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CN117568445B - 一种tat、pic复合质控品的制备方法及其应用 - Google Patents

一种tat、pic复合质控品的制备方法及其应用 Download PDF

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CN117568445B CN202410069367.2A CN202410069367A CN117568445B CN 117568445 B CN117568445 B CN 117568445B CN 202410069367 A CN202410069367 A CN 202410069367A CN 117568445 B CN117568445 B CN 117568445B
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Southwest Jiaotong University
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Abstract

本发明公开了一种TAT、PIC复合质控品的制备方法及其应用，涉及生化检测试剂技术领域，先向动物血浆中加入动物凝血酶，凝血酶与血浆中的抗凝血酶Ⅲ结合形成凝血酶‑抗凝血酶复合物；继续向血浆中加入葡激酶或尿激酶或组织纤溶酶原激活物，激活血浆中的纤溶酶原，形成纤溶酶，使纤溶酶与血浆中的α2纤溶酶结合形成纤溶酶‑α2纤溶酶抑制物复合物；反应完成后，添加抑肽酶破坏酶活性以终止酶解反应，得到TAT与PIC复合母液；然后使用质控品稀释液将TAT与PIC复合母液稀释，得到复合质控液；最后将复合质控液冻干，得到TAT与PIC复合质控品。为临床检验结果的准确性提供了保障，解决了测试结果批间差大等问题。

Description

一种TAT、PIC复合质控品的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及生化检测试剂技术领域，具体涉及一种TAT、PIC复合质控品的制备方法及其应用。
背景技术
质量控制是保证检测结果准确可靠的基础，而质控品是质量控制不可缺少的一环。血栓性疾病是指因血栓形成导致血管堵塞所引起的相应器官组织病变、坏死，相应功能障碍及损坏等多种疾病的总称，按发生血栓形成的血管类型可分为动脉血栓、静脉血栓及微血栓，已经成为心脑血管疾病中最大的杀手，其病理过程主要涉及血管内皮、凝血和纤溶三大系统。
凝血酶-抗凝血霉复合物（TAT）是凝血酶和抗凝血酶Ⅲ以1:1的结合形成的复合物，正常状态下，凝血酶是以酶原的形式存在于血液中，凝血系统激活后，凝血酶原转变为凝血酶，所以凝血酶合成意味着凝血系统的启动。凝血酶在血液中半衰期极短，只有几秒钟，并且很快被抗凝物质AT-Ⅲ中和，故无法直接准确测定凝血酶，取而代之的便是检测凝血酶-抗凝血酶复合物TAT，因此TAT的产生直接反映了凝血系统的激活，作为启动凝血系统的标志物、抗凝治疗的敏感性指标。
纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）是纤溶酶和α2纤溶酶抑制物以1:1的结合形成的复合物，纤溶酶原被内皮细胞合成的t-PA激活后转变成为纤溶酶，启动纤溶系统，水解纤维蛋白及纤维蛋白原，其降解产物就是FDP和D-二聚体。同时纤溶酶会被血液中的α2纤溶酶抑制物（α2PI）迅速中和，形成纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）。PIC的出现直接反映纤溶酶的生成，弥补了纤溶酶半衰期短、不易检测的缺陷，是反应纤溶酶活化，纤溶系统启动的指标。
磁微粒化学发光技术是以化学发光剂为底物的酶免疫技术，同时应用了纳米级磁性微粒做固相载体，增加了吸附面积，使抗原、抗体最大限度结合，并使其结合反应再近似液相的条件下进行，兼具化学发光与酶免疫技术的优点，是近几年快速发展的非放射性检测方法。质控品作为化学发光试剂的重要组成部分，主要作用是监控整个检测系统的状态，确认样本检测在检测系统正常状态下进行，对检测结果是否准确提供非常重要的参考作用。
目前，用于检测血栓类疾病的质控品还存在临床检验结果的准确性低、资源耗费大的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是目前用于检测血栓类疾病的质控品还存在临床检验结果的准确性低、资源耗费大的问题，目的在于提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法及其应用，解决了用于检测血栓类疾病的质控品还存在临床检验结果的准确性低、资源耗费大的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
第一方面，本发明提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，制备TAT抗原：向动物血浆中加入动物凝血酶，凝血酶与血浆中的抗凝血酶Ⅲ结合形成凝血酶-抗凝血酶复合物；
步骤二，制备PIC抗原：继续向动物血浆中加入葡激酶或尿激酶或组织纤溶酶原激活物，激活血浆中的纤溶酶原，形成纤溶酶，使纤溶酶与血浆中的α2纤溶酶结合形成纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物；
步骤三，结束酶解反应，反应完成后，添加抑肽酶破坏酶活性以终止酶解反应，得到TAT与PIC复合母液；
步骤四：制备质控品稀释液；
步骤五：使用质控品稀释液将TAT与PIC复合母液稀释，得到TAT与PIC复合质控液；
步骤六：将复合质控液冻干，得到TAT与PIC复合质控品。
本发明的TAT、PIC复合质控品的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品稳定性好，成本低，使用方便，有利于临床试验的使用，不受运输、温度因素的影响，检测重复性好，且能够满足临床对TAT与PIC检测的质量控制要求，可以提高临床样本检测结果的准确性，为临床检验结果的准确性提供了保障，且在临床运用时，能够极大的节约资源，解决了测试结果批间差大等问题。
本发明中制备的TAT、PIC复合质控品为体外诊断试剂产品，是检测血栓标志物——凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）和纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）的复合质控品，适用于血栓指标的联合检测。
其中，步骤一中，血浆与凝血酶混合的温度为30-40℃，步骤二中，在30-40℃的温度条件下激活血浆中的纤溶酶原，形成纤溶酶。其中优选为37℃。
进一步的，步骤一中的血浆为动物血浆，凝血酶与血浆来源于同一种动物。
进一步的，所述动物血浆包括猪源血浆、牛源血浆或兔源血浆。
本发明中使用的血浆和凝血酶均来源于普通动物，易于获得，且成本低，起到了降低生产凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）和纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）的复合质控品的成本的效果。
进一步的，所述凝血酶的添加量为300U/mL-1000U/mL。
进一步的，步骤二中，所述葡激酶或尿激酶或组织纤溶酶原激活物的添加量为500U/ mL~5000 U/ mL。
进一步的，步骤四中，稀释液的成分包括缓冲溶液、氯化钠、血清白蛋白、甘露醇和叠氮化钠。
进一步的，所述缓冲溶液包括磷酸盐缓冲溶液或三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液。
进一步的，所述磷酸盐缓冲溶液的添加量为20mM，三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液的添加量为0.05mM。
其中缓冲液的pH值控制为7.0-8.0。pH值优选为7.4。
进一步的，所述氯化钠的添加量为0.9%（V/W）；血清蛋白的添加量为10~50g/L；甘露醇的添加量为10~20g/L，叠氮化钠的添加量为0.5g/L。
第二方面，本发明提出一种检测试剂盒，包括采用上述制备方法制备的TAT、PIC复合质控品。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
（1）本发明的TAT、PIC复合质控品的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品稳定性好，成本低，使用方便，有利于临床试验的使用，不受运输、温度因素的影响，检测重复性好，且能够满足临床对TAT与PIC检测的质量控制要求，可以提高临床样本检测结果的准确性，为临床检验结果的准确性提供了保障，且在临床运用时，能够极大的节约资源，解决了测试结果批间差大等问题；
（2）本发明中制备的TAT、PIC复合质控品为体外诊断试剂产品，是检测血栓标志物——凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）和纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）的复合质控品，适用于血栓指标的联合检测；
（3）本发明中使用的血浆和凝血酶均来源于普通动物，易于获得，且成本低，起到了降低生产凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）和纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）的复合质控品的成本的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明示例性实施方式的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。在附图中：
图1为本发明实施例1中一种TAT、PIC复合质控品的制备方法的工艺流程图；
图2为本发明实施例1中QC1复溶稳定性验证的结果图；
图3为本发明实施例1中QC2复溶稳定性验证的结果图；
图4为本发明实施例1中QC1热加速稳定性验证的结果图；
图5为本发明实施例1中QC2热加速稳定性验证的结果图；
图6为本发明实施例2中QC1复溶稳定性验证的结果图；
图7为本发明实施例2中QC2复溶稳定性验证的结果图；
图8为本发明实施例2中QC1热加速稳定性验证的结果图；
图9为本发明实施例2中QC2热加速稳定性验证的结果图；
图10为本发明实施例3中QC1复溶稳定性验证的结果图；
图11为本发明实施例3中QC2复溶稳定性验证的结果图；
图12为本发明实施例3中QC1热加速稳定性验证的结果图；
图13为本发明实施例3中QC2热加速稳定性验证的结果图；
图14为本发明实施例4中QC1复溶稳定性验证的结果图；
图15为本发明实施例4中QC2复溶稳定性验证的结果图；
图16为本发明实施例4中QC1热加速稳定性验证的结果图；
图17为本发明实施例4中QC2热加速稳定性验证的结果图；
图18为本发明实施例5中QC1复溶稳定性验证的结果图；
图19为本发明实施例5中QC2复溶稳定性验证的结果图；
图20为本发明实施例5中QC1热加速稳定性验证的结果图；
图21为本发明实施例5中QC2热加速稳定性验证的结果图；
图22为本发明实施例6中QC1复溶稳定性验证的结果图；
图23为本发明实施例6中QC2复溶稳定性验证的结果图；
图24为本发明实施例6中QC1热加速稳定性验证的结果图；
图25为本发明实施例6中QC2热加速稳定性验证的结果图；
图26为本发明实施例7中QC1复溶稳定性验证的结果图；
图27为本发明实施例7中QC2复溶稳定性验证的结果图；
图28为本发明实施例7中QC1热加速稳定性验证的结果图；
图29为本发明实施例7中QC2热加速稳定性验证的结果图；
图30为本发明实施例8中QC1复溶稳定性验证的结果图；
图31为本发明实施例8中QC2复溶稳定性验证的结果图；
图32为本发明实施例8中QC1热加速稳定性验证的结果图；
图33为本发明实施例8中QC2热加速稳定性验证的结果图；
图34为本发明实施例9中QC1复溶稳定性验证的结果图；
图35为本发明实施例9中QC2复溶稳定性验证的结果图；
图36为本发明实施例9中QC1热加速稳定性验证的结果图；
图37为本发明实施例9中QC2热加速稳定性验证的结果图；
图38为本发明实施例10中QC1复溶稳定性验证的结果图；
图39为本发明实施例10中QC2复溶稳定性验证的结果图；
图40为本发明实施例10中QC1热加速稳定性验证的结果图；
图41为本发明实施例10中QC2热加速稳定性验证的结果图；
图42为本发明实施例11中QC1复溶稳定性验证的结果图；
图43为本发明实施例11中QC2复溶稳定性验证的结果图；
图44为本发明实施例11中QC1热加速稳定性验证的结果图；
图45为本发明实施例11中QC2热加速稳定性验证的结果图；
图46为本发明实施例1中的表1；
图47为本发明实施例1中的表2；
图48为本发明实施例2中的表3；
图49为本发明实施例3中的表4；
图50为本发明实施例4中的表5；
图51为本发明实施例5中的表6；
图52为本发明实施例6中的表7；
图53为本发明实施例7中的表8；
图54为本发明实施例8中的表9；
图55为本发明实施例9中的表10；
图56为本发明实施例10中的表11；
图57为本发明实施例11中的表12。
实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
如图1所示，该实施例提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，按照以下步骤制备：
S1：TAT、PIC复合抗原的制备；
S1-1：制备TAT抗原，使用猪源动物血浆添加500U/mL猪源凝血酶，在37℃条件下混合血浆与凝血酶，凝血酶与血浆中的抗凝血酶Ⅲ结合形成凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）；
S1-2：制备PIC抗原，在上述猪源动物血浆中添加1000U/mL尿激酶，在37℃条件下激活血浆中的纤溶酶原，形成纤溶酶，使纤溶酶与猪源动物血浆中的α2纤溶酶抑制物结合形成纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物（PIC）；
S1-3：结束酶解反应，反应完成后，添加1000U/mL抑肽酶破坏酶活性以终止酶解反应，使用0.2μm的滤膜过滤上述溶液，得到的下清液即为TAT与PIC复合母液。
S2：TAT、PIC复合质控品的配制；
S2-1：准备质控品稀释液，其中质控品稀释液的主要成分为：pH为7.4的20mM的磷酸钠缓冲溶液，0.9%（V/W）氯化钠，25g/L牛血清白蛋白，20g/L甘露醇和0.5g/L 叠氮化钠（NaN3）；
S2-2：使用上述质控品稀释液将TAT与PIC复合母液分别稀释至质控1（QC1）及质控2（QC2）目标浓度（如下表1所示），得到复合质控液；
S2-3：对配制完成的复合质控液进行分装、冻干，其中冻干的程序为：初步干燥（升华干燥）和二次干燥（解吸干燥），具体的冻干参数为：预冻至-40℃，持续1小时；抽真空进行升华干燥，持续4小时；升温至25℃进行解吸干燥，持续30小时。
S2-4：对冻干完成后的质控品进行压盖，贴签，得到TAT与PIC复合质控品。
对上述实施例1中制备的TAT与PIC复合质控品的性能进行检验。
1.外观及均一性检测：
随机抽取5套采用实施例1的方法制备的TAT、PIC复合质控品，分为A、B、C、D、E组，使用1mL纯化水溶解，颠倒混匀后静置10分钟，观察各瓶内液体性状。合格品应呈淡黄色澄清液体，无可见浊度。验证结果如下表2所示。
从上表的结果显示可以看出，采用实施例1中的方法制备的TAT、PIC复合质控品的复溶速度较快，均一性高。
2.复溶稳定性检测：
随机抽取采用实施例1的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品10套，其中5套复溶后置于4℃的冰箱中，5套不溶解置于4℃的冰箱中，于第7、14、21、28天分别复溶后作为对照进行检测（以当天复溶质控品的信号值为100%进行计算），计算信号保留率，结果如图2、3所示。
从图2、3上可以看出，采用本发明实施例1的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，两种组分复溶28天后，相较于当天复溶试剂信号保留率仍为95%以上。
3.热加速稳定性检测：
随机抽取采用实施例1的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品3套，进行37℃热加速破坏试验，考察37℃热加速1天、4天、7天，对照组为4℃保存的同一批次质控品，计算信号保留率（以对照组信号值为100%进行计算），如图4、5所示。
从图4、5上可以看出，采用本发明实施例1的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，37℃热加速7天后，两组分检测信号保留率仍保持在95%以上，说明采用本发明的方法制备的TAT、PIC复合质控品具有较强的稳定性。
综上所述，通过以上的检测结果可以证明，本发明中的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品具有复溶速度快、均一性强、稳定性高等特点，复合质控品中的TAT与PIC组分均可长期、稳定的存在，适用于实验室中血栓项目TAT及PIC指标的联合检测，有利于检测的高效开展。
实施例2
基于实施例1，该实施例提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，与实施例1不同的是，该实施例中添加的猪源凝血酶为300U/mL，其他技术特征与实施例1完全相同。
对上述实施例2中制备的TAT与PIC复合质控品的性能进行检验。
1.外观及均一性检测：
随机抽取5套采用实施例2的方法制备的TAT、PIC复合质控品，分为A、B、C、D、E组，使用1mL纯化水溶解，颠倒混匀后静置10分钟，观察各瓶内液体性状。合格品应呈淡黄色澄清液体，无可见浊度。验证结果如下表3所示。
从上表的结果显示可以看出，采用实施例2中的方法制备的TAT、PIC复合质控品的复溶速度较快，均一性高。
2.复溶稳定性性检测：
随机抽取采用实施例2的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品10套，其中5套复溶后置于4℃的冰箱中，5套不溶解置于4℃的冰箱中，于第7、14、21、28天分别复溶后作为对照进行检测（以当天复溶质控品的信号值为100%进行计算），计算信号保留率，结果如图6、7所示。
从图6、7上可以看出，采用本发明实施例2的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，两种组分复溶28天后，相较于当天复溶试剂信号保留率仍为95%以上。
3.热加速稳定性检测：
随机抽取采用实施例2的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品3套，进行37℃热加速破坏试验，考察37℃热加速1天、4天、7天，计算信号保留率（以对照组信号值为100%进行计算），如图8、9所示。
从图8、9上可以看出，采用本发明实施例2的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，37℃热加速7天后，两组分检测信号保留率仍保持在95%以上，说明采用本发明的方法制备的TAT、PIC复合质控品具有较强的稳定性。
综上所述，通过以上的检测结果可以证明，本发明中的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品具有复溶速度快、均一性强、稳定性高等特点，复合质控品中的TAT与PIC组分均可长期、稳定的存在，适用于实验室中血栓项目TAT及PIC指标的联合检测，有利于检测的高效开展。
实施例3
基于实施例1，该实施例提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，与实施例1不同的是，该实施例中添加的猪源凝血酶为1000U/mL，其他技术特征与实施例1完全相同。
对上述实施例3中制备的TAT与PIC复合质控品的性能进行检验。
1.外观及均一性检测：
随机抽取5套采用实施例3的方法制备的TAT、PIC复合质控品，分为A、B、C、D、E组，使用1mL纯化水溶解，颠倒混匀后静置10分钟，观察各瓶内液体性状。合格品应呈淡黄色澄清液体，无可见浊度。验证结果如下表4所示。
从上表的结果显示可以看出，采用实施例3中的方法制备的TAT、PIC复合质控品的复溶速度较快，均一性高。
2.复溶稳定性检测：
随机抽取采用实施例3的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品10套，其中5套复溶后置于4℃的冰箱中，5套不溶解置于4℃的冰箱中，于第7、14、21、28天分别复溶后作为对照进行检测（以当天复溶质控品的信号值为100%进行计算），计算信号保留率，结果如图10、11所示。
从图10、11上可以看出，采用本发明实施例3的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，两种组分复溶28天后，相较于当天复溶试剂信号保留率仍为95%以上。
3.热加速稳定性检测：
随机抽取采用实施例3的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品3套，进行37℃热加速破坏试验，考察37℃热加速1天、4天、7天，计算信号保留率（以对照组信号值为100%进行计算），如图12、13所示。
从图12、13上可以看出，采用本发明实施例3的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，37℃热加速7天后，两组分检测信号保留率仍保持在95%以上，说明采用本发明的方法制备的TAT、PIC复合质控品具有较强的稳定性。
综上所述，通过以上的检测结果可以证明，本发明中的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品具有复溶速度快、均一性强、稳定性高等特点，复合质控品中的TAT与PIC组分均可长期、稳定的存在，适用于实验室中血栓项目TAT及PIC指标的联合检测，有利于检测的高效开展。
实施例4
基于实施1，该实施提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，与实施例1不同的是，该实施例中添加的尿激酶为500U/mL，其他技术特征与实施例1完全相同。
对上述实施例4中制备的TAT与PIC复合质控品的性能进行检验。
1.外观及均一性检测：
随机抽取5套采用实施例4的方法制备的TAT、PIC复合质控品，分为A、B、C、D、E组，使用1mL纯化水溶解，颠倒混匀后静置10分钟，观察各瓶内液体性状。合格品应呈淡黄色澄清液体，无可见浊度。验证结果如下表5所示。
从上表的结果显示可以看出，采用实施例4中的方法制备的TAT、PIC复合质控品的复溶速度较快，均一性高。
2.复溶稳定性检测：
随机抽取采用实施例4的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品10套，其中5套复溶后置于4℃的冰箱中，5套不溶解置于4℃的冰箱中，于第7、14、21、28天分别复溶后作为对照进行检测（以当天复溶质控品的信号值为100%进行计算），计算信号保留率，结果如图14、15所示。
从图14、15上可以看出，采用本发明实施例4的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，两种组分复溶28天后，相较于当天复溶试剂信号保留率仍为95%以上。
3.热加速稳定性检测：
随机抽取采用实施例4的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品3套，进行37℃热加速破坏试验，考察37℃热加速1天、4天、7天，计算信号保留率（以对照组信号值为100%进行计算），如图16、17所示。
从图16、17上可以看出，采用本发明实施例4的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，37℃热加速7天后，两组分检测信号保留率仍保持在95%以上，说明采用本发明的方法制备的TAT、PIC复合质控品具有较强的稳定性。
综上所述，通过以上的检测结果可以证明，本发明中的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品具有复溶速度快、均一性强、稳定性高等特点，复合质控品中的TAT与PIC组分均可长期、稳定的存在，适用于实验室中血栓项目TAT及PIC指标的联合检测，有利于检测的高效开展。
实施例5
基于实施1，该实施提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，与实施例1不同的是，该实施例中添加的尿激酶为5000U/mL，其他技术特征与实施例1完全相同。
对上述实施例5中制备的TAT与PIC复合质控品的性能进行检验。
1.外观及均一性检测：
随机抽取5套采用实施例5的方法制备的TAT、PIC复合质控品，分为A、B、C、D、E组，使用1mL纯化水溶解，颠倒混匀后静置10分钟，观察各瓶内液体性状。合格品应呈淡黄色澄清液体，无可见浊度。验证结果如下表6所示。
从上表的结果显示可以看出，采用实施例5中的方法制备的TAT、PIC复合质控品的复溶速度较快，均一性高。
2.复溶稳定性检测：
随机抽取采用实施例5的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品10套，其中5套复溶后置于4℃的冰箱中，5套不溶解置于4℃的冰箱中，于第7、14、21、28天分别复溶后作为对照进行检测（以当天复溶质控品的信号值为100%进行计算），计算信号保留率，结果如图18、19所示。
从图18、19上可以看出，采用本发明实施例5的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，两种组分复溶28天后，相较于当天复溶试剂信号保留率仍为95%以上。
3.热加速稳定性检测：
随机抽取采用实施例5的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品3套，进行37℃热加速破坏试验，考察37℃热加速1天、4天、7天，计算信号保留率（以对照组信号值为100%进行计算），如图20、21所示。
从图20、21上可以看出，采用本发明实施例5的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，37℃热加速7天后，两组分检测信号保留率仍保持在95%以上，说明采用本发明的方法制备的TAT、PIC复合质控品具有较强的稳定性。
综上所述，通过以上的检测结果可以证明，本发明中的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品具有复溶速度快、均一性强、稳定性高等特点，复合质控品中的TAT与PIC组分均可长期、稳定的存在，适用于实验室中血栓项目TAT及PIC指标的联合检测，有利于检测的高效开展。
实施例6
基于实施1，该实施提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，与实施例1不同的是，该实施例中使用葡激酶替换尿激酶，其他技术特征与实施例1完全相同。
对上述实施例6中制备的TAT与PIC复合质控品的性能进行检验。
1.外观及均一性检测：
随机抽取5套采用实施例6的方法制备的TAT、PIC复合质控品，分为A、B、C、D、E组，使用1mL纯化水溶解，颠倒混匀后静置10分钟，观察各瓶内液体性状。合格品应呈淡黄色澄清液体，无可见浊度。验证结果如下表7所示。
从上表的结果显示可以看出，采用实施例6中的方法制备的TAT、PIC复合质控品的复溶速度较快，均一性高。
2.复溶稳定性检测：
随机抽取采用实施例6的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品10套，其中5套复溶后置于4℃的冰箱中，5套不溶解置于4℃的冰箱中，于第7、14、21、28天分别复溶后作为对照进行检测（以当天复溶质控品的信号值为100%进行计算），计算信号保留率，结果如图22、23所示。
从图22、23上可以看出，采用本发明实施例6的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，两种组分复溶28天后，相较于当天复溶试剂信号保留率仍为95%以上。
3.热加速稳定性检测：
随机抽取采用实施例6的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品3套，进行37℃热加速破坏试验，考察37℃热加速1天、4天、7天，计算信号保留率（以对照组信号值为100%进行计算），如图24、25所示。
从图24、25上可以看出，采用本发明实施例6的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，37℃热加速7天后，两组分检测信号保留率仍保持在95%以上，说明采用本发明的方法制备的TAT、PIC复合质控品具有较强的稳定性。
综上所述，通过以上的检测结果可以证明，本发明中的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品具有复溶速度快、均一性强、稳定性高等特点，复合质控品中的TAT与PIC组分均可长期、稳定的存在，适用于实验室中血栓项目TAT及PIC指标的联合检测，有利于检测的高效开展。
实施例7
基于实施1，该实施提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，与实施例1不同的是，该实施例中使用组织纤溶酶原激活物（tPA）替换尿激酶，其他技术特征与实施例1完全相同。
对上述实施例7中制备的TAT与PIC复合质控品的性能进行检验。
1.外观及均一性检测：
随机抽取5套采用实施例7的方法制备的TAT、PIC复合质控品，分为A、B、C、D、E组，使用1mL纯化水溶解，颠倒混匀后静置10分钟，观察各瓶内液体性状。合格品应呈淡黄色澄清液体，无可见浊度。验证结果如下表8所示。
从上表的结果显示可以看出，采用实施例7中的方法制备的TAT、PIC复合质控品的复溶速度较快，均一性高。
2.复溶稳定性检测：
随机抽取采用实施例7的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品10套，其中5套复溶后置于4℃的冰箱中，5套不溶解置于4℃的冰箱中，于第7、14、21、28天分别复溶后作为对照进行检测（以当天复溶质控品的信号值为100%进行计算），计算信号保留率，结果如图26、27所示。
从图26、27上可以看出，采用本发明实施例7的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，两种组分复溶28天后，相较于当天复溶试剂信号保留率仍为95%以上。
3.热加速稳定性检测：
随机抽取采用实施例7的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品3套，进行37℃热加速破坏试验，考察37℃热加速1天、4天、7天，计算信号保留率（以对照组信号值为100%进行计算），如图28、29所示。
从图28、29上可以看出，采用本发明实施例7的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，37℃热加速7天后，两组分检测信号保留率仍保持在95%以上，说明采用本发明的方法制备的TAT、PIC复合质控品具有较强的稳定性。
综上所述，通过以上的检测结果可以证明，本发明中的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品具有复溶速度快、均一性强、稳定性高等特点，复合质控品中的TAT与PIC组分均可长期、稳定的存在，适用于实验室中血栓项目TAT及PIC指标的联合检测，有利于检测的高效开展。
实施例8
基于实施例1，该实施例提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，与实施例1不同的是，该实施例的质控品稀释液的主要成分中使用的牛血清蛋白的用量为10g/L，其他技术特征与实施例1完全相同。
对上述实施例8中制备的TAT与PIC复合质控品的性能进行检验。
1.外观及均一性检测：
随机抽取5套采用实施例8的方法制备的TAT、PIC复合质控品，分为A、B、C、D、E组，使用1mL纯化水溶解，颠倒混匀后静置10分钟，观察各瓶内液体性状。合格品应呈淡黄色澄清液体，无可见浊度。验证结果如下表9所示。
从上表的结果显示可以看出，采用实施例8中的方法制备的TAT、PIC复合质控品的复溶速度较快，均一性高。
2.复溶稳定性检测：
随机抽取采用实施例8的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品10套，其中5套复溶后置于4℃的冰箱中，5套不溶解置于4℃的冰箱中，于第7、14、21、28天分别复溶后作为对照进行检测（以当天复溶质控品的信号值为100%进行计算），计算信号保留率，结果如图30、31所示。
从图30、31上可以看出，采用本发明实施例8的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，两种组分复溶28天后，相较于当天复溶试剂信号保留率仍为93%以上，稍低于实施例1。
3.热加速稳定性检测：
随机抽取采用实施例8的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品3套，进行37℃热加速破坏试验，考察37℃热加速1天、4天、7天，计算信号保留率（以对照组信号值为100%进行计算），如图32、33所示。
从图32、33上可以看出，采用本发明实施例8的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，37℃热加速7天后，两组分检测信号保留率仍保持在93%以上，说明采用本发明的方法制备的TAT、PIC复合质控品具有较强的稳定性，但本实施例的热加速稳定性较实施例1稍差。
综上所述，通过以上的检测结果可以证明，本发明中的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品具有复溶速度快、均一性强、稳定性高等特点，复合质控品中的TAT与PIC组分均可长期、稳定的存在，适用于实验室中血栓项目TAT及PIC指标的联合检测，有利于检测的高效开展。
实施例9
基于实施例1，该实施例提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，与实施例1不同的是，该实施例的质控品稀释液的主要成分中使用的牛血清蛋白的用量为50g/L，其他技术特征与实施例1完全相同。
对上述实施例9中制备的TAT与PIC复合质控品的性能进行检验。
1.外观及均一性检测：
随机抽取5套采用实施例9的方法制备的TAT、PIC复合质控品，分为A、B、C、D、E组，使用1mL纯化水溶解，颠倒混匀后静置10分钟，观察各瓶内液体性状。合格品应呈淡黄色澄清液体，无可见浊度。验证结果如下表10所示。
从上表的结果显示可以看出，采用实施例9中的方法制备的TAT、PIC复合质控品的复溶速度较快，均一性高。
2.复溶稳定性检测：
随机抽取采用实施例9的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品10套，其中5套复溶后置于4℃的冰箱中，5套不溶解置于4℃的冰箱中，于第7、14、21、28天分别复溶后作为对照进行检测（以当天复溶质控品的信号值为100%进行计算），计算信号保留率，结果如图34、35所示。
从图34、35上可以看出，采用本发明实施例9的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，两种组分复溶28天后，相较于当天复溶试剂信号保留率仍为95%以上。
3.热加速稳定性检测：
随机抽取采用实施例9的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品3套，进行37℃热加速破坏试验，考察37℃热加速1天、4天、7天，计算信号保留率（以对照组信号值为100%进行计算），如图36、37所示。
从图36、37上可以看出，采用本发明实施例9的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，37℃热加速7天后，两组分检测信号保留率仍保持在95%以上，说明采用本发明的方法制备的TAT、PIC复合质控品具有较强的稳定性。
综上所述，通过以上的检测结果可以证明，本发明中的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品具有复溶速度快、均一性强、稳定性高等特点，复合质控品中的TAT与PIC组分均可长期、稳定的存在，适用于实验室中血栓项目TAT及PIC指标的联合检测，有利于检测的高效开展。
实施例10
基于实施例1，该实施例提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，与实施例1不同的是，该实施例的质控品稀释液的主要成分中使用的甘露醇的用量为10g/L，其他技术特征与实施例1完全相同。
对上述实施例10中制备的TAT与PIC复合质控品的性能进行检验。
1.外观及均一性检测：
随机抽取5套采用实施例10的方法制备的TAT、PIC复合质控品，分为A、B、C、D、E组，使用1mL纯化水溶解，颠倒混匀后静置10分钟，观察各瓶内液体性状。合格品应呈淡黄色澄清液体，无可见浊度。验证结果如下表11所示。
从上表的结果显示可以看出，采用实施例10中的方法制备的TAT、PIC复合质控品的复溶速度较快，均一性高。
2.复溶稳定性检测：
随机抽取采用实施例10的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品10套，其中5套复溶后置于4℃的冰箱中，5套不溶解置于4℃的冰箱中，于第7、14、21、28天分别复溶后作为对照进行检测（以当天复溶质控品的信号值为100%进行计算），计算信号保留率，结果如图38、39所示。
从图38、39上可以看出，采用本发明实施例10的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，两种组分复溶28天后，相较于当天复溶试剂信号保留率仍为93%以上，较实施例1复溶稳定性较差。
3.热加速稳定性检测：
随机抽取采用实施例10的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品3套，进行37℃热加速破坏试验，考察37℃热加速1天、4天、7天，计算信号保留率（以对照组信号值为100%进行计算），如图40、41所示。
从图40、41上可以看出，采用本发明实施例10的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，37℃热加速7天后，两组分检测信号保留率仍保持在93%以上，本发明的方法制备的TAT、PIC复合质控品具有较强的稳定性，但本实施例的热稳定性相较于实施例1稍差。
综上所述，通过以上的检测结果可以证明，本发明中的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品具有复溶速度快、均一性强、稳定性高等特点，复合质控品中的TAT与PIC组分均可长期、稳定的存在，适用于实验室中血栓项目TAT及PIC指标的联合检测，有利于检测的高效开展。
实施例11
基于实施例1，该实施例提供一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，与实施例1不同的是，该实施例的质控品稀释液的主要成分中使用的甘露醇的用量为15g/L，其他技术特征与实施例1完全相同。
对上述实施例11中制备的TAT与PIC复合质控品的性能进行检验。
1.外观及均一性检测：
随机抽取5套采用实施例11的方法制备的TAT、PIC复合质控品，分为A、B、C、D、E组，使用1mL纯化水溶解，颠倒混匀后静置10分钟，观察各瓶内液体性状。合格品应呈淡黄色澄清液体，无可见浊度。验证结果如下表12所示。
从上表的结果显示可以看出，采用实施例11中的方法制备的TAT、PIC复合质控品相较于实施例1复溶速度较慢。
2.复溶稳定性检测：
随机抽取采用实施例11的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品10套，其中5套复溶后置于4℃的冰箱中，5套不溶解置于4℃的冰箱中，于第7、14、21、28天分别复溶后作为对照进行检测（以当天复溶质控品的信号值为100%进行计算），计算信号保留率，结果如图42、43所示。
从图42、43上可以看出，采用本发明实施例11的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，两种组分复溶28天后，相较于当天复溶试剂信号保留率仍为95%以上。
3.热加速稳定性检测：
随机抽取采用实施例11的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品3套，进行37℃热加速破坏试验，考察37℃热加速1天、4天、7天，计算信号保留率（以对照组信号值为100%进行计算），如图44、45所示。
从图44、45上可以看出，采用本发明实施例11的方法制备的TAT、PIC复合质控品组分稳定，37℃热加速7天后，两组分检测信号保留率仍保持在95%以上，说明采用本发明的方法制备的TAT、PIC复合质控品具有较强的稳定性。
综上所述，通过以上的检测结果可以证明，本发明中的制备方法制备的TAT、PIC复合质控品具有复溶速度快、均一性强、稳定性高等特点，复合质控品中的TAT与PIC组分均可长期、稳定的存在，适用于实验室中血栓项目TAT及PIC指标的联合检测，有利于检测的高效开展。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，制备TAT抗原：向动物血浆中加入动物凝血酶，凝血酶与血浆中的抗凝血酶Ⅲ结合形成凝血酶-抗凝血酶复合物TAT；
步骤二，制备PIC抗原：继续向动物血浆中加入葡激酶或尿激酶或组织纤溶酶原激活物，激活血浆中的纤溶酶原，形成纤溶酶，使纤溶酶与血浆中的α2纤溶酶抑制物结合形成纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物PIC；
步骤三，结束酶解反应：反应完成后，添加抑肽酶破坏酶活性以终止酶解反应，使用0.2μm的滤膜过滤，得到的下清液即为TAT与PIC复合母液；
步骤四，制备质控品稀释液；
步骤五，使用质控品稀释液将TAT与PIC复合母液稀释，得到TAT与PIC复合质控液；
步骤六，将复合质控液冻干，得到TAT与PIC复合质控品；
步骤一中的血浆为动物血浆，凝血酶与血浆来源于同一种动物。
2.根据权利要求1所述的一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，其特征在于，所述动物血浆包括猪源血浆、牛源血浆或兔源血浆。
3.根据权利要求1所述的一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，其特征在于，所述凝血酶的添加量为300U/mL-1000U/mL。
4.根据权利要求1所述的一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述葡激酶或尿激酶或组织纤溶酶原激活物的添加量为500U/mL～5000U/mL。
5.根据权利要求1所述的一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，其特征在于，步骤四中，稀释液的成分包括缓冲溶液、氯化钠、血清白蛋白、甘露醇和叠氮化钠。
6.根据权利要求5所述的一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液包括磷酸盐缓冲溶液或三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液。
7.根据权利要求6所述的一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲溶液的添加量为20mM，三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液的添加量为0.05mM。
8.根据权利要求7所述的一种TAT、PIC复合质控品的制备方法，其特征在于，所述氯化钠的添加量为0.9％；血清蛋白的添加量为10～50g/L；甘露醇的添加量为10～20g/L，叠氮化钠的添加量为0.5g/L。
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