CN1166693C - 丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，本发明所述丁苯酞是指混旋丁苯酞和左旋丁苯酞。为提高丁苯酞的水溶性，开发临床所需的固体剂型、液体剂型，以便更好地发挥丁苯酞的治疗作用，本发明应用环糊精或环糊精衍生物对丁苯酞进行包合，该包合物含丁苯酞和环糊精或环糊精衍生物，二者的分子摩尔比为1∶1-10，环糊精或环糊精衍生物优选羟丙基-β-环糊精。该包合物可用于制备输液、水针、粉针、口服液、糖浆剂、片剂、胶囊、颗粒剂、分散片等多种剂型。

Description

丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途

                      技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体地说，本发明涉及丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，所述活性成分丁苯酞指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞。

                      背景技术

丁苯酞是一种不溶于水的油性物质，结构如下：

由于它含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。在中国专利98125618.X中，公开了左旋丁苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板凝聚药物中的应用，清楚地表明本品具有调节NOS-NO-cGMP系统功能及脑缺血后神经细胞花生四烯酸代谢的作用。在中国专利93117148.2中，公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用，芹菜甲素即为无旋光活性的丁苯酞。

丁苯酞既可以从天然植物芹菜籽油中提取直接得到，也可以通过合成获得，在中国专利99109673.8及现有文献：杨峻山，苏亚伦，药学通报，1984，31；671中，都有不同程度的报道，使得丁苯酞的得到变成现实。

无论是治疗因脑缺血引起的各类疾病，还是治疗血栓，都无一例外的需要所使用的药物制剂具有快速释放、迅速达到治疗效果的目的，采用静脉滴注是临床上对于急性病症的最常用方法，由于丁苯酞呈油性，只能将其简单地制成软胶囊供口服使用，因此将丁苯酞制成注射剂，必须首先解决其不溶于水的问题。

为深入研究丁苯酞在临床上的可应用性，克服现有技术的不足之处，本申请人于2001年6月18日申请了“一种丁苯酞环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”，在该发明中解决了丁苯酞不溶于水的问题，当时尚未对左旋丁苯酞进行研究。

                      发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，通过环糊精或环糊精衍生物对丁苯酞的包合作用，来提高丁苯酞的水溶性，所述丁苯酞是指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞，该包合物可以开发成临床所适用的多种固体剂型和液体剂型。

本发明解决其技术问题所采取的方案为：

丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物含有丁苯酞和环糊精或环糊精衍生物，丁苯酞与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～10。

以上所述丁苯酞是指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞。

以上所述环糊精包括：α-环糊精、β-环糊精，γ-环糊精。

以上所述环糊精衍生物包括：羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精。

在上述的环糊精衍生物中，优选羟丙基-β-环糊精。

丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法如下：

将环糊精或环糊精衍生物加入适宜溶媒中，制成浓度范围在5～60％的溶液，按照丁苯酞与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比1∶1～10的范围，将丁苯酞加入上述溶液，搅拌至澄清透明溶液，无油滴存在，即得液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。

上述的制备过程中，可以将液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物于40～80℃的温度下干燥，即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。

上述的制备过程中，还可以将液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物浓缩至环糊精或环糊精衍生物浓度范围在10～15％(W/V)的溶液，冷藏12小时，使其析出白色沉淀，过滤，于40～80℃干燥，即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。

本发明中丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，也可以是将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入适量的适宜溶媒搅拌，使成糊状物，按照丁苯酞与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比1∶1～10的范围，将丁苯酞加入上述糊状物中，研磨1～5小时，得均一的粘稠糊状物，过滤，40～80℃干燥，即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。

本发明中丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，还可以是将环糊精或环糊精衍生物加入适宜溶媒中，制成浓度范围在5～60％的溶液，按照丁苯酞与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比1∶1～10的范围，将丁苯酞溶解于适量的99％乙醇中，搅拌，干燥，即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。

以上所述干燥方法可以使用直接干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等干燥方法。

以上所述适宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒，其中优选水。

该液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物可直接用于制备输液、水针、粉针、口服液、糖浆剂等液体剂型；固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物可制成片剂、胶囊、颗粒剂、分散片等固体剂型。

本发明的有益效果是通过环糊精或环糊精衍生物对丁苯酞进行包合，使丁苯酞分子包埋于环糊精或环糊精衍生物分子的管状结构中，成为丁苯酞环糊精或环糊精衍生物的包合物，从而提高丁苯酞的水溶性，使丁苯酞这一活性成分以包合物的形式直接应用于固体、液体剂型，解决了丁苯酞水溶性低、不能直接用于固体剂型、尤其是注射剂型的缺欠。

环糊精或环糊精衍生物是一种毒性较小的水溶性药用辅料，用其制备的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物适合于制成多种液体制剂和固体制剂。丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，具有水溶性好、血管刺激性小的特点。经测定在25℃时，丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物在水中的溶解度达924mg/100ml，特别适用于制备液体制剂。克服了丁苯酞不能制备水溶性制剂的缺点，由于提高了水溶性，用其制备的固体制剂具有崩解快、溶出好、生物利用度高的特点，更利于临床应用。

用丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物进行的血管刺激性试验如下：

取家兔8只分为两组，即试验组和对照组，试验组由兔耳缘静脉缓慢滴注该包合物，每日一次，剂量2.45g/kg，加5％葡萄糖注射液40ml，滴速1.5ml/分钟，连续给药3天；对照组给予10％冰醋酸，在对侧兔耳滴注5％葡萄糖注射液为阴性对照，连续给药3天。结果表明：试验组连续给药3天，局部未见异常，与对侧注射5％葡萄糖注射液一样，而注射10％冰醋酸后可见局部充血、变厚、渗出。

本实验说明，滴注该包合物对动物的血管刺激小，适合于将该包合物制备成注射剂型。

                    具体实施方式

在本发明的技术方案中，以羟丙基-β-环糊精作为包合剂，是本发明的优选条件。

在本发明的技术方案中，用于溶解环糊精或环糊精衍生物的适宜溶媒优选水。

为更好地说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1：制备液体丁苯酞羟丙基-β-环糊精衍生物包合物

(1)称取32.38g(0.0210mol)羟丙基-β-环糊精，倒入400ml蒸馏水中，搅拌溶解；

(2)另称取丁苯酞1g(0.0052mol)，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；

(3)混合液以磁力搅拌方法搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄清透明，即得液体丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例2：制备固体左旋丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物

(1)称取32.38g(0.0210mol)羟丙基-β-环糊精，倒入400ml蒸馏水与20ml无水乙醇的混合液中，搅拌溶解；

(2)、(3)同实施例1。

(4)将液体左旋丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物浓缩，减压干燥，即得固体左旋丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例3：制备固体丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物

(1)称取8.2g(0.0053mol)羟丙基-β-环糊精，放入研钵中加入约4ml水，研磨使成糊状；称1g(0.0052mol)丁苯酞，倒入研钵中；

(2)混合液研磨2小时，得到均一粘稠物，过滤，60℃干燥4小时，取出研磨粉碎即得。

实施例4：用左旋丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物制备冻干粉针

(1)称取左旋丁苯酞1g(0.0052mol)；

(2)另将82g(0.053mol)羟丙基-β-环糊精溶于150ml蒸馏中；

(3)将左旋丁苯酞加入羟丙基-β-环糊精溶液中搅拌包合；

(4)上述液体置冻干机中，冷冻干燥压盖即得冻干粉针。

实施例5：制备丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物的氯化钠输液

(1)称取32.38g(0.0210mol)羟丙基-β-环糊精，倒入400ml蒸馏水中搅拌溶解，加入0.5g输液用活性炭，搅拌加热至80℃，保温14分钟，过滤脱炭。

(2)另称取1g(0.0052mol)丁苯酞，用10ml乙醇溶解，倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，磁力搅拌20分钟，(速度控制在液体不向外产生飞溅)，观察得到澄清透明无丁苯酞油滴的丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物溶液。

(3)包合物溶液补水至800ml，加入注射用7～8g氯化钠，测PH，并用0.05N的盐酸和0.05N的氢氧化钠调PH＝3.5～7，补水至1000ml，加入0.1g注射用活性炭，搅拌20分钟。

(4)溶液脱炭灌装(100ml/瓶)，115℃、30分钟热压灭菌即得。

实施例6：制备丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物的葡萄糖输液

(1)丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物溶液制备过程同实施例5的(1)、(2)；

(2)称取注射用葡萄糖50g，加水搅拌溶解使体积达100ml，加入0.1g活性炭，加热微沸15分钟，脱炭。

(3)葡萄糖液倒入包合物溶液中，补水至800ml，用0.05N的盐酸和0.05N氢氧化钠调PH＝4，补水至1000ml，加入0.1g注射用活性炭，搅拌20分钟。

(4)溶液分别用过滤器或砂滤棒(孔径1.0μm、0.45μm、0.22μm)进行粗滤、精滤，然后灌装，115℃、30分钟热压灭菌即得。

实施例7：用左旋丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物制备无菌粉针

(1)在无菌操作室内，称取32.38g(0.0210mol)羟丙基-β-环糊精，加水溶解成90ml，加入0.1g注射用活性炭，加热微沸15分钟，过滤脱碳。

(2)称取左旋1g(0.0052mol)丁苯酞，倒入羟丙基-β-环糊精中。

(3)磁力搅拌混合液体20分钟，(搅拌强度以液体不产生飞溅为宜)，观察液体澄清透明无油滴时，即得左旋丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物溶液。

(4)包合物溶液补水至100ml，过0.22μm滤膜，分装于10ml的西林瓶中(2～3ml/瓶)，冷冻干燥压盖即得。

实施例8：用β-环糊精包合左旋丁苯酞

称取35g β-环糊精，加入100ml蒸馏水，加热40℃～60℃，使β-环糊精溶解，加入1g左旋丁苯酞，机械搅拌2～3小时后，冰箱冷藏4小时，过滤，用乙醇洗涤后，干燥即得β-环糊精左旋丁苯酞包合物，该包合物按固体制剂方法制备片剂、胶囊等剂型。

Claims (11)

1、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于：含有丁苯酞和环糊精或环糊精衍生物，丁苯酞与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～10。

2、根据权利要求1所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于：丁苯酞是指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞。

3、根据权利要求1所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于：环糊精包括：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精。

4、根据权利要求1所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于：环糊精衍生物包括：羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精。

5、根据权利要求1或4所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于：环糊精衍生物优选羟丙基-β-环糊精。

6、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将环糊精或环糊精衍生物加入水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，或以上两种或两种以上的混合溶媒中，制成重量浓度范围在5～60％的溶液，加入丁苯酞，搅拌，即得液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。

7、根据权利要求6所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物干燥，即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。

8、根据权利要求6所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物浓缩成重量浓度范围在10～15％的溶液，冷藏，使其析出白色沉淀，过滤，干燥，即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。

9、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入适量水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，或以上两种或两种以上的混合溶媒，使成糊状物，加入丁苯酞，过滤，干燥，即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。

10、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将环糊精或环糊精衍生物加入水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，或以上两种或两种以上的混合溶媒中，制成重量浓度范围在5～60％的溶液，将丁苯酞溶解于适量99％乙醇中，两溶液混合，搅拌，干燥，即得固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。

11、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的用途，其特征在于：液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物可直接用于制备输液、水针、粉针、口服液、糖浆剂等液体剂型；固体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物可制成片剂、胶囊、颗粒剂、分散片等固体剂型。