CN117979974A - 一种药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种药物组合物及其用途，该组合物包含赛洛多辛和非那雄胺作为活性组分。该组合物可用于制备抑制平滑肌收缩或抑制前列腺增殖的药物中的用途，该组合物可用于制备改善尿频、尿失禁的药物中的用途。本发明的组合物能够协同的用于治疗或预防良性前列腺增生(BPH)及其引起的症状和体征。

Description

一种药物组合物及其用途 技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种包含赛洛多辛和非那雄胺的药物组合物及其用途。所述组合物可用于制备治疗或预防良性前列腺增生(BPH)及其引起的症状和体征的药物中用途。

背景技术

良性前列腺增生(BPH)是一种具有前列腺肥大症状的疾病。前列腺增生过程会引起尿道受压以及前列腺平滑肌张力的增加，因此BPH的发生通常会引发下尿路症状(LUTS)及膀胱出口梗阻(BOO)症状。BPH的临床症状包括尿频、尿急、尿失禁、夜尿增多、排尿踌躇、排尿困难、间断排尿、尿不尽、尿后滴沥等。严重者甚至可出现泌尿系统结石、血尿和肾功能衰竭等症状。随着年龄的增加，不仅BPH患者的数量急剧增加，而且重症患者的数量也在增加，高度影响生活质量。

目前对BPH的治疗药物研究颇多，现有报道认为BPH的发病机理需考虑静力因素和动力因素，前者指前列腺组织的生长，后者指平滑肌的收缩。可通过抑制前列腺的生长及改善前列腺平滑肌的收缩等方式治疗BPH及其引起的症状和体征。

α1-肾上腺素受体大量存在于膀胱、尿道平滑肌、前列腺组织中，α1-肾上腺素受体可刺激平滑肌收缩，从而提高尿道阻力。α1-肾上腺素受体拮抗剂可通过松弛前列腺和膀胱颈中的平滑肌而改善尿道阻力，降低BOO的发生，是有效治疗BPH的药物。赛洛多辛(Silodosin)是一种高度选择性的α1A-肾上腺素受体拮抗剂，首次在专利US5387603中合成，2008年获FDA批准上市，可用于治疗良性前列腺增生(BPH)及其引起的症状和体征。

雄性激素在BPH的发生中起重要作用，人体内雄激素有睾酮和双氢睾酮(DHT)两种形式，前列腺内含有丰富的5α-还原酶，可以将睾酮转化为双氢睾酮(DHT)，双氢睾酮(DHT)在前列腺内的聚积可引起前列腺增生。5α-还原酶抑制剂主要通过抑制5α-还原酶，从而抑制睾酮向双氢睾酮的转化，阻断前列腺增生症的始动因素，达到阻止前列腺增生的目的。这类药包括非那雄胺(Finasteride)、度他雄胺(Dutasteride)等。临床中服用5α-还原酶抑制剂往往需要3个月或是更长时间以通过药物作用减小前列腺的大小，且需要服用大约1年才能显示最大作用。此外，长期服用可能引起一些不良反应，例如性功能障碍(如ED)、性欲降低、射精障碍、不孕症等。一些使用5α-还原酶抑制剂治疗BPH的患者表现出持续的不良反应，即使在停止治疗后也是如此。因此人们对具有更高疗效、更低副作用的新药物疗法提出了更 高的要求。

现有技术中，如专利文献1、专利文献2等，公开了α1-肾上腺素受体拮抗剂和5α-还原酶抑制剂联合使用在制备治疗排尿障碍(特别是由前列腺增生引起的排尿障碍)的药物中的应用，并具体公开了西洛多辛与度他雄胺(80:5)的制剂，以及他索罗辛与非那雄胺或度他雄胺的组合等。专利文献3公开α1肾上腺素受体阻断剂(特拉唑嗪5-10mg)与5α还原酶抑制剂(非那雄胺5mg)联用治疗良性前列腺增生。现有技术中均未涉及赛洛多辛与非那雄胺的联合使用及两者具体比例的报道。

专利文献1：CN102145003 A

专利文献2：CN1646135 A

专利文献3：WO1992016213

发明内容

本发明第一方面，提供一种药物组合物，所述组合物包含赛洛多辛和非那雄胺。所述组合物中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-8:1；优选所述组合物中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-4:1；进一步优选所述组合物中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-2:1；更优选所述组合物中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为1-2:1；最优选所述组合物中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为1.6:1。

所述药物组合物中，含有赛洛多辛1-20mg，具体的，含有赛洛多辛1mg，2mg，3mg，3mg，4mg，5mg，6mg，7mg，8mg，9mg，10mg，15mg，20mg等。

所述药物组合物中，含有非那雄胺1-20mg，具体的，含有非那雄胺1mg，2mg，3mg，3mg，4mg，5mg，6mg，7mg，8mg，9mg，10mg，15mg，20mg等。

优选的，所述药物组合物中，含有赛洛多辛4mg或8mg；

优选的，所述药物组合物中，含有非那雄胺1mg或5mg；

优选的，所述药物组合物中，含有8mg赛洛多辛和1mg非那雄胺。

优选的，所述药物组合物中，含有8mg赛洛多辛和5mg非那雄胺。

优选的，所述药物组合物中，含有4mg赛洛多辛和1mg非那雄胺。

优选的，所述药物组合物中，含有4mg赛洛多辛和5mg非那雄胺。

本发明第二方面，提供一种口服药物制剂，所述制剂中含有赛洛多辛和非那雄胺作为活性成分，所述制剂中进一步包含药学上可接受的辅料，所述辅料任选自赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗性、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等。

所述制剂可根据常规方法制备成口服固体制剂、口服液体制剂。口服制剂可以是片剂、粉 末、颗粒、细粒、微丸或胶囊等形式。

优选的，所述口服药物制剂中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-8:1；优选所述组合物中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-4:1；进一步优选所述组合物中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-2:1；更优选所述组合物中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为1-2:1；最优选所述组合物中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为1.6:1。所述口服药物制剂中含有赛洛多辛4mg或8mg和/或非那雄胺1mg或5mg。

本发明第三方面，提供一种包含赛洛多辛和非那雄胺的药物组合物或药物制剂在制备治疗疾病中的用途，所述疾病为良性前列腺增生(BPH)或其引起的症状和体征，如与BPH有关的下尿路症状(LUTS)。

所述的疾病治疗用途中，含有赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-8:1；优选所述两者的重量比为1-2:1；最优选的重量比为1.6:1。所述用途中，含有赛洛多辛4mg或8mg和/或非那雄胺1mg或5mg。

本发明出乎意料的发现赛洛多辛和非那雄胺在特定比例下的联合使用增强了彼此的功效，并且与两种药物中的任一种单独使用相比都具有更显着的疗效，特定比例范围内的组合使用达到了出乎意料的协同效果。且能够在一定程度上减少副作用，如防止男性勃起功能障碍(ED)等。

具体实施方式

通过下述实施例具体描述本发明，但本发明并不局限于以下实施例。本发明所述的赛洛多辛或非那雄胺还进一步包括其药学上可接受的盐；本发明实施例中所用实验动物、实验材料均通过本领域常规方法取得。

实施例1

赛洛多辛与非那雄胺抑制苯肾上腺素引起的大鼠前列腺平滑肌收缩的效果评价。

选用体重300-350g的雄性SD大鼠，取其前列腺，并转移至Krebs-Henseleit缓冲液中。将前列腺的背外侧叶部分分离成大小为2×10mm的前列腺腺体组织(每只大鼠4份组织)。将分离的组织转移到器官浴槽中，浴槽中为含有95％O ₂和5％CO ₂的37℃的Krebs-Henseleit缓冲液。腺体组织的两端分别固定在浴槽底部和力传感器上，力传感器连接到多导生理记录仪上。在0.2标准张力下稳定各组织1小时，然后用10 ^-5M苯肾上腺素处理，以诱导前列腺组织的收缩。收缩稳定以后，按下表1给药方案进行赛洛多辛和/或非那雄胺或度他雄胺处理，对照组不进行赛洛多辛和/或非那雄胺或度他雄胺给药。对照组的收缩度为100％，计算实验组的收缩度[(实验组收缩量/对照组收缩量)×100％]。每组实验使用四个腺体组织得到数据， 数值为收缩度百分比的平均值±标准差。

表1对大鼠前列腺组织松弛作用评价

如表1所示，与单独施用赛洛多辛或非那雄胺或度他雄胺相比，赛洛多辛和非那雄胺或赛洛多辛和度他雄胺的联合使用表现出更强烈地松弛前列腺平滑肌的功效，联合用药起到了协同效应。并且，同一给药剂量下，赛洛多辛和非那雄胺的联合使用表现出比赛洛多辛与度他雄胺联合使用更显著的松弛大鼠前列腺平滑肌的功效。赛洛多辛和非那雄胺的联合使用的功效优于赛洛多辛与度他雄胺的联合使用。

当赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-8:1时，联合用药都能达到很好的协同效应；优选赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-4:1；进一步优选赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-2:1；更优选赛洛多辛和非那雄胺的重量比为1-2:1；最优选赛洛多辛和非那雄胺的重量比为1.6:1，此比例下，对大鼠前列腺平滑肌的松弛作用最明显。赛洛多辛和非那雄胺的联用可用于抑制前列腺平滑肌的收缩，用于治疗或预防BPH及其引起的症状和体征。

实施例2

赛洛多辛与非那雄胺对大鼠前列腺重量及阴茎中平滑肌数量的影响。

按照下表2中赛洛多辛与非那雄胺的配比，充分混合赛洛多辛与非那雄胺并混悬于CMC- Na(羧甲基纤维素钠)中，形成赛洛多辛与非那雄胺组合物。

选用体重300-350g的雄性SD大鼠150只，随机分为15组，每组10只，分别为正常组、对照组、实验组1-13。实验组1-13连续30天内每天每只大鼠进行皮下注射溶解于橄榄油的雄性激素丙酸睾酮(5mg/kg)。同时，按下表给药方案连续30天内每天对实验组1-13每只大鼠进行赛洛多辛和/或非那雄胺的组合物口服给药。正常组不进行丙酸睾酮(5mg/kg)注射给药，不进行赛洛多辛和/或非那雄胺给药。对照组只进行丙酸睾酮(5mg/kg)注射给药，不进行赛洛多辛和/或非那雄胺给药。第31天，杀死大鼠，采集前列腺进行称重，计算前列腺脏器系数PI值[(前列腺重量/大鼠体重)×100％]。采集大鼠阴茎，对阴茎进行横截面切片，对切片进行染色，采用数码相机及立体显微镜拍摄图像，使用ImageJ软件进行参数测量，计算阴茎横截面中平滑肌的面积(mm ²)，利用点计数法测量平滑肌的表面密度(Sv)。每组大鼠的前列腺脏器系数PI值、阴茎横截面中平滑肌的面积及平滑肌的表面密度的结果均以平均值±标准差表示。

表2对大鼠前列腺及阴茎中平滑肌数量的影响

如表2所示，赛洛多辛与非那雄胺的联合使用，相比单药显著降低了大鼠前列腺的重量，联合使用达到了协同效应。当非那雄胺单独使用时，大鼠阴茎中平滑肌的数量明显下降。平滑肌是阴茎海绵体的主要收缩成分，在大鼠动物模型中，海绵体平滑肌数量的减少通常与ED的发生有关。赛洛多辛与非那雄胺联合使用时，可明显改善大鼠阴茎中平滑肌数量减少的症状。尤其当组合物中赛洛多辛与非那雄胺的组合配比为8mg和5mg时，对大鼠前列腺增殖的降低作用最明显，同时该组合配比可完全改善由非那雄胺造成的大鼠阴茎中平滑肌数量减少的不良反应。

因此，赛洛多辛与非那雄胺的联合使用可用于抑制前列腺的增殖，可用于预防或治疗BPH及其引起的症状和体征，还可预期用于改善由非那雄胺单独用药在BPH治疗中引起的性功能障碍(例如ED)等的不良反应。

实施例3

赛洛多辛与非那雄胺延长大鼠排尿间隔的效果评价。

选用雄性大鼠24只，随机分为8组，每组3只，用氨基甲酸乙酯麻醉。延腹部中线切开，结扎切开两侧输尿管，保持肾端开放。将一根套管通过膀胱穹顶的顶部插入膀胱，并连接三通接头，套管的另一端连接到压力传感器以测量膀胱内压力。将盐水连续滴入膀胱(3.6mL/h)，将乙酸溶液(0.25％)连续滴入膀胱(3.6mL/h)，以缩短排尿间隔。在获得稳定的排尿间隔后，测量3组排尿间隔(从排尿发生到下一次排尿的时间)，取平均值，即为给药前的平均排尿间隔。实验组1-8按照下表3的剂量通过股静脉注射给药赛洛多辛和/或非那雄胺，测量给药后30分钟内发生的全部排尿次数，并计算给药后的平均排尿间隔，评估与给药前平均排尿间隔的延长率[((给药后平均排尿间隔-给药前平均排尿间隔)/(给药前平均排尿间隔))×100％]。结果如表3所示，每组的排尿间隔延长率以平均值±标准差表示。

表3对大鼠排尿间隔的影响

编号	赛洛多辛(mg/kg)	非那雄胺(mg/kg)	排尿间隔延长率(％)
实验组1	4	0	12.7±2.3
实验组2	8	0	26.2±3.1
实验组3	0	1	9.8±2.2
实验组4	0	5	19.1±2.7
实验组5	4	1	48.8±4.5
实验组6	4	5	57.2±4.2
实验组7	8	1	64.5±5.7
实验组8	8	5	75.3±5.2

如表3所示，在赛洛多辛和非那雄胺的联合用药中，与任何一种单药相比显著延长了大 鼠的排尿间隔。非那雄胺与赛洛多辛的组合使用对于预防或治疗尿频或尿失禁极为有效，可用于治疗或预防BPH及其引起的症状和体征。

Claims (10)

1. 一种药物组合物，所述组合物含有赛洛多辛和非那雄胺作为活性组分。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-8:1。
3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-4:1；优选重量比为0.8-2:1。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为1.6:1。
5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其含有赛洛多辛4mg或8mg和/或非那雄胺1mg或5mg。
6. 一种口服药物制剂，所述制剂含有赛洛多辛和非那雄胺作为活性组分，以及药学上可接受的辅料，所述制剂中，赛洛多辛和非那雄胺的重量比为0.8-8:1。
7. 根据权利要求6所述的药物制剂，其含有赛洛多辛4mg或8mg和/或非那雄胺1mg或5mg。
8. 根据权利要求1所述的药物组合物在制备治疗良性前列腺增生及其引起的症状和体征的药物中的用途。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中赛洛多辛和非那雄胺的重量比为1.6:1。
10. 根据权利要求8所述的用途，其中含有赛洛多辛8mg，非那雄胺5mg。