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CN117120444A - 使用酰胺制备卡巴核苷的方法 - Google Patents

使用酰胺制备卡巴核苷的方法 Download PDF

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CN117120444A
CN117120444A CN202280028059.4A CN202280028059A CN117120444A CN 117120444 A CN117120444 A CN 117120444A CN 202280028059 A CN202280028059 A CN 202280028059A CN 117120444 A CN117120444 A CN 117120444A
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CN
China
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formula
reactor
compound
acid
mixture
Prior art date
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Application number
CN202280028059.4A
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T·C·约翰逊
M·克拉夫特
M·D·扬
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Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Abstract

本公开描述了制备卡巴核苷的方法。

Description

使用酰胺制备卡巴核苷的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月16日提交的美国临时申请63/175,724号的优先权，该美国临时申请以其全文并入本文以用于所有目。
背景技术
化合物7-((3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-5,5-双((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺及其取代化合物是重要的合成中间体(参见，例如，PCT/US2021/018458、PCT/US2021/018169和PCT/US2021/018415)。仍然需要制备此类中间体和其他卡巴核苷(carbanucleoside)的改善方法。
发明内容
在一个实施方案中，本公开提供了一种制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法：
包括：
(a)制备第一输入混合物，其中第一输入混合物包含胺保护剂、第一碱、金属化剂和式(IV)的化合物：
以提供第一输出混合物；以及
(b)制备包含第一输出混合物和式(V)的化合物的第二输入混合物以提供包含式(II-a)或式(II-b)的化合物的第二输出混合物，其中式(V)的化合物具有以下结构：
其中
Ra为
Ma为Li或MgXa；
Xa为Cl、Br或I；
Rb为氢或-OH；并且
Xb为Cl、Br或I。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法：
包括：
(a)在第一反应器中制备第一输入混合物，其中第一输入混合物包含胺保护剂、第一碱、金属化剂和式(IV)的化合物：
其中第一反应器提供第一输出混合物；以及
(b)在第二反应器中加入第一输出混合物和式(V)的化合物以形成第二输入混合物，其中式(V)的化合物具有以下结构：
其中
Ra为
Ma为Li或MgXa；
Xa为Cl、Br或I；
Rb为氢或-OH；
Xb为Cl、Br或I；并且
第二反应器提供包含式(II-a)或式(II-b)的化合物的第二输出混合物。
具体实施方式
I.概述
本公开描述了制备卡巴核苷的方法。本文所述的方法可以涉及可以任何规模执行的有效的、可扩展的方法。在一些实施方案中，该方法包括由式(V)的化合物制备式(II-a)或式(II-b)的化合物：
其中Ra、Rb和Ma如本文所定义。
II.定义
当提及值时，“约”包括指定值+/-指定值的10％。例如，约50％包括45％至55％的范围，而约20摩尔当量包括18摩尔当量至22摩尔当量的范围。因此，当提及范围时，“约”是指指定范围的每个端点的指定值+/-指定值的10％中的每一者。例如，约1至约3(重量/重量)的比率包括0.9至3.3的范围。
如本文所用，“输入混合物”是指进入反应器的一种或多种试剂和/或溶剂的混合物。
如本文所用，“输出混合物”是指离开反应器的一种或多种试剂和/或溶剂的混合物。
“反应器”是指将化学品和试剂作为输入混合物加入其中的容器，其被构造成使得化学品、试剂和其他因变量的转化在反应器内进行。每个反应器可以单独地是圆底烧瓶、间歇式反应器、连续流反应器、活塞流反应器、连续管式反应器、连续搅拌釜反应器、混合流反应器、半间歇式反应器或它们的组合。在本公开的方法中可以使用一个或多个反应器。当存在多个反应器时，这些反应器可以是相同或不同类型的反应器。
“催化剂”是指提高反应速率而本身不被消耗的化学反应物。
“路易斯酸”是指能够从能够给予电子对的第二化学基团接受电子对的化学基团。路易斯酸可以为无机化合物，包括但不限于硼盐，诸如三氟化硼，或铝盐，诸如三氯化铝；有机化合物盐，诸如三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯或TMSOTf)；或含有有机和/或无机配体的金属络合物，诸如氯化铟(III)或二氯二异丙氧基钛(IV)。示例性路易斯酸包括但不限于三氟化硼二乙基醚合物(BF3·Et2O)、三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯或TMSOTf)、TiCl4、SnCl4和FeCl3。
“布朗斯台德酸”或“布朗斯台德-洛瑞酸”是指能够给予质子并形成共轭碱的酸。布朗斯台德酸的示例包括但不限于：无机酸诸如氯化氢、溴化氢、碘化氢、四氟硼酸氢和硫酸；以及有机酸，例如羧酸诸如乙酸和三氟乙酸(TFA)，或磺酸诸如对甲苯磺酸和三氟甲烷磺酸。示例性布朗斯台德酸包括但不限于甲酸、乙酸、二氯乙酸和三氟乙酸。
“无机酸”或“矿物酸”是衍生自一种或多种无机化合物的酸。当溶于水中时，无机酸形成氢离子和共轭碱。示例性无机酸包括但不限于盐酸和磷酸。
“有机酸”是有机化合物，含碳-氢键的化合物，其具有酸性部分。有机酸包括但不限于其酸性与其羧基基团-COOH相关的链烷羧酸和含有基团-SO2OH的芳基磺酸。示例性有机酸包括但不限于乙酸和对甲苯磺酸。
“保护基团”是指掩蔽或改变官能团的特性或整个化合物的特性的化合物部分。保护基团的化学子结构变化很大。保护基团的一个功能是用作所需化合物合成中的中间体。化学保护基团和用于保护/脱保护的策略是本领域熟知的。还参见Protective Groups inOrganic Chemistry,Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene，第4版，2006。保护基团通常用于掩蔽某些官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，例如以有序和计划的方式形成和断裂化学键。“胺保护基团”是指可用于保护带有至少一个不带电荷的氢的胺的保护基团。
“保护剂”是能够实现保护基团连接的化学反应物。“胺保护剂”是能够实现胺保护基团连接到胺上的反应物。
“金属化剂”是能够实现有机配体从化合物转移的化学反应物，其中配体具有与化合物上的金属原子结合的碳。
“还原剂”是指能够将原子从较高氧化态还原至较低氧化态的试剂。还原剂可包括但不限于锌、铁、雷尼镍、硫化钠、连二亚硫酸钠、硫化铵、碳载钯、硅烷和氢供体诸如氢化铝锂、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
III.制备方法
本文提供以各种规模(诸如数克或千克规模)制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法：
包括：
(a)制备第一输入混合物，其中第一输入混合物包含胺保护剂、第一碱、金属化剂和式(IV)的化合物：
以提供第一输出混合物；以及
(b)制备包含第一输出混合物和式(V)的化合物的第二输入混合物以提供包含式(II-a)或式(II-b)的化合物的第二输出混合物，其中式(V)的化合物具有以下结构：
其中
Ra为
Ma为Li或MgXa；
Xa为Cl、Br或I；
Rb为氢或-OH；并且
Xb为Cl、Br或I。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法：
包括：
(a)在第一反应器中制备第一输入混合物，其中第一输入混合物包含胺保护剂、第一碱、金属化剂和式(IV)的化合物：
其中第一反应器提供第一输出混合物；以及
(b)在第二反应器中加入第一输出混合物和式(V)的化合物以形成第二输入混合物，其中式(V)的化合物具有以下结构：
其中
Ra为
Ma为Li或MgXa；
Xa为Cl、Br或I；
Rb为氢或-OH；
Xb为Cl、Br或I；并且
第二反应器提供包含式(II-a)或式(II-b)的化合物的第二输出混合物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法：
包括：
(a)使第一输入混合物反应以提供第一输出混合物；以及
(b)使第一输出混合物与式(V)的化合物反应以提供式(II-a)或式(II-b)的化合物；
其中第一输入混合物包含胺保护剂、第一碱、金属化剂和式(IV)的化合物：
并且
其中式(V)的化合物为：
其中
Ra为
Ma为Li或MgXa；
Xa为Cl、Br或I；
Rb为氢或-OH；并且
Xb为Cl、Br或I。
在一些实施方案中，Xa为Cl、Br或I。在一些实施方案中，Xa为Br或I。在一些实施方案中，Xa为Cl。在一些实施方案中，Xa为Br。在一些实施方案中，Xa为I。
在一些实施方案中，Ma为Li或MgXa。在一些实施方案中，Ma为Li。在一些实施方案中，Ma为MgXa。在一些实施方案中，Ma为MgCl。在一些实施方案中，Ma为MgBr。在一些实施方案中，Ma为MgI。
在一些实施方案中，Xb为Cl、Br或I。在一些实施方案中，Xb为Br或I。在一些实施方案中，Xb为Cl。在一些实施方案中，Xb为Br。在一些实施方案中，Xb为I。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(IV)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，Ra为
在一些实施方案中，Ra为
在一些实施方案中，Ra为
在一些实施方案中，Ra为
在一些实施方案中，式(V)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(V)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(V)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(V)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，Rb为氢。在一些实施方案中，Rb为-OH。在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II-a)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，式(II-a)的化合物具有以下结构：
在制备式(II-a)或式(II-b)的化合物中可以使用本领域已知的任何合适的胺保护剂。在一些实施方案中，胺保护剂为酸酐、甲硅烷基卤化物或三氟甲烷磺酸甲硅烷基酯。合适的酸酐包括但不限于三氟乙酸酐和二碳酸二叔丁基酯。甲硅烷基卤化物包括但不限于三甲基甲硅烷基卤化物(TMS-X4)、三乙基甲硅烷基卤化物(TES-X4)、三异丙基甲硅烷基卤化物(TIPS-X4)、叔丁基二甲基甲硅烷基卤化物(TBDMS-X4)、叔丁基二苯基甲硅烷基卤化物(TBDPS-X4)、三苯基甲硅烷基卤化物(TPS-X4)、1,2-双(卤代二甲基甲硅烷基)乙烷(X4Me2SiCH2-CH2SiMe2X4)，其中X4为Cl、Br或I。三氟甲烷磺酸甲硅烷基酯包括但不限于三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)、三氟甲烷磺酸三乙基甲硅烷基酯(TESOTf)、三氟甲烷磺酸三异丙基甲硅烷基酯、三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(TBDMSOTf)、三氟甲烷磺酸叔丁基二苯基甲硅烷基酯(TBDPSOTf)和三氟甲烷磺酸三苯基甲硅烷基酯。在一些实施方案中，胺保护剂为三氟乙酸酐、二碳酸二(叔丁基)酯、三甲基甲硅烷基氯化物(TMSCl)、三乙基甲硅烷基氯化物(TESCl)、三异丙基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMSCl)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(TBDPSCl)、三苯基甲硅烷基氯化物或1,2-双(氯代二甲基甲硅烷基)乙烷。在一些实施方案中，胺保护剂为三甲基甲硅烷基氯化物(TMSCl)。
在制备式(II-a)或式(II-b)的化合物中可以使用能够将式(IV)的化合物去质子化的任何合适的第一碱。在一些实施方案中，第一碱为格氏试剂，诸如任选地与卤化锂络合的烷基卤化镁，例如iPrMgCl或iPrMgCl-LiCl；烷基锂试剂；芳基锂试剂；或无机氢化物，诸如氢化钠或氢化钾。在一些实施方案中，第一碱为R1MgX1或R1Li；R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X1为Cl、Br或I。
在一些实施方案中，第一碱为R1MgX1或R1Li；R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X1为Cl、Br或I，条件是当R1为甲基时，则X1为Cl或I。在一些实施方案中，第一碱为R1MgX1或R1Li；R1为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X1为Cl、Br或I。在一些实施方案中，第一碱为R1MgX1或R1Li；R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X1为Cl或I。在一些实施方案中，第一碱为R1MgX1或R1Li；R1为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X1Cl或I。
在一些实施方案中，第一碱为R1MgX1；R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X1为Cl、Br或I，条件是当R1为甲基时，则X1为Cl或I。在一些实施方案中，第一碱为R1MgX1；R1为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X1为Cl、Br或I。在一些实施方案中，第一碱为R1MgX1；R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X1为Cl或I。在一些实施方案中，第一碱为R1MgX1；R1为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X1Cl或I。
在一些实施方案中，第一碱为R1MgX1。在一些实施方案中，R1为异丙基或苯基。在一些实施方案中，R1为异丙基。在一些实施方案中，R1为苯基。在一些实施方案中，X1为Cl。在一些实施方案中，第一碱为iPrMgCl或PhMgCl。在一些实施方案中，第一碱为iPrMgCl。在一些实施方案中，第一碱为PhMgCl。
在制备式(II-a)或式(II-b)的化合物中可以使用能够实现式(IV)的化合物的金属转移的任何合适的金属化剂。例如，金属化剂为格氏试剂，诸如任选地与卤化锂络合的烷基卤化镁，例如iPrMgCl或iPrMgCl-LiCl；烷基锂试剂；或芳基锂试剂。在一些实施方案中，金属化剂为R2MgX2或R2Li；R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X2为Cl、Br或I。在一些实施方案中，金属化剂为R2MgX2。在一些实施方案中，R2为异丙基或苯基。在一些实施方案中，R2为异丙基。在一些实施方案中，R2为苯基。在一些实施方案中，X2为Cl。在一些实施方案中，金属化剂为iPrMgCl或PhMgCl。在一些实施方案中，金属化剂为iPrMgCl。在一些实施方案中，金属化剂为PhMgCl。
在一些实施方案中，第一碱和金属化剂各自为烷基锂试剂。在一些实施方案中，第一碱和金属化剂中的一者为烷基锂试剂，另一者为格氏试剂。在一些实施方案中，第一碱和金属化剂各自为格氏试剂。在一些实施方案中，第一碱为PhMgCl；并且金属化剂为iPrMgCl。在一些实施方案中，第一碱为PhMgCl；并且金属化剂为iPrMgCl-LiCl。在一些实施方案中，第一碱为iPrMgCl；并且金属化剂为PhMgCl。在一些实施方案中，第一碱为iPrMgCl；并且金属化剂为iPrMgCl。在一些实施方案中，第一碱为iPrMgCl-LiCl；并且金属化剂为iPrMgCl-LiCl。
在一些实施方案中，第一碱为PhMgCl；金属化剂为iPrMgCl；并且Ma为MgCl。在一些实施方案中，第一碱为PhMgCl；金属化剂为iPrMgCl-LiCl；并且Ma为MgCl。在一些实施方案中，第一碱为iPrMgCl；金属化剂为PhMgCl；并且Ma为MgCl。在一些实施方案中，第一碱为iPrMgCl；金属化剂为iPrMgCl；并且Ma为MgCl。在一些实施方案中，第一碱为iPrMgCl-LiCl；金属化剂为iPrMgCl-LiCl；并且Ma为MgCl。
在一些实施方案中，胺保护剂为三甲基甲硅烷基氯化物(TMSCl)；第一碱为PhMgCl；金属化剂为iPrMgCl；并且Ma为MgCl。在一些实施方案中，胺保护剂为三乙基甲硅烷基氯化物(TESCl)；第一碱为PhMgCl；金属化剂为iPrMgCl；并且Ma为MgCl。在一些实施方案中，胺保护剂为三异丙基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMSCl)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(TBDPSCl)、三苯基甲硅烷基氯化物或1,2-双(氯代二甲基甲硅烷基)乙烷；第一碱为PhMgCl；金属化剂为iPrMgCl；并且Ma为MgCl。
在一些实施方案中，第一输入混合物还包含第一溶剂。在一些实施方案中，第一输出混合物还包含第一溶剂。在一些实施方案中，将第一溶剂加入到第一反应器中。在一些实施方案中，将第一溶剂加入到第二反应器中。在制备式(II-a)或式(II-b)的化合物中可以将任何合适的溶剂用作第一溶剂。合适的溶剂包括但不限于：醚溶剂，诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚；烃溶剂，诸如甲苯和正庚烷；以及卤化溶剂，诸如1,2-二氯乙烷、氯仿和氯苯。在一些实施方案中，第一输入混合物还包含第一溶剂，该第一溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯或它们的组合。在一些实施方案中，第一溶剂为四氢呋喃(THF)。
可以使用本领域已知的任何合适的反应器或反应器的组合来制备式(II-a)或式(II-b)的化合物。可以用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的示例性反应器包括但不限于间歇式反应器、连续流反应器、活塞流反应器、连续管式反应器、连续搅拌釜反应器、混合流反应器、半间歇式反应器或它们的组合。在一些实施方案中，使用一个反应器。在一些实施方案中，使用两个反应器。在一些实施方案中，使用三个反应器。
在一些实施方案中，第一反应器和第二是不同的反应器。在一些实施方案中，第一反应器和第二反应器是相同类型的反应器。在一些实施方案中，第一反应器和第二反应器是不同类型的反应器。在一些实施方案中，第一反应器和第二反应器是单个反应器。在一些实施方案中，单个反应器是连续流反应器、活塞流反应器、连续管式反应器或混合流反应器。在一些实施方案中，第一反应器是单个反应器中的第一反应区，并且第二反应器是单个反应器中的第二反应区。
在一些实施方案中，使用具有第一反应区和第二反应区的一个反应器来制备式(II-a)或式(II-b)的化合物。可以在第一组反应条件下在反应器的第一反应区中持续第一时间量来制备第一输入混合物，第一组反应条件包括第一温度和第一压力。当混合物从第一反应区移动到第二反应区时，第一输入混合物可以反应以提供第一输出混合物。可以在第二组反应条件下将式(V)的化合物加入到反应器的第二反应区中持续第二时间量，第二组反应条件包括第二温度和第二压力。在一些实施方案中，具有第一反应区和第二反应区的一个反应器是活塞流反应器。在一些实施方案中，具有第一反应区和第二反应区的一个反应器是连续管式反应器。在一些实施方案中，具有第一反应区和第二反应区的一个反应器包括再循环回路。在一些实施方案中，单独地加入第一输入混合物和式(V)的化合物。在一些实施方案中，将第一输入混合物加入到第一反应区中并且将式(V)的化合物加入到第二反应区中。在一些实施方案中，将第一输入混合物和式(V)的化合物同时加入到第一反应区中。
在一些实施方案中，使用具有一个反应区的一个反应器来制备式(II-a)或式(II-b)的化合物。可以在第一组反应条件下将第一输入混合物和式(V)的化合物加入到一个反应区中持续第一时间量，第一组反应条件包括第一温度和第一压力。然后，可以将一个反应器的一个反应区转变到第二组反应条件持续第二时间量，第二组反应条件包括第二温度和第二压力。在一些实施方案中，具有一个反应区的一个反应器是间歇式反应器。在一些实施方案中，在第一组反应条件下将第一输入混合物加入到一个反应区中，然后将式(V)的化合物加入到一个反应区中，并且将一个反应器转变到第二组反应条件。在一些实施方案中，具有一个反应区的一个反应器是半间歇式反应器。在一些实施方案中，在约-20℃至约20℃的温度，在约0.1巴至约10巴的压力，将第一输入混合物和式(V)的化合物加入到一个反应区中持续约1小时至约24小时的时间量，以产生式(II-a)或式(II-b)的化合物。
在一些实施方案中，使用包括第一反应器和第二反应器的两个反应器来制备式(II-a)或式(II-b)的化合物。第一反应器可以在包括第一温度和第一压力的第一组反应条件下操作。第二反应器可以在包括第二温度和第二压力的第二组反应条件下操作。在一些实施方案中，第一反应器和第二反应器是相同类型的反应器。在一些实施方案中，第一反应器和/或第二反应器是间歇式反应器。在一些实施方案中，第一反应器和/或第二反应器是不同类型的反应器。在一些实施方案中，第一反应器和/或第二反应器是半间歇式反应器。在一些实施方案中，第一反应器和第二反应器是连续搅拌釜反应器。
在用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的第一反应器中可以使用任何合适的温度。将第一反应器保持在合适的第一温度，从而以合适的时间和收率提供第一输出混合物。在一些实施方案中，将第一反应器保持在约-78℃至约20℃的第一温度。在一些实施方案中，将第一反应器冷却到约-20℃至约0℃的第一温度。在一些实施方案中，将第一反应器冷却到约-20℃至约-5℃的第一温度。在一些实施方案中，将第一反应器冷却到约-20℃至约-10℃的第一温度。在一些实施方案中，将第一反应器冷却到约-20℃的第一温度。
制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法可以在任何合适的压力处执行。例如，第一反应器可以具有第一压力。合适的第一压力可以小于大气压、为大气压或大于大气压。其他合适的第一压力可以为但不限于0.1至10巴、0.2至9巴、0.3至8巴、0.4至7巴、0.5至6巴、0.6至5巴、0.7至4巴、0.8至3巴、0.9至2巴、或约1巴。在一些实施方案中，第一压力可以为大气压。在一些实施方案中，第一压力可以为约1巴。
制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法可以执行持续任何合适的时间段。例如，用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的第一时间段可以为但不限于1至600分钟、30至600分钟、60至600分钟、60至300分钟、60至240分钟、60至180分钟、90至150分钟、或约120分钟。在一些实施方案中，用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的第一时间段可以为约120分钟。在一些实施方案中，用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的第一时间段可以为约90分钟。
在一些实施方案中，第二输入混合物还包含第二溶剂。在一些实施方案中，第二输出混合物还包含第二溶剂。在一些实施方案中，将第二溶剂加入到第二反应器中。在一些实施方案中，第二溶剂与第一溶剂相同。在一些实施方案中，第二溶剂不同于第一溶剂。在制备式(II-a)或式(II-b)的化合物中可以将任何合适的溶剂用作第二溶剂。合适的溶剂包括但不限于：醚溶剂，诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和环戊基甲基醚；烃溶剂，诸如甲苯和正庚烷；以及卤化溶剂，诸如1,2-二氯乙烷、氯仿和氯苯。在一些实施方案中，第二输入混合物还包含第二溶剂，该第二溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯或它们的组合。在一些实施方案中，第二溶剂为四氢呋喃(THF)。
在用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的第二反应器中可以使用任何合适的温度。将第二反应器保持在合适的温度，从而以合适的时间和收率提供包含式(II-a)或式(II-b)的化合物的第二输出混合物。在一些实施方案中，将第二反应器保持在约-20℃至约40℃的温度。在一些实施方案中，将第二反应器保持在约10℃至约30℃的温度。在一些实施方案中，将第二反应器保持在约20℃的温度。
制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法可以在任何合适的压力处执行。例如，第二反应器可以具有第二压力。合适的第二压力可以小于大气压、为大气压或大于大气压。其他合适的第一压力可以为但不限于0.1至10巴、0.2至9巴、0.3至8巴、0.4至7巴、0.5至6巴、0.6至5巴、0.7至4巴、0.8至3巴、0.9至2巴、或约1巴。在一些实施方案中，第一压力可以为大气压。在一些实施方案中，第一压力可以为约1巴。
制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法可以执行持续任何合适的时间段。例如，用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的第二时间段可以为但不限于1至50小时、1至48小时、1至40小时、1至30小时、1至24小时、2至12小时、4至12小时、6至10小时、6至24小时、10至20小时、或12至18小时。在一些实施方案中，用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的第二时间段可以为约8小时。在一些实施方案中，用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的第二时间段可以为12至18小时。
式(II-a)或式(II-b)的化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法来分离，包括浓缩、萃取、研磨、结晶和/或色谱法。
在一些实施方案中，该方法还包括将第二输出混合物和酸合并。在一些实施方案中，酸包括布朗斯台德酸。在一些实施方案中，酸包括有机酸或矿物酸或它们的组合。在一些实施方案中，酸包括甲酸、乙酸、柠檬酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、磷酸、盐酸、三氟乙酸、硫酸或它们的组合。在一些实施方案中，酸包括有机酸。在一些实施方案中，酸包括甲酸、乙酸、柠檬酸、丙酸、丁酸或苯甲酸。在一些实施方案中，酸包括乙酸。
在一些实施方案中，制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法还包括制备式(V)的化合物，该方法包括：(a1)形成第三反应混合物，该第三反应混合物包含式(III)的化合物：
式H-Ra的胺；和第三碱，该第三碱为R3MgX3或R3Li；其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X3为Cl、Br或I；从而提供式(V)的化合物。
在一些实施方案中，胺具有下式：
在一些实施方案中，胺具有下式：
在一些实施方案中，胺具有下式：
在一些实施方案中，胺具有下式：
在一些实施方案中，X3为Cl、Br或I。在一些实施方案中，X3为Br或I。在一些实施方案中，X3为Cl。在一些实施方案中，X3为Br。在一些实施方案中，X3为I。
在一些实施方案中，第三碱为R3MgX3；其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X3为Cl、Br或I。在一些实施方案中，第三碱为R3MgX3，其中R3为甲基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且X3为Cl或Br。在一些实施方案中，第三碱为R3MgCl，其中R3为甲基、异丙基、叔丁基或苯基。在一些实施方案中，第三碱为MeMgCl、iPrMgCl或t-BuMgCl。在一些实施方案中，第三碱为iPrMgCl。
在一些实施方案中，胺具有下式：
并且
第三碱为iPrMgCl。
在一些实施方案中，胺具有下式：
并且
第三碱为iPrMgCl。
在本文所述的方法中制备式(V)的化合物中可以使用任何合适的溶剂。在一些实施方案中，第三反应混合物还包含第三溶剂，该第三溶剂为醚溶剂或氯化溶剂。在一些实施方案中，第三反应混合物还包含第三溶剂，该第三溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯或它们的组合。在一些实施方案中，第三反应混合物还包含第三溶剂，该第三溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或它们的组合。在一些实施方案中，第三溶剂为四氢呋喃(THF)。
在制备式(V)的化合物中可以使用任何合适的温度。在一些实施方案中，将第三反应混合物保持在约-78℃至约40℃的温度。在一些实施方案中，将第三反应混合物保持在约-20℃至约25℃的温度。在一些实施方案中，将第三反应混合物保持在约0℃至约25℃的温度。在一些实施方案中，将第三反应混合物保持在约10℃至约25℃的温度。在一些实施方案中，将第三反应混合物保持在约15℃至约25℃的温度。在一些实施方案中，将第三反应混合物保持在约20℃的温度。
在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的化合物具有以下结构：
在一些实施方案中，该方法包括：(a1)形成第三反应混合物，该第三反应混合物包含具有以下结构的式(III)的化合物：
具有下式的胺：
和
iPrMgCl，从而形成具有以下结构的式(V)的化合物：
(a)在第一反应器中制备第一输入混合物，其中第一输入混合物包含TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl和具有以下结构的式(IV)的化合物：
其中第一反应器提供第一输出混合物；以及
(b)将第一输出混合物和式(V)的化合物加入到第二反应器中，从而形成具有以下结构的式(II-a)或式(II-b)的化合物：
具有以下结构的式(II-a)的化合物：
也称为(3R,4S)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5,5-双((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇。
如本领域通常所理解的，具有以下结构的式(II-a)的化合物：
与具有以下结构的式(II-b)的化合物以平衡存在：
因此，如本文所用，当单独列举时，具有以上结构的式(II-a)的化合物应理解为意指式(II-a)的化合物和/或式(II-b)的化合物或这两种物质的任何组合。
本公开的方法适用于由式(III)的化合物合成克至千克量的式(II-a)或式(II-b)的化合物。在一些实施方案中，第三反应混合物包含至少50g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1kg、2kg、3kg、4kg、5kg、10kg、20kg、30kg、40kg、50kg、100kg、200kg、500kg或至少1000kg或更多的式(III)的化合物。在一些实施方案中，第三反应混合物包含至少1kg的式(III)的化合物。在一些实施方案中，第三反应混合物包含约50g至约100kg例如约50g至约20kg、或约30g至约20kg的式(III)的化合物。在一些实施方案中，第三反应混合物包含约5kg至约15kg的式(III)的化合物。例如，在一些实施方案中，第三反应混合物包含约10kg的式(III)的化合物。
具有以下结构的式(IV)的化合物：
也称为7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
本公开的方法可以由式(III)的化合物或式(V)的化合物以任何合适的收率提供式(II-a)或式(II-b)的化合物。例如，可以以至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或至少99％的收率来制备式(II-a)或式(II-b)的化合物。在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的收率为约60％至约100％。在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的收率为约70％至约80％或约75％至约85％。在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的收率为约60％、约70％、约72％、约74％、约75％、约76％、约78％、约80％、约82％、约84％、约85％、约86％、约88％、约90％、约95％、约97％、约98％或约99％。在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的收率为约79％。在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的收率为约60％至约90％。在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的收率为约70％至约90％。在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的收率为约70％至约80％。在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的收率为约75％至约85％。
本公开的方法可以由式(III)的化合物或式(V)的化合物以任何合适的纯度提供式(II-a)或式(II-b)的化合物。例如，可以以约90％至约100％诸如约95％至约100％或约98％至约100％的纯度来制备式(II-a)或式(II-b)的化合物。在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的化合物的纯度为约98％至约100％。在一些实施方案中，以约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％、约99.99％、约99.999％、约99.9999％或约99.99999％的纯度来制备式(II-a)或式(II-b)的化合物。在一些实施方案中，以约99.92％的纯度来制备式(II-a)或式(II-b)的化合物。在一些实施方案中，以约95％至约99.999％、约98％至约99.999％、约98％至约99.99％或约99％至约99.99％的纯度来制备式(II-a)或式(II-b)的化合物。在一些实施方案中，式(II-a)或式(II-b)的化合物的纯度为约90％至约100％。
在一些实施方案中，该方法还包括：(c)形成第四反应混合物，该第四反应混合物包含路易斯酸或布朗斯台德酸、还原剂和具有以下结构的式(II-a)或式(II-b)的化合物：
从而形成具有以下结构的式(II-a)的化合物：
在一些实施方案中，该方法包括：
(a1)形成第三反应混合物，该第三反应混合物包含具有以下结构的式(III)的化合物：
具有下式的胺：
和
iPrMgCl，从而形成具有以下结构的式(V)的化合物：
(a)在第一反应器中制备第一输入混合物，其中第一输入混合物包含TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl和具有以下结构的式(IV)的化合物：
其中第一反应器提供第一输出混合物；
(b)将第一输出混合物和式(V)的化合物加入到第二反应器中，从而形成具有以下结构的式(II-a)或式(II-b)的化合物：
以及
(c)形成第四反应混合物，该第四反应混合物包含路易斯酸或布朗斯台德酸、还原剂和具有以下结构的式(II-a)或式(II-b)的化合物：
从而形成具有以下结构的式(II-a)的化合物：
在一些实施方案中，路易斯酸或布朗斯台德酸包括三氟化硼二乙基醚合物(BF3·Et2O)、甲酸、乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、TiCl4、SnCl4或FeCl3。在一些实施方案中，路易斯酸或布朗斯台德酸包括三氟化硼二乙基醚合物(BF3·Et2O)。
在用于制备式(II-a)的化合物的第四反应混合物中可以使用本领域已知的任何合适的还原剂。合适的还原剂包括但不限于三烷基硅烷、芳基硅烷诸如三芳基硅烷、硼氢化物、氢化铝、三烷基氢化锡和三芳基氢化锡。在一些实施方案中，还原剂包括三乙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、苯基硅烷、三苯基硅烷、三甲基硅烷、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂或三正丁基氢化锡。在一些实施方案中，还原剂包括三乙基硅烷。
其他合适的还原剂包括与氢化物源诸如氢气组合的催化剂。在一些实施方案中，该方法还包括催化剂。在一些实施方案中，该方法还包括过渡金属催化剂。合适的过渡金属催化剂包括钯催化剂，诸如氢氧化钯、碳载钯和Pd(X5)2(X5＝Cl、Br、I或羧酸根诸如甲酸根或乙酸根)，以及铂催化剂，诸如氢氧化铂、碳载铂和Pd(X5)2(X5＝Cl、Br、I或羧酸根诸如甲酸根或乙酸根)。
可以将任何合适的溶剂用于第四反应混合物以制备式(II-a)的化合物。合适的溶剂包括：醚溶剂，诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或环戊基甲基醚；烃溶剂，诸如甲苯或正庚烷；卤化溶剂，诸如1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯；醇溶剂，诸如甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇或异丙醇；酯溶剂，诸如乙酸乙酯或乙酸异丙酯；以及酸溶剂，诸如乙酸。在一些实施方案中，第四反应混合物还包含第四溶剂，该第四溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸或它们的组合。在一些实施方案中，第四溶剂为乙腈。
可以将任何合适的温度用于第四反应混合物以制备式(II-a)的化合物。在一些实施方案中，将第四反应混合物保持在约-78℃至约40℃的温度。在一些实施方案中，将第四反应混合物保持在约-25℃至约-15℃的温度。
在一些实施方案中，该方法包括：(c)形成第四反应混合物，该第四反应混合物包含三氟化硼二乙基醚合物(BF3·Et2O)、三乙基硅烷、乙腈和具有以下结构的式(II-a)或式(II-b)的化合物：
从而形成具有以下结构的式(II-a)的化合物：
IV.实施例
实施例1.(3R,4S)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧 基)-5,5-双((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的合成
向反应器中加入7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(式(IV)，1.2当量)和四氢呋喃(4体积)。将内容物冷却到约0℃，并加入三甲基甲硅烷基氯化物(2.4当量)。搅拌约30分钟后，将内容物冷却到约-10℃，并加入苯基氯化镁(2.4当量)，同时保持温度低于0℃。然后将内容物在约-10℃下搅拌约30分钟，之后调节到约-20℃。加入异丙基氯化镁(1.2当量)，同时保持温度低于-10℃。将内容物调节到约-20℃并搅拌约30分钟。向第二反应器中加入(3R,4S)-3,4-双(苄氧基)-5,5-双((苄氧基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(式(III)，1.0当量)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.1当量)和四氢呋喃(4体积)。将内容物冷却到约-20℃，并加入异丙基氯化镁(2.3当量)，同时保持温度低于-10℃。将内容物调节到约-20℃并搅拌约1小时。将来自两个反应器的内容物合并，同时保持温度低于-15℃，然后用四氢呋喃(1体积)向前冲洗。在约1小时内将混合物温热到约20℃，然后于20℃搅拌约12-18小时。加入20％乙酸水溶液(4体积)，然后加入乙酸乙酯(9体积)，并将混合物于约20℃搅拌约15分钟。将各层分离(弃去水溶液)并加入5重量％盐酸水溶液(4体积)。将混合物于约20℃搅拌约15分钟，然后将各层分离(弃去水溶液)。加入另外的5重量％盐酸水溶液(4体积)，并将混合物于约20℃搅拌约15分钟。将各层分离(弃去水溶液)并加入另外的5重量％盐酸水溶液(4体积)。将混合物于约20℃搅拌约15分钟，然后将各层分离(弃去水溶液)。加入20重量％碳酸钾水溶液(4体积)，并将混合物于约20℃搅拌约15分钟。将各层分离(弃去水溶液)并加入5重量％氯化钠水溶液(4体积)。将混合物于约20℃搅拌约15分钟，然后将各层分离(弃去水溶液)。将反应物真空浓缩至最小体积以提供粗(3R,4S)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5,5-双((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇(式(II-a)的化合物)，其用于下一步骤。
实施例2.7-((2S,3S,4S)-3,4-双(苄氧基)-5,5-双((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2- 基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成
向反应容器中加入粗(3R,4S)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5,5-双((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇(1.0当量)和乙腈(4体积)。将反应器内容物真空浓缩至最小体积，然后加入乙腈(4体积)。重复真空浓缩至最小体积，然后加入乙腈(8体积)。将内容物冷却到约-25至-15℃并加入三乙基硅烷(2.7体积)。加入三氟化硼二乙基醚(2.0当量)，同时保持温度低于-15℃，然后将内容物于约-20℃搅拌约1小时。将内容物调节到约0至10℃，之后加入5重量％氢氧化钠水溶液(7体积)，同时保持温度低于20℃。将混合物搅拌约18小时，然后将各层排入单独的容器中。将水层返回到反应器中。加入乙酸乙酯(5体积)，并将混合物搅拌约15分钟。将水层从反应器中排出，并将第一有机层返回到反应器中。将合并的有机层真空浓缩至最小体积，然后加入甲醇(2体积)。然后将内容物真空浓缩至最小体积，然后加入甲醇(2体积)。将内容物再次真空浓缩至最小体积，然后加入甲醇(2体积)。将内容物真空浓缩至最小体积，并加入乙酸乙酯(9体积)。加入5重量％氯化钠水溶液(5体积)，并将混合物搅拌约15分钟。排出水层并加入活性碳(0.3g/g)。将内容物调节到约30℃至40℃并搅拌约30分钟。停止搅拌并使混合物沉降约15分钟。然后将反应器内容物通过硅藻土(1g/g)过滤，用乙酸乙酯(2体积)向前冲洗。然后将滤液返回到反应器中并加入活性碳(0.3g/g)。将内容物调节到约30℃至40℃并搅拌约30分钟。停止搅拌并使混合物沉降大约15分钟。然后将反应器内容物通过硅藻土(1g/g)过滤，用乙酸乙酯(2体积)向前冲洗。将滤液真空浓缩至最小体积。使用乙酸乙酯和庚烷通过色谱法纯化粗产物，以得到7-((2S,3S,4S)-3,4-双(苄氧基)-5,5-双((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.43-7.15(m,20H),6.70(d,J＝4.5Hz,1H),6.50(d,J＝4.5Hz,1H),5.70(d,J＝5.8Hz,2H),4.76-4.48(m,10H),4.38(d,J＝5.2Hz,1H),4.01(d,J＝10.4Hz,1H),3.89(d,J＝10.4Hz,1H),3.84(s,2H)。
虽然为了理解清楚和目的已通过说明和示例的方式较详细地描述了前述公开内容，但本领域技术人员将理解，可在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。此外，本文提供的每个参考文献全文以引用方式并入，其程度如同每个参考文献单独地以引用方式并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，本申请应占主导地位。

Claims (51)

1.一种制备式(II-a)或式(II-b)的化合物的方法：
包括：
(a)制备第一输入混合物，其中所述第一输入混合物包含胺保护剂、第一碱、金属化剂和式(IV)的化合物：
以提供第一输出混合物；以及
(b)制备包含所述第一输出混合物和式(V)的化合物的第二输入混合物以提供包含式(II-a)或式(II-b)的化合物的第二输出混合物，其中式(V)的化合物具有以下结构：
其中
Ra为
Ma为Li或MgXa；
Xa为Cl、Br或I；
Rb为氢或-OH；并且
Xb为Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的方法，用于制备式(II-a)或式(II-b)的化合物：
包括：
(a)在第一反应器中制备所述第一输入混合物，其中所述第一输入混合物包含胺保护剂、所述第一碱、所述金属化剂和式(IV)的化合物：
其中所述第一反应器提供所述第一输出混合物；以及
(b)在第二反应器中加入所述第一输出混合物和式(V)的化合物以形成所述第二输入混合物，其中式(V)的化合物具有以下结构：
其中
Ra为
Ma为Li或MgXa；
Xa为Cl、Br或I；
Rb为氢或-OH；
Xb为Cl、Br或I；并且
所述第二反应器提供包含式(II-a)或式(II-b)的化合物的第二输出混合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述胺保护剂为三氟乙酸酐、二碳酸二(叔丁基)酯、三甲基甲硅烷基氯化物(TMSCl)、三乙基甲硅烷基氯化物(TESCl)、三异丙基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMSCl)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(TBDPSCl)、三苯基甲硅烷基氯化物或1,2-双(氯代二甲基甲硅烷基)乙烷。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中
所述第一碱为R1MgX1或R1Li；
R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且
X1为Cl、Br或I。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一碱为PhMgCl。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中
所述金属化剂为R2MgX2或R2Li；
R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且
X2为Cl、Br或I。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述金属化剂为iPrMgCl。
8.根据权利要求1所述的方法，其中
所述胺保护剂为三甲基甲硅烷基氯化物(TMSCl)；
所述第一碱为PhMgCl；
所述金属化剂为iPrMgCl；并且
Ma为MgCl。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第一输入混合物还包含第一溶剂，所述第一溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯或它们的组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述第一溶剂为四氢呋喃(THF)。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的方法，其中将所述第一反应器保持在约-78℃至约20℃的温度。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的方法，其中将所述第一反应器冷却到约-20℃至约0℃的温度。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述第二输入混合物还包含第二溶剂，所述第二溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯或它们的组合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述第二溶剂为四氢呋喃(THF)。
15.根据权利要求2至14中任一项所述的方法，其中将所述第二反应器保持在约-20℃至约40℃的温度。
16.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，其中将所述第二反应器保持在约10℃至约30℃的温度。
17.根据权利要求2至16中任一项所述的方法，其中将所述第二反应器保持在约20℃的温度。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，还包括将所述第二输出混合物和酸合并。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述酸包括有机酸或矿物酸或它们的组合。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述酸包括甲酸、乙酸、柠檬酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、磷酸、盐酸、三氟乙酸、硫酸或它们的组合。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述酸包括有机酸。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述酸包括甲酸、乙酸、柠檬酸、丙酸、丁酸或苯甲酸。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述酸包括乙酸。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，还包括制备式(V)的化合物，所述方法包括：
(a1)形成第三反应混合物，所述第三反应混合物包含式(III)的化合物：
式H-Ra的胺；和
第三碱，所述第三碱为R3MgX3或R3Li；
其中
R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基；并且
X3为Cl、Br或I；
从而提供式(V)的化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述胺具有下式：
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中
所述胺具有下式：
并且
所述第三碱为iPrMgCl。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述第三反应混合物还包含第三溶剂，所述第三溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或氯苯或它们的组合。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述第三溶剂为四氢呋喃(THF)。
29.根据权利要求24至28中任一项所述的方法，其中将所述第三反应混合物保持在约-78℃至约40℃的温度。
30.根据权利要求24至29中任一项所述的方法，其中将所述第三反应混合物保持在约-20℃至约25℃的温度。
31.根据权利要求2至30中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
(a1)形成第三反应混合物，所述第三反应混合物包含具有以下结构的式(III)的化合物：
具有下式的胺：
和
iPrMgCl，从而形成具有以下结构的式(V)的化合物：
(a)将所述第一输入混合物加入到所述第一反应器中，其中所述第一输入混合物包含TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl和具有以下结构的式(IV)的化合物：
其中所述第一反应器提供所述第一输出混合物；以及
(b)将所述第一输出混合物和式(V)的化合物加入到所述第二反应器中，从而形成具有以下结构的式(II-a)或式(II-b)的化合物：
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中式(II-a)或式(II-b)的化合物的收率为约60％至约90％。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中式(II-a)或式(II-b)的化合物的纯度为约90％至约100％。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，还包括：
(c)形成第四反应混合物，所述第四反应混合物包含路易斯酸或布朗斯台德酸、还原剂和具有以下结构的式(II-a)或式(II-b)的化合物：
从而形成具有以下结构的式(II-a)的化合物：
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述方法包括：
(a1)形成所述第三反应混合物，所述第三反应混合物包含具有以下结构的式(III)的化合物：
具有下式的胺：
和
iPrMgCl，从而形成具有以下结构的式(V)的化合物：
(a)将所述第一输入混合物加入到所述第一反应器中，其中所述第一输入混合物包含TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl和具有以下结构的式(IV)的化合物：
其中所述第一反应器提供所述第一输出混合物；
(b)将所述第一输出混合物和式(V)的化合物加入到所述第二反应器中，从而形成具有以下结构的式(II-a)或式(II-b)的化合物：
以及
(c)形成所述第四反应混合物，所述第四反应混合物包含所述路易斯酸或布朗斯台德酸、所述还原剂和具有以下结构的式(II-a)或式(II-b)的化合物：
从而形成具有以下结构的式(II-a)的化合物：
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述路易斯酸或布朗斯台德酸包括三氟化硼二乙基醚合物(BF3·Et2O)、甲酸、乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、TiCl4、SnCl4或FeCl3。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸或布朗斯台德酸包括三氟化硼二乙基醚合物(BF3·Et2O)。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述还原剂包括三乙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、苯基硅烷、三苯基硅烷、三甲基硅烷、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂或三正丁基氢化锡。
39.根据权利要求34至38中任一项所述的方法，其中所述还原剂包括三乙基硅烷。
40.根据权利要求34至39中任一项所述的方法，还包括催化剂。
41.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其中所述第四反应混合物还包含第四溶剂，所述第四溶剂为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲苯、正庚烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸或它们的组合。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述第四溶剂为乙腈。
43.根据权利要求34至42中任一项所述的方法，其中将所述第四反应混合物保持在约-78℃至约40℃的温度。
44.根据权利要求34至43中任一项所述的方法，其中将所述第四反应混合物保持在约-25℃至约-15℃的温度。
45.根据权利要求34至44中任一项所述的方法，其中所述方法包括：
(c)形成所述第四反应混合物，所述第四反应混合物包含三氟化硼二乙基醚合物(BF3·Et2O)、三乙基硅烷、乙腈和具有以下结构的式(II-a)或式(II-b)的化合物：
从而形成具有以下结构的式(II-a)的化合物：
46.根据权利要求2至45中任一项所述的方法，其中所述第一反应器和所述第二反应器是不同的反应器。
47.根据权利要求2至46中任一项所述的方法，其中所述第一反应器和所述第二反应器是相同类型的反应器。
48.根据权利要求2至47中任一项所述的方法，其中所述第一反应器和所述第二反应器是不同类型的反应器。
49.根据权利要求2至45中任一项所述的方法，其中所述第一反应器和所述第二反应器是单个反应器。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述单个反应器是连续流反应器、活塞流反应器、连续管式反应器或混合流反应器。
51.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述第一反应器是所述单个反应器中的第一反应区，并且所述第二反应器是所述单个反应器中的第二反应区。
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