CN1177344A - α,β－二氨基丙烯腈的制备方法 - Google Patents
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Abstract
制备式Ⅰ的α,β－二氨基丙烯腈的改进方法,R3R2NC(R1)＝C(NR2R3)CN （Ⅰ）其中R1是氢,具有1至30个碳原子的脂族基,具有3至8个环原子的环脂族基或具有7至12个碳原子的芳基,杂芳基或芳脂族基,这些基团也可以被取代;R2和R3相同或不同和是氢或具有1至15个碳原子的脂族基,具有3至8个环原子的环脂族基或具有7至12个碳原子的芳基,杂环基或芳脂族基,并且其中的基团R2和R3可以连接在一起形成5－或6－元环,该环也可以带有别的杂原子;该方法中成分A)以任意顺序与成分B)、C)和D)反应,其中A)是式R1COCHO的α－二羧基化合物或该羰基化合物的可反应衍生物,其中R1具有上述定义;B)是亚硫酸盐或二氧化硫或提供二氧化硫的试剂;C)是式HNR2R3的胺或式R3HN－(CH2)n－NHR3的脂族二胺,或者是在反应条件下转化为该胺或二胺的衍生物,其中的亚烷基链也可以带有取代基R1,其中的R1和R3具有上述定义,和n是数字2或3;D)是液体或气体氢氰酸或提供氢氰酸的试剂;该方法是通过用每摩尔成分A至少3.5当量的碱金属化合物来进行该反应,大部分该碱金属化合物由钾化合物组成,和其中至少1当量的碱金属是以游离的碱金属氢氧化物溶液的形式加入的,条件是所选择的钾当量的比例至少高至足以在反应结束时使所有无机盐实际完全留在溶液中。
Description
本发明涉及制备式I的α，β-二氨基丙烯腈的改进方法，
R3R2NC(R1)＝C(NR2R3)CN其中R1、R2和R3相同或不同和彼此独立是氢或烷基，环烷基，芳烷基，芳基或杂环基；也可以有机基团R2连接在一起形成6-或7-元环或R2和R3连接在一起形成5-或6元环。
α，β-二氨基丙烯腈是有价值的中间体，例如，如DE-A-4446025.2所述的制药中间体。
EP0175364公开了制备下式α，β-二氨基丙烯腈的有益的方法，
R3R2NC(R1)＝C(NR2R3)CN其中R1是氢，具有1至30个碳原子的脂族基，具有3至8个环原子的环脂族基或具有7至12个碳原子的芳基，杂芳基或芳脂族基，这些基团也可以被取代；R2和R3相同或不同和是氢或具有1至15个碳原子的脂族基，具有3至8个环原子的环脂族基或具有7至12个碳原子的芳基，杂芳基或芳脂族基，并且其中的基团R2和R3可以连接在一起形成5-或6-元环，该环也可以带有别的杂原子；该方法中成分A)以任意顺序与成分B)、C)和D)反应，其中A)是式R1COCHO的α-二羰基化合物或该羰基化合物的可反应衍生物，其中R1具有上述定义；B)是亚硫酸盐或二氧化硫或提供二氧化硫的试剂；C)是式HNR2R3的胺或式R3HN-(CH2)n-NHR3的脂族二胺，或者是在反应条件下转化为该胺或二胺的衍生物，其中的亚烷基链也可以带有取代基R1，其中的R1和R3具有上述定义，和n是数字2或3；D)是液体或气体氢氰酸或提供氢氰酸的试剂。
A)+B)+C)+D)化合的反应流程如下：
M＝碱金属成分A)-D)可以任意顺序混合，也可以任意方式同时使2或更多种成分化合或者使2或更多种成分的混合物与其它成分反应。式I的合成既可以以单釜法进行，也可以将每个中间体分离和进一步与一种或多种未反应的反应剂反应直至得到I。
按照EP0175364，成分B特别适合为亚硫酸盐，特别是碱金属盐，优选碱金属亚硫酸氢盐；碱金属亚硫酸氢盐应用于所有实施例中，其中所用的亚硫酸盐一直是亚硫酸氢钠。
处理反应混合物，按照EP0175364，第4页，第1段，特别通过萃取从同样沉淀出的亚硫酸钠/亚硫酸氢钠中分离出反应产物；当还加入氢氧化钠溶液以提高收率时，尤为如此。
但是，由于安全、成本和环境保护的原因，使用有机溶剂是我们所不希望的。
本发明的目的是改进所说的方法以致于可以不使用溶剂而移出反应产物。
我们发现该目的是通过制备式I的α，β-二氨基丙烯腈的改进方法来完成的，
R3R2NC(R1)＝C(NR2R3)CN I其中R1是氢，具有1至30个碳原子的脂族基，具有3至8个环原子的环脂族基或具有7至12个碳原子的芳基，杂芳基或芳脂族基，这些基团也可以被取代；R2和R3相同或不同和是氢或具有1至15个碳原子的脂族基，具有3至8个环原子的环脂族基或具有7至12个碳原子的芳基，杂环基或芳脂族基，并且其中的基团R2和R3还可以连接在一起形成5-或6-元环，该环也可以带有一个别的杂原子；该方法中成分A)以任意顺序与成分B)、C)和D)反应，其中A)是式R1COCHO的α-二羰基化合物或该羰基化合物的可反应衍生物，其中R1具有上述定义；B)是亚硫酸盐或二氧化硫或提供二氧化硫的试剂；C)是式HNR2R3的胺或式R3HN-(CH2)n-NHR3的脂族二胺，或者是在反应条件下转化为该胺或二胺的衍生物，其中的亚烷基链也可以带有一个取代基R1，其中的R1和R3具有上述定义，和n是数字2或3；D)是液体或气体氢氰酸或提供氢氰酸的试剂；该方法是通过用每摩尔成分A至少3.5当量的碱金属化合物来进行该反应，大部分该碱金属化合物由钾化合物组成，和其中至少1当量的碱金属是以游离的碱金属氢氧化物溶液的形式加入的，条件是所选择的钾当量的比例至少高至足以在反应结束时使所有无机盐实际完全留在溶液中。
通常，为此至少需要2.5当量的钾。
在特别优选的实施方案中，反应全部用钾化合物进行，用基于成分A的总量至少4当量的钾，条件是其中的至少1当量是以游离氢氧化钾溶液的形式加入的。
主要或全部使用钾化合物(例如用亚硫酸氢钾作成分B和用氰化钾作成分D，和此外还加入的氢氧化钾溶液)导致在反应结束时，基本上只有溶解的K2SO3或K2SO3和Na2SO3的溶解混合物，从而沉淀的反应产物可简单地通过机械方法(例如过滤或离心)来移出。
盐几乎完全溶解意味着在这种情况下分离出的少量盐不会有干扰，因为它们在产品过滤后可被洗去。
因此，全部或主要使用钾化合物，和使用过量碱金属氢氧化物溶液导致在制备α，β-二氨基腈方面，尤其是在工业规模上的极大改进。
该方法特别适于制备在DE-A-4446025.2中详细叙述了其用途的有价值的药物中间体1，4，5，6-四氢-2-氰基吡嗪。
为了在至少3.5当量碱金属化合物，其中至少2.5当量的钾化合物存在下进行反应，可以在开始时用碱金属亚硫酸氢盐作成分B和碱金属氰化物作成分D，并且，此外还加入至少1摩尔的碱金属氢氧化物溶液。
但是，同样可以使用气体或液体的SO2和游离氢氰酸，并且，在这种情况下加入适量的碱金属氢氧化物溶液(主要是KOH)从而使每摩尔成分A所需的3.5当量碱金属全部得到满足。
尽管碱金属氢氧化物溶液可以在反应过程中任何时间加入，但是，在优选的实施方案中该反应便于用以下途径进行，即每摩尔A至少用2摩尔，优选2.2摩尔碱金属亚硫酸氢盐和1摩尔碱金属氰化物，和只在接近反应结束时加入至少1摩尔碱金属氢氧化物，优选1.5摩尔碱金属氢氧化物。
过量碱金属氢氧化物，即通常的游离氢氧化钾溶液的加入量没有上限，是，这并没有更多的益处，因此，通常所加入的氢氧化钾溶液的量仅仅使在反应混合物中钾的总量不超过7当量。
另外，在EP0175364中所述的所有措施和参数都适用于本方法，从而明确引入该专利作为参考。
实施例1(对比实施例)
使用钠盐
在20至40℃，将290克40％浓度的乙二醛溶液加入1210克38％浓度的NaHSO3溶液；并在20至30℃，加入120克1，2-乙二胺后，在约50℃加热混合物30分钟。将溶液冷却到0至5℃和加入327克30％浓度的NaCN水溶液后，搅拌该混合物1小时；接着，加入240克50％浓度的氢氧化钠溶液，在这期间反应混合物升温至约45℃，并形成悬浮液。
将由产物和Na2SO3组成的沉淀吸滤出后再溶于水。
然后，连续用甲基叔丁基醚萃取水相20小时；过滤所生成的在甲基叔丁基醚中的产物悬浮液，得到122克产物，收率：56％。
实施例2(对比实施例)
使用钠盐
在20至40℃，将290克40％浓度的乙二醛溶液加入1210克38％浓度的NaHSO3溶液；并在20至30℃，加入120克1，2-乙二胺后，在约50℃加热混合物30分钟。将溶液冷却到0至5℃和加入327克30％浓度的NaCN水溶液后，搅拌该混合物1小时；接着，加入240克50％浓度的氢氧化钠溶液，在这期间反应混合物升温至约45℃。用以体积计每次2000份丁酮萃取两次后，蒸发合并的萃取液，生成仍然很不纯的产物，并通过将该产物从甲醇中再结晶来纯化；得到131克产物，收率：60％。
实施例3
使用钾盐
在20至40℃，将290克40％浓度的乙二醛溶液加入1390克38％浓度的KHSO3溶液；并在20至30℃，加入120克1，2-乙二胺后，在约50℃加热混合物30分钟。将溶液冷却到0至5℃和加入434克30％浓度的KCN水溶液后，搅拌该混合物1小时；接着，加入336克50％浓度的氢氧化钾溶液，在这期间反应混合物升温至约45℃，并形成悬浮液；将沉淀(产物)吸滤出后用每次150ml冷水洗三次；得到135克产物，收率：62％。
Claims (6)
1、制备式I的α，β-二氨基丙烯腈的方法，
R3R2NC(R1)＝C(NR2R3)CN I其中R1是氢，具有1至30个碳原子的脂族基，具有3至8个环原子的环脂族基或具有7至12个碳原子的芳基、杂芳基或芳脂族基，这些基团也可以被取代；R2和R3相同或不同和是氢或具有1至15个碳原子的脂族基，具有3至8个环原子的环脂族基或具有7至12个碳原子的芳基，杂环基或芳脂族基，并且其中的基团R2和R3可以连接在一起形成5-或6-元环，该环也可以带有一个别的杂原子；该方法中成分A)以任意顺序与成分B)、C)和D)反应，其中A)是式R1COCHO的α-二羰基化合物或该羰基化合物的可反应衍生物，其中R1具有上述定义；B)是亚硫酸盐或二氧化硫或提供二氧化硫的试剂；C)是式HNR2R3的胺或式R3HN-(CH2)n-NHR3的脂族二胺，或者是在反应条件下转化为该胺或二胺的衍生物，其中的亚烷基链也可以带有一个取代基R1，其中的R1和R3具有上述定义，和n是数字2或3；D)是液体或气体氢氰酸或提供氢氰酸的试剂；该方法是通过用每摩尔成分A至少3.5当量的碱金属化合物来进行该反应，大部分该碱金属化合物由钾化合物组成，和其中至少1当量的碱金属是以游离的碱金属氢氧化物溶液的形式加入的，条件是所选择的钾当量的比例至少高至足以在反应结束时使所有无机盐实际完全留在溶液中。
2、如权利要求1所要求的方法，其中每摩尔成分A用至少3.5当量碱金属化合物进行反应，其中的至少2.5当量是钾，条件是至少1当量的碱金属是以游离的碱金属氢氧化物溶液的形式加入的。
3、如权利要求1所要求的方法，其中反应全部用钾化合物进行，用基于成分A的总量至少4当量的钾，条件是其中至少1当量是以游离氢氧化钾溶液的形式加入的。
4、如权利要求1所要求的方法，其中将亚硫酸氢钾用作成分B和将氰化钾用作成分D。
5、如权利要求4所要求的方法，其中基于成分A的至少1摩尔的氢氧化钾溶液是在接近反应结束时加入的。
6、如权利要求1所要求的方法，其中将乙二醛用作成分A和将乙二胺用作成分C以制备1，4，5，6-四氢-2-氰基吡嗪。
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