过度劳累的后果与潜在的强直性脊柱炎区分开来。此外，患者明显接受一定程度的不适并调整她的最大活动水平(这构成他们生活品质的很大一部分)，其中活动水平和她的身体、心理和职业弹性与治疗前相比显着增加。简而言之，只要BASDAI的平均和中位数有适度改善，她就有可能进行更多的活动，从而显着提高生活品质。
由于个人原因，她中断7周的治疗。中断治疗约5周后，她的病情再次恶化，她的强直性脊柱炎典型症状再次出现，她决定尽快恢复治疗。
在整个治疗期间，没有观察到不良副作用、不耐受或不相容性，上述基础治疗，包括在整个治疗期间也没有观察到。也没有治疗效果的损失。
与类风湿性关节炎相比，僵直性脊椎炎对肌腱、肌肉和结缔组织的影响更大。因此，不希望受理论的束缚，据信借由减少IFN-γ的量从1000IU到200IU，另外将200IU分成两次注射，每次注射含有100IU IFN-γ，其中这些注射剂仅放置在皮肤表面下方(表皮内到皮内)，较少量的IFN-γ扩散并渗透到皮肤深层和皮肤下层。因此，IFN-γ的距离对肌肉和结缔组织的影响，因此对僵直性脊椎炎自体抗原的影响可能会增加。此外，借由使用较少高量的IFN-γ进行两次注射，IFN-γ在皮肤内分布更均匀。因此，类似或甚至更大的皮肤区域(特别是表皮和真皮)可以提供IFN-γ并当大量IFN-γ借由一次注射被注射时可用作培养箱。换言之，IFN-γ的数量可以更有针对性地分布在与表皮特别是真皮中的皮肤表面平行的方向上。因此，据信用作培养箱的皮肤部分可能与单一高IFN-γ剂量注射时保持相同或甚至扩大，可能产生类似甚至更大数量的受影响PBMCs(治疗后6至7天的延长效应)。此外，与抗原的距离被最大化并且关键组织(肌肉和结缔组织)暴露于有效量的免疫调节物质的同时可以被最小化或防止。因此，据信，患者对治疗的免疫反应可以集中在抗发炎效应物的产生上，特别是调节性T细胞(也参见本发明实施例12，其中进行类似的观察)。因此，这可以解释为什么即使在治疗后的第二天，健康状况也会得到最大程度的改善。
据推测，为此目的，将200IU IFN-γ的总剂量分开可能特别有益至例如50或更多次皮内或表皮内注射，这些注射分布在特定皮肤区域，其中每次注射仅提供4IU或甚至更少的IFN-γ。这可以例如借由使用微针贴片来实现，该贴片可以配备例如50个或更多微针用于皮内或表皮内IFN-γ施用(有1000或更多微针的贴片可用)。此外，假设为此目的降低总IFN-γ剂量至30IU可能特别有益，借由同时将治疗频率从每周1至2次治疗增加到例如每日治疗。当然也可以将两者相互结合。
发明实施例12(IE 12)-患者12：僵直性脊椎炎(强直性脊柱炎)
100IU IFN-γ(低剂量)加热垫
患者12在治疗开始时是一位42岁的男性，体重90公斤，患有僵直性脊椎炎。他感到疼痛，尤其是手部疼痛，并且患有晨僵。运动和身体活动只能在非常有限的范围内进行。彻夜难眠。在接下来的几天里，身体活动的增加导致与强直性脊柱炎相关的疾病和疼痛的症状增加。疾病迫使他放弃了原来的木匠职业。患者描述他的病情受到疾病的影响。
使用不同的TNF-α抑制剂(肿瘤坏死因子α抑制剂)如和治疗该疾病伴随着强烈的不良副作用，因此在该患者中没有成功。在根据本发明的治疗开始前一年以上停止用TNF-α抑制剂治疗。
治疗借由在前臂的上侧局部施用热垫来进行，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。施用热垫1分钟至5分钟。此后皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫后约10秒至2分钟，100μl的低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)被注射到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。如表10所示进行治疗方案。注射液均按照材料和方法段落所述制备。
患者报告在治疗后持续约4天的疼痛明显改善。四个星期后，晨僵完全消失，此后未再发生。睡眠变得更加安宁，患者报告说他做得很好。砍柴和伐木以及越野行走6公里或更远的距离成为可能，并且在身体活动增加后的几天里，他的状况没有恶化。因此，患者之后没有因活动量增加而复发，健康状况仍保持在改善的水平上。在开始治疗之前，这些活动都不可能或只有在遇到困难时才可能进行。
此外，确定BASDAI。治疗开始后三周，BASDAI减少到4，治疗开始后第10周减少到3(表10和图17)。这意味如4或更低的BASDAI所示疾病得到良好控制(参见材料和方法”段落“BASDAI–巴斯僵直性脊椎炎疾病活动量表疾病活动问卷”)。在整个治疗期间均未观察到不良副作用或不耐受。
除了放置得更深的第四次注射之外，将注射剂从表皮内注射到皮内注射。在每种情况下，都会出现特征性的皮肤风疹块。患者报告说，当将物质注射到皮肤表面下的较低深度时，有益效果更加明显。如果注射位置更深，可以实现上述有益效果，但是会出现令人不快的颈部僵硬。他一生中从未注意到这种特殊的颈部僵硬，他无法用其他方式解释。因此，在进一步的治疗过程中，注射被放置在皮肤表面下约0.5mm至1.5mm的深度特别低的地方。颈部僵硬再也没有发生，有益效果仍然存在，甚至进一步改善。因此，表皮内至皮内施用和在皮肤表面下约0.5mm至1.5mm的注射深度显示出特别有益。
与类风湿性关节炎相比，僵直性脊椎炎对肌腱、肌肉和结缔组织的影响更大。因此，不希望受理论的束缚，据信借由将注射放置得较浅和使用低剂量的IFN-γ，与这些组织的距离并因此与，僵直性脊椎炎的自体抗原的距离可以被最大化和/或这些关键组织对有效量的免疫调节物质的暴露也可以被最小化或防止。因此，据信，患者对治疗的免疫反应可以集中在抗发炎效应物的产生上，特别是调节性T细胞(也参见本发明实施例11，其中进行类似的观察)。
发明实施例13(IE 13)-患者13：风湿性多肌痛
100IU IFN-γ(低剂量)；两次100IU IFN-γ(低剂量)；1000IU IFN-γ(高剂量)和200IU IL-2加热垫
患者13在治疗开始时是一名57岁女性，体重78公斤，患有符合未知来源的标准ICD-10-GM 2021代码M35.3的风湿性多肌痛超过2年。她表现出手指和脚关节肿胀和压痛。患者描述她的病情受到疾病的严重影响并且非常痛苦。
在治疗过程中，如果需要，她接受止痛药治疗(双氯芬酸钠，7.5mg)，患者在治疗过程中逐渐减少止痛药(最终剂量为每天最大7.5mg)。此外，患者每天接受一次25mg氢氯噻嗪(噻嗪类利尿剂)、50mg别嘌醇(用于治疗尿酸水平升高)、5mg康肯膜衣锭(用于治疗血压升高的β受体阻滞剂)和160mg缬沙坦(AT1-治疗血压升高的拮抗剂)。
根据本发明的治疗借由在前臂的上侧局部施加热垫来进行，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。施用热垫约1分钟至2分钟。皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫后约30秒至1分钟，在红色和温暖的皮肤区域的皮肤内进行皮内注射。注射深度为皮肤表面下约1mm至2.5mm，注射后会出现特征性且明显的皮肤风疹块。治疗方案如表11所示。注射如下进行：
-对于第一次治疗，100μl的低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)用于注射。
-第二次治疗(治疗开始后第1周)两次100μl低剂量IFN-γ注射液(含每100IUIFN-γ)被注射到红色和温暖的皮肤内约1cm的距离。
-对于第三次治疗(治疗开始后两周和树日(治疗开始后第2[3]周))100μl低剂量IFN-γ/IL-2注射液(含100IU IFN-γ和200IU IL-2)被注射。
-对于以下所有治疗(治疗开始后3[3]至9周)，100μl的高剂量IFN-γ/IL-2注射液(含1000IU IFN-γ和200IU IL-2)用于注射。
注射液均按照材料和方法段落所述制备。
第一次治疗后(治疗开始后第1周)，患者报告手指第一指骨疼痛减轻并持续一天。第二次治疗后(治疗开始后2[3]周)，小指关节的疼痛进一步减轻。压痛(TJ)和肿胀关节(SJ)的数量分别从35/25(TJ/SJ)(初始值)和52/52(TJ/SJ)(根据剂量发现治疗后第1周)减少到治疗开始后第2[3]周26/0(TJ/SJ)和第6[3]周6/0(TJ/SJ)。由于治疗的益处持续时间不超过4天，因此每周进行两次治疗。在治疗开始后第5周进行第六次治疗后，患者报告2天内几乎没有疼痛。由于患者有充分的工作，主要用手站立工作，因此CRP的降低几乎没有预料到。特别是，由于在治疗过程中工作量增加，并且在开始治疗后的第5[3]周和第6周没有进行治疗(由于工作量过大和精神压力，她的狗死了)，这导致复发。在治疗开始后的第6[3]周，CRP增加到8.8mg/l。恢复治疗后，CRP可在两周内降至6.5mg/l(治疗开始后第9周)。此外，从表11可以看出，HAQ从最初的1.625降低到1.135(治疗开始后第9周)。然后患者描述她的状况良好。在整个治疗期间均未观察到不良副作用、不耐受或不相容性，上面详述的基础治疗也未观察到。
发明实施例14(IE 14)-患者14：风湿性多肌痛
100IU IFN-γ(低剂量)；1000IU IFN-γ(高剂量)和200IU IL-2加热垫
患者14在治疗开始时是一名66岁男性，体重90公斤，患有符合未知来源的标准ICD-10-GM 2021代码M35.3的风湿性多肌痛7个月。他表现出所有30个手指关节肿胀和压痛，以及手腕和肩膀的压痛。患者描述他的病情受到疾病的影响并且非常痛苦。计划立即开始使用甲安蝶呤(MTX；叶酸拮抗剂，缓解疾病的抗风湿药)进行治疗。
随着疾病的发作，患者接受70mg普赖松(合成醣皮质素)治疗，逐渐减至8mg，但在症状未完全缓解的情况下需要再次增加至10mg。
在根据本发明的治疗过程中，他接受比诺洛尔(用于治疗血压升高的β-受体阻滞剂)(3.75mg)和乙酰水杨酸(100mg)的基础治疗。根据本发明的治疗开始时，剂量为每天10mg普赖松。在根据本发明的治疗期间，普赖松剂量进一步减少至每天7mg。
根据本发明的治疗借由在前臂的上侧局部施加热垫来进行，如材料和方法的“热垫的施用”段落中所述。施用热垫约30秒至2分钟。施用热垫之后，皮肤变红变暖，可明显感觉到皮肤温度增加。移除热垫后约1分钟，100μl低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)皮内注射(第一次治疗)，或100μl的高剂量IFN-γ/IL-2注射液(含1000IU IFN-γ和200IUIL-2)皮内注射(治疗开始后第2至6周)在红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。注射深度为皮肤表面下约1mm至2.5mm，且会出现特征性且明显的皮肤风疹块。注射液均按照材料和方法段落所述制备。如表11所示进行治疗方案。
第一次治疗后(治疗开始后第1周)，患者报告手指第一指骨疼痛减轻。第二次治疗后(治疗开始后第3周)，小指关节的疼痛进一步减轻。由于治疗的益处持续时间不超过4天，因此治疗从治疗开始后的第3周开始，并在接下来的几周内每周进行两次(每3或4天交替一次)。患者在第2周(第2次治疗前)将普赖松剂量减至9mg/天，并在第5周(第6次治疗前)减至8mg/天。
在5周零3天的治疗期间(表11，第5[3]周)，HAQ基本保持不变，而根据患者的陈述，活动水平和个人生活品质有所改善。压痛和肿胀关节从34/30(TJ/SJ)减少到15/15(TJ/SJ)。CRP从2.4mg/l降至1.8mg/l(中间最大值为3.4mg/l，中间最小值为1.1mg/l，表11)。然后患者描述他的状况良好。在整个治疗期间均未观察到不良副作用、不耐受或不相容性，上面详述的基础治疗也未观察到。计划的MTX治疗被放弃，也不再具有指示性。因此，根据本发明的治疗允许用MTX替代计划的治疗。此外，治疗允许减少并逐渐替代醣皮质素，同时保持改善的健康状况。
发明实施例15(IE 15)-患者15：多发性硬化症
0.02mg IL-4和200IU IL-2加上0.001μg BDNF和200IU IL-2加热霜。
患者15在治疗开始时是一位43岁的女性，体重60公斤，患有多发性硬化症。根据标准ICD-10-GM 2021的代码G35.10，多发性硬化症的诊断在2021年得到确认。
主诉双腿感觉无力、极度疲劳(每天睡眠超过12小时)、极度无精打采、极度便秘，最迟在最后一次排尿后2小时内有强烈的排尿冲动。患者描述她的病情受到疾病的严重影响。
治疗过程中，因患者拒绝，未接受基础治疗。
治疗如下进行，其中同时治疗左前臂和右前臂：
左前臂：将约50mg至800mg热霜，通常约40mg至150mg，局部施用在前臂上侧的皮肤上约25cm2至100cm2的区域，如材料和方法”段落“热霜的施用”。约5分钟至15分钟后，皮肤变红变暖，可触及皮肤温度增加。然后，100μl的IL4-/IL-2注射液(含200IU IL-2和0.02mg IL-4)被皮内注射到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。
右前臂：类似地，将约50mg至800mg热霜，通常约40mg至150mg，局部施用在前臂上侧的皮肤上约25cm2至100cm2的区域，如材料和方法”段落“热霜的施用”。约5分钟至15分钟后，皮肤变红变暖，可触及皮肤温度增加。然后，100μl的BDNF/IL-2注射液(含200IUIL-2和0.001-2和0.001μg BDNF)被皮内注射到红色和温暖的皮肤区域的皮肤内。
注射在皮内进行。注射深度为皮肤表面下约1mm至2.5mm。注射后，出现特征性且明显的皮肤风疹块。注射液均按照材料和方法段落所述制备。
治疗由患者自己每隔一天进行一次，持续一年。
由于CRP、HAQ和BASDAI都不是多发性硬化症的决定性因素，因此使用SHILD问卷(参见材料和方法”段落“SHILD-多发性硬化症问卷”)。结果在表12和图18中给出。需要指出的是，治疗的积极效果通常仅在显着延迟后才会反映在SHILD分数中。因此，治疗开始后第2年的SHILD分数提供治疗开始后第一年治疗成功的资讯，并显示出明显的改善。结果在表12和图18中给出。
此外，患者报告在治疗开始后的第一年内，疲劳和无精打采明显减轻，排尿间隔时间增加，便秘减少。在从开始的整个治疗过程中，没有发生过一次复发，而在治疗开始之前，患者通常每年经历一到四次复发。在整个治疗期间均未观察到不良副作用、不耐受或不相容性。
由于BDNF在治疗一年后不再可用于患者，因此停止包括BDNF的治疗并继续后续治疗，如本发明实施例16中所述。
发明实施例16(IE 16)-患者15：多发性硬化症
0.02mg IL-4和200IU IL-2加热霜。
根据标准ICD-10-GM 2021的代码G35.10，患者，即患者15，与发明实施例15中的患者相同，患有多发性硬化症。她接受如本文所述的发明实施例15的治疗的后续治疗。治疗开始时她44岁，体重60公斤。
如发明实施例15中所述进行治疗，然而，不施用BDNF。因此，以与发明实施例15中针对左前臂所述相同的方式对右前臂或左前臂进行治疗。
由于CRP、HAQ和BASDAI都不是多发性硬化症的决定性因素，因此使用SHILD问卷(参见材料和方法”段落“SHILD-多发性硬化症问卷”)。如上所述，治疗的积极效果通常仅在显着延迟后才会反映在SHILD分数中。因此，治疗开始后第3年和第4年的SHILD分数提供治疗开始后第二年和第三年治疗成功的资讯，并表明在第二年使用在不使用BDNF的情况下在第3年和第4年维持。结果在表12和图18中给出。然而，尽管疲劳仍然减轻，但减轻程度略低于额外施用BDNF时(参见发明实施例15)。
在多年的治疗中，患者表现出力量和爆发力的增加。她能够将睡眠时间减少到至少10小时(治疗前12小时)，排尿间隔时间增加到4小时，便秘也减少。此外，患者报告对精神压力的抵抗力更强。总体而言，经过多年的治疗，患者的健康状况和生活品质得到改善。此外，在治疗期间没有发生过一次复发，而在治疗开始之前，患者通常每年经历一到四次复发。在整个治疗期间均未观察到不良副作用、不耐受或不相容性。
因此，根据发明实施例15和16的治疗，患者15可以在总共4年的时间跨度内免于复发。
发明实施例17(IE 17)-患者1：巴塞多氏病
1000IU IFN-γ(高剂量)和200IU IL-2加热霜
患者(患者1)与实施例1相同，女性，46岁，体重58kg。根据标准ICD-10-GM 2021的代码E05.0，她除了患有类风湿性关节炎外还患有巴塞多氏病超过4个月。在治疗开始前她表现出一只凸出的眼睛(图19)。
在治疗过程中，她每天接受30mg可的松的恒定基础治疗。这是必要的，因为患者肾上腺产生的皮质醇不足。可的松基础治疗的剂量、组成和频率在整个治疗期间保持不变。
治疗与发明实施例1中描述的相同，其中治疗方案如表8A所示。
从图19中所示的照片可以看出，在疾病发作两个月后，可以观察到明显鼓胀的眼睛，尤其是左眼。根据本发明进行10个月的治疗后，肿胀减少并且几乎检测不到。治疗开始13个月后，眼睛恢复到在眼窝中的正常位置，与疾病发作前拍摄的照片相比几乎没有任何差异。
总体而言，患者报告有所改善并继续治疗。
比较实施例1(CE 1)-患者1
错误治疗，阴性对照组：使用热霜加200IU IL-2无IFN-γ在右前臂上和1000IUIFN-γ(高剂量)左前臂没有热霜和热垫
除了根据本发明的治疗之外，发明实施例1的患者1还经历根据阴性对照组的错误或不正确的治疗。患者知晓、知情并同意这种治疗。错误的治疗在治疗开始后第10周进行，其无效性由治疗开始后第12周获得的结果证明(表8A和图10)。
根据阴性对照组(表8A，用[1]表示)的错误治疗如下进行：
右前臂：在右前臂的上侧，进行如发明实施例1中所述的热霜治疗。约15分钟后，皮肤变红变暖，可触及皮肤温度增加。然后，100μl的IL-2注射液(含200IU IL-2)被皮下注射到红色和温暖的皮肤区域内皮肤表面下方约2mm至4mm深度。产生特征性皮肤风疹块。
左前臂：在左前臂的上侧，只有100μl的高剂量IFN-γ注射液(含1000IU IFN-γ)被皮下注射到皮肤表面下约2mm至4mm的深度，其中既没有使用热垫也没有使用热霜，也没有使用IL-2施用。注射后再次出现特征性皮肤风疹块。左前臂的注射与右前臂的注射大约同时进行(+/-2分钟)。注射侧和周围没有使用热霜。
注射液均按照材料和方法段落所述制备。
错误治疗之前有4周没有治疗(治疗开始后第6至9周，表8A和图1)，从而重新建立5的高CRP的初始未治疗状态(表8A和图10，比较初始CRP和治疗开始后第10周的CRP)。
在进行错误治疗后，患者报告说疼痛和疲劳仍然很严重且没有变化。在错误治疗后的接下来的1.5周内，患者也没有报告任何健康改善或疾病缓解，相对而言在治疗开始后发明实施例1的正确治疗的情况。
因此，单独使用热霜(即单独不产生PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度增加和/或发红)和IL-2单独使用或两者合并使用都不会产生有益效果。此外，甚至高剂量的1000IU IFN-γ的单独施用如果不施用热霜或热，本身不会产生有益效果。换句话说，即使是高剂量的1000IU IFN-γ仅在施用热霜或热时有效，即产生PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度增加和/或发红。
患者也没有报告任何负面影响，如不良副作用、不耐受或不相容性。因此，进一步证实本发明中使用的治疗和物质确实没有任何负面影响，然而，这些负面影响可能已经被本发明实施例中的有益效果所迭加。
比较实施例2(CE 2)-患者3
错误治疗，使用热垫加IL-2的阴性对照组无IFN-γ；或单独使用IFN-γ(100IU的低剂量)，不使用热霜或热垫
除了根据本发明的治疗之外，发明实施例3的患者3还经历根据阴性对照组的错误或不正确的治疗。患者知晓、知情并同意这种治疗。错误治疗作为第一次治疗(最初的一周)进行，其无效性由治疗开始后第2周获得的结果证实(表8A)。
根据阴性对照组(表8A，用[2]表示)的错误治疗如下进行：
右前臂：在右前臂的上侧，进行如发明实施例3中所述的头垫治疗。移除热垫后约1分钟，100μl的IL-2注射液(含100IU IL-2)被皮下注射到皮肤表面下约2mm至4mm的深度。产生特征性皮肤风疹块。
左前臂：在左前臂的上侧，100μl的低剂量IFN-γ注射液(含100IU IFN-γ)被皮下注射到皮肤表面下约2mm至4mm的深度，其中既没有使用热垫也没有使用热霜，也没有使用IL-2施用。再次产生特征性皮肤风疹块。注射侧和周围没有施用热垫。
注射液均按照材料和方法段落所述制备。
患者没有报告任何健康改善或疾病缓解，因为与发明实施例3的正确治疗相比，情况更是如此，无论是否包括IL-2或否(无痛，除腰痛外，疲劳减轻，至少治疗后约3至4天)。
因此，单独使用热垫(即单独不产生PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度增加和/或发红)和IL-2单独使用或两者合并使用都不会产生有益效果。此外，低剂量的100IU IFN-γ的单独施用如果不施用热霜或热，本身不会产生有益效果。换言之，施用100IU IFN-γ与热霜或调理能量/热的施用协同作用，即与PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度增加和/或产生发红。
患者也没有报告任何负面影响，如不良副作用、不耐受或不相容性。因此，进一步证实本发明中使用的治疗和物质确实没有任何负面影响，然而，这些负面影响可能已经被本发明实施例中的有益效果所迭加。
比较实施例3(CE 3)-患者1
施用1000IU IFN-γ(高剂量)和200IU IL-2前约1.5小时使用热霜进行双盲安慰剂治疗
发明实施例1的患者1除了根据本发明和根据比较实施例1的治疗之外还经历不正确的治疗。与比较实施例1相反，患者和医生都认为治疗的进行是正确的(双盲安慰剂)。因此，可以排除安慰剂效应，将治疗视为安慰剂治疗。安慰剂治疗进行超过5周(表8A，治疗开始后第12至16周，以及图10)。
在安慰剂治疗(表8A，用[3]表示)中，以与发明实施例1中所述相同的方式正确施用热霜。此外，还有100μl的高剂量IFN-γ/IL-2注射液(含1000IU IFN-γ和200IU IL-2)以与发明实施例1中所述相同的方式正确制备和正确注射。然而，安慰剂治疗由注射IFN-γ/IL-2注射液在将热霜施用在皮肤上后约1小时至1.75小时进行的事实组成。准确地说，患者已经在家中施用乳霜，然后才去看医生。然后在医生办公室进行注射。图10的曲线和表8A中的CRP的波动可以借由以下事实来解释，即到医生的路程和/或在医生办公室的等待时间有时会花费更长的时间，有时会花费更短的时间。因此，有时乳霜的作用可能在注射时或注射后仍然充分存在(在治疗开始后第13周和第15周获得的值)，有时它可能不再充分存在(获得的值在治疗开始后的第12、14、16和17周)。取决于此，治疗是否成功。
因此，从不正确治疗的周数(治疗开始后第13至18周的CRP值)获得的平均CRP没有改善(图10，显示趋势)。类似地，关节状况在治疗开始后第13至17周期间也没有改善(表8A)。从图8可以看出，并且如参考实施例4中“材料和方法”段落“皮肤变红的热测量和定量”中的详细描述，在T(tc)7下施用热霜后约1小时，皮肤温度已经开始恢复到初始值，发红开始消退。在T(tc)8施用热霜后约1.5小时，皮肤温度几乎恢复到初始值(图8)并且发红消退。患者和医生都报告说，在进行注射时，皮肤表面不再特别红和/或皮肤温度升高有时会略微增加，有时根本不明显。
因此，如果没有热霜的作用(即没有PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度增加和/或发红)，则无法实现有益效果。合并IFN-γ和IL-2指定浓度与PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度增加和/或发红协同作用，以产生有益效果。
同样，患者没有报告任何负面影响，如不良副作用、不耐受或不相容性。因此，进一步证实本发明中使用的治疗和物质确实没有任何负面影响，然而，这些负面影响可能已经被本发明实施例中的有益效果所迭加。
比较实施例4(患者16)
局部施用大量20,000IU IFN-γ在发炎关节附近
患者16是一位45岁的女性，体重65公斤，患有膝关节炎。她表现出双膝关节肿胀和关节痛。她没有接受止痛药或任何其他药物治疗。患者在极度疼痛下几乎无法向前走下楼梯。患者称她的病情受到严重影响，因为既不能长时间散步，也不能进行体育活动。
20,000IU IFN-γ每天局部施用两次(每天总共40,000IU IFN-γ)借由使用含IFN-γ乳霜对每个发炎的膝盖进行。乳霜均按照材料和方法段落所述制备。因此，极高量的IFN-γ在紧邻发炎部位施用，即靠近抗原。PBMCs的累积、血管舒张、血容量增加、sO2增加、rHb增加、温度增加和/或发红都没有被诱发，也没有施用热霜或热垫。
治疗三天后患者病情恶化，随后停止治疗。
虽然本发明的发明实施例、参考实施例和比较实施例已经在附图和前述描述中详细说明和描述，但是这样的说明和描述应被认为是说明性或例示性的而不是限制性的。本发明不限于所公开的实施例。借由回顾附图、公开内容和权利要求，那些本技术领域中熟习此技术者在实践本文提供的本公开内容时可以理解和实现对公开的示例性实施例的其他变型。
尽管本文已经公开各种方面和实施例，但是其他方面和实施例对于那些本技术领域中熟习此技术者来说将是明显的。本文公开各个方面和实施例是为了说明的目的而不是为了限制，真正的范畴和精神由以下权利要求指示。旨在将公开内容和实施例视为仅是示例性的，所公开实施例的真实范畴和精神由以下权利要求以及此类权利要求所赋予的等效物的全部范畴指示。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并不旨在进行限制。表8A和B以及9至10的注释：患者通常在同一疗程中接受检查和治疗。然后在接下来的疗程中确定治疗的成功或其效果，通常是一周后，下一次治疗如表中所示进行。
表8A：类风湿性关节炎/巴塞多氏病
表8A：类风湿性关节炎/巴塞多氏病
表8A：类风湿性关节炎/巴塞多氏病
表8B：类风湿性关节炎
表9：多发性关节炎
表10：僵直性脊椎炎
表11：风湿性多肌痛
表12：多发性硬化症
条款
1.用于治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法，
其中该方法包含一步骤(A)，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs(周边血液单核细胞)的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2(血红素的氧饱和度)和/或一增加的rHb(相对血红素量)；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，以及
该方法进一步包含以下步骤：
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
2.根据条款1的方法，其中该皮肤是一皮肤区域，其中优选地该皮肤区域的皮肤是无免疫活性的和/或未受攻击的和/或空间上远离免疫活性和/或攻击的任何部位。
3.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该免疫调节物质在步骤(B)和/或步骤(C)中以一不会引起该个体内该免疫调节物质的浓度的一全身性增加的量施用。
4.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(A)是选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)和/或(A-4)中的一或多者。
5.根据前述条款中任一项所述的方法，其中在该方法的步骤(A-1)中：该血管舒张是根据该皮肤内的sO2和/或rHb来确定的。
6.根据前述条款中任一项所述的方法，其中在该方法的步骤(A-2)中：
该增加的血容量是根据该皮肤内的sO2和/或rHb来确定的。
7.根据前述条款中任一项所述的方法，其中在该方法的步骤(A-3)中：
该sO2增加2％或更多和/或该sO2增加2％-小数点或更多；和/或该rHb增加2％或更多和/或该rHb增加2AU(任意单位)。
8.根据前述条款中任一项所述的方法，其中在该方法的步骤(A-4)中：
该温度增加1％或更多和/或该温度增加0.2℃或更多。
9.根据前述条款中任一项所述的方法，其中在该方法的步骤(A-6)中，施用该调理能量以产生：
-该个体的皮肤内的微血管的一血管舒张，其中该血管舒张是根据该sO2和/或该rHb来确定的；和/或
-该个体的皮肤内的微血管的一增加的血容量，其中该血管舒张是根据该sO2和/或该rHb来确定的；和/或
-该个体的皮肤内一增加的sO2和/或一增加的rHb，其中优选地，该sO2增加2％或更多和/或增加2％-小数点或更多；和/或该rHb增加2％或更多和/或2AU(任意单位)或更多；和/或
-该个体的皮肤上一增加的温度，其中优选地该温度增加1％或更多和/或增加0.2℃或更多；和/或
-该个体的皮肤上一发红，其中优选地肉眼可察觉该发红，
其中优选地，该调理能量借由使用一赋能装置来施用。
10.根据前述条款中任一项所述的方法，其中在该方法的(A-7)中，施用该皮肤调节剂以产生：
-该个体的皮肤内的微血管的一血管舒张，其中该血管舒张是根据该sO2和/或该rHb来确定的；和/或
-该个体的皮肤内的微血管的一增加的血容量，其中该血管舒张是根据该sO2和/或该rHb来确定的；和/或
-该个体的皮肤内一增加的sO2和/或一增加的rHb，其中优选地，该sO2增加2％或更多和/或增加2％-小数点或更多；和/或该rHb增加2％或更多和/或2AU(任意单位)或更多；和/或
-该个体的皮肤上一增加的温度，其中优选地该温度增加1％或更多和/或增加0.2℃或更多；和/或
-该个体的皮肤上一发红，其中优选地肉眼可察觉该发红。
11.根据前述条款中任一项所述的方法，其中在该方法的步骤(A-8)中，将该PBMCs注射到该皮肤的一亚-局部层。
12.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(B)和/或(C)的该免疫调节物质是一类细胞激素作用物质，优选地一类干扰素作用物质、类介白素作用物质和/或类神经滋养素作用物质，更优选地一类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质，甚至更优选地IFN-γ(干扰素-γ)、IL-4(介白素4)、BDNF(大脑衍生神经滋养因子)和/或IL-2(介白素2)和/或任何这些的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，更优选地IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
13.根据前述条款中任一项所述的方法，其中：
-该方法包含步骤(A)及(B)；以及
-在步骤(B)中施用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或BDNF，
或
-该方法包含步骤(A)、(B)及(C)；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是除IL-2之外的任何免疫调节物质；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)、(B)及(C)；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或BDNF；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2。
14.根据前述条款中任一项所述的方法，其中：
-该方法包含步骤(A)、(B)及选择性地(C)；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)、(B)及选择性地(C)；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IL-4和/或BDNF，优选地IL-4；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2。
15.根据条款12-14所述的方法，其中：
-该IFN-γ的施用量为600IU/kg个体体重或更少；量为30ng/kg个体体重或更少；总量30,000IU或更少；和/或总量为1,500ng或更少；
-该IL-4的施用量为20ng/kg个体体重或更少；和/或总量为1,000ng或更少；
-该BDNF的施用量为10ng/kg每个体体重或更少；和/或总量为500ng或更少；和/或
-该IL-2的施用量为10IU/kg个体体重或更少；量为0.6ng/kg个体体重或更少；总量500IU或更少；和/或总量为30.5ng或更少。
16.根据前述条款中任一项所述的方法，其中要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病包含，优选地由关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病、巴塞多氏病、克罗恩病和/或多发性硬化症所组成。
17.根据前述条款中任一项所述的方法，其中
-该方法包含步骤(A)、(B)及(C)；
-要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病是要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病中的任一者；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是除IL-2之外的该免疫调节物质；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)及(B)及选择性地(C)；
-要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病是除神经系统的发炎性疾病之外要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病中的任一者，优选地除多发性硬化症外，优选地为关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病和/或巴塞多氏病，更优选地为关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、类风湿性关节炎(RA)、干癣性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎和/或巴塞多氏病；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4，优选地为IFN-γ；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)及(B)及选择性地(C)；
-要被治疗和/或预防的该发炎症性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病为神经系统的发炎症性疾病，优选地为多发性硬化症；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IL-4和/或BDNF，优选地IL-4；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2。
18.一种用于治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中的方法，其中该方法的步骤(A-7)的该皮肤调节剂为一活血剂、血管扩张剂、皮肤温度升高剂、皮肤-sO2-增加剂和/或皮肤-rHb-增加剂，优选地该皮肤调节剂包含硝酸盐、α阻断剂、ACE-抑制剂、银杏制剂如银杏香膏、钙拮抗剂、二肼、米诺地尔、二氢麦角毒素、烟碱酸类似物、血管扩张剂如烟酸甲酯、艾草、辣椒碱、己酮可可碱、含血管扩张剂的乳膏、含烟酸甲酯的乳膏、热香膏和/或其任意组合。
19.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(A)、步骤(B)和/或步骤(C)进行多次。
20.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(B)和/或(C)的施用部分或全部在进行步骤(A)的产生和/或施用的相同皮肤区域中进行。
21.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该方法以这样的方式执行，即步骤(A)、(B)、(B1)和/或(C)产生的各个效果在时间和空间上至少部分和/或完全重迭。
22.根据前述条款中任一项所述的方法，其中免疫调节物质彼此组合施用。
23.根据前述条款中任一项所述的方法，其中免疫调节物质分别及时给药。
24.根据前述条款中任一项所述的方法，其中该方法在5小时或更短的时间内完成。
25.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(A-6)、(A-7)和/或(A-8)中的施用是透过局部施用或透过注射。
26.根据前述条款中任一项所述的方法，其中免疫调节物质透过局部施用或注射施用。
27.根据前述条款中任一项所述的方法，其中免疫调节物质引起PBMCs成熟、分化和/或增殖PBMCs。
28.根据前述条款中任一项所述的方法，其中个体是哺乳动物或人类。
附图标记的列表：
100 医学装置
102 皮肤
110 皮肤调节单元
112 加热单元
114 接触检测装置
116 无线耦合装置
118 能源
119 触发器
120 施加器单元
121 第一储存器
122 致动器、施加器、泵
123 剂量单元
126 第一施加器
127 施加器致动器
130 控制器
132 控制单元
200 手柄、外壳
601 耦合
602 耦合
603 耦合
604 耦合
605 耦合
606 耦合
607 耦合
608 耦合
701 外部连接器
702 使用者显示器
703 无线耦合装置
704 储存区域
Claims (43)
1.一种用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，
其中该方法包含一步骤(A)，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs(周边血液单核细胞)的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2(血红素的氧饱和度)和/或一增加的rHb(相对血红素量)；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，以及
该方法进一步包含以下步骤：
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
2.根据权利要求1所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中该皮肤是一皮肤区域，其中优选地该皮肤区域的皮肤是无免疫活性的和/或未受攻击的和/或空间上远离免疫活性和/或攻击的任何部位。
3.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中该免疫调节物质在步骤(B)和/或步骤(C)中以一不会引起该个体内该免疫调节物质的浓度的一全身性增加的量施用。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中步骤(A)是选自于步骤(A-0)、(A-1)、(A-2)、(A-3)和/或(A-4)中的一或多者。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中在该方法的步骤(A-1)中：
该血管舒张是根据该皮肤内的sO2和/或rHb来确定的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中在该方法的步骤(A-2)中：
该增加的血容量是根据该皮肤内的sO2和/或rHb来确定的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中在该方法的步骤(A-3)中：
该sO2增加2％或更多和/或该sO2增加2％-小数点或更多；和/或该rHb增加2％或更多和/或该rHb增加2AU(任意单位)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中在该方法的步骤(A-4)中：
该温度增加1％或更多和/或该温度增加0.2℃或更多。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中在该方法的步骤(A-6)中，施用该调理能量以产生：
-该个体的皮肤内的微血管的一血管舒张，其中该血管舒张是根据该sO2和/或该rHb来确定的；和/或
-该个体的皮肤内的微血管的一增加的血容量，其中该血管舒张是根据该sO2和/或该rHb来确定的；和/或
-该个体的皮肤内一增加的sO2和/或一增加的rHb，其中优选地，该sO2增加2％或更多和/或增加2％-小数点或更多；和/或该rHb增加2％或更多和/或2AU(任意单位)或更多；和/或
-该个体的皮肤上一增加的温度，其中优选地该温度增加1％或更多和/或增加0.2℃或更多；和/或
-该个体的皮肤上一发红，
其中优选地，该调理能量借由使用一赋能装置来施用。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中在该方法的(A-7)中，施用该皮肤调节剂以产生：
-该个体的皮肤内的微血管的一血管舒张，其中该血管舒张是根据该sO2和/或该rHb来确定的；和/或
-该个体的皮肤内的微血管的一增加的血容量，其中该血管舒张是根据该sO2和/或该rHb来确定的；和/或
-该个体的皮肤内一增加的sO2和/或一增加的rHb，其中优选地，该sO2增加2％或更多和/或增加2％-小数点或更多；和/或该rHb增加2％或更多和/或2AU(任意单位)或更多；和/或
-该个体的皮肤上一增加的温度，其中优选地该温度增加1％或更多和/或增加0.2℃或更多；和/或
-该个体的皮肤上一发红。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中在该方法的步骤(A-8)中，将该PBMCs注射到该皮肤的一亚-局部层。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中用于在该方法中使用的该免疫调节物质及步骤(B)和/或(C)的该免疫调节物质是一类细胞激素作用物质，优选地一类干扰素作用物质、类介白素作用物质和/或类神经滋养素作用物质，更优选地一类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质，甚至更优选地IFN-γ(干扰素-γ)、IL-4(介白素4)、BDNF(大脑衍生神经滋养因子)和/或IL-2(介白素2)和/或任何这些的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，更优选地IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中：
-该方法包含步骤(A)及(B)；
-用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或BDNF；以及
-在步骤(B)中施用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或BDNF，
或
-该方法包含步骤(A)、(B)及(C)；
-使用任何免疫调节物质的免疫调节物质；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是除IL-2之外的任何免疫调节物质；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)、(B)及(C)；
-用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4、
BDNF和/或IL-2；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或BDNF；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中：
-该方法包含步骤(A)、(B)及选择性地(C)；
-用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-2；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)、(B)及选择性地(C)；
-用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-4、BDNF和/或IL-2，优选地IL-4和/或IL-2；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IL-4和/或BDNF，优选地IL-4；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2。
15.根据权利要求12至14所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中：
-该IFN-γ的施用量为600IU/kg个体体重或更少；量为30ng/kg个体体重或更少；总量30,000IU或更少；和/或总量为1,500ng或更少；
-该IL-4的施用量为20ng/kg个体体重或更少；和/或总量为1,000ng或更少；
-该BDNF的施用量为10ng/kg每个体体重或更少；和/或总量为500ng或更少；和/或
-该IL-2的施用量为10IU/kg个体体重或更少；量为0.6ng/kg个体体重或更少；总量500IU或更少；和/或总量为30.5ng或更少。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病包含关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病、巴塞多氏病、克罗恩病和/或多发性硬化症，优选地由关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病、巴塞多氏病、克罗恩病和/或多发性硬化症所组成。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中
-该方法包含步骤(A)、(B)及(C)；
-用于在该方法中使用的该免疫调节物质是任何免疫调节物质，优选地一细胞激素，更优选地一干扰素、神经滋养素和/或介白素，甚至更优选地IL-2；
-要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病是要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病中的任一者；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是除IL-2之外的该免疫调节物质；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)及(B)及选择性地(C)；
-用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IFN-γ、IL-4和/或IL-2，优选地IFN-γ和/或IL-2；
-要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病是除神经系统的发炎性疾病之外，优选地除多发性硬化症外，要被治疗和/或预防的该发炎性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病中的任一者，优选地为关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、发炎性风湿病、桥本氏病和/或巴塞多氏病，更优选地为关节炎、滑膜炎、腱鞘炎、类风湿性关节炎(RA)、干癣性关节炎、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎和/或巴塞多氏病；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IFN-γ和/或IL-4，优选地为IFN-γ；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2，
或
-该方法包含步骤(A)及(B)及选择性地(C)；
-用于在该方法中使用的该免疫调节物质是IL-4、BDNF和/或IL-2，优选地IL-4和/或IL-2；
-要被治疗和/或预防的该发炎症性疾病、该免疫性疾病和/或该自体免疫性疾病为神经系统的发炎症性疾病，优选地为多发性硬化症；
-步骤(B)中的该免疫调节物质是IL-4和/或BDNF，优选地IL-4；以及
-步骤(C)中的该免疫调节物质是IL-2。
18.一种用于在治疗和/或预防一个体的发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中用于在该方法中使用的该皮肤调节剂及该方法的步骤(A-7)的该皮肤调节剂为一活血剂、血管扩张剂、皮肤温度升高剂、皮肤-sO2-增加剂和/或皮肤-rHb-增加剂，优选地该皮肤调节剂包含硝酸盐、α阻断剂、ACE-抑制剂、银杏制剂如银杏香膏、钙拮抗剂、二肼、米诺地尔、二氢麦角毒素、烟碱酸类似物、血管扩张剂如烟酸甲酯、艾草、辣椒碱、己酮可可碱、含血管扩张剂的乳膏、含烟酸甲酯的乳膏、热香膏和/或其任意组合。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用于在该方法中使用的免疫调节物质和/或皮肤调节剂，其中步骤(A)、步骤(B)和/或步骤(C)进行多次。
20.一种医药组合物(I)，包含：
-一皮肤调节剂；以及
-一免疫调节物质。
21.一种医药组合物(II)，包含：
-一类IFN-γ作用物质；
-一类IL-4作用物质；
-一类BDNF作用物质；和/或
-一类IL-2作用物质，
其中该医药组合物适合递送：
-类IFN-γ作用物质的量相当于600IU IFN-γ/kg个体体重或更少；活性相当于30ngIFN-γ/kg个体体重或更少的量；总量相当于30,000IU IFN-γ或更少；和/或活性相当于1,500ng IFN-γ或更少的总量；
-类IL-4作用物质的活性相当于20ng IL-4/kg个体体重或更少的量；和/或活性相当于1,000ng IL-4或更少的总量；
-类BDNF作用物质的活性相当于10ng BDNF/kg每个体体重或更少的量；和/或活性相当于500ng BDNF或更少的总量；和/或
-类IL-2作用物质的量相当于10IU/kg个体体重或更少；量为0.6ng/kg个体体重或更少；活性相当于500IUIL-2或更少的总量；和/或活性相当于30.5ng IL-2或更少的总量。
22.根据权利要求21所述的医药组合物(II)，包含：
-IFN-γ；
-IL-4；
-BDNF；和/或
-IL-2，
其中该医药组合物适合递送：
-IFN-γ的量为600IU/kg个体体重或更少；量为30ng/kg个体体重或更少；总量30,000IU或更少；和/或总量为1,500ng或更少；
-IL-4的量为20ng/kg个体体重或更少；和/或总量为1,000ng或更少；
-BDNF的量为10ng/kg每个体体重或更少；和/或总量为500ng或更少；和/或
-IL-2的量为10IU/kg个体体重或更少；量为0.6ng/kg个体体重或更少；总量500IU或更少；和/或总量为30.5ng或更少。
23.一种医药组合物(III)，包含：
-类IFN-γ作用物质，以相当于100,000IU IFN-γ/ml或IU IFN-γ/g或更低的浓度，或活性相当于5,000ng IFN-γ/ml或ng IFN-γ/g或更低的浓度；
-类IL-4作用物质，浓度或活性相当于1,000ng IL-4/ml或ng/g或更低；
-类BDNF作用物质，以活性相当于1,500ng BDNF/ml或ng/g或更低的浓度；
-类IL-2作用物质，浓度相当于100,000IU IL-2/ml或IU IL-2/g以下，或活性相当于6100ng IL-2/ml或ng IL-2/g或更低的浓度。
24.根据权利要求23所述的医药组合物(III)，包含：
-IFN-γ，浓度为100,000IU/ml或IU/g或更低，或5,000ng/ml或ng/g或更低；
-IL-4，浓度为1,000ng/ml或ng/g或更低；
-BDNF，浓度为1,500ng/ml或ng/g或更低；和/或
-IL-2，浓度为100,000IU/ml或IU/g以下的IL-2，或6100ng/ml或ng/g或以下的IL-2。
25.一种医药组合物(IV)，包含：
-一类IFN-γ作用物质；
-一类IL-4作用物质；
-一类BDNF作用物质；或
-一类IL-2作用物质，以及
一免疫调节物质，其中如果该医药组合物(IV)包含：
-该类IFN-γ作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IFN-γ作用物质；
-该类IL-4作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-4作用物质；
-该类BDNF作用物质，该免疫调节物质是不同于该类BDNF作用物质；以及
-该类IL-2作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-2作用物质。
26.一种可注射剂型(I)，包含：
-一类IFN-γ作用物质；
-一类IL-4作用物质；
-一类BDNF作用物质；或
-一类IL-2作用物质，以及
一免疫调节物质，其中如果该可注射剂型(I)包含：
-该类IFN-γ作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IFN-γ作用物质；
-该类IL-4作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-4作用物质；
-该类BDNF作用物质，该免疫调节物质是不同于该类BDNF作用物质；以及
-该类IL-2作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-2作用物质。
27.一种可注射剂型(II)，包含：
-一类IFN-γ作用物质，总量相当于30,000IUIFN-γ或更少和/或活性相当于1,500ngIFN-γ或更少的总量；
-一类IL-4作用物质，活性相当于1,000ng IL-4或更少的总量；
-一类BDNF作用物质，活性相当于500ng BDNF或更少的总量；
-一类IL-2作用物质，总量相当于1,000IU IL-2或更少和/或活性相当于61ng IL-2或更少的总量。
28.根据权利要求27所述的可注射剂型(II)，包含：
-IFN-γ，总量为30,000IU或更少和/或总量为1,500ng或更少；
-IL-4，总量为1,000ng或更少；
-BDNF，总量为500ng或更少；或
-IL-2，总量为1,000IU或更少和/或总量为61ng或更少。
29.一种局部剂型(I)，包含：
-一类IFN-γ作用物质；
-一类IL-4作用物质；
-一类BDNF作用物质；或
-一类IL-2作用物质。
30.一种局部剂型(II)，包含：
-一免疫调节物质；以及
-一赋能成分。
31.一种医学装置(100)，包含：
-一皮肤调节单元(110)；以及
-一施加器单元(120)；
其中该皮肤调节单元(110)及该施加器单元(120)被配置为协同交互作用以借由该施加器单元(120)将一定量的一第一治疗剂及借由该皮肤调节单元(110)进行一定量的调节措施施用于一个体的一皮肤(102)；和/或
其中该皮肤调节单元(110)及该施加器单元(120)被配置为作用于一个体的一皮肤(102)。
32.一种组件(I)的套组，包含：
-i)一免疫调节物质；以及
-ii)一皮肤调节剂；和/或
-iii)一赋能装置。
33.一种组件(II)的套组，包含：
i)一类IFN-γ作用物质、类IL 4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质；以及
ii)一免疫调节物质，其中如果该组件(II)的套组包含：
-该类IFN-γ作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IFN-γ作用物质；
-该类IL-4作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-4作用物质；
-该类BDNF作用物质，该免疫调节物质是不同于该类BDNF作用物质；以及
-该类IL-2作用物质，该免疫调节物质是不同于该类IL-2作用物质。
34.一种组件(III)的套组，包含：
i)一根据权利要求26和/或27所述的可注射剂型；以及
ii)一皮肤调节剂；和/或
iii)一赋能装置。
35.一种组件(IV)的套组，包含：
i)一根据权利要求29所述的局部剂型；以及
ii)一皮肤调节剂；和/或
iii)一赋能装置。
36.一种组件(V)的套组，包含：
-一施加器单元(120)；以及
-一皮肤调节单元(110)；以及
-选择性地，一储存器(121)，包含免疫调节物质这类的一第一治疗剂，其中该储存器(121)被配置为流体耦合到该施加器单元(120)。
37.根据权利要求20所述的医药组合物(I)；
根据权利要求21所述的医药组合物(II)；
根据权利要求23所述的医药组合物(III)；
根据权利要求25所述的医药组合物(IV)；
根据权利要求26所述的可注射剂型(I)；
根据权利要求27所述的可注射剂型(II)；
根据权利要求29所述的局部剂型(I)；
根据权利要求30所述的局部剂型(II)；
根据权利要求32所述的组件(I)的套组；
根据权利要求33所述的组件(II)的套组；
根据权利要求34所述的组件(III)的套组；
根据权利要求35所述的组件(IV)的套组；和/或
根据权利要求36所述的组件(V)的套组，
进一步包含一药学上可接受的载剂、稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、添加剂和/或盐类。
38.根据权利要求20所述的医药组合物(I)；
根据权利要求21所述的医药组合物(II)；
根据权利要求23所述的医药组合物(III)；
根据权利要求25所述的医药组合物(IV)；
根据权利要求26所述的可注射剂型(I)；
根据权利要求27所述的可注射剂型(II)；
根据权利要求29所述的局部剂型(I)；
根据权利要求30所述的局部剂型(II)；
根据权利要求32所述的组件(I)的套组；
根据权利要求33所述的组件(II)的套组；
根据权利要求34所述的组件(III)的套组；和/或
根据权利要求35所述的组件(IV)的套组；
用作一医药品，优选地用于治疗和/或预防一发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病。
39.根据权利要求20所述的医药组合物(I)；
根据权利要求21所述的医药组合物(II)；
根据权利要求23所述的医药组合物(III)；
根据权利要求25所述的医药组合物(IV)；
根据权利要求26所述的可注射剂型(I)；
根据权利要求27所述的可注射剂型(II)；
根据权利要求29所述的局部剂型(I)；
根据权利要求30所述的局部剂型(II)；
根据权利要求31所述的医学装置(100)；
根据权利要求32所述的组件(I)的套组；
根据权利要求33所述的组件(II)的套组；
根据权利要求34所述的组件(III)的套组；
根据权利要求35所述的组件(IV)的套组；和/或
根据权利要求36所述的组件(V)的套组，
适用于或用于在治疗和/或预防一个体的一发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用，
其中该方法包含一步骤(A)，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，以及
该方法进一步包含以下步骤：
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
40.一种医药组合物(X)、局部剂型(X)、可注射剂型(X)和/或组件(X)的套组，包含：
-一皮肤调节剂；或
-一免疫调节物质，
用于在治疗和/或预防一个体的一发炎性疾病、免疫性疾病和/或自体免疫性疾病的方法中使用，
其中，该方法包含一步骤(A)，其中该步骤(A)是选自于一或多个步骤：
(A-0)在该个体的皮肤内产生一PBMCs的累积；
(A-1)使该个体的皮肤内的微血管产生一血管舒张；
(A-2)在该个体的皮肤内产生一增加的血容量；
(A-3)在该个体的皮肤内产生一增加的sO2和/或一增加的rHb；
(A-4)在该个体的皮肤上产生一增加的温度；
(A-5)在该个体的皮肤上产生一发红；
(A-6)对该个体的皮肤施用调理能量；
(A-7)对该个体的皮肤施用一皮肤调节剂；和/或
(A-8)将PBMCs施用到该个体的皮肤中，以及
该方法进一步包含以下步骤：
(B)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质；和/或
(C)对该个体的皮肤施用一免疫调节物质，
其中在步骤(C)中施用的该免疫调节物质是不同于在步骤(B)中施用的该免疫调节物质。
41.根据权利要求20所述的医药组合物(I)；
根据权利要求25所述的医药组合物(IV)；
根据权利要求26所述的可注射剂型(I)；
根据权利要求30所述的局部剂型(II)；
根据权利要求32所述的组件(I)的套组；
根据权利要求33所述的组件(II)的套组；
根据权利要求36所述的组件(V)的套组；和/或
根据权利要求40所述的医药组合物(X)、局部剂型(X)、可注射剂型(X)和/或组件(X)的套组，
其中该免疫调节物质是一类细胞激素作用物质，
优选地一类干扰素作用物质、类介白素作用物质和/或类神经滋养素作用物质，
更优选地一类IFN-γ作用物质、类IL-4作用物质、类BDNF作用物质和/或类IL-2作用物质，
甚至更优选地IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2和/或任何这些的任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，
更优选地，IFN-γ、IL-4、BDNF和/或IL-2。
42.根据权利要求21所述的医药组合物(II)；
根据权利要求23所述的医药组合物(III)；
根据权利要求25所述的医药组合物(IV)；
根据权利要求26所述的可注射剂型(I)；
根据权利要求27所述的可注射剂型(II)；
根据权利要求29所述的局部剂型(I)；和/或
根据权利要求33所述的组件(II)的套组，其中，
该类IFN-γ作用物质是IFN-γ和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，优选地IFN-γ，
该类IL-4作用物质是IL-4和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，优选地IL-4，
该类BDNF作用物质是BDNF和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，优选地BDNF，以及
该类IL-2作用物质是IL-2和/或其任何衍生物、片段、生物制药、诱导剂、前驱物、前药、突变形成的蛋白质、共伴前驱药和/或药学上可接受的盐类，优选地IL-2。
43.一种根据权利要求20、21、23和/或25中任一项所述的医药组合物用于生产一制品，优选地根据权利要求26和/或27所述的可注射剂型，和/或根据权利要求29和/或30中任一项所述的局部剂型的用途，或一种根据权利要求20、21、23和/或25中任一项所述的医药组合物，和/或根据权利要求26和/或27中任一项所述的可注射剂型用于生产一医学装置，优选地根据权利要求31所述的医学装置(100)的用途。
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| CN202280072015.1A Pending CN118176013A (zh) | 2021-10-25 | 2022-10-24 | 用于治疗疾病的包含免疫调节物质的医药组合物和套组 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118176013A (zh) |
-
2022
- 2022-10-24 CN CN202280072015.1A patent/CN118176013A/zh active Pending
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| PB01 | Publication | ||
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