Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN117120152A - 包含聚砜和聚噁唑啉的中空纤维膜及其制造方法 - Google Patents

包含聚砜和聚噁唑啉的中空纤维膜及其制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117120152A
CN117120152A CN202280025512.6A CN202280025512A CN117120152A CN 117120152 A CN117120152 A CN 117120152A CN 202280025512 A CN202280025512 A CN 202280025512A CN 117120152 A CN117120152 A CN 117120152A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hollow fiber
fiber membrane
pore size
membrane
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280025512.6A
Other languages
English (en)
Inventor
克里斯蒂安·克鲁姆
拉莫娜·奥斯特洛
皮埃尔-亚历山大·布儒瓦
艾米·S·德特曼
斯文·N·弗罗斯特
曼弗雷德·特鲁斯纳
马蒂亚斯·斯特罗施克
K-J·成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shuwanuo Intellectual Property Co
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Priority claimed from PCT/IB2022/052168 external-priority patent/WO2022208201A1/en
Publication of CN117120152A publication Critical patent/CN117120152A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)

Abstract

本发明提供了一种中空纤维膜。该中空纤维膜由包含芳族砜聚合物和聚噁唑啉的聚合物共混物制成；其中该中空纤维膜包括面向中空纤维膜内腔的内表面、面向外的外表面和具有壁厚的中间壁；其中该中空纤维膜是整体非对称的、可透过的中空纤维膜。

Description

包含聚砜和聚噁唑啉的中空纤维膜及其制造方法
技术领域
本公开涉及一种多孔膜。此外，本公开涉及一种用于生产此类膜的方法。本公开还涉及此类膜用于过滤和纯化液体介质的用途。
背景技术
中空纤维膜在非常广泛的不同工业、制药或医学应用中使用，以进行精密过滤。在这些应用中，膜分离方法变得越来越重要，因为这些方法为待分离的物质提供了不承受热负担或甚至损坏的优势。超滤膜可用于去除或分离大分子。膜分离方法的许多进一步应用在饮料工业、生物技术、水处理或污水处理技术中是已知的。此类膜通常根据其保留容量即根据其保留一定尺寸的颗粒或分子的容量，或关于有效孔的尺寸即决定分离行为的孔的尺寸来分类。因此，超滤膜涵盖大致0.01μm和约0.1μm之间的决定分离行为的孔的尺寸范围，使得尺寸在大于20000道尔顿或大于约200000道尔顿范围内的颗粒或分子可得以保留。这需要更好的聚合物膜。
发明内容
因此，在一个方面，本公开提供了一种中空纤维膜；该中空纤维膜由包含芳族砜聚合物和聚噁唑啉的聚合物共混物制成；其中该中空纤维膜包括面向中空纤维膜内腔的内表面、面向外的外表面和具有壁厚的中间壁；其中该中空纤维膜是整体非对称的、可透过的中空纤维膜。
在另一方面，本公开提供了一种方法，该方法包括：提供包含芳族砜聚合物和聚噁唑啉的纺丝溶液，以及包含水、溶剂和非溶剂的镗孔液体；以及纺制中空纤维，其中用于纺丝液的喷丝头外径在300μm至1000μm的范围内，喷丝头针外径在200μm至1000μm的范围内，并且喷丝头针内径在100μm至1000μm的范围内。
已总结了本公开的示例性实施方案的各个方面和优点。以上发明内容并不旨在描述本公开的每个例示的实施方案或每种实施方式。另外的特征和优点在随后的实施方案中公开。下面的附图和具体实施方式更具体地举例说明了使用本文所公开的原理的某些实施方案。
附图说明
图1是示例性中空纤维膜的局部横截面的示意性透视图。
图2是示例性中空纤维膜的横截面。
图3是根据本公开的中空纤维膜的横截面的4,000倍放大倍数的SEM照片。
图4是根据本公开的中空纤维膜的横截面的20,000倍放大倍数的SEM照片。
图5是根据本公开的中空纤维膜的横截面的4,000倍放大倍数的SEM照片。
图6是根据本公开的中空纤维膜的横截面的20,000倍放大倍数的SEM照片。
图7是根据本公开的中空纤维膜的横截面的4,000倍放大倍数的SEM照片。
图8是根据本公开的中空纤维膜的横截面的20,000倍放大倍数的SEM照片。
具体实施方式
在详细解释本公开的任何实施方案之前，应当理解在本申请中本发明不限于在下文描述中提及的部件的使用、构造和布置的细节。本发明容许其他实施方案并且容许以各种方式操作或进行，对于本领域的普通技术人员而言，在阅读本公开时，这些方式将变得显而易见。另外，应当理解，本文中所用的用语和术语均出于说明目的，并且不应被视为限制性的。本文中“包括”、“包含”或“具有”及其变型的使用意指涵盖其后所列举的项目及其等同形式以及附加的项目。应当理解，可利用其他实施方案，并且可在不脱离本公开范围的前提下，作出结构变化或逻辑变化。
图1中示出根据本公开的中空纤维膜的一个实施方案。图1示出了示例性中空纤维膜12的一部分的局部横截面的透视图。中空纤维膜12可具有：连续中空内腔16，该连续中空内腔从纤维的一端延伸到另一端；面向外的外表面18，该外表面形成纤维的外侧；面向中空内腔16的内表面20，该内表面限定连续中空内腔16的界限；和中间壁22，该中间壁具有壁厚26。中空纤维膜12可由包含芳族砜聚合物和聚噁唑啉的聚合物共混物制成。中空纤维膜可为整体非对称的、可透过的中空纤维膜。
在中空纤维膜12的外表面18与内表面20之间测量的壁厚26可在20μm至300μm、30μm至200μm、或40μm至80μm的范围内。
类似地，为了实现通过根据本公开的中空纤维膜的内腔的期望流量，特别是有利的压降，优选的是如本文所述的中空纤维膜的内直径在50μm至800μm、50μm至700μm、50μm至600μm、100μm至500μm、100μm至400μm、或100μm至300μm的范围内。如本文所述的膜的壁厚和直径(即，内径或内腔直径，以及外径)也通过常规检查方法诸如使用例如放大倍数高达20,000:1的扫描或透射电镜(分别为SEM或TEM)来确定。在一些实施方案中，中空纤维膜可具有从内表面朝向外表面延伸的曲折结构。膜的内上游侧以多孔表面为特征，该多孔表面由各向同性结节结构构建。当孔隙隔室在膜中连接并因此在适当位置具有曲折形态时，这导致高的跨膜流量(TMF)。
在一些实施方案中，中空纤维膜可具有两个区：具有最小孔隙尺寸的区和具有最大孔隙尺寸的区。在一些实施方案中，具有最小孔隙尺寸的区邻接内表面。在这些实施方案中的一些实施方案中，具有最大孔隙尺寸的区邻接外表面。在其他实施方案中，具有最小孔隙尺寸的区邻接外表面。在这些实施方案中的一些实施方案中，具有最大孔隙尺寸的区邻接内表面。“邻接”是指具有最大孔隙尺寸或最小孔隙尺寸的区位于距表面0μm至8μm范围内的距离处。在一些实施方案中，具有最小孔隙尺寸的区中的孔隙的尺寸可在10nm至100nm、10nm至90nm、10nm至80nm、10nm至70nm、10nm至60nm、20nm至80nm、20nm至70nm、20nm至60nm、20nm至50nm、30nm至70nm、30nm至60nm、30nm至50nm、30nm至40nm、40nm至90nm、40nm至80nm、40nm至70nm、40nm至60nm、或40nm至50nm的范围内。在一些实施方案中，具有最小孔隙尺寸的区中的孔隙的尺寸可小于100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、或20nm。在一些实施方案中，具有最小孔隙尺寸的区中的孔隙的尺寸可大于10nm、15nm、20nm、25nm、30nm或40nm。在一些实施方案中，具有最大孔隙尺寸的区中的孔隙的尺寸可在0.05μm至10μm的范围内。具有最大孔隙尺寸的区的平均孔隙尺寸大于具有最小孔隙尺寸的区的平均孔隙尺寸。具有最小孔隙尺寸的区可形成保留层。当具有最小孔隙尺寸的区邻接外表面时，保留层邻接膜的外表面并且可形成更具传导性的膜结构以用于过滤液体(例如，生物药物)。在一些实施方案中，中空纤维膜具有第一孔隙的区和第二孔隙的区，其中第一孔隙的区邻接内表面，并且第二孔隙的区邻接外表面，并且第一区中的孔隙的密度大于第二区中的孔隙的密度。在一些实施方案中，中空纤维膜具有第一孔隙的区和第二孔隙的区，其中第一孔隙的区邻接内表面，并且第二孔隙的区邻接外表面，并且第二区中的孔隙的密度大于第一区中的孔隙的密度。
孔隙的平均孔径或孔隙尺寸可例如通过US2017/0304780(Asahi等人)中描述的方法来确定。孔隙的平均孔径或孔隙尺寸可通过用扫描电镜(SEM)拍摄中空纤维的横截面来确定。例如，将拍摄放大倍数设定为50,000倍，并将视场设定在垂直于中空纤维的长度方向的横截面上，或者设定在平行于长度方向并穿过中空部分的中心、水平于横截面的横截面上。在拍摄设定的视场之后，使拍摄视场沿膜厚度方向水平移动，并且拍摄下一个视场。
重复此拍摄操作，直到无间隙地拍摄从外表面到内表面横渡的膜的横截面的照片，并将所获得的照片组合以获得一张膜横截面照片。在此横截面照片中，计算从外表面朝向内表面侧(膜圆周方向2μm)×(从外表面朝向内表面侧1μm)的每个区域中的孔隙的平均孔径，并且从外表面朝向内表面侧每1μm对膜横截面的梯度结构进行定量。通过这样的定量，可确定膜是否具有梯度型多孔结构。
平均孔径或孔隙尺寸可通过一种使用图像分析的方法来计算。孔隙部分和实心部分之间的识别基于它们的亮度，并且通过徒手工具校正无法识别的部分和噪声。边缘部分形成孔隙部分的轮廓。在二值化处理后，假设孔隙为正圆，则根据孔隙的面积值计算孔隙的直径。对所有孔隙进行计算，并对每个1μm×2μm的面积计算平均孔径。位于视场末端且部分地位于视场内的孔隙部分也被计算在内(即，其直径的计算假设部分地位于视场内的孔隙部分的面积为整个正圆的面积)。
图2中示出根据本公开的中空纤维膜的另一实施方案。图2示出了示例性中空纤维膜112的横截面视图。中空纤维膜112可具有：连续中空内腔116，该连续中空内腔从纤维的一端延伸到另一端；面向外的外表面118，该外表面形成纤维的外侧；面向中空内腔116的内表面120，该内表面限定连续中空内腔116的界限；和中间壁122，该中间壁具有壁厚126。中空纤维膜112可具有第一横截面区128，该第一横截面区从内表面120开始并延伸(在一些实施方案中，横向地延伸)到中间壁122的内部，终止于中间壁122内的内部距离处。在第一横截面区128中，孔隙尺寸沿箭头的方向逐渐减小(即，孔隙尺寸沿从内表面120到外表面118的方向跨第一横截面区逐渐减小达跨膜壁的内表面与外表面之间的中间距离(孔隙尺寸的测量沿着定义从膜的内表面到膜的外表面的最短横截面距离的矢量进行)。
中空纤维膜112可具有第二横截面区130，该第二横截面区从第一横截面区终止处开始并延伸(在一些实施方案中，横向地延伸)到膜的外表面118。在第二横截面区130中，孔隙尺寸沿箭头的方向逐渐增大(即，孔隙尺寸沿从壁内部的第一横截面区的末端到外表面的方向跨第二横截面区逐渐增大)。在一些实施方案中，外表面118处的孔隙尺寸可小于内表面112处的孔隙尺寸。
在一些实施方案中，在第一横截面区128中，孔隙尺寸沿箭头的方向逐渐减小(即，孔隙尺寸沿从内表面120到外表面118的方向跨第一横截面区逐渐减小达跨膜壁约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％的距离(孔隙尺寸的测量沿着定义从膜的内表面到膜的外表面的最短横截面距离的矢量进行)。在第二横截面区130中，孔隙尺寸沿箭头的方向逐渐增大(即，孔隙尺寸沿从壁内部的第一横截面区的末端到外表面的方向跨第二横截面区逐渐增大)。外表面118处的孔隙尺寸可小于内表面112处的孔隙尺寸。
在一些实施方案中，孔隙尺寸沿箭头的方向逐渐减小(即，孔隙尺寸沿从内表面120到外表面118的方向跨第一横截面区逐渐减小达跨膜壁约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％的距离(孔隙尺寸的测量沿着定义从膜的内表面到膜的外表面的最短横截面距离的矢量进行)。在第二横截面区130中，孔隙尺寸沿箭头的方向逐渐增大(即，孔隙尺寸沿从壁内部的第一横截面区的末端到外表面的方向跨第二横截面区逐渐增大)。外表面118处的孔隙尺寸可为约0.05微米至3微米，并且内表面112处的孔隙尺寸可为约0.05微米至5微米。
在一些实施方案中，孔隙尺寸沿箭头的方向逐渐减小(即，孔隙尺寸沿从内表面120到外表面118的方向跨第一横截面区逐渐减小达跨膜壁约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％的距离(孔隙尺寸的测量沿着定义从膜的内表面到膜的外表面的最短横截面距离的矢量进行)。在第二横截面区130中，孔隙尺寸沿箭头的方向逐渐增大(即，孔隙尺寸沿从壁内部的第一横截面区的末端到外表面的方向跨第二横截面区逐渐增大)。外表面118处的孔隙尺寸可为约0.05微米至3微米，并且内表面112处的孔隙尺寸可为约0.05微米至5微米，并且孔隙尺寸过渡位置处的孔隙尺寸可为约0.015微米至0.035微米。
孔隙尺寸过渡位置(即，第一横截面区结束并过渡成第二横截面区的起点的位置)可在中空纤维膜中形成保留层或保留区的至少一部分。保留层或保留区是当液体样品通过膜过滤时具有捕获液体样品的小污染物组分的最大能力或容量的中空纤维膜的区段。通常，待通过中空纤维膜过滤的液体样品含有优选地在过滤后收集在滤液中的所需组分和优选地被膜捕获的污染物组分。保留层或保留区主要基于污染物和所需组分的尺寸差异从液体样品中过滤污染物。液体样品中所需的一种或多种组分具有可穿过保留层或保留区并收集在滤液中的尺寸，得到纯化的液体样品。
在一些实施方案中，孔隙尺寸沿箭头的方向逐渐减小(即，孔隙尺寸沿从内表面120到外表面118的方向跨第一横截面区逐渐减小到距外表面3微米至50微米的距离。(孔隙尺寸的测量沿着定义从膜的内表面到膜的外表面的最短横截面距离的矢量进行)。在第二横截面区130中，孔隙尺寸沿箭头的方向逐渐增大(即，孔隙尺寸沿从壁内部的第一横截面区的末端到外表面的方向跨第二横截面区逐渐增大)。外表面118处的孔隙尺寸可小于内表面112处的孔隙尺寸。
在一些实施方案中，中空纤维膜壁厚为30微米至100微米、40微米至90微米、或50微米至65微米，并且膜在面向内腔的内表面处的孔隙尺寸沿从内表面到外表面的方向跨第一横截面区逐渐减小到距外表面3微米至50微米的距离。(孔隙尺寸的测量沿着定义从膜的内表面到膜的外表面的最短横截面距离的矢量进行)。在第二横截面区130中，孔隙尺寸沿箭头的方向逐渐增大(即，孔隙尺寸沿从壁内部的第一横截面区的末端到外表面的方向跨第二横截面区逐渐增大)。外表面118处的孔隙尺寸可小于内表面112处的孔隙尺寸。
在一些实施方案中，外表面处的孔隙尺寸为0.05微米至3微米，内表面处的孔隙尺寸为约0.05微米至5微米，并且孔隙尺寸过渡位置处的孔隙尺寸为约0.015微米至0.035微米。
在一些实施方案中，中空纤维膜壁厚为30微米至100微米，外表面处的孔隙尺寸为0.05微米至3微米，内表面处的孔隙尺寸为约0.05微米至5微米，并且膜中的最小孔隙尺寸为0.015微米至0.035微米。
可使用本公开的芳族砜聚合物，例如聚砜、聚醚砜、聚亚苯砜、聚芳醚砜、或这些聚合物的共聚物或改性物、或这些聚合物的混合物。在优选的实施方案中，芳族砜聚合物可为具有下式(I)和(II)中所示的重复分子单元的聚砜或聚醚砜：
更优选地，使用根据式(II)的聚醚砜作为芳族砜聚合物，因为这具有比例如聚砜更低的疏水性。聚砜可具有约72kg/mol的分子量。
在一些实施方案中，本公开的聚噁唑啉可为聚(2-噁唑啉)。聚(2-噁唑啉)可通过各种2-噁唑啉单体的阳离子开环聚合反应来制备。2-烷基取代的2-噁唑啉单体的聚合提供聚(2-烷基-2-噁唑啉)。
在一些实施方案中，本公开的聚(2-噁唑啉)可为聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEtOx)。聚(2-噁唑啉)具有很高的蛋白质排斥潜力。可改变聚(2-噁唑啉)的残余基团，以改变聚合物的性质，例如从亲水性改变为疏水性。聚(2-噁唑啉)可具有约25kg/mol至约500kg/mol的分子量。聚(2-噁唑啉)可具有约50kg/mol的分子量。
聚(2-乙基-2-噁唑啉)可具有约25kg/mol至约500kg/mol的分子量。聚(2-乙基-2-噁唑啉)可具有约25kg/mol至约100kg/mol的分子量。聚(2-乙基-2-噁唑啉)可具有约50kg/mol的分子量。
聚(2-噁唑啉)可以相对于膜的重量为0.5重量％至30重量％、1重量％至30重量％、5重量％至30重量％、或10重量％至30重量％的浓度存在。聚(2-噁唑啉)可以相对于膜的重量为大于0.5重量％、大于1重量％、大于2重量％、大于3重量％、大于4重量％、大于5重量％、大于6重量％、大于7重量％、大于8重量％、大于9重量％、大于10重量％、大于15重量％、或大于20重量％的浓度存在。聚(2-噁唑啉)可以相对于膜的重量为小于30重量％、小于28重量％、小于25重量％、小于23重量％、小于20重量％、小于15重量％或小于10重量％的浓度存在。
芳族砜聚合物和聚(2-噁唑啉)可分布在整个膜中。芳族砜聚合物和聚(2-噁唑啉)可均匀地分布在整个膜中。芳族砜聚合物和聚(2-噁唑啉)可一致地分布在整个膜中。
在一些实施方案中，聚噁唑啉可分布在整个膜中。聚(2-噁唑啉)可分布在整个膜中。聚(2-噁唑啉)可均匀地分布在整个膜中。在一些实施方案中，聚(2-噁唑啉)可一致地分布在整个膜中。聚(2-乙基-2-噁唑啉)可分布在整个膜中。在一些实施方案中，聚(2-乙基-2-噁唑啉可均匀地分布在整个膜中。在一些实施方案中，聚(2-乙基-2-噁唑啉可一致地分布在整个膜中。在一些实施方案中，聚(2-噁唑啉)可不均匀地分布在整个膜中。在一些实施方案中，聚(2-乙基-2-噁唑啉)可不一致地分布在整个膜中。例如，聚(2-乙基-2-噁唑啉)暂停在外表面的浓度可大于聚(2-甲基-2-噁唑啉)暂停在内表面的浓度。
在一些实施方案中，聚合物共混物还可包含附加的亲水性聚合物。示例性亲水性聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、聚乙烯醇、聚乙二醇单酯、聚山梨醇酯、羧甲基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、或者这些聚合物的改性物或共聚物。在一些实施方案中，亲水性聚合物可为聚乙二醇。在一些实施方案中，聚合物共混物不包含聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚合物共混物可为疏水性聚合物共混物。
在一些实施方案中，亲水性聚合物可以相对于膜的重量为1重量％至75重量％的浓度存在。在一些实施方案中，聚合物共混物可包含大于7重量％、大于10重量％、大于20重量％、大于30重量％、大于40重量％、大于50重量％、大于60重量％、大于70重量％、大于80重量％、或大于90重量％的聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚合物共混物可包含小于3重量％、小于2重量％、或小于1重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
在一些实施方案中，聚合物共混物可包含溶剂和非溶剂。示例性共混物可包含二醇、甘油、丁内酯、ε-己内酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水或它们的组合。
还优选的是，如本文所公开的中空纤维膜的壁厚在10μm至400μm、20μm至300μm、30μm至200μm、或40μm至80μm的范围内。在壁厚小于20μm时，中空纤维膜的机械性质可下降至某个期望的水平以下，而在壁厚度高于400μm时，跨膜流量减少。类似地，为了实现通过根据本公开的中空纤维膜的内腔的期望流量，特别是有利的压降，优选的是如本文所述的中空纤维膜的内直径在50μm至800μm、50μm至700μm、50μm至600μm、100μm至500μm、100μm至400μm、或100μm至300μm的范围内。
根据本发明的中空纤维膜优选地表现出至少0.01mL/(cm2·min·巴)、优选地至少0.1mL/(cm2·min·巴)、更优选地至少0.15mL/(cm2·min·巴)、并且甚至更优选地至少0.2mL/(cm2·min·巴)的水跨膜流量。这确保了应用中具有足够且稳定的过滤能力。还优选的是，如本文所公开的中空纤维膜表现出在0.01mL/(cm2·min·巴)至10mL/(cm2·min·巴)、优选地0.15mL/(cm2·min·巴)至5mL/(cm2·min·巴)、并且更优选地0.1mL/(cm2·min·巴)至3mL/(cm2·min·巴)范围内的水跨膜流量。在这些范围内的跨膜流量允许在合适的应用中具有足够和稳定的过滤能力，而不使保留容量变差或损害机械稳定性。跨膜流量优选地如实验章节中所述进行测定。
根据本公开的中空纤维膜可通过WO 2019/229667 A1(马莱克(Malek)等人)中公开的方法制备，该专利全文以引用方式并入本公开中。在一些实施方案中，中空纤维膜可由芳族砜聚合物和聚(2-噁唑啉)的均匀纺丝溶液和镗孔液体制成。镗孔液体可包括水、溶剂和非溶剂。因此，本公开还提供一种用于生产中空纤维膜的方法，该方法包括以下步骤：提供包含芳族砜聚合物和聚噁唑啉的纺丝溶液，以及包含水、溶剂和非溶剂的镗孔液体；以及纺制芳族砜聚合物和聚(2-噁唑啉)中空纤维，其中喷丝头外径在300μm至1000μm的范围内，喷丝头针外径在200μm至1000μm的范围内，并且喷丝头针内径在100μm至1000μm的范围内。
在一些实施方案中，纺丝溶液还可包含亲水性聚合物。长链聚合物有利地用作至少一种亲水性聚合物，其表现出与疏水性芳族砜聚合物的相容性。芳族砜聚合物具有重复的聚合物单元，这些聚合物单元本身是亲水性的。亲水性聚合物优选地为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚二醇单酯、聚山梨醇酯诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、羧甲基纤维素或这些聚合物的改性物或共聚物。聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇是特别优选的。
在一些实施方案中，纺丝溶液包含聚乙二醇PEG)。在一些实施方案中，纺丝溶液中的聚乙二醇可具有约100g/mol至约1,800g/mol的分子量(MW)。在一些实施方案中，纺丝溶液中的聚乙二醇可具有约200g/mol、400g/mol、500g/mol、600g/mol、1000g/mol、1200g/mol或1,500g/mol的分子量(MW)。
在本公开的上下文中，至少一种亲水性聚合物还可包含不同亲水性聚合物的混合物。例如，亲水性聚合物可为化学上不同的亲水性聚合物或具有不同分子量的亲水性聚合物的混合物，例如分子量相差5倍或更多的聚合物的混合物。优选地，至少一种亲水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙二醇与亲水改性的芳族砜聚合物的混合物。还优选的是，亲水改性的芳族砜聚合物为磺化芳族砜聚合物，特别是用于如本公开所述膜和方法中的疏水性芳族砜聚合物的磺化改性物。可特别有利地采用聚醚砜、磺化聚醚砜和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物。作为存在亲水改性的芳族砜聚合物的结果，可获得在应用中具有尤其稳定的亲水性质的中空纤维膜。亲水性聚合物可相对于溶液的重量以5重量％至50重量％存在。
在优选地脱气和过滤以去除气体和不溶解的颗粒后，将均匀的纺丝溶液与镗孔流体一起通过常规中空纤维模具的环形间隙挤出以生产中空纤维。通过与中空纤维模具中的环形间隙同轴布置的中心喷嘴开口挤出镗孔液体，即作为芳族砜聚合物凝结介质并同时稳定中空纤维内腔的内部填料。在本公开中，术语“中空纤维模具”和“喷丝头”可互换使用。镗孔液体可包含水和甘油，但也可包含附加成分和/或溶剂，例如聚乙二醇(PEG)。优选地，镗孔液体还包含用于成膜聚合物的非溶剂诸如水、平均分子量小于1000道尔顿的低分子量聚乙二醇或低分子量醇诸如乙醇或异丙醇、和/或质子溶剂诸如ε-己内酰胺。优选地，镗孔液体包含水、N-甲基吡咯烷酮和聚乙二醇。溶剂可相对于溶液的重量以5重量％至70重量％存在。
待采用的溶剂体系必须与所采用的芳族砜聚合物和聚(2-噁唑啉)相匹配，使得可生产均匀的纺丝溶液。溶剂体系优选地包含极性非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物，或质子溶剂诸如ε-己内酰胺。此外，溶剂体系可包含至多70重量％的潜在溶剂，借此在本发明的上下文中，潜在溶剂被理解为难以溶解砜聚合物或仅在高温下溶解砜聚合物的溶剂。例如，在使用ε-己内酰胺作为溶剂的情况下，可采用丁内酯、碳酸丙二酯或聚亚烷基二醇。此外，溶剂体系可包含成膜聚合物的非溶剂诸如水、甘油、平均分子量小于1000道尔顿的低分子量聚乙二醇或低分子量醇诸如乙醇或异丙醇。优选地，溶剂体系包含N-甲基吡咯烷酮。
在一个实施方案中，纺丝溶液包含芳族砜聚合物、聚(2-噁唑啉)、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和水。在另一实施方案中，纺丝溶液包含聚醚砜、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和水。在又一实施方案中，纺丝溶液包含聚醚砜、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、PEG200或PEG1500、N-甲基吡咯烷酮和水。
环形间隙的宽度和中心喷嘴开口的内直径根据本公开的中空纤维膜的期望性质来选择。即，喷丝头表现出在300μm至1000μm的范围内的用于纺丝液的喷丝头外径，在200μm至1000μm的范围内的喷丝头针外径，和在100μm至1000μm的范围内的喷丝头针内径。
在离开中空纤维模具(即，喷丝头)之后并且在进入凝结介质中之前，优选的是中空纤维经过具有限定气候条件的气候控制区。气候控制区从而可采取例如封装室的形式。出于技术原因，在中空纤维模具与气候控制域之间可能需要存在空气间隙。然而，这一间隙应有利地尽可能小；气候控制区优选地紧随中空纤维模具之后。
就这一点而言，优选的是中空纤维在气候控制区内具有0.5秒至10秒的保留时间，由此气候控制区包含相对湿度为20％至95％且温度为25℃至75℃的空气。优选的是，中空纤维在气候控制区内的保留时间为0.5秒至5秒。为了在气候控制区内建立稳定条件，空气优选地以小于0.5m/s的速度并且特别优选地以0.15m/s至0.35m/s范围内的速度流过气候控制区。
在一个实施方案中，气候控制区包含相对湿度为20％至95％且温度为25℃至75℃的空气。在一个实施方案中，气候控制区包含相对湿度为60％至75％且温度为30℃至50℃的空气。在一个实施方案中，气候控制区包含相对湿度为75％至90％且温度为30℃至50℃的空气。在一个实施方案中，气候控制区包含相对湿度为60％至75％且温度为50℃至70℃的空气。在一个实施方案中，气候控制区包含相对湿度为75％至90％且温度为50℃至70℃的空气。
随着中空纤维被引导通过设定为根据本公开的方法中优选的气候条件的气候控制区，在中空纤维凝结之前，通过在中空纤维的外部吸收充当非溶剂的水蒸气来引起中空纤维的预凝结。同步地，保留时间应设定在根据本公开的方法中优选的范围内。这些措施影响根据本发明的中空纤维膜的外层的形成，使得在一些实施方案中，外层可获得基本上各向同性的结构。
在经过气候控制区之后，预凝结的中空纤维被引导通过优选地调节至20℃至90℃的水性凝结介质，以便完成膜结构的形成。凝结介质优选被调节至20℃至90℃范围内的温度。优选地，凝结介质诸如沉淀浴为水或水浴。
在凝结介质中，首先将膜结构沉淀到一定程度，使得其已经具有足够的稳定性并且可在凝结介质中的例如偏转辊或类似机构上转向。在该方法的另一个进程中，完成凝结并且稳定化膜结构。溶剂体系和可溶物的抽取同时发生。一般来讲，从膜结构中抽取大部分的亲水性聚合物，使得凝结浴与洗涤或抽取浴同时起作用。水优选用作凝结或洗涤浴中的凝结或洗涤介质。
提取后，可对中空纤维膜进行干燥。然后可将干燥的膜盘绕。然后可将根据本公开的中空纤维膜纹理化(若需要)以改善膜束中的中空纤维膜的交换性质。最后，可使用常规方法处理中空纤维膜，例如卷绕到线圈上或直接形成具有合适纤维数和长度的束。在制造束之前，可将例如复丝纱线形式的补充线添加到中空纤维膜中，以便确保中空纤维膜相对于彼此的间距以及围绕束中的单个中空纤维膜的更好流动。
根据本公开，纺丝溶液中砜聚合物的浓度优选地在10重量％至35重量％的范围内。浓度在10重量％以下，可能出现缺点，特别是关于所得中空纤维膜的机械稳定性。砜聚合物还可包含添加剂，诸如抗氧化剂、成核剂、紫外线吸收剂等，以选择性地改变膜的性质。纺丝溶液中聚(2-噁唑啉)的浓度可在5重量％至30重量％的范围内。
在一些实施方案中，纺丝溶液可具有相对于溶液的重量为10重量％至35重量％的芳族砜聚合物；相对于溶液的重量为5重量％至30重量％的聚(2-噁唑啉)；相对于溶液的重量为25重量％至70重量％的溶剂；以及相对于溶液的重量为5重量％至45重量％的亲水性聚合物；0重量％至10重量％的磺化芳族砜聚合物。在一些实施方案中，纺丝溶液可具有相对于溶液的重量为20重量％至30重量％的芳族砜聚合物；相对于溶液的重量为7重量％至15重量％的聚(2-噁唑啉)；相对于溶液的重量为30重量％至40重量％的溶剂；以及相对于溶液的重量为25重量％至50重量％的亲水性聚合物。
在一些实施方案中，纺丝溶液可具有相对于溶液的重量为10重量％至35重量％的聚醚砜；相对于溶液的重量为10重量％至30重量％的聚(2-乙基-2-噁唑啉)；相对于溶液的重量为50重量％至70重量％的N-甲基吡咯烷酮。
在一些实施方案中，纺丝溶液可具有相对于溶液的重量为10重量％至35重量％的聚醚砜；相对于溶液的重量为5重量％至20重量％的聚(2-乙基-2-噁唑啉)；相对于溶液的重量为20重量％至70重量％的N-甲基吡咯烷酮；以及相对于溶液的重量为5重量％至40重量％的聚乙二醇。
在一些实施方案中，纺丝溶液可具有相对于溶液的重量为5重量％至18重量％的聚(2-乙基-2-噁唑啉)。
在一些实施方案中，纺丝溶液可具有相对于溶液的重量为25重量％至75重量％的N-甲基吡咯烷酮。在一些实施方案中，纺丝溶液可具有相对于溶液的重量为25重量％至50重量％的N-甲基吡咯烷酮。在一些实施方案中，纺丝溶液可具有相对于溶液的重量为50重量％至75重量％的N-甲基吡咯烷酮。
在一些实施方案中，纺丝溶液的聚乙二醇组分可具有200g/mol的分子量(PEG200)、400g/mol的分子量(PEG400)、600g/mol的分子量(PEG600)、1000g/mol的分子量(PEG1000)、1200g/mol的分子量(PEG1200)、或1500g/mol的分子量(PEG1500)。
在一些实施方案中，纺丝溶液的聚乙二醇组分可具有200g/mol至600g/mol的分子量。在一些实施方案中，纺丝溶液的聚乙二醇组分可具有500g/mol至1000g/mol的分子量。在一些实施方案中，纺丝溶液的聚乙二醇组分可具有1000g/mol至1500g/mol的分子量。
本发明提供了具有优异的蛋白质排斥特性的聚合物膜。因此，这些膜阻塞得更慢，表现出更高的通量行为，从而寿命更长。这些膜还表现出非对称结构，有望用于制备高选择性膜。由于较少的污垢和较高的通量，膜的蛋白质排斥特性可提供更好的过滤特性。
在一些实施方案中，本公开的中空纤维膜可用于多种体外血液纯化程序，包括透析。在一些实施方案中，本公开的中空纤维膜可适用于过滤领域中的应用。由于如本文所述的(优选地从如本文所述的方法获得的)中空纤维膜的性质的独特组合，本公开还提供了如本文所述的膜用于过滤液体，例如微滤或超滤的用途。“微滤”和“超滤”具有本领域中通常的含义。优选地，如本文所述的用途包括液体介质，特别是水性液体的澄清和/或纯化。在一些实施方案中，可通过本公开的中空纤维膜过滤的液体可包括选自腺相关病毒(AAV)衣壳、病毒、病毒样颗粒的生物制品。中空纤维膜可具有超过80％、85％、90％、95％或96％的腺相关病毒(AAV)衣壳产率，同时去除35nm至40nm或更大的污染噬菌体或病毒的大于4的对数下降值(LRV)和50nm或更大的污染噬菌体或病毒(例如，哺乳动物病毒)的5、6或7的对数下降值(LRV)。它可提供AAV的高传输率(产率)，并且可在多种跨膜压力(例如，7psi至30psi)下操作。中空纤维膜可使用恒定流速或恒定压力进行操作。这些膜属性使得用于进行过滤的处理装备具有更快的处理时间和更大的灵活性，并且能够在多种条件下操作。
以下工作例旨在举例说明本公开而非进行限制。
实施例
以下实施例进一步说明了本发明的目的和优点，但这些实施例中列举的具体材料及其量以及其他条件和细节不应被解释为是对本发明的不当限制。
本文使用以下缩写：mL＝毫升，L＝升，kg＝千克，g＝克，mg＝毫克，m＝米，cm＝厘米，mm＝毫米，nm＝纳米，s＝秒，min＝分钟，hr＝小时，psi＝磅/平方英寸，以及wt.％＝重量百分比。
使用配备xT Microscope Control操作软件的FEI 250扫描电镜(马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA))或配备NanoStation操作软件的Coxem EM-30AX扫描电镜(韩国大田的Coxem公司(Coxem Company,Daejeon,Korea))获得扫描电镜(SEM)图像。
表1.材料列表
方法A.用于确定跨膜流量(TMF)的方法
通过将十个中空纤维膜(10cm长)放置在直的圆柱形聚碳酸酯管(内径为8mm且长度为60mm)中制备中空纤维膜测试模块。该管具有位于圆筒两端之间大约中间的侧位出口。在管的两端使用热熔胶将中空纤维膜嵌入管中。凝固后，使用剃刀刀片除去中空纤维膜的突出端和多余的胶水。目视检查膜的开口，并且仅使用其中所有中空纤维膜都具有开放且无阻挡的内腔部分的模块。聚碳酸酯管的每一端都用具有用于附接到挠性管材的开放端口的帽加盖。将完成的测试模块附接到支架，以竖直取向放置，填充水，并连接到测量系统。
测量系统包括填充有水的压力罐，该压力罐通过挠性管材连接到测试模块的一端；两个压力计(第一压力计位于压力罐和测试模块之间，并且第二压力计位于模块的相对端的下游)；和冲洗阀，该冲洗阀定位在模块和第二压力计的下游。测量系统还包括水通过的加热器，该加热器位于压力罐和第一压力计之间。加热器将水升温至25℃。
对压力罐施加5.8psi的压力。测试开始时，通过关闭侧出口并打开冲洗阀来置换系统中的空气。然后关闭冲洗阀并打开侧出口以在死端过滤配置中操作模块。水从压力罐流过膜的内腔，通过膜壁过滤，并通过侧出口离开模块进入第一收集容器。用水冲洗模块四分钟并通过侧出口收集到第一收集容器中。四分钟冲洗后，用已配衡的第二收集容器替换第一收集容器。将过滤后的水收集在第二收集容器中60秒。使用数字天平确定第二容器中收集的水量。通过读取两个压力计之间的差值来确定差压。
基于膜的尺寸、差压和水的重量，根据公式1计算跨膜流量(TMF)。
公式1.
其中：
mW＝测量时段期间通过膜样品的水量(以克为单位)
ρw＝25℃时水的密度
Δt＝测量时间(分钟)
AM＝测试模块中的中空膜的总内表面积
Δp＝沿测试模块的长度的差压(巴)
方法B.用于确定纺丝溶液(聚合物共混物)的粘度的方法
使用配备Z20DIN传感器装置(赛默飞世尔科技公司(Thermo FisherScientific))的HAAKE RheoStress 1流变仪(马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司)在60℃和10s-1的剪切速率下确定铸膜溶液的粘度。
方法C.用于使用牛血清白蛋白(BSA)确定蛋白通量的方法
将牛血清白蛋白(BSA)(马萨诸塞州伯灵顿的密理博西格玛公司(MilliporeSigma,Burlington,MA))与磷酸盐缓冲液(pH 7.4，4mS/cm)剧烈混合，制备5mg/mL的蛋白质溶液。将溶液通过0.2微米过滤器过滤并在制备后8小时内使用。使用280nm紫外光谱验证BSA溶液的浓度。
根据以下程序制备并测试中空纤维膜测试模块。使用长度为50mm且内径为4mm的聚碳酸酯管。在每个管的侧面距一端约15mm处钻单个孔。使用紫外线/可见光固化粘合剂将开孔连接器附接到孔以形成侧端口。每个管中放置约25根至30根中空纤维(15cm长)。用剃刀刀片切割插入的中空纤维，以在管的每一端提供约15mm的中空纤维悬伸部。用蜡密封悬伸的中空纤维，然后使用聚氨酯树脂将其灌封在管中。固化24小时后，使用剃刀刀片除去突出端。使用显微镜检查膜的开口，并且仅使用其中所有中空纤维膜都具有开放且无阻挡的内腔部分的管。对于50mm管，内部中空纤维的总表面积(即，内腔总表面积)为约5cm2至6cm2。
竖直安装膜测试模块，与竖直安装的压力罐平行。三通阀位于压力罐的底部。使用MASTERFLEX管材(尺寸14，伊利诺伊州弗农希尔斯的科尔-帕默公司(Cole-Parmer,VernonHills,IL))将三通阀连接到竖直安装的膜测试模块的下端。压力罐最初填充超纯水(获自密理博西格玛公司的MILLI-Q水系统)，密封，并加压至约5psi。打开压力罐和测试模块之间的三通阀，使水流入中空纤维的内腔并从管的开放上端流出。当中空纤维的内腔填充有水时，将测试模块的上端加盖。将压力逐渐增加至30psi。测试模块上的侧端口用于允许滤液离开模块进入第一收集容器。将水在30psi下通过中空纤维模块过滤至少10分钟。在最初的水冲洗阶段之后，关闭压力罐底部的三通阀并除去压力罐中的任何剩余水。
将压力罐减压并填充5mg/mL BSA溶液。然后密封压力罐，加压至30psi，并打开三通阀。将滤液收集在放置在数字天平上的已配衡的第二收集容器中。将BSA溶液通过膜过滤至少20分钟。在过滤时间期间通过膜的BSA溶液的量记录为在指定的过滤时间内过滤的BSA溶液的质量(kg)除以中空纤维的过滤面积(纤维壁内部的表面积)(kg/(m2·h))。
方法D.Phi-X174噬菌体培养物制备
Phi-X174噬菌体(ATCC 13706-B1)获自ATCC(弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas,VA))。噬菌体培养物是通过在37℃条件下，在添加了5％氯化钠的CRITERION营养肉汤(加利福尼亚州圣玛丽亚的Hardy Diagnostics公司(Hardy Diagnostics,Santa Maria,CA))中培养1L大肠杆菌(E.coli)(ATCC 13706)培养物，并以210转/分钟(rpm)混合至0.45的OD来生产的。用Phi-X174噬菌体的约1,000个噬菌斑形成单位(pfu)接种培养物。将接种的培养物在37℃下再培养4小时，并以210rpm混合。然后使用阴离子交换层析纯化接种的Phi-X174培养物。将纯化的Phi-X174通过0.2微米针头式过滤器进行无菌过滤。按照方法F确定噬菌体浓度并储存在4℃。
方法E.Phi-X174噬菌体溶液的过滤
根据以下程序制备并测试中空纤维膜测试模块。使用长度为90mm且内径为4mm的聚碳酸酯管。在每个管的侧面距一端约15mm处钻单个孔。使用紫外线/可见光固化粘合剂将开孔连接器附接到孔以形成侧端口。每个管中放置约25根至30根中空纤维(15cm长)。用剃刀刀片切割插入的中空纤维，以在管的每一端提供约15mm的中空纤维悬伸部。用蜡密封悬伸的中空纤维，然后使用聚氨酯树脂将其灌封在管中。固化24小时后，使用剃刀刀片除去突出端。使用显微镜检查膜的开口，并且仅使用其中所有中空纤维膜都具有开放且无阻挡的内腔部分的管。对于90mm管，内部中空纤维的总表面积(即，内腔总表面积)为约13cm2。
竖直安装膜测试模块，与竖直安装的压力罐平行。三通阀位于压力罐的底部。使用MASTERFLEX管材(尺寸14，科尔-帕默公司)将三通阀连接到竖直安装的膜测试模块的下端。压力罐最初填充超纯水(获自马萨诸塞州伯灵顿的默克密理博公司(EMD Millipore,Burlington,MA)的MILLI-Q水净化系统)，密封，并加压至约5psi。打开压力罐底部的三通阀，使水流入中空纤维的内腔并从管的上端流出。当中空纤维的内腔填充有水时，将测试模块的上端加盖，并将压力逐渐增加至30psi。测试模块上的侧端口用于允许滤液离开模块。将滤液收集在放置在天平上的烧杯中。将超纯水在30psi下通过测试模块过滤至少10分钟。在最初的水冲洗之后，关闭压力罐底部的三通阀并除去压力罐中的任何剩余水。
将Phi-X174噬菌体以107pfu/mL的浓度掺入磷酸盐缓冲液(pH 7.4，4mS/cm)中，并将150mL噬菌体溶液加入压力罐中。密封压力罐，加压至30psi，并打开压力罐底部的三通阀。将滤液收集在放置在天平上的无菌容器中。过滤结束时，将滤液容器加盖并储存在4℃，直到可确定噬菌体浓度。
方法F.Phi-X174噬菌体浓度的确定
使用以下程序确定滤液样品、进料溶液和Phi-X174培养物制剂的噬菌体浓度。将感兴趣的溶液连续稀释(10倍)。将顶层琼脂(具有0.9％琼脂的CRITERION营养肉汤(HardyDiagnostics公司)，2.5mL)与50微升大肠杆菌(ATCC 13706)培养物(在添加了5％氯化钠的CRITERION营养肉汤中，在37℃下培养，以210rpm振荡过夜)和100微升稀释的Phi-X174噬菌体混合。将混合物倒在标准营养琼脂平板的顶部(含1.5％琼脂的CRITERION营养肉汤)，并在37℃下孵育3小时至4小时。孵育后，对噬菌斑形成单位(pfu)进行计数。pfu的数量与噬菌体颗粒的数量相关。根据稀释后调整的pfu计数计算噬菌体颗粒浓度(颗粒数/mL)。通过进料溶液中存在的噬菌斑数量与滤液中存在的噬菌斑数量的差来确定对数下降值(LRV)(参见公式1)。
方法G.T7噬菌体培养物制备
T7噬菌体(ATCC BAA-1025-B2)获自ATCC(弗吉尼亚州马纳萨斯)。噬菌体培养物是通过在37℃下，在添加了5％氯化钠的CRITERION胰酶大豆肉汤(加利福尼亚州圣玛丽亚的Hardy Diagnostics公司)中培养1L大肠杆菌BL21(ATCC BAA-1025)培养物，并以210rpm混合至0.45的OD(光学密度)来生产的。用T7噬菌体的约1,000个pfu接种培养物。将接种的培养物在37℃下再培养4小时，并以210rpm混合。然后将接种的T7培养物通过0.2微米PES过滤器过滤并储存在4℃。按照方法H确定噬菌体浓度。
方法H.T7噬菌体浓度的确定
使用以下程序确定滤液样品、进料溶液和T7培养物制剂的噬菌体浓度。将感兴趣的溶液连续稀释(10倍)。将顶层琼脂(具有0.9％琼脂的CRITERION胰酶大豆肉汤(HardyDiagnostics公司)，2.5mL)与50微升大肠杆菌BL21(ATCC BAA-1025)培养物(在CRITERION胰酶大豆肉汤中，在37℃下培养，以210rpm振荡过夜)和100微升稀释的T7噬菌体溶液混合。将混合物倒在标准胰酶大豆琼脂平板的顶部(含1.5％琼脂的CRITERION胰酶大豆肉汤)，并在37℃下孵育3小时至4小时。孵育后，对pfu进行计数。pfu的数量与噬菌体颗粒的数量相关。根据稀释后调整的pfu计数计算噬菌体颗粒浓度(颗粒数/mL)。通过进料溶液中存在的噬菌斑数量与滤液中存在的噬菌斑数量的差来确定对数下降值(LRV)(参见公式1)。所报告的LRV的“>”指示表明滤液的任何系列稀释样品均未观察到pfu。
公式1：
实施例1
通过在约55℃的温度下剧烈混合19重量％的聚醚砜、13重量％的聚(2-乙基-2-噁唑啉)、63重量％的N-甲基吡咯烷酮和5重量％的水来制备纺丝溶液。将所得纺丝溶液冷却至约50℃、过滤然后脱气。使用具有0.41mm的纺丝液外径、0.3mm的针外径和0.15mm的喷丝头针内径的温控喷丝头(35℃)。将喷丝头固定在沉淀浴上方60cm的距离处。
使用上述纺丝溶液以及NMP:水(53:47)的混合物作为喷丝头的喷丝头针中的镗孔液体，生成中空纤维。将中空纤维转移通过调节至温度为25℃至75℃且相对湿度为20％至95％的气候控制区。接下来，将中空纤维转移到加热至约71℃的含水沉淀浴中，从而固定膜结构。在该凝结和固定步骤之后，立即将湿的中空纤维膜缠绕在轮子上，然后组装成中空纤维膜束，该中空纤维膜束具有约30cm的长度并且包括约1200个单独的中空纤维膜。将中空纤维膜用热水(约90℃)萃取约1小时，然后用空气在约90℃下干燥1小时。所得中空纤维膜具有约250微米的物理内径和约70微米的壁厚、邻接内表面定位的具有最小孔隙尺寸的区以及大致位于膜中间的具有最大孔隙尺寸的区。另外，外表面上的孔隙的尺寸大于内表面上的孔隙的尺寸。跨膜流量(TMF)测量为0.03mL/(cm2·min·巴)。
实施例2
遵循与实施例1中所述相同的程序，不同之处在于将沉淀浴调节至60℃。所获得的中空纤维膜具有约250微米的物理内径、约67微米的壁厚、邻接内表面定位的具有最小孔隙尺寸的区以及大致位于膜中间的具有最大孔隙尺寸的区。另外，外表面上的孔隙的尺寸大于内表面上的孔隙的尺寸。跨膜流量(TMF)测量为0.03mL/(cm2·min·巴)。
中空纤维膜的横截面的扫描电镜(SEM)图像示于图3和图4中。
实施例3
遵循与实施例1中所述相同的程序，不同之处在于降低聚合物共混物泵的旋转速度。所获得的中空纤维膜具有约250微米的物理内径、约30微米的壁厚、邻接内表面定位的具有最小孔隙尺寸的区以及大致位于膜中间的具有最大孔隙尺寸的区。另外，外表面上的孔隙的尺寸大于内表面上的孔隙的尺寸。跨膜流量(TMF)测量为0.10mL/(cm2·min·巴)。
实施例4
遵循与实施例1中所述相同的程序，不同之处在于将沉淀浴调节至50℃并降低聚合物共混物泵的旋转速度。所获得的中空纤维膜具有约250微米的物理内径、约30微米的壁厚、邻接内表面定位的具有最小孔隙尺寸的区以及朝向外表面孔隙尺寸增大的梯度。最大孔隙邻接外表面定位(距离<1微米)。跨膜流量(TMF)测量为0.18mL/(cm2·min·巴)。
中空纤维膜的横截面的扫描电镜(SEM)图像示于图5和图6中。
实施例5
通过在约55℃的温度下剧烈混合21重量％的聚醚砜、9重量％的聚(2-乙基-2-噁唑啉)、36重量％的N-甲基吡咯烷酮、32重量％的聚(乙二醇)200(PEG200)和2重量％的水来制备纺丝溶液。将所得纺丝溶液冷却至约50℃、过滤并脱气。使用具有0.41mm的纺丝液外径、0.3mm的针外径和0.15mm的喷丝头针内径的温控喷丝头(35℃)。将喷丝头固定在沉淀浴上方25cm的距离处。
使用上述纺丝溶液以及NMP:聚乙二醇:水(50:30:20)的混合物作为喷丝头的喷丝头针中的镗孔液体，生成中空纤维。接下来，将中空纤维转移到加热至约60℃的含水沉淀浴中，从而固定膜结构，其中在膜的外表面区域处具有最小尺寸的孔隙，并且在膜的内(内腔)表面处具有最大尺寸的孔隙。在该凝结和固定步骤之后，立即将湿的中空纤维膜缠绕在轮子上，然后组装成中空纤维膜束，该中空纤维膜束具有约30cm的长度并且包括约1200个单独的中空纤维膜。将中空纤维膜用热水(约90℃)萃取约1小时，然后用空气在约90℃下干燥约1小时。所获得的中空纤维膜具有约300微米的物理内径和约50微米的壁厚。
中空纤维膜的横截面的扫描电镜(SEM)图像示于图7和图8中。在图7中，具有最小孔隙尺寸的区邻接外表面定位，并且具有最大孔隙尺寸的区邻接内表面定位。图8的图像显示了膜壁的互连的曲折结构。
跨膜流量(TMF)测量为0.11mL/(cm2·min·巴)。当根据方法E和F评估膜时，测得Phi-X174噬菌体的LRV为1.5。
实施例6
通过在约55℃的温度下剧烈混合19重量％的聚醚砜、13重量％的聚(2-乙基-2-噁唑啉)、63重量％的N-甲基吡咯烷酮和5重量％的水来制备纺丝溶液。将所得纺丝溶液冷却至约50℃、过滤然后脱气。使用具有0.41mm的纺丝液外径、0.3mm的针外径和0.15mm的喷丝头针内径的温控喷丝头(35℃)。将喷丝头固定在沉淀浴上方60cm的距离处。
使用上述纺丝溶液以及NMP:水(53:47)的混合物作为喷丝头的喷丝头针中的镗孔液体，生成中空纤维。将该中空纤维转移通过调节至温度为25℃至75℃且相对湿度为20％至95％的气候控制区。接下来，将中空纤维转移到加热至约60℃的含水沉淀浴中，从而固定膜结构，以在膜的外表面区域处具有最大尺寸的孔隙，并且在膜的内(内腔)表面处具有最小的孔隙。在该凝结和固定步骤之后，立即将湿的中空纤维膜缠绕在轮子上，然后组装成中空纤维膜束，该中空纤维膜束具有约30cm的长度并且包括约1200个单独的中空纤维膜。将中空纤维膜用热水(约90℃)萃取约1小时，然后用空气在约90℃下干燥约1小时。所获得的中空纤维膜具有约250微米的物理内径、约70微米的壁厚、邻接内表面定位的具有最小孔隙尺寸的区以及朝向外表面孔隙尺寸增大的梯度。最大尺寸的孔隙邻接外表面定位(距离<1微米)。
跨膜流量(TMF)测量为0.8mL/(cm2·min·巴)。BSA通量测量为73kg/(m2·h)。
实施例7
通过在约55℃的温度下剧烈混合19重量％的聚醚砜、13重量％的聚(2-乙基-2-噁唑啉)、63重量％的N-甲基吡咯烷酮和5重量％的水来制备纺丝溶液。将所得纺丝溶液冷却至约50℃、过滤并脱气。使用具有0.41mm的纺丝液外径、0.3mm的针外径和0.15mm的喷丝头针内径的温控喷丝头(35℃)。将该喷丝头固定在沉淀浴上方25cm的距离处。
使用上述纺丝溶液以及NMP:水(53:47)的混合物作为喷丝头的喷丝头针中的镗孔液体，生成中空纤维。接下来，将中空纤维转移到加热至约71℃的含水沉淀浴中，从而固定膜结构，其中在膜的外表面区域处具有最小尺寸的孔隙，并且在膜的内(内腔)表面处具有最大尺寸的孔隙。在该凝结和固定步骤之后，立即将湿的中空纤维膜缠绕在轮子上，然后组装成中空纤维膜束，该中空纤维膜束具有约30cm的长度并且包括约1200个单独的中空纤维膜。将中空纤维膜用热水(约90℃)萃取约1小时，然后用空气在约90℃下干燥约1小时。所获得的中空纤维膜具有约250微米的物理内径、约70微米的壁厚、邻接外表面定位的具有最小孔隙尺寸的区以及邻接中空纤维膜的内表面定位的具有最大孔隙尺寸的区。
跨膜流量(TMF)测量为0.8mL/(cm2·min·巴)。BSA通量测量为230kg/(m2·h)。
实施例8
通过在约55℃的温度下剧烈混合19重量％的聚醚砜、6.5重量％的聚(2-乙基-2-噁唑啉)、6.5重量％的PEG1500、63重量％的N-甲基吡咯烷酮和5重量％的水来制备纺丝溶液。将所得纺丝溶液冷却至约50℃、过滤然后脱气。使用具有0.41mm的纺丝液外径、0.3mm的针外径和0.15mm的喷丝头针内径的温控喷丝头(35℃)。将该喷丝头固定在沉淀浴上方25cm的距离处。
使用上述纺丝溶液以及NMP:水(53:47)的混合物作为喷丝头的喷丝头针中的镗孔液体，生成中空纤维。接下来，将中空纤维转移到加热至约71℃的含水沉淀浴中，从而固定膜结构，其中在膜的外表面区域处具有最小尺寸的孔隙，并且在膜的内(内腔)表面处具有最大尺寸的孔隙。在该凝结和固定步骤之后，立即将湿的中空纤维膜缠绕在轮子上，然后组装成中空纤维膜束，该中空纤维膜束具有约30cm的长度并且包括约1200个单独的中空纤维膜。将中空纤维膜用热水(约90℃)萃取约1小时，然后用空气在约90℃的温度下干燥约1小时。所获得的中空纤维膜具有约250微米的物理内径、约70微米的壁厚、邻接外表面定位的具有最小孔隙尺寸的区以及邻接中空纤维膜的内表面定位的具有最大孔隙尺寸的区。
膜的跨膜流量(TMF)测量为0.8mL/(cm2·min·巴)。BSA通量测量为1046kg/(m2·h)。
实施例9
通过在约55℃的温度下剧烈混合24重量％的聚醚砜、9重量％的聚(2-乙基-2-噁唑啉)、34重量％的N-甲基吡咯烷酮、31重量％的聚(乙二醇)200(PEG200)和2重量％的水来制备纺丝溶液。将所得纺丝溶液冷却至约50℃、过滤并脱气。使用具有0.41mm的纺丝液外径、0.3mm的针外径和0.15mm的喷丝头针内径的温控喷丝头(35℃)。将喷丝头固定在沉淀浴上方25cm的距离处。
使用上述纺丝溶液以及NMP:聚乙二醇(PEG200):水(50:45:5)的混合物作为喷丝头的喷丝头针中的镗孔液体，生成中空纤维。接下来，将中空纤维转移到加热至约60℃的含水沉淀浴中。在该凝结和固定步骤之后，立即将湿的中空纤维膜缠绕在轮子上，然后组装成中空纤维膜束，该中空纤维膜束具有约30cm的长度并且包括约1200个单独的中空纤维膜。将中空纤维膜用热水(约90℃)萃取约1小时，然后用空气在约90℃下干燥约1小时。所获得的中空纤维膜具有约217微米的物理内径和约61微米的壁厚。跨膜流量(TMF)测量为0.69mL/(cm2·min·巴)。
使用SEM(8,000倍放大倍数)检查膜壁的横截面。面向内腔的内表面处的膜的孔隙尺寸为约0.2微米至5微米。孔隙尺寸沿从膜的内表面到膜的外表面的方向逐渐减小达跨膜壁约54微米(89％)的距离(孔隙尺寸的测量沿着定义从膜的内表面到膜的外表面的最短横截面距离的矢量进行)。然后孔隙尺寸过渡为朝向外表面逐渐增大(沿相同矢量方向)，其中膜外表面处的孔隙尺寸为约0.2微米至3微米。在膜壁中孔隙尺寸从增大过渡为减小的位置处的孔隙尺寸为约0.04微米。
实施例10
根据实施例9中描述的一般程序制备中空纤维膜，不同之处在于以不同的重量百分比添加纺丝溶液的组分。通过剧烈混合25.5重量％的聚醚砜、9重量％的聚(2-乙基-2-噁唑啉)、33.2重量％的N-甲基吡咯烷酮、30.3重量％的聚(乙二醇)200(PEG200)和2重量％的水来制备纺丝溶液。所获得的中空纤维膜具有约216微米的物理内径和约57微米的壁厚。跨膜流量(TMF)测量为0.97mL/(cm2·min·巴)。
使用SEM(8,000倍放大倍数)检查膜壁的横截面。面向内腔的内表面处的膜的孔隙尺寸为约0.3微米至3微米。孔隙尺寸沿从膜的内表面到膜的外表面的方向逐渐减小达跨膜壁约48微米(84％)的距离(孔隙尺寸的测量沿着定义从膜的内表面到膜的外表面的最短横截面距离的矢量进行)。然后孔隙尺寸过渡为朝向外表面逐渐增大(沿相同矢量方向)，其中膜外表面处的孔隙尺寸为约0.4微米至1.3微米。在膜壁中孔隙尺寸从增大过渡为减小的位置处的孔隙尺寸为约0.045微米至0.05微米。
实施例11
根据实施例9中描述的一般程序制备中空纤维膜，不同之处在于以不同的重量百分比添加纺丝溶液的组分。通过剧烈混合26.5重量％的聚醚砜、9重量％的聚(2-乙基-2-噁唑啉)、32.7重量％的N-甲基吡咯烷酮、29.8重量％的聚(乙二醇)200(PEG200)和2重量％的水来制备纺丝溶液。所获得的中空纤维膜具有约203微米的物理内径和约53微米的壁厚。跨膜流量(TMF)测量为0.45mL/(cm2·min·巴)。
使用SEM(8,000倍放大倍数)检查膜壁的横截面。面向内腔的内表面处的膜的孔隙尺寸为约6.5微米至0.3微米。孔隙尺寸沿从膜的内表面到膜的外表面的方向逐渐减小达跨膜壁约50微米(94％)的距离(孔隙尺寸的测量沿着定义从膜的内表面到膜的外表面的最短横截面距离的矢量进行)。然后孔隙尺寸过渡为朝向外表面逐渐增大(沿相同矢量方向)，其中膜外表面处的孔隙尺寸为约0.05微米至0.3微米。在膜壁中孔隙尺寸从增大过渡为减小的位置处的孔隙尺寸小于0.03微米。
实施例12
根据以下程序制备并测试中空纤维膜测试模块。使用长度为13mm且内径为4mm的聚碳酸酯管。在每个管的侧面钻单个孔。使用紫外线/可见光固化粘合剂将开孔连接器附接到孔以形成侧端口。每个管中放置约10根至15根根据实施例10制备的中空纤维。用剃刀刀片切割插入的中空纤维，以在管的每一端提供约15mm的中空纤维悬伸部。用蜡密封悬伸的中空纤维，然后使用聚氨酯树脂将其灌封在管中。固化24小时后，使用剃刀刀片除去突出端。使用显微镜检查膜的开口，并且仅使用其中所有中空纤维膜都具有开放且无阻挡的内腔部分的管。内部中空纤维总表面积(即，内腔总表面积)为约1cm2。在用AAV溶液攻击之前，使用伽马辐照(25kGy至45kGy)将测试模块灭菌。
膜测试模块连接到位于竖直安装的压力罐底部的三通阀。压力罐最初填充超纯水(获自密理博西格玛公司的MILLI-Q水净化系统)。打开压力罐和测试模块之间的三通阀，使水流入中空纤维的内腔并从模块的相对端流出。当中空纤维的内腔填充有水时，将测试模块的端部加盖。将压力逐渐增加至30psi。测试模块上的侧端口用于允许滤液离开模块进入第一收集容器。将水在30psi下通过中空纤维模块过滤至少10分钟。然后关闭压力罐底部的三通阀并除去压力罐中的任何剩余水。
将压力罐减压并填充浓度为约1×109衣壳/mL的AAV血清型2(AAV2)(宾夕法尼亚州莫尔文的Vector BioLabs公司(Vector BioLabs,Malvern,PA))磷酸盐缓冲盐水溶液。然后密封压力罐，加压至30psi，并打开三通阀。将滤液收集在放置在数字天平上的已配衡的第二收集容器中。将至少100L/m2的AAV2溶液通过膜测试模块进行过滤。使用PROGENXpress AAV2 ELISA试剂盒(宾夕法尼亚州韦恩的PROGEN公司(PROGEN,Wayne,PA))测量滤液和进料中的AAV2浓度。通过将滤液中AAV2的浓度除以进料中AAV2浓度并乘以100来计算AAV2的百分比产率。所计算的AAV2的百分比产率为100％。
实施例13
噬菌体T7用于模拟尺寸大于AAV的病毒污染物，并证明膜去除大病毒污染物的能力。将T7噬菌体以1×107pfu/mL的浓度掺入磷酸盐缓冲液(pH 7.4，4mS/cm)中以制备进料溶液。在过滤期间使用恒定流速进行对含有噬菌体的进料溶液的过滤。
如方法E中所述(使用实施例10中制备的中空纤维)制备中空纤维膜测试模块(聚碳酸酯管，长度为13mm，内径为4mm，各自具有10根至15根纤维，总过滤面积为5cm2至6cm2)，并使用伽马辐照(25kGy至45kGy)灭菌。竖直安装膜测试模块。将压力计在竖直安装的模块的入口处成直线放置。使用蠕动泵和MASTERFLEX管材(尺寸14，科尔-帕默公司)将攻击溶液从容器泵送到中空纤维的内腔中。将泵设定为提供20psi至30psi的跨膜压力的流速。首先将超纯水(获自密理博西格玛公司的MILLI-Q水净化系统)泵入模块中，同时将模块的相对端除盖，使水完全填充膜内腔。一旦内腔填充有水，就将模块加盖并以死端过滤模式操作模块。测试模块上的侧端口用于允许滤液离开模块。将滤液收集在放置在数字天平上的已配衡烧杯中。将超纯水通过测试模块过滤至少10分钟，并监测跨膜压力。在最初的水冲洗后，将入口进料切换为T7噬菌体进料溶液。收集原本表示系统的死体积的最初滤液并丢弃。水从入口管线排出。以与水所用相同的流速泵送T7噬菌体进料溶液，从而提供20psi至30psi的跨膜压力。至少使用100L/m2的进料溶液来攻击膜。将滤液收集在放置在数字天平上的已配衡无菌容器中。在整个实验过程中监测跨膜压力。根据方法H确定滤液的T7噬菌体浓度和对应的LRV值。针对T7噬菌体测量的LRV>6。
本文所引用的所有参考文献和公布全文均明确地以引用方式并入本公开。本文讨论了本发明的例示性实施方案，并且引用了本发明范围内可能的变型。例如，结合一个例示性实施方案描绘的特征可与本发明的其他实施方案结合使用。在不脱离本发明范围的前提下，本发明中的这些以及其他变型和修改对本领域内的技术人员将是显而易见的，并且应当理解，本发明并不限于本文阐述的例示性实施方案。因此，本发明仅受以下所提供的权利要求书及其等同物的限定。

Claims (27)

1.一种中空纤维膜；
所述中空纤维膜由包含芳族砜聚合物和聚噁唑啉的聚合物共混物制成；
其中所述中空纤维膜包括面向中空纤维膜内腔的内表面、面向外的外表面和具有壁厚的中间壁；
其中所述中空纤维膜是整体非对称的、可透过的中空纤维膜。
2.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其中所述芳族砜聚合物包括聚砜或聚醚砜。
3.根据权利要求1至2中的任一项所述的中空纤维膜，其中所述聚噁唑啉为聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEtOx)。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的中空纤维膜，其中所述聚噁唑啉具有约25kg/mol至约500kg/mol的分子量。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的中空纤维膜，其中具有最小孔隙尺寸的区邻接所述内表面。
6.根据权利要求5所述的中空纤维膜，其中具有最大孔隙尺寸的区邻接所述外表面。
7.根据权利要求5至6中的任一项所述的中空纤维膜，其中所述具有最小孔隙尺寸的区与所述外表面邻接。
8.根据权利要求7所述的中空纤维膜，其中所述具有最大孔隙尺寸的区邻接所述内表面。
9.根据权利要求5至8中的任一项所述的中空纤维膜，其中所述具有最小孔隙尺寸的区中的孔隙的尺寸在10nm至100nm的范围内。
10.根据权利要求5至8中的任一项所述的中空纤维膜，其中所述具有最小孔隙尺寸的区中的孔隙的尺寸在30nm至60nm的范围内。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的中空纤维膜，其中所述聚合物共混物还包含亲水性聚合物和溶剂。
12.根据权利要求11所述的中空纤维膜，其中所述亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、聚乙烯醇、聚乙二醇单酯、聚山梨醇酯、羧甲基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、或者这些聚合物的改性物或共聚物。
13.根据权利要求11所述的中空纤维膜，其中所述溶剂为极性非质子溶剂或质子溶剂。
14.根据权利要求11所述的中空纤维膜，其中所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮。
15.根据权利要求1至14中的任一项所述的中空纤维膜，其中所述聚合物共混物包含大于7重量％或小于3重量％的聚乙烯吡咯烷酮。
16.根据权利要求1至14中的任一项所述的中空纤维膜，其中所述聚合物共混物不包含聚乙烯吡咯烷酮。
17.根据权利要求1至16中的任一项所述的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜包括从所述内表面朝向所述外表面延伸的曲折结构。
18.一种方法，所述方法包括：
提供包含芳族砜聚合物和聚噁唑啉的纺丝溶液，以及包含水、溶剂和非溶剂的镗孔液体；以及
纺制中空纤维，其中用于纺丝液的喷丝头外径在300μm至1000μm的范围内，喷丝头针外径在200μm至1000μm的范围内，并且喷丝头针内径在100μm至1000μm的范围内。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述镗孔液体的所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮。
20.根据权利要求18至19中的任一项所述的方法，其中所述镗孔液体的所述非溶剂包括聚乙二醇。
21.根据权利要求18至20中的任一项所述的方法，其中所述纺丝溶液还包含亲水性聚合物。
22.一种根据权利要求1至17中的任一项所述的中空纤维膜用于过滤液体的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述液体包含选自腺相关病毒(AAV)衣壳、病毒、病毒样颗粒的生物制品。
24.根据权利要求22至23中的任一项所述的用途，其中所述中空纤维膜具有超过80％的腺相关病毒(AAV)衣壳产率。
25.根据权利要求22至24中的任一项所述的用途，其中所述中空纤维膜具有35nm或更大的病毒或噬菌体的大于4的对数下降值(LRV)。
26.根据权利要求22至25中的任一项所述的用途，其中所述中空纤维膜具有50nm或更大的病毒或噬菌体的大于5的对数下降值(LRV)。
27.根据权利要求22至26中的任一项所述的用途，其中所述中空纤维膜能够去除35nm或更大的病毒或噬菌体。
CN202280025512.6A 2021-03-30 2022-03-10 包含聚砜和聚噁唑啉的中空纤维膜及其制造方法 Pending CN117120152A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63/167,754 2021-03-30
US202163264398P 2021-11-22 2021-11-22
US63/264,398 2021-11-22
PCT/IB2022/052168 WO2022208201A1 (en) 2021-03-30 2022-03-10 Hollow-fiber membrane comprising polysulfone and polyoxazoline and method making thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117120152A true CN117120152A (zh) 2023-11-24

Family

ID=88797079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280025512.6A Pending CN117120152A (zh) 2021-03-30 2022-03-10 包含聚砜和聚噁唑啉的中空纤维膜及其制造方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117120152A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4898797B2 (ja) 改善された濾過挙動を有する精密濾過膜
JP5065379B2 (ja) 限外濾過膜
US8758625B2 (en) Use of porous hollow-fiber membrane for producing clarified biomedical culture medium
JP4683506B2 (ja) 合成分離膜
JP5433921B2 (ja) 高分子多孔質中空糸膜
JP6158787B2 (ja) マクロ孔質濾過膜
JP6184464B2 (ja) 繊維形成のための性能向上添加剤及びポリスルホン繊維
US20210229043A1 (en) Membrane for Capillary Microfiltration
CN114452844B (zh) 一种用于生物大分子纯化的pes中空纤维膜及其制备方法与应用
JP6675335B2 (ja) 有機溶剤耐性を有するポリアミド限外濾過膜、及びその製造方法
US20240157306A1 (en) Hollow-fiber membrane and method making thereof
JPS60142860A (ja) ウイルスの除去方法
CN117120152A (zh) 包含聚砜和聚噁唑啉的中空纤维膜及其制造方法
CN114206482B (zh) 分离膜
JPS6336805B2 (zh)
WO2024042431A1 (en) Hollow-fiber membrane made from a polymeric blend comprising an aromatic sulfone polymer and polyoxazoline
JPH03267132A (ja) 中空糸状フイルター

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20240305

Address after: American Minnesota

Applicant after: Shuwanuo Intellectual Property Co.

Country or region after: U.S.A.

Address before: American Minnesota

Applicant before: 3M INNOVATIVE PROPERTIES Co.

Country or region before: U.S.A.

TA01 Transfer of patent application right