Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN116761622A - 药物产品及其用途 - Google Patents

药物产品及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN116761622A
CN116761622A CN202180089662.9A CN202180089662A CN116761622A CN 116761622 A CN116761622 A CN 116761622A CN 202180089662 A CN202180089662 A CN 202180089662A CN 116761622 A CN116761622 A CN 116761622A
Authority
CN
China
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
antibody
antigen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180089662.9A
Other languages
English (en)
Inventor
张欣
丁健
马慧
潘晓龙
傅士龙
周立耀
袁洋洋
马树立
赵猛
师二侠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shihuida Pharmaceuticals Group (JILIN) Ltd
Original Assignee
Dingfu Biotarget Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dingfu Biotarget Co ltd filed Critical Dingfu Biotarget Co ltd
Publication of CN116761622A publication Critical patent/CN116761622A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

一种药物产品，其包含靶向GITR的抗原结合蛋白和免疫检查点抑制剂，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中的至少一个CDR，且包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中的至少一个CDR，还提供该药物产品在治疗癌症中的用途。

Description

药物产品及其用途 技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种药物产品及其用途。
背景技术
GITR是TNF受体家族的一个成员，GITR是分子量大小约为26kDa的I型跨膜蛋白，和TNF受体家族其它分子有14-28％的同源性(Gurney AL et al，1999)。GITR组成型在Treg上高表达，在未活化的CD4 +T细胞、CD8 +T细胞、NK和NKT细胞上低表达。当T细胞活化后，GITR在CD4 +T、CD8 +T和NK细胞高表达升高(S.Ronchetti，et al.,2004)。GITR天然配体GITRL在APC上表达，GITRL结合GITR后，提供共刺激信号，调节抗原特异性T细胞应答，加强细胞免疫和体液免疫(Selvakumar Sukumar et al.，2017)。
发明内容
本申请提供了一种药物产品，其包含靶向GITR的抗原结合蛋白和免疫检查点抑制剂。所述药物产品具备下组中一个或多个有益效果：1)有效地预防、缓解或治疗癌症；2)所述靶向GITR的抗原结合蛋白和所述免疫检查点抑制剂存在协同作用。本申请还提供了所述药物产品在预防、缓解或治疗癌症，尤其是GITR阳性癌症和/或PD-1阳性癌症中的用途和制药用途。本申请还提供了所述靶向GITR的抗原结合蛋白在预防、缓解或治疗癌症，尤其是GITR阳性癌症的用途。
一方面，本申请提供了一种药物产品，其包含靶向GITR的抗原结合蛋白和免疫检查点抑制剂，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中的至少一个CDR，且包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中的至少一个CDR。
在某些实施方式中，所述药物产品为药物组合物。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR3。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR2。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR1。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR1。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR2。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR3。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含HCDR2，所述HCDR2包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含HCDR1，所述HCDR1包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含LCDR3，所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含LCDR2，所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包括抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，所述抗原结合片段包括Fab，Fab’，F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或dAb。
在某些实施方式中，所述抗体为人源化抗体。
在某些实施方式中，所述VL包括框架区L-FR1，L-FR2，L-FR3，和L-FR4。
在某些实施方式中，所述L-FR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述L-FR1包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR1包含SEQ ID NO:13、30、34中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR2位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，且所述L-FR2包 含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR2包含SEQ ID NO:14、31中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR3位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，且所述L-FR3包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR3包含SEQ ID NO:15、32中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR4的N末端与所述LCDR3的C末端相连，且所述L-FR4包含SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR4包含SEQ ID NO:16、33中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VL包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VL包含SEQ ID NO:9、20-22中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包括抗体轻链恒定区，且所述抗体轻链恒定区包括人Igκ恒定区。
在某些实施方式中，所述抗体轻链恒定区包含SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含抗体轻链LC，且所述LC包含SEQ ID NO:50、46-48中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VH包括框架区H-FR1，H-FR2，H-FR3，和H-FR4。
在某些实施方式中，所述H-FR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述H-FR1包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR1包含SEQ ID NO:5、25、29中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，且所述H-FR2包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR2包含SEQ ID NO:6、26中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，且所述H-FR3包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR3包含SEQ ID NO:7、27中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR4的N末端与所述HCDR3的C末端相连，且所述H-FR4包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR4包含SEQ ID NO:8、28中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VH包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VH包含SEQ ID NO:1、17-19中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区源自人IgG重链恒定区。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区源自人IgG1重链恒定区。
在某些实施方式中，所述抗体重链恒定区包含SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含抗体重链HC，且所述HC包含SEQ ID NO:49、43-45中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂阻碍PD-1和PD-L1的相互作用。
在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂包含PD-1抑制剂。
在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂包含PD-1抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR3包含RMP1-14的HCDR3。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR2包含RMP1-14的HCDR2。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR1包含RMP1-14的HCDR1。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR3包含RMP1-14的LCDR3。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR2包含RMP1-14的LCDR2。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的所述LCDR1包含RMP1-14的LCDR1。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VH，所述VH包含RMP1-14的VH。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VL，所述VL包含RMP1-14的VL。
在某些实施方式中，所述靶向GITR的抗原结合蛋白和所述免疫检查点抑制剂在所述药物产品中相互不混合。
在某些实施方式中，所述靶向GITR的抗原结合蛋白和所述免疫检查点抑制剂在所述药物产品中分别存在于不同的容器中。
另一方面，本申请提供本申请所述的药物产品在制备预防、缓解或治疗癌症的药物中的用途。
在某些实施方式中，所述癌症包括GITR阳性的癌症；和/或，所述癌症包括PD-1阳性的癌症。
在某些实施方式中，所述癌症包括实体瘤。
在某些实施方式中，所述癌症选自下组：结肠癌、直肠癌和乳腺癌。
另一方面，本申请提供靶向GITR的抗原结合蛋白和免疫检查点拮抗剂在制备预防、缓解或治疗癌症的药物中的用途，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中的至少一个CDR，且包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中的至少一个CDR。
在某些实施方式中，所述癌症包括GITR阳性的癌症；和/或，所述癌症包括PD-1阳性的癌症。
在某些实施方式中，所述癌症包括实体瘤。
在某些实施方式中，所述癌症选自下组：结肠癌、直肠癌和乳腺癌。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR3。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR2。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR1。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR1。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR2。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR3。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含HCDR2，所述HCDR2包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含HCDR1，所述HCDR1包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含LCDR3，所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含LCDR2，所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包括抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，所述抗原结合片段包括Fab，Fab’，F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或dAb。
在某些实施方式中，所述抗体为人源化抗体。
在某些实施方式中，所述VL包括框架区L-FR1，L-FR2，L-FR3，和L-FR4。
在某些实施方式中，所述L-FR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述L-FR1包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR1包含SEQ ID NO:13、30、34中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR2位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，且所述L-FR2包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR2包含SEQ ID NO:14、31中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR3位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，且所述L-FR3包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR3包含SEQ ID NO:15、32中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR4的N末端与所述LCDR3的C末端相连，且所述L-FR4包含SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述L-FR4包含SEQ ID NO:16、33中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VL包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VL包含SEQ ID NO:9、20-22中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包括抗体轻链恒定区，且所述抗体轻链恒定区包括人Igκ恒定区。
在某些实施方式中，所述抗体轻链恒定区包含SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含抗体轻链LC，且所述LC包含SEQ ID NO:50、46-48中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VH包括框架区H-FR1，H-FR2，H-FR3，和H-FR4。
在某些实施方式中，所述H-FR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述H-FR1包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR1包含SEQ ID NO:5、25、29中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，且所述H-FR2包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR2包含SEQ ID NO:6、26中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，且所述H-FR3包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR3包含SEQ ID NO:7、27中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR4的N末端与所述HCDR3的C末端相连，且所述H-FR4包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述H-FR4包含SEQ ID NO:8、28中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VH包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述VH包含SEQ ID NO:1、17-19中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区源自人IgG重链恒定区。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区源自人IgG1重链恒定区。
在某些实施方式中，所述抗体重链恒定区包含SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白包含抗体重链HC，且所述HC包含SEQ ID NO:49、43-45中任一项所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂阻碍PD-1和PD-L1的相互作用。
在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂包含PD-1抑制剂。
在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂包含PD-1抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR3包含RMP1-14的HCDR3。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR2包含RMP1-14的HCDR2。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR1包含RMP1-14的HCDR1。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR3包含RMP1-14的LCDR3。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR2包含RMP1-14的LCDR2。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的所述LCDR1包含RMP1-14的LCDR1。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VH，所述VH包含RMP1-14的VH。
在某些实施方式中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VL，所述VL包含RMP1-14的VL。
另一方面，本申请提供一种预防、缓解或治疗癌症的方法，其包括以下步骤：向有需要的受试者施用本申请所述的抗原结合蛋白，和/或，向有需要的受试者施用本申请所述的免疫检查点抑制剂。
在某些实施方式中，所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用本申请所述的药物产品。
在某些实施方式中，所述癌症包括GITR阳性的癌症；和/或，所述癌症包括PD-1阳性的癌症。
在某些实施方式中，所述癌症包括实体瘤。
在某些实施方式中，所述癌症选自下组：结肠癌、直肠癌和乳腺癌。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白的给药剂量为1mg/Kg-10mg/Kg。
在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂的给药剂量为1mg/Kg-10mg/Kg。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白的给药频率为每周2次。
在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂的给药频率为每周2次。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白的给药方式为注射。
在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂的给药方式为注射。
在某些实施方式中，所述抗原结合蛋白的浓度为1mg/mL-10mg/mL。
在某些实施方式中，所述免疫检查点抑制剂的浓度为1mg/mL-10mg/mL。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明书如下：
图1A显示的是本申请所述药物产品对小鼠体重的影响。
图1B显示的是本申请所述药物产品对小鼠肿瘤体积的影响。
图2A-2D显示了不同的治疗组对小鼠肿瘤体积的影响。
图3A显示的是本申请所述靶向GITR的抗原结合蛋白对小鼠体重的影响。
图3B显示的是本申请靶向GITR的抗原结合蛋白对小鼠肿瘤体积的影响。
图4A-4D显示了不同的治疗组对小鼠肿瘤体积的影响。
图5A-5B显示了本申请所述药物产品对小鼠体重和小鼠肿瘤体积的影响。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
以下对本申请做进一步描述：在本申请中，除非另有说明，否则使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，所用的蛋白质和核酸化学、分子生物学、细胞和组织培养、微生物学、免疫学相关术语和实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本申请，下面提供相关术语的定义和解释。
在本申请中，术语“抗原结合蛋白”通常是指包含结合抗原的部分的蛋白质，以及任选地 允许结合抗原的部分采用促进抗原结合蛋白与抗原结合的构象的支架或骨架部分。抗原结合蛋白的实例包括但不限于抗体、抗原结合片段(Fab，Fab’，F(ab) 2，Fv片段，F(ab’) 2，scFv，di-scFv和/或dAb)、免疫缀合物、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、抗体片段、抗体衍生物、抗体类似物或融合蛋白等，只要它们显示出所需的抗原结合活性即可。在本申请中，所述“分离的抗原结合蛋白”可以包含结合抗原的部分和任选地，允许抗原结合部分采用促进所述抗原结合部分结合抗原的构象的支架或构架部分。例如，所述分离的抗原结合蛋白可以包含例如抗体来源的蛋白支架或具有移植的CDR或CDR衍生物的备选蛋白支架或人工支架。此类支架可以包括被引入例如以稳定抗原结合蛋白的三维结构的突变的抗体来源的支架以及包含例如生物相容性聚合物的完全合成的支架。参见例如Korndorfer等,2003,Proteins:Structure,Function,and Bioinformatics,53(1):121-129(2003)；Roque等,Biotechnol.Prog.20:639-654(2004)。此外，肽抗体模拟物(PAMs)以及利用纤连蛋白组分基于抗体模拟物的支架可以用作支架。在本申请中，所述分离的抗原结合蛋白可以以7x10 -12或更低的KD值结合源自人和猴的GITR蛋白，其中所述KD值可以通过BLI法测定。
在本申请中，术语“GITR”通常指“糖皮质激素诱导的TNF相关基因”，也称为TNF受体超家族18(TNFRSF18)、AITR或CD357。在本申请中，所述GITR可以与GITR配体(GITRL)结合。所述GITR可以包括由细胞天然表达的GITR的任何变体或同种型。例如，人源的GITR可以包括3种变体，其氨基酸序列可以分别如登录号NP_004186、NP_683699和NP_683700所示。人和鼠形式的GITR的氨基酸和核酸序列描述于WO98/06842中，其以引用的方式并入本申请。也参见GenBank登录号Q9Y5U5(人来源的氨基酸序列)和AF109216(鼠来源的核酸和氨基酸序列)。成熟的人GITR多肽可以包含SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列。来自食蟹猴的示例性成熟GITR蛋白可以包含SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列。此外，术语“GITR”也包括天然存在的等位基因。
在本申请中，术语“GITRL”通常指GITR配体或其功能活性部分，和/或可溶性GITR配体。GITRL还可以包括GITRL的天然存在的等位基因变体、与天然存在的GITR配体分子在氨基酸序列上不同的GITR配体变体、以及这样的变体的组合，其中这些变体保留特异性地结合GITR受体的能力。
在本申请中，术语“免疫检查点抑制剂”通常指能够抑制免疫检查点生物学活性的任何试剂。在本申请中，所述免疫检查点(immune cheeckpoint)可以为在免疫系统中起抑制作用的调节分子。所述免疫检查点可以表达于免疫细胞上，抑制免疫细胞的功能。所述免疫检查点可以与肿瘤免疫逃逸相关。在本申请中，所述免疫检查点可以包括PD-1。在本申请中，所述 抑制剂可以包括能够抑制配体和受体(例如PD-1和PD-L1)之间相互作用的任何试剂。在本申请中，所述试剂可以为化学试剂，也可以为蛋白质和/或多肽。例如，所述试剂可以包括抗体或其抗原结合片段。
在本申请中，术语“PD-1”通常指CD28家族的免疫抑制受体。PD-1可以表达于预先活化的T细胞，并与两个配体PD-L1和/或PD-L2结合。在本申请中，所述PD-1可以包括人PD-1(hPD-1)或其变体、同种型以及物种同源物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。hPD-1的GenBank登录号为U64863。
在本申请中，术语“PD-L1”通常指PD-1的一种细胞表面糖蛋白配体之一。所述PD-L1可以与PD-1结合。所述PD-L1可以与PD-1结合时下调T细胞的活化和/或细胞因子的分泌。在本申请中，所述PD-L1可以包括人PD-L(hPD-L1)或其变体、同种型以及物种同源物，以及与hPD-L1具有至少一个共同表位的类似物。hPD-L1的GenBank登录号为Q9NZQ7。
在本申请中，术语“药物产品”通常指用于预防、缓解或治疗人的疾病(例如癌症)，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。在本申请中，所述药物产品可以包括生物制品。例如，所述药物产品可以包括抗原结合蛋白。又例如，所述药物产品可以包括化学药。在本申请中，所述药物产品可以为混合物，也可以为组合物。在本申请中，所述药物产品可以以整体包装的形式存在，也可以被包装为多个包装。
在本申请中，术语“GITR阳性的癌症”通常指肿瘤细胞(例如肿瘤浸润Treg细胞)表达GITR的癌症。
在本申请中，术语“PD-1阳性的癌症”通常指肿瘤细胞表达PD-1的癌症。
在本申请中，术语“实体瘤”通常指可以通过临床检查(例如X线照射、CT扫描、B超或触诊等)手段检测到的有形的肿瘤。所述肿瘤可以包括异常细胞生长形成的赘生物或实体病变。
在本申请中，术语“乳腺癌”通常指发生在乳腺腺上皮组织的癌症。
在本申请中，术语“直肠癌”通常指发生在从齿状线至直肠乙状结肠交界处之间的癌症。
在本申请中，术语“结肠癌”通常指发生于结肠部位的消化道的癌症。例如，所述结肠癌可以发生于直肠与乙状结肠交界处。
在本申请中，术语“可变结构域”通常指抗体重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可以分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体的变化最大的部分(相对于相同类型的其它抗体)，且包含抗原结合位点。
在本申请中，术语“可变”通常指在抗体之间可变结构域的某些区段在序列上存在很大差 异的事实。V结构域介导抗原结合并决定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，可变性并非在整个可变结构域范围内均匀分布。相反，它可以集中在轻链和重链可变结构域中称为高变区(CDR或HVR)的三个区段中。可变结构域的更高度保守的部分称为框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域可以各自包含四个FR区，大多数采用β-折叠构型，通过三个CDR连接，其形成环形连接，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的CDR可以通过FR区紧密靠近地保持在一起，并且来自另一条链的CDR一同促进抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat et al,Sequences of Immunological Interest,Fifth Edition,National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991))。恒定结构域可以不直接参与抗体与抗原的结合，但显示出各种效应子功能，例如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。
在本申请中，术语“抗体”通常指免疫球蛋白或其片段或其衍生物，涵盖包括抗原结合位点的任何多肽，无论其是在体外还是体内产生的。该术语可以包括多克隆的、单克隆的、单特异性的、多特异性的、非特异性的、人源化的、单链的、嵌合的、合成的、重组的、杂化的、突变的和移植的抗体。除非另外被术语“完整的”修饰，如在“完整的抗体”中，为了本申请的目的，术语“抗体”也包括抗体片段，比如Fab、F(ab')2、Fv、scFv、Fd、dAb和保持抗原结合功能(例如，特异性结合GITR)的其它抗体片段。通常，这样的片段可以包括抗原结合结构域。基本的4链抗体单元是由两个相同的轻(L)链和两个相同的重(H)链组成的异四聚体糖蛋白。IgM抗体由5个基本的异四聚体单元与另外一个称为J链的多肽组成，且含有10个抗原结合位点，而IgA抗体包括2-5个可以与J链相结合聚合形成多价组合的基本4链单元。就IgG而言，4链单元一般为约150,000道尔顿。每个L链通过一个共价二硫键与H链连接，而两个H链通过一个或多个取决于H链同种型的二硫键相互连接。每个H和L链还具有规则间隔的链内二硫化桥键。每个H链在N末端具有可变结构域(VH)，对于α和γ链各自继之以三个恒定结构域(CH)、对于μ和ε同种型继之以四个CH结构域。每个L链在N末端具有可变结构域(VL)，在其另一端具有恒定结构域。VL与VH对应，且CL与重链的第一恒定结构域(CH1)相对应。特定的氨基酸残基可以被认为在轻链和重链可变结构域之间形成界面。VH和VL可以配对一起形成单个抗原结合位点。对于不同类别抗体的结构和性质，参见例如Basic and Clinical Immunology,8th Edition,Daniel P.Sties,Abba I.Terr and Tristram G.Parsolw(eds),Appleton & Lange,Norwalk,Conn.,1994，第71页和第6章。来自任何脊椎动物物种的L链可以基于其恒定结构域的氨基酸序列被分为两种明显不同的类型中的一种，称为κ和λ。取决于其重链(CH)恒定结构域的氨基酸序列，可以将免疫球蛋白分为不同的类别或同种型。存在五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，具有分别被命名 为α、δ、ε、γ和μ的重链。基于CH序列和功能方面的相对小的差异，将γ和α类进一步分成亚类，例如，人可以表达下述亚类：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgK1。
在本申请中，术语“CDR”通常指抗体可变结构域的区域，其序列是高度可变的和/或形成结构定义环。通常，抗体可以包括六个CDR；在VH中三个(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，和在VL中三个(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。在天然抗体中，HCDR3和LCDR3可以显示所述六个CDR的大多数多样性，并且特别地HCDR3被认为在赋予抗体的精细特异性方面起独特作用。参见，例如Xu et al,Immunity 13:37-45(2000)；Johnson and Wu,in Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2003)。实际上，仅由重链组成的天然存在的骆驼抗体在缺乏轻链的情况功能正常且稳定。例如,Hamers-Casterman et al.,Nature 363:446-448(1993)；Sheriff et al,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
在本申请中，术语“FR”通常指抗体可变结构域的更高度保守的部分，其被称为框架区。通常，天然重链和轻链的可变结构域可以各自包含四个FR区，即在VH中四个(H-FR1，H-FR2，H-FR3，和H-FR4)，和在VL中四个(L-FR1，L-FR2，L-FR3，和L-FR4)。例如，本申请所述的分离的抗原结合蛋白的VL可以包括框架区L-FR1，L-FR2，L-FR3，和L-FR4。本申请所述的分离的抗原结合蛋白的VH可以包括框架区H-FR1，H-FR2，H-FR3，和H-FR4。
在本申请中，术语“抗原结合片段”通常指具有抗原结合活性的片段。在本申请中，所述抗原结合片段可以包括Fab，Fab’，F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或dAb。
在本申请中，术语“Fab”通常是指含有重链可变结构域和轻链可变结构域的片段，并且还含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)；术语“Fab’”通常是指在重链CH1结构域的羧基端添加少量残基(包括一个或多个来自抗体铰链区的半胱氨酸)而不同于Fab的片段；术语“F(ab') 2”通常是指Fab’的二聚体，包含通过铰链区上的二硫桥连接的两个Fab片段的抗体片段。术语“Fv”通常是指含有完整抗原识别与结合位点的最小抗体片段。在某些情形中，该片段可以由一个重链可变区和一个轻链可变区以紧密非共价结合的二聚体组成；术语“dsFv”通常是指二硫键稳定的Fv片段，其单个轻链可变区与单个重链可变区之间的键是二硫键。术语“dAb片段”通常是指由VH结构域组成的抗体片段。在本申请中，术语“scFv”通常是指抗体的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域通过柔性肽连接子共价连接配对形成的单价分子；此类scFv分子可具有一般结构：NH 2-VL-连接子-VH-COOH或NH 2-VH-连接子-VL-COOH。
在本申请中，术语“人源化抗体”通常是指非人抗体(例如小鼠抗体)的CDR区以外的部分或全部有的氨基酸被源自人免疫球蛋白的相应的氨基酸置换的抗体。在CDR区中，氨基酸 的小的添加、缺失、插入、置换或修饰也可以是允许的，只要它们仍保留抗体结合特定抗原的能力。人源化抗体可任选地包含人类免疫球蛋白恒定区的至少一部分。“人源化抗体”保留类似于原始抗体的抗原特异性。非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式可以最低限度地包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。在某些情形中，可以将人免疫球蛋白(受体抗体)中的CDR区残基用具有所期望性质、亲和力和/或能力的非人物种(供体抗体)(诸如小鼠，大鼠，家兔或非人灵长类动物)的CDR区残基替换。在某些情形中，可以将人免疫球蛋白的FR区残基用相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体中或在供体抗体中没有的氨基酸修饰。进行这些修饰可以是为了进一步改进抗体的性能，诸如结合亲和力。
在本申请中，术语“直接相连”可以与术语“间接相连”相对，术语“直接相连”通常是指直接连接。例如，所述直接相连可以为物质间没有间隔子而直接相连的情况。所述间隔子可以是连接子。例如，所述连接子可以为肽连接子。术语“间接相连”通常是指物质间不直接相连的情况。例如，所述间接相连可以为通过间隔子而连接的情况。例如，在本申请所述的分离的抗原结合蛋白中，所述L-FR1的C末端与所述LCDR1的N末端可以直接或间接相连。
在本申请中，术语“分离的核酸分子”通常指任何长度的分离形式的核苷酸，脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或从其天然环境分离的或人工合成的类似物。
在本申请中，术语“载体”通常指可将编码某蛋白的多聚核苷酸插入其中并使蛋白获得表达的一种核酸运载工具。载体可通过转化、转导或转染宿主细胞，使其携带的遗传物质元件在宿主细胞内表达得以表达。例如，所述载体可以为质粒。一种载体可能含有多种控制表达的元件，包括启动子序列、转录起始序列、增强子序列、选择元件及报告基因。另外，载体还可含有复制起始位点。载体还有可能包括有协助其进入细胞的成分，如病毒颗粒、脂质体或蛋白外壳，但不仅仅只有这些物质。
在本申请中，术语“细胞”通常指可以是或已经是受试者质粒或载体的接受者的单个细胞、细胞系或细胞培养物，其包括本申请所述的核酸分子或本申请所述的载体。细胞可以包括单个细胞的后代。由于天然、偶然或有意的突变，后代可以不一定与原始母细胞完全相同(在总DNA互补体的形态上或在基因组上)。细胞可包括用本申请所述的载体在体外转染的细胞。细胞可以是细菌细胞(例如，大肠杆菌)、酵母细胞或其它真核细胞，例如，所述细胞可以为哺乳动物细胞。
在本申请中，术语“药物组合物”通常指涉及适合施用于患者、例如人患者的组合物。例如，本申请所述的药物组合物，其可以包含本申请所述的分离的抗原结合蛋白、本申请所述的核酸分子、本申请所述的载体和/或本申请所述的细胞，以及任选地药学上可接受的佐剂。 此外，所述药物组合物还可以包含一种或多种(药学上有效的)载剂、稳定剂、赋形剂、稀释剂、增溶剂、表面活性剂、乳化剂和/或防腐剂的合适的制剂。组合物的可接受成分在所用剂量和浓度下可以对接受者无毒。本申请的药物组合物包括但不限于液体、冷冻和冻干组合物。在本申请中，术语“药学上可接受的佐剂”通常指与药物给药相容的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等，通常安全、无毒，且既不是生物学上也非其它方面不合需要的。
在本申请中，术语“受试者”通常指人类或非人类动物，包括但不限于猫、狗、马、猪、奶牛、羊、兔、小鼠、大鼠或猴。
在本申请中，术语“包含”通常是指包括明确指定的特征，但不排除其他要素。
在本申请中，术语“约”通常是指在指定数值以上或以下0.5％-10％的范围内变动，例如在指定数值以上或以下0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、或10％的范围内变动。
发明详述
靶向GITR的抗原结合蛋白
本申请所涉及的靶向GITR的抗原结合蛋白可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中的至少一个CDR。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白，其可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中的HCDR3。例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白，其可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中的HCDR2。又例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白，其可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中的HCDR1。
需要说明的是，在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的VL和/或VH中的CDR可以按照Kabat进行定义。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中的至少一个CDR。例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白，其可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中的LCDR1。例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白，其可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中的LCDR2。又例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白，其可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中的LCDR3。
本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白中，所述HCDR3可以包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白中，所述HCDR1可以包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白中，所述HCDR2可以包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白中，所述LCDR1可以包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白中，所述LCDR2可以包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。
本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白中，所述LCDR3可以包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白，其可以包括抗体或其抗原结合片段。例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白可以包括但不限于重组抗体、单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、双特异性抗体、单链抗体、双抗体、三抗体、四抗体、Fv片段、scFv片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段和骆驼化单结构域抗体。
在本申请中，所述抗体可以为人源化抗体。换句话说，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白，其可以为免疫特异性结合至相关抗原(例如人类GITR))且包含基本上具有人类抗体的氨基酸序列的框架(FR)区及基本上具有非人类抗体的氨基酸序列的互补决定区(CDR)的抗体或其变异体、衍生物、类似物或片段。此处的“基本上”在CDR的情况下是指CDR的氨基酸序列与非人类抗体CDR的氨基酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一。所述人源化抗体基本上可以包含所有至少一个且通常两个可变域(Fab、Fab′、F(ab′)2、FabC、Fv)，其中所有或基本上所有CDR区对应于非人类免疫球蛋白(即抗体)的CDR区且所有或基本上所有框架区为具有人类免疫球蛋白共有序列的框架区。例如，人源化抗体还包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(例如，Fc)，通常为人类免疫球蛋白的恒定区。在一些实施方式中，人源化抗体含有轻链以及重链的至少可变域。抗体还可包括重链的CH1、铰链、CH2、CH3及CH4区。在一些实施方式中，人源化抗体仅含人源化轻链。在一些实施方式中，人源化抗体仅含人源化重链。在一些实施方式中，人源化抗体仅含轻链和/或人源化重链的人源化可变域。
在本申请中，所述抗原结合片段可以包括Fab，Fab’，F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或dAb。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白可以与参比抗体竞争结合GITR蛋白，其中所述参比抗体可以包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中的HCDR1-3以及 氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中的LCDR1-3。
在本申请中，所述参比抗体的HCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，且所述参比抗体的LCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述参比抗体的轻链可变区可以包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列；且所述参比抗体的重链可变区可以包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述参比抗体的轻链可以包含SEQ ID NO:50、46-48中任一项所示的氨基酸序列；且所述参比抗体的重链可以包含SEQ ID NO:49、43-45中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述VL可以包括框架区L-FR1，L-FR2，L-FR3，和L-FR4。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述L-FR1的C末端可以与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述L-FR1可以包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
DIVMTQSPLSLPVX 1LGX 2X 3ASISC(SEQ ID NO:39)，其中，X 1可以是S或T，X 2可以是Q或D，X 3可以是P或Q。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述L-FR1可以包含SEQ ID NO:13、30、34中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述L-FR2可以位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，且所述L-FR2可以包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
WYLQX 1PGQSPKLLIY(SEQ ID NO:40)，其中，X 1可以是R或K。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述L-FR2可以包含SEQ ID NO:14、31中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述L-FR3可以位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，且所述L-FR3可以包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列。
GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDX 1GVYYC(SEQ ID NO:41)，其中，X 1可以为L或V。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述L-FR3可以包含SEQ ID NO:15、32中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述L-FR4的N末端可以与所述LCDR3的C末端相连，且所述L-FR4可以包含SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列。
FGGGTKX 1EIK(SEQ ID NO:42)，其中，X 1可以是V或L。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述L-FR4可以包含SEQ ID NO:16、33中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述VL可以包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列。
DIVMTQSPLSLPVX 1LGX 2X 3ASISCRSSQTIVHSNGNTYLEWYLQX 4PGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDX 5GVYYCFQGSHVPWTFGGGTKX 6EIK(SEQ ID NO:24)，其中，X 1可以是S或T，X 2可以是Q或D，X 3可以是P或Q，X 4可以是R或K，X 5可以为L或V，X 6可以是V或L。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述VL可以包含SEQ ID NO:9、20-22中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白可以包括抗体轻链恒定区，且所述抗体轻链恒定区可以包括人Igκ恒定区。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述抗体轻链恒定区可以包含SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白可以包含抗体轻链LC，且所述LC可以包含SEQ ID NO:50、46-48中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述VH可以包括框架区H-FR1，H-FR2，H-FR3，和H-FR4。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述H-FR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述H-FR1可以包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列。
QVX 1LQESGPX 2X 3X 4X 5PX 6QTLX 7LTCX 8FSGFSLS(SEQ ID NO:35)，其中，X 1可以为T或Q，X 2可以为G或T，X 3可以为I或L，X 4可以为L或V，X 5可以为Q或K，X 6可以为S或T，X 7可以为S或T，X 8可以为S或T。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述H-FR1可以包含SEQ ID NO:5、25、29中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述H-FR2可以位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，且所述H-FR2可以包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。
WIRQPX 1GKGLEWLVLI(SEQ ID NO:36)，其中，X 1可以为P或S。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述H-FR2可以包含SEQ ID NO:6、26中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述H-FR3可以位于所述HCDR2与 所述HCDR3之间，且所述H-FR3可以包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
LLTVX 1KDTSX 2NQVX 3LX 4IX 5X 6X 7DX 8X 9DTATYYCAR(SEQ ID NO:37)，其中，X 1可以为S或T，X 2可以为N或K，X 3可以为F或V，X 4可以为K或T，X 5可以为A或T，X 6可以为S或N，X 7可以为V或M，X 8可以为T或P，X 9可以为A或V。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述H-FR3可以包含SEQ ID NO:7、27中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述H-FR4的N末端可以与所述HCDR3的C末端相连，且所述H-FR4可以包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
WGX 1GTX 2VTVSS(SEQ ID NO:38)，其中，X 1可以是Q或T，X 2可以是M或T。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述H-FR4可以包含SEQ ID NO:8、28中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述VH可以包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列。
QVX 1LQESGPX 2X 3X 4X 5PX 6QTLX 7LTCX 8FSGFSLSTFGMGVGWIRQPX 9GKGLEWLVLILWNDIKYYNPALKSLLTVX 10KDTSX 11NQVX 12LX 13IX 14X 15X 16DX 17X 18DTATYYCARVDGYYGYFDVWGX 19GTX 20VTVSS(SEQ ID NO:23)，其中，X 1可以为T或Q，X 2可以为G或T，X 3可以为I或L，X 4可以为L或V，X 5可以为Q或K，X 6可以为S或T，X 7可以为S或T，X 8可以为S或T，X 9可以为P或S，X 10可以为S或T，X 11可以为N或K，X 12可以为F或V，X 13可以为K或T，X 14可以为A或T，X 15可以为S或N，X 16可以为V或M，X 17可以为T或P，X 18可以为A或V，X 19可以是Q或T，X 20可以是M或T。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述VH可以包含SEQ ID NO:1、17-19中任一项所示的氨基酸序列。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白可以包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区可以源自人IgG重链恒定区。在其他一些实施方式中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白可以包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区可以源自人IgG1重链恒定区。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的所述抗体重链恒定区可以包含SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列。
在本申请中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白可以包含抗体重链HC，且所述HC可以包含SEQ ID NO:49、43-45中任一项所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:13所示的 氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32 所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。
本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白可包含抗体轻链可变区VL和抗体重链可变区VH。例如，所述VL可包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。
例如，所述VL可包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。
本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白可包含抗体轻链和抗体重链。
例如，所述轻链可包含SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列。
例如，所述轻链可包含SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。
例如，所述轻链可包含SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。
例如，所述轻链可包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。
例如，所述轻链可包含SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列。
例如，所述轻链可包含SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列。
例如，所述轻链可包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列。
例如，所述轻链可包含SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列。
例如，所述轻链可包含SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列。
例如，所述轻链可包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的HCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，且LCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。其中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。所述VL可包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。所述轻链可包含SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:49所示的氨基酸序列。例如，所述靶向GITR的抗原结合蛋白可以为C3E2。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的HCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，且LCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。其中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。所述VL可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。所述轻链可包含SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。例如，所述靶向GITR的抗原结合蛋白可以为3E2 1-2。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的HCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，且LCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。其中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。所述VL可包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。所述轻链可包含SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。例如，所述靶向GITR的抗原结合蛋白可以为3E2 1-3。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的HCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，且LCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。其中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。所述VL可包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:17所示的氨基酸序列。所述轻链可包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:43所示的氨基酸序列。例如，所述靶向GITR的抗原结合蛋白可以为3E2 1-4。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的HCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，且LCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。其中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。所述VL可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。所述轻链可包含SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列。例如，所述靶向GITR的抗原结合蛋白可以为3E2 2-2。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的HCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，且LCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。其中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。所述VL可包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。所述轻链可包含SEQ ID NO:47 所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列。例如，所述靶向GITR的抗原结合蛋白可以为3E2 2-3。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的HCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，且LCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。其中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。所述VL可包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列。所述轻链可包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列。例如，所述靶向GITR的抗原结合蛋白可以为3E2 2-4。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的HCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，且LCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。其中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。所述VL可包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。所述轻链可包含SEQ ID NO:46所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列。例如，所述靶向GITR的抗原结合蛋白可以为3E2 3-2。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的HCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，且LCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。其中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L- FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。所述VL可包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。所述轻链可包含SEQ ID NO:47所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列。例如，所述靶向GITR的抗原结合蛋白可以为3E2 3-3。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的HCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列，且LCDR1-3可以分别包含SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。其中，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的L-FR1可包含SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列，L-FR2可包含SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列，L-FR3可包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，L-FR4可包含SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列，且H-FR1可包含SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列。H-FR2可包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列。L-FR3可包含SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列。L-FR4可包含SEQ ID NO:28所示的氨基酸序列。所述VL可包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，所述VH可包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列。所述轻链可包含SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列，所述重链可包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列。例如，所述靶向GITR的抗原结合蛋白可以为3E2 3-4。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白可以具有下述性质中的一种或多种：1)能够以7x10 -12或更低的K D值结合源自人和猴的GITR蛋白，其中所述K D值通过BLI法测定；2)能够刺激免疫细胞增殖；3)能够刺激免疫细胞分泌IFN-γ，所述分泌在T细胞活性测定中测得；4)能够抑制肿瘤生长和/或肿瘤细胞增殖；5)能够激活GITR信号通路；6)能够抑制GITR与GITRL结合。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白能够以7x10 -12M或更低的K D值结合源自人和猴的GITR蛋白，其中所述K D值可以通过BLI法测定。例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白结合源自人的GITR蛋白的K D值可以为≤7x10 -12M、≤6x10 -12M、≤5x10 -12M、≤4x10 -12M、≤3x10 -12M、≤2x10 -12M、≤1x10 -12M、≤0.5x10 -12M、≤0.1x10 -12M、≤0.01x10 -12M、≤0.05x10 -12M，或≤0.001x10 -12M。又例如，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白结合源自猴的GITR蛋白的K D值可以为≤7x10 -12M、≤6x10 -12M、≤5x10 -12M、≤4x10 -12M、≤3x10 -12M、≤2x10 -12M、≤1x10 -12M、≤0.5x10 -12M、≤0.1x10 -12M、≤0.01x10 -12M、≤0.05x10 -12M，或≤0.001x10 -12M。此外，本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白结合源自鼠的GITR蛋白的K D值可以为≤7x10 -12M、≤6x10 -12M、≤5x10 -12M、≤4x10 -12M、≤3x10 -12M、≤2x10 -12M、≤1x10 - 12M、≤0.5x10 -12M、≤0.1x10 -12M、≤0.01x10 -12M、≤0.05x10 -12M，或≤0.001x10 -12M。在本申请中，所述K D值还可以通过ELISA、竞争ELISA或BIACORE或KINEXA进行测定。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白能够刺激免疫细胞增殖。例如本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白能在体内或体外维持、提高、加速或延长免疫细胞增殖、生长和/或存活。可采用能检测细胞增殖、生长和/或存活的任何方法，例如细胞增殖试验或上皮屏障完整性试验(epithelial barrier integrity assay)来测定本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白能否刺激免疫细胞增殖。在本申请中，所述免疫细胞可以选自下组一种或多种：淋巴细胞、天然杀伤细胞和髓样细胞。所述淋巴细胞可以为B细胞和/或T细胞。所述髓样细胞可以选自下组一种或多种：单核细胞、巨噬细胞、嗜曙红细胞、肥大细胞、嗜碱细胞和粒细胞。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白能够刺激免疫细胞分泌IFN-γ，所述分泌可以在T细胞活性测定中测得，例如，可以采用ELISA、CBA或MSD法测定免疫细胞分泌的IFN-γ的含量。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白能够预防、缓解或治疗癌症，例如，能够使GITR阳性的癌症的肿瘤体积减小至少约10％，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约99％或100％。又例如，能够使肿瘤细胞数量减少至少约10％，至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约99％或100％。
在本申请中，所述癌症可以包括GITR阳性的癌症；和/或，所述癌症包括PD-1阳性的癌症。
在本申请中，所述癌症可以包括实体瘤。
在本申请中，述癌症可以选自下组：结肠癌、直肠癌和乳腺癌。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白能够激活GITR信号通路，使得本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白能够阻断GITRL及其受体GITR之间的相互作用，将T细胞的功能响应从功能失调状态修复为抗原刺激状态。
在本申请中，所述的靶向GITR的抗原结合蛋白能够抑制GITR与GITRL结合，阻断GITRL及其受体GITR之间的相互作用，将T细胞的功能响应从功能失调状态修复为抗原刺激状态。
免疫检查点抑制剂
在本申请中，所述免疫检查点抑制剂可以阻碍PD-1和PD-L1的相互作用。
在本申请中，所述免疫检查点抑制剂可以包含PD-1抑制剂。
在本申请中，所述免疫检查点抑制剂可以包含PD-1抗体或其抗原结合片段。
例如，所述免疫检查点抑制剂可以包含小鼠PD-1抗体或其抗原结合片段。又例如，所述 免疫检查点抑制剂可以包含人PD-1抗体或其抗原结合片段。例如，所述PD-1抗体或其抗原结合片段可以选择下组：派姆单抗(Pembrolizumab，通用名Keytruda，K药，由默沙东制备)、纳武利尤单抗(Opdivo，通用名Nivolumab，O药，由百时美施贵宝制备)、特瑞普利单抗(由君实生物制备)、信迪利单抗(Sintilimab，由信达生物制备)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab，由恒瑞医药制备)和普雷利珠单抗(由百济神州制备)。
其中，所述人PD-1抗体或其抗原结合片段可以包含VL，所述VL可以分别包含以下的氨基酸序列：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:61)；或，
其中，所述人PD-1抗体或其抗原结合片段可以包含VH，所述VH可以分别包含以下的氨基酸序列：
QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS(SEQ ID NO:63)；或,
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR3可以包含RMP1-14的HCDR3。其中，RMP1-14购自Bioxcell，货号为BE0146。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR2可以包含RMP1-14的HCDR2。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR1可以包含RMP1-14的HCDR1。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR3可以包含RMP1-14的LCDR3。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR2可以包含RMP1-14的LCDR2。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的所述LCDR1可以包含RMP1-14的LCDR1。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VH，所述VH可以包含RMP1-14的VH。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VL，所述VL可以包含RMP1-14的VL。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR3可以包含派姆单抗的HCDR3；或者，可以包含纳武利尤单抗的HCDR3。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR2可以包含派姆单抗的HCDR2；或者，可以包含纳武利尤单抗的HCDR2。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR1可以包含派姆单抗的HCDR1；或者，可以包含纳武利尤单抗的HCDR1。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR3可以包含派姆单抗的LCDR3；或者，可以包含纳武利尤单抗的LCDR3。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR2可以包含派姆单抗的LCDR2；或者，可以包含纳武利尤单抗的LCDR2。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的所述LCDR1可以包含派姆单抗的LCDR1；或者，可以包含纳武利尤单抗的LCDR1。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VH，所述VH可以包含派姆单抗的VH；或者，可以包含纳武利尤单抗的VH。
在本申请中，所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VL，所述VL可以包含派姆单抗的VL；或者，可以包含纳武利尤单抗的VL。
药物产品及其用途
一方面，本申请提供一种药物产品，其包含本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白和本申请所述的免疫检查点抑制剂。
在本申请中，所述药物产品可以包括药物组合物。例如，所述药物组合物还可以包括药学上可接受的试剂。在本申请中，所述药学上可接受的试剂可以包括稳定剂、pH调节剂和/或赋形剂。例如，所述药物组合物可以具备剂型。在本申请中，所述剂型可以包括液体制剂。
在本申请中，所述药物产品中所述靶向GITR的抗原结合蛋白和所述免疫检查点抑制剂 可以相互不混合。例如，所述药物产品中所述靶向GITR的抗原结合蛋白和所述免疫检查点抑制剂可以分别存在于不同的容器中。在本申请中，所述容器可以包括注射用玻璃瓶。
一方面，本申请提供了本申请所述的药物产品在制备预防、缓解或治疗癌症的药物中的应用。
一方面，本申请提供了本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白和本申请所述的免疫检查点抑制剂在制备预防、缓解或治疗癌症的药物中的用途。
一方面，本申请提供一种预防、缓解或治疗癌症的方法，其包括以下步骤：向有需要的受试者施用本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白，和/或，向有需要的受试者施用本申请所述的免疫检查点抑制剂。
在本申请中，所述方法可以包括以下步骤：向有需要的受试者施用本申请所述的药物产品。
一方面，本申请提供了本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白，和/或，本申请所述的药物产品，其用于预防、缓解或治疗癌症。
在本申请中，所述癌症可以包括GITR阳性的癌症；和/或，所述癌症可以包括PD-1阳性的癌症。
在本申请中，所述癌症可以包括实体瘤。
在本申请中，所述癌症可以选自下组：结肠癌、直肠癌和乳腺癌。
在本申请中，所述靶向GITR的抗原结合蛋白的给药剂量可以为约1mg/Kg-约10mg/Kg，例如，可以为约1mg/Kg-约9mg/Kg，约1mg/Kg-约8mg/Kg，约1mg/Kg-约7mg/Kg，约1mg/Kg-约6mg/Kg，约1mg/Kg-约5mg/Kg，约1mg/Kg-约3mg/Kg，约3mg/Kg-约6mg/Kg或约1mg/Kg-约3mg/Kg；例如，可以为约1mg/Kg、约2mg/Kg、约3mg/Kg、约4mg/Kg、约5mg/Kg、约6mg/Kg、约7mg/Kg、约8mg/Kg、约9mg/Kg或约10mg/Kg。
在本申请中，所述免疫检查点抑制剂的给药剂量可以为约1mg/Kg-约10mg/Kg，例如，可以为约1mg/Kg-约9mg/Kg，约1mg/Kg-约8mg/Kg，约1mg/Kg-约7mg/Kg，约1mg/Kg-约6mg/Kg，约1mg/Kg-约5mg/Kg，约1mg/Kg-约3mg/Kg，约3mg/Kg-约6mg/Kg或约1mg/Kg-约3mg/Kg；例如，可以为约1mg/Kg、约2mg/Kg、约3mg/Kg、约4mg/Kg、约5mg/Kg、约6mg/Kg、约7mg/Kg、约8mg/Kg、约9mg/Kg或约10mg/Kg。
在本申请中，所述靶向GITR的抗原结合蛋白的给药频率可以为每周2次。
在本申请中，所述免疫检查点抑制剂的给药频率可以为每周2次。
在本申请中，所述靶向GITR的抗原结合蛋白的给药方式可以为注射。例如，可以为腹 腔注射，肌肉注射或静脉注射。
在本申请中，所述免疫检查点抑制剂的给药方式可以为注射。例如，可以为腹腔注射，肌肉注射或静脉注射。
在本申请中，所述靶向GITR的抗原结合蛋白的浓度可以为约1mg/mL-约10mg/mL，例如，可以为约1mg/mL-约9mg/mL，约1mg/mL-约8mg/mL，约1mg/mL-约7mg/mL，约1mg/mL-约6mg/mL，约1mg/mL-约5mg/mL，约1mg/mL-约4mg/mL，约1mg/mL-约3mg/mL或约1mg/mL-约2mg/mL；例如可以为约1mg/mL、约1.5mg/mL、约2mg/mL、约2.5mg/mL、约2.8mg/mL、约3mg/mL、约3.5mg/mL、约4mg/mL、约4.5mg/mL或约5mg/mL。
在本申请中，所述免疫检查点抑制剂的浓度可以为约1mg/mL-约10mg/mL，例如，可以为约1mg/mL-约9mg/mL，约1mg/mL-约8mg/mL，约1mg/mL-约7mg/mL，约1mg/mL-约6mg/mL，约1mg/mL-约5mg/mL，约1mg/mL-约4mg/mL，约1mg/mL-约3mg/mL或约1mg/mL-约2mg/mL；例如可以为约1mg/mL、约1.5mg/mL、约2mg/mL、约2.5mg/mL、约3mg/mL、约3.5mg/mL、约4mg/mL、约4.5mg/mL或约5mg/mL。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的融合蛋白、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
实施例1 本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白的制备
通过改变重链和轻链可变区的框架区的某些氨基酸残基将抗体人源化，共得到表1所示的9株人源化抗体，即9种本申请所述的分离的抗原结合蛋白，分别用3E2 1-2、3E2 1-3、3E2 1-4、3E2 2-2、3E2 2-3、3E2 2-4、3E2 3-2、3E2 3-3和3E2 3-4表示。
表1. 9株人源化抗体的重链和轻链的序列
将上述人源化的VH基因和VL基因进行合成，并且将VH和人IgG1重链恒定区组成抗体的重链，VL和人kappa轻链恒定区组成抗体的轻链。各基因克隆至pcDNA4/myc-HisA的载体中，得到重链表达质粒和轻链表达质粒。分别将重链表达质粒和轻链表达质粒按照表1进行配对后瞬时转染至HEK293(ATCC，CRL-1573 TM)细胞系中用于蛋白生产。将重组表达质粒用Freestyle 293培养基稀释并加入转化所需PEI(Polyethylenimine)溶液，将每组质粒/PEI混合物分别加入细胞悬液中，放置在37℃，10％CO 2，90rpm中培养；培养5～6天后，收集瞬时表达培养上清液，通过Protein A亲和层析法，初步纯化得到9种本申请所述的分离的抗原结合蛋白，即3E2 1-2、3E2 1-3、3E2 1-4、3E2 2-2、3E2 2-3、3E2 2-4、3E2 3-2、3E2 3-3和3E2 3-4，用于以下各实施例。
实施例2 本申请所述药物产品抑制肿瘤生长
获得C57-GITR KI小鼠(即基因编辑敲入人GITR的C57背景小鼠，购自百奥赛图，向C57-GITR KI小鼠皮下接种100μL MC38细胞悬液(其中细胞悬液浓度为5×10 6个/mL，细胞悬液中细胞活率为85.87％)，得到小鼠肿瘤模型。
然后根据表2的方式向上述小鼠肿瘤模型给药。其中小鼠PD1抗体为RMP1-14，购自Bioxcell，货号为BE0146。
表2 各治疗组的给药情况
给药期间测定各治疗组中小鼠的体重和肿瘤体积，结果分别如图1A和图1B所示(对应治疗组1-4)。
图2A-2D分别显示了人IgG1治疗组、3E2 1-4治疗组、小鼠PD1抗体治疗组和3E2 1-4+小鼠PD1抗体治疗组(即治疗组1-4)中各小鼠肿瘤体积的统计结果。各治疗组的药效分析如表3所示。
表3 各治疗组的药效分析
上述的试验结果表明，3E2 1-4+小鼠PD1抗体治疗组的药效良好，其中2只小鼠肿瘤完全消除，可见可以有效地治疗结肠癌。
实施例3 本申请所述的靶向GITR的抗原结合蛋白抑制肿瘤生长
消化，收集MC38细胞(购自ATCC)，并复苏和传代一次，PBS洗涤两次，过筛网，计数重悬至细胞悬液浓度为5×10 6个/mL，细胞悬液中细胞活率为93％。
获得C57-GITR KI小鼠(即基因编辑敲入人GITR的C57背景小鼠，购自百奥赛图)，向C57-GITR KI小鼠皮下接种100μL MC38细胞悬液，得到小鼠肿瘤模型。
接种后第8天，根据表4的方式向上述小鼠肿瘤模型给药。
表4 各治疗组的给药情况
给药期间测定各治疗组中小鼠的体重和肿瘤体积，结果分别如图3A和图3B所示。
图4A-4D分别显示了人IgG1治疗组、1mg/Kg 3E2 1-4治疗组、3mg/Kg 3E2 1-4治疗组和10mg/Kg 3E2 1-4治疗组(即治疗组1-4)中各小鼠肿瘤体积的统计结果，其中图例的数字代表老鼠的编号。各治疗组的药效分析如表5所示。
表5 各治疗组的药效分析
上述的试验结果表明，3E2 1-4可以有效地治疗结肠癌。
实施例4 本申请所述药物产品抑制肿瘤生长
获得C57-GITR KI小鼠(即基因编辑敲入人GITR的C57背景小鼠，购自百奥赛图，向C57-GITR KI小鼠皮下接种100μL MC38细胞悬液(其中细胞悬液浓度为5×10 6个/mL，细胞悬液中细胞活率为85.87％)，得到小鼠肿瘤模型。
然后根据表6的方式向上述小鼠肿瘤模型给药。其中小鼠PD1抗体为RMP1-14，购自Bioxcell，货号为BE0146。
表6 各治疗组的给药情况
给药期间测定各治疗组中小鼠的体重和肿瘤体积，结果分别如图5A和图5B所示。
图5分别显示了人IgG1治疗组、3E2 1-4治疗组、小鼠PD1抗体治疗组和3E2 1-4+小鼠PD1抗体治疗组(即治疗组1-4)中各小鼠肿瘤体积的统计结果。
前述详细说明是以解释和举例的方式提供的，并非要限制所附权利要求的范围。目前本申请所列举的实施方式的多种变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的，且保留在所附的权利要求和其等同方案的范围内。

Claims (135)

  1. 药物产品，其包含靶向GITR的抗原结合蛋白和免疫检查点抑制剂，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中的至少一个CDR，且包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中的至少一个CDR。
  2. 根据权利要求1所述的药物产品，其为药物组合物。
  3. 根据权利要求1-2中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR3。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR2。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR1。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR1。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR2。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR3。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含HCDR2，所述HCDR2包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含HCDR1，所述HCDR1包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含LCDR3，所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含LCDR2，所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
  15. 根据权利要求1-14中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包括抗体或其抗原结合片段。
  16. 根据权利要求15所述的药物产品，其中所述抗原结合片段包括Fab，Fab’，F(ab)2、Fv 片段、F(ab’) 2，scFv，di-scFv和/或dAb。
  17. 根据权利要求1-16中任一项所述的药物产品，其中所述抗体为人源化抗体。
  18. 根据权利要求1-17中任一项所述的药物产品，其中所述VL包括框架区L-FR1，L-FR2，L-FR3，和L-FR4。
  19. 根据权利要求18所述的药物产品，其中所述L-FR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述L-FR1包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
  20. 根据权利要求18-19中任一项所述的药物产品，其中所述L-FR1包含SEQ ID NO:13、30、34中任一项所示的氨基酸序列。
  21. 根据权利要求18-20中任一项所述的药物产品，其中所述L-FR2位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，且所述L-FR2包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
  22. 根据权利要求18-21中任一项所述的药物产品，其中所述L-FR2包含SEQ ID NO:14、31中任一项所示的氨基酸序列。
  23. 根据权利要求18-22中任一项所述的药物产品，其中所述L-FR3位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，且所述L-FR3包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列。
  24. 根据权利要求18-23中任一项所述的药物产品，其中所述L-FR3包含SEQ ID NO:15、32中任一项所示的氨基酸序列。
  25. 根据权利要求18-24中任一项所述的药物产品，其中所述L-FR4的N末端与所述LCDR3的C末端相连，且所述L-FR4包含SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列。
  26. 根据权利要求18-25中任一项所述的药物产品，其中所述L-FR4包含SEQ ID NO:16、33中任一项所示的氨基酸序列。
  27. 根据权利要求1-26中任一项所述的药物产品，其中所述VL包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列。
  28. 根据权利要求1-27中任一项所述的药物产品，其中所述VL包含SEQ ID NO:9、20-22中任一项所示的氨基酸序列。
  29. 根据权利要求1-28中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包括抗体轻链恒定区，且所述抗体轻链恒定区包括人Igκ恒定区。
  30. 根据权利要求29所述的药物产品，其中所述抗体轻链恒定区包含SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列。
  31. 根据权利要求1-30中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含抗体轻链LC，且所述LC包含SEQ ID NO:50、46-48中任一项所示的氨基酸序列。
  32. 根据权利要求1-31中任一项所述的药物产品，其中所述VH包括框架区H-FR1，H- FR2，H-FR3，和H-FR4。
  33. 根据权利要求32所述的药物产品，其中所述H-FR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述H-FR1包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列。
  34. 根据权利要求32-33中任一项所述的药物产品，其中所述H-FR1包含SEQ ID NO:5、25、29中任一项所示的氨基酸序列。
  35. 根据权利要求32-34中任一项所述的药物产品，其中所述H-FR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，且所述H-FR2包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。
  36. 根据权利要求32-35中任一项所述的药物产品，其中所述H-FR2包含SEQ ID NO:6、26中任一项所示的氨基酸序列。
  37. 根据权利要求32-36中任一项所述的药物产品，其中所述H-FR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，且所述H-FR3包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
  38. 根据权利要求32-37中任一项所述的药物产品，其中所述H-FR3包含SEQ ID NO:7、27中任一项所示的氨基酸序列。
  39. 根据权利要求32-38中任一项所述的药物产品，其中所述H-FR4的N末端与所述HCDR3的C末端相连，且所述H-FR4包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
  40. 根据权利要求32-39中任一项所述的药物产品，其中所述H-FR4包含SEQ ID NO:8、28中任一项所示的氨基酸序列。
  41. 根据权利要求32-40中任一项所述的药物产品，其中所述VH包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列。
  42. 根据权利要求32-41中任一项所述的药物产品，其中所述VH包含SEQ ID NO:1、17-19中任一项所示的氨基酸序列。
  43. 根据权利要求1-42中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区源自人IgG重链恒定区。
  44. 根据权利要求1-43中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区源自人IgG1重链恒定区。
  45. 根据权利要求43-44中任一项所述的药物产品，其中所述抗体重链恒定区包含SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列。
  46. 根据权利要求1-45中任一项所述的药物产品，其中所述抗原结合蛋白包含抗体重链HC，且所述HC包含SEQ ID NO:49、43-45中任一项所示的氨基酸序列。
  47. 根据权利要求1-46中任一项所述的药物产品，其中所述免疫检查点抑制剂阻碍PD-1和PD-L1的相互作用。
  48. 根据权利要求1-47中任一项所述的药物产品，其中所述免疫检查点抑制剂包含PD-1抑制剂。
  49. 根据权利要求1-48中任一项所述的药物产品，其中所述免疫检查点抑制剂包含PD-1抗体或其抗原结合片段。
  50. 根据权利要求49所述的药物产品，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR3包含RMP1-14的HCDR3。
  51. 根据权利要求49-50中任一项所述的药物产品，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR2包含RMP1-14的HCDR2。
  52. 根据权利要求49-51中任一项所述的药物产品，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR1包含RMP1-14的HCDR1。
  53. 根据权利要求49-52中任一项所述的药物产品，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR3包含RMP1-14的LCDR3。
  54. 根据权利要求49-53中任一项所述的药物产品，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR2包含RMP1-14的LCDR2。
  55. 根据权利要求49-54中任一项所述的药物产品，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的所述LCDR1包含RMP1-14的LCDR1。
  56. 根据权利要求49-55中任一项所述的药物产品，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VH，所述VH包含RMP1-14的VH。
  57. 根据权利要求49-56中任一项所述的药物产品，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VL，所述VL包含RMP1-14的VL。
  58. 根据权利要求1-57中任一项所述的药物产品，其中所述靶向GITR的抗原结合蛋白和所述免疫检查点抑制剂在所述药物产品中相互不混合。
  59. 根据权利要求1-58中任一项所述的药物产品，其中所述靶向GITR的抗原结合蛋白和所述免疫检查点抑制剂在所述药物产品中分别存在于不同的容器中。
  60. 权利要求1-59中任一项所述的药物产品在制备预防、缓解或治疗癌症的药物中的用途。
  61. 根据权利要求60所述的用途，其中所述癌症包括GITR阳性的癌症；和/或，所述癌症包括PD-1阳性的癌症。
  62. 根据权利要求60-61中任一项所述的用途，其中所述癌症包括实体瘤。
  63. 根据权利要求60-62中任一项所述的用途，其中所述癌症选自下组：结肠癌、直肠癌和乳腺癌。
  64. 靶向GITR的抗原结合蛋白和免疫检查点拮抗剂在制备预防、缓解或治疗癌症的药物中 的用途，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中的至少一个CDR，且包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中的至少一个CDR。
  65. 根据权利要求64所述的用途，其中所述癌症包括GITR阳性的癌症；和/或，所述癌症包括PD-1阳性的癌症。
  66. 根据权利要求64-65中任一项所述的用途，其中所述癌症包括实体瘤。
  67. 根据权利要求64-66中任一项所述的用途，其中所述癌症选自下组：结肠癌、直肠癌和乳腺癌。
  68. 根据权利要求64-67中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR3。
  69. 根据权利要求64-68中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR2。
  70. 根据权利要求64-69中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示的VH中HCDR1。
  71. 根据权利要求64-70中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR1。
  72. 根据权利要求64-71中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR2。
  73. 根据权利要求64-72中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含氨基酸序列如SEQ ID NO:24所示的VL中LCDR3。
  74. 根据权利要求64-73中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含HCDR3，所述HCDR3包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列。
  75. 根据权利要求64-74中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含HCDR2，所述HCDR2包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列。
  76. 根据权利要求64-75中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含HCDR1，所述HCDR1包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列。
  77. 根据权利要求64-76中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含LCDR3，所述LCDR3包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
  78. 根据权利要求64-77中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含LCDR2，所述LCDR2包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。
  79. 根据权利要求64-78中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含LCDR1，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列。
  80. 根据权利要求64-79中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包括抗体或其抗原结合片段。
  81. 根据权利要求80所述的用途，其中所述抗原结合片段包括Fab，Fab’，F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或dAb。
  82. 根据权利要求80-81中任一项所述的用途，其中所述抗体为人源化抗体。
  83. 根据权利要求64-82中任一项所述的用途，其中所述VL包括框架区L-FR1，L-FR2，L-FR3，和L-FR4。
  84. 根据权利要求83所述的用途，其中所述L-FR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，且所述L-FR1包含SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
  85. 根据权利要求83-84中任一项所述的用途，其中所述L-FR1包含SEQ ID NO:13、30、34中任一项所示的氨基酸序列。
  86. 根据权利要求83-85中任一项所述的用途，其中所述L-FR2位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，且所述L-FR2包含SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列。
  87. 根据权利要求83-86中任一项所述的用途，其中所述L-FR2包含SEQ ID NO:14、31中任一项所示的氨基酸序列。
  88. 根据权利要求83-87中任一项所述的用途，其中所述L-FR3位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，且所述L-FR3包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列。
  89. 根据权利要求83-88中任一项所述的用途，其中所述L-FR3包含SEQ ID NO:15、32中任一项所示的氨基酸序列。
  90. 根据权利要求83-89中任一项所述的用途，其中所述L-FR4的N末端与所述LCDR3的C末端相连，且所述L-FR4包含SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列。
  91. 根据权利要求83-90中任一项所述的用途，其中所述L-FR4包含SEQ ID NO:16、33中任一项所示的氨基酸序列。
  92. 根据权利要求64-91中任一项所述的用途，其中所述VL包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列。
  93. 根据权利要求64-92中任一项所述的用途，其中所述VL包含SEQ ID NO:9、20-22中任一项所示的氨基酸序列。
  94. 根据权利要求64-93中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包括抗体轻链恒定区，且所述抗体轻链恒定区包括人Igκ恒定区。
  95. 根据权利要求94所述的用途，其中所述抗体轻链恒定区包含SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列。
  96. 根据权利要求64-95中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含抗体轻链LC，且所述LC包含SEQ ID NO:50、46-48中任一项所示的氨基酸序列。
  97. 根据权利要求64-96中任一项所述的用途，其中所述VH包括框架区H-FR1，H-FR2，H-FR3，和H-FR4。
  98. 根据权利要求97所述的用途，其中所述H-FR1的C末端与所述HCDR1的N末端直接或间接相连，且所述H-FR1包含SEQ ID NO:35所示的氨基酸序列。
  99. 根据权利要求97-98中任一项所述的用途，其中所述H-FR1包含SEQ ID NO:5、25、29中任一项所示的氨基酸序列。
  100. 根据权利要求97-99中任一项所述的用途，其中所述H-FR2位于所述HCDR1与所述HCDR2之间，且所述H-FR2包含SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。
  101. 根据权利要求97-100中任一项所述的用途，其中所述H-FR2包含SEQ ID NO:6、26中任一项所示的氨基酸序列。
  102. 根据权利要求97-101中任一项所述的用途，其中所述H-FR3位于所述HCDR2与所述HCDR3之间，且所述H-FR3包含SEQ ID NO:37所示的氨基酸序列。
  103. 根据权利要求97-102中任一项所述的用途，其中所述H-FR3包含SEQ ID NO:7、27中任一项所示的氨基酸序列。
  104. 根据权利要求97-103中任一项所述的用途，其中所述H-FR4的N末端与所述HCDR3的C末端相连，且所述H-FR4包含SEQ ID NO:38所示的氨基酸序列。
  105. 根据权利要求97-104中任一项所述的用途，其中所述H-FR4包含SEQ ID NO:8、28中任一项所示的氨基酸序列。
  106. 根据权利要求64-105中任一项所述的用途，其中所述VH包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列。
  107. 根据权利要求64-106中任一项所述的用途，其中所述VH包含SEQ ID NO:1、17-19中任一项所示的氨基酸序列。
  108. 根据权利要求64-107中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区源自人IgG重链恒定区。
  109. 根据权利要求64-108中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包括抗体重链恒定区，且所述抗体重链恒定区源自人IgG1重链恒定区。
  110. 根据权利要求64-109中任一项所述的用途，其中所述抗体重链恒定区包含SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列。
  111. 根据权利要求64-110中任一项所述的用途，其中所述抗原结合蛋白包含抗体重链 HC，且所述HC包含SEQ ID NO:49、43-45中任一项所示的氨基酸序列。
  112. 根据权利要求64-111中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂阻碍PD-1和PD-L1的相互作用。
  113. 根据权利要求64-112中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂包含PD-1抑制剂。
  114. 根据权利要求64-113中任一项所述的用途，其中所述免疫检查点抑制剂包含PD-1抗体或其抗原结合片段。
  115. 根据权利要求114所述的用途，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR3包含RMP1-14的HCDR3。
  116. 根据权利要求114-115中任一项所述的用途，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR2包含RMP1-14的HCDR2。
  117. 根据权利要求114-116中任一项所述的用途，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含HCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的HCDR1包含RMP1-14的HCDR1。
  118. 根据权利要求114-117中任一项所述的用途，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR3，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR3包含RMP1-14的LCDR3。
  119. 根据权利要求114-118中任一项所述的用途，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR2，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的LCDR2包含RMP1-14的LCDR2。
  120. 根据权利要求114-119中任一项所述的用途，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含LCDR1，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段的所述LCDR1包含RMP1-14的LCDR1。
  121. 根据权利要求114-120中任一项所述的用途，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VH，所述VH包含RMP1-14的VH。
  122. 根据权利要求114-121中任一项所述的用途，其中所述PD-1抗体或抗原结合片段包含VL，所述VL包含RMP1-14的VL。
  123. 一种预防、缓解或治疗癌症的方法，其包括以下步骤：向有需要的受试者施用权利要求1-59中任一项所述的靶向GITR的抗原结合蛋白，和/或，向有需要的受试者施用权利要求1-59中任一项所述的免疫检查点抑制剂。
  124. 根据权利要求123所述的方法，其包括以下步骤：向有需要的受试者施用权利要求1-59中任一项所述的药物产品。
  125. 根据权利要求123-124中任一项所述的方法，其中所述癌症包括GITR阳性的癌症；和/或，所述癌症包括PD-1阳性的癌症。
  126. 根据权利要求123-125中任一项所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。
  127. 根据权利要求123-126中任一项所述的方法，所述癌症选自下组：结肠癌、直肠癌和乳腺癌。
  128. 根据权利要求123-127中任一项所述的方法，其中所述抗原结合蛋白的给药剂量为1mg/Kg-10mg/Kg。
  129. 根据权利要求123-128中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂的给药剂量为1mg/Kg-10mg/Kg。
  130. 根据权利要求123-129中任一项所述的方法，其中所述抗原结合蛋白的给药频率为每周2次。
  131. 根据权利要求123-130中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂的给药频率为每周2次。
  132. 根据权利要求123-131中任一项所述的方法，其中所述抗原结合蛋白的给药方式为注射。
  133. 根据权利要求123-132中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂的给药方式为注射。
  134. 根据权利要求123-133中任一项所述的方法，其中所述抗原结合蛋白的浓度为1mg/mL-10mg/mL。
  135. 根据权利要求123-134中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂的浓度为1mg/mL-10mg/mL。
CN202180089662.9A 2021-01-08 2021-12-29 药物产品及其用途 Pending CN116761622A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110026508 2021-01-08
CN2021100265089 2021-01-08
PCT/CN2021/142299 WO2022148279A1 (zh) 2021-01-08 2021-12-29 药物产品及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116761622A true CN116761622A (zh) 2023-09-15

Family

ID=82357572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180089662.9A Pending CN116761622A (zh) 2021-01-08 2021-12-29 药物产品及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116761622A (zh)
WO (1) WO2022148279A1 (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102574924A (zh) * 2009-09-03 2012-07-11 先灵公司 抗-gitr抗体
AR097306A1 (es) * 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
TW201605896A (zh) * 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
ES2755395T3 (es) * 2014-06-06 2020-04-22 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR) y usos de los mismos
SG11201807596YA (en) * 2016-03-08 2018-10-30 Janssen Biotech Inc Gitr antibodies, methods, and uses
CN109563170B (zh) * 2016-06-10 2023-10-13 瑞泽恩制药公司 抗gitr抗体及其用途
CN109136275B (zh) * 2017-06-19 2021-03-16 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 人源化gitr基因改造动物模型的制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022148279A1 (zh) 2022-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230082151A1 (en) Cd3 binding antibodies
JP6432121B2 (ja) Ｐｄｌ−１抗体、その医薬組成物及びその使用
WO2018036472A1 (zh) 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
KR20190141243A (ko) 개선된 저장 및 투여를 위한 이중특이적 항체 구축물을 포함하는 약제학적 조성물
BR112020013086A2 (pt) Anticorpos específicos de heterodímero de cd3-delta/épsilon
JP7102670B2 (ja) 抗ｐｄ‐ｌ１抗体とｉｌ‐７との融合
CN110461361A (zh) 结合bcma、nkg2d和cd16的蛋白
TW202039572A (zh) 雙官能抗pd-1/il-7分子
US20230227572A1 (en) Anti-pvrig protein antibody or antibody fragment and use thereof
US20230340142A1 (en) Pd-l1 antibodies, fusion proteins, and uses thereof
WO2022148279A1 (zh) 药物产品及其用途
TW201840585A (zh) 用於白斑病的治療的抗人cxcr3抗體
US20240239907A1 (en) C-X-C Motif Chemokine Receptor 6 (CXCR6) Binding Molecules, and Methods of Using the Same
US11795230B2 (en) Anti-CD27 antibodies and use thereof
CN116419970B (zh) 低毒性抗ox40抗体、其药物组合物及应用
EP4382540A1 (en) Use of anti-pd-l1/cd47 bispecific antibody in treatment of diseases
RU2807216C2 (ru) Антитела, связывающие cd3
WO2021008590A1 (zh) 一种分离的抗原结合蛋白及其应用
WO2021093753A1 (zh) 一种能够与人4-1bb结合的分子及其应用
CN116102655A (zh) 靶向pd-l1/pd-1的抗体及其应用
CN115894701A (zh) 结合cd3的抗体及其用途
CN118317975A (zh) 靶向baff-r的抗体及其用途
CN116262135A (zh) 抗cd27抗体组合物及其用途
CN118591565A (zh) 抗tigit和pd-l1的双特异性抗原结合蛋白及其用途
CN117510641A (zh) 靶向cd112r和tigit的双特异性抗体及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20240910

Address after: No. 999, High tech Industrial Park, Baishan City, Jilin Province, China

Applicant after: SHIHUIDA PHARMACEUTICALS GROUP (JILIN) Ltd.

Country or region after: China

Address before: 2nd and 3rd floors, auxiliary building, Wanlong Building, No. 29 Xinfa Road, Suzhou Industrial Park, Suzhou City, Jiangsu Province, China 215127

Applicant before: DINGFU BIOTARGET Co.,Ltd.

Country or region before: China