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CN1166643C - 4-苯基-嘧啶类衍生物 - Google Patents

4-苯基-嘧啶类衍生物 Download PDF

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CN1166643C CNB008082758A CN00808275A CN1166643C CN 1166643 C CN1166643 C CN 1166643C CN B008082758 A CNB008082758 A CN B008082758A CN 00808275 A CN00808275 A CN 00808275A CN 1166643 C CN1166643 C CN 1166643C
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是氢或卤素；R2是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；R1和R2可以与两个碳环原子一起为-CH＝CH-CH＝CH-；R3是卤素、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基；R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基；R5是低级烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、吡啶基、嘧啶基；-(CH2)n-哌嗪基，其任选地被一个或两个低级烷基或被羟基-低级烷基取代；-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n+1-咪唑基、低级烷基-硫烷基、低级烷基-磺酰基、苄基氨基、-NH-(CH2)n+1N(R4”)2、-(CH2)n+1N(R4”)2、-O-(CH2)n+1-吗啉基、-O-(CH2)n+1-哌啶基或-O-(CH2)n+1N(R4”)2，其中R4”是氢或低级烷基；和n是0-2；X是-C(O)N(R4”)-或-N(R4”)C(O)-；及其药学可接受酸加成盐。所述的化合物业已显示出对NK-1受体良好的亲和性并且因此可以用于有关这种受体的疾病的治疗。

Description

4-苯基-嘧啶类衍生物
本发明涉及通式I的化合物：
Figure C0080827500081
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R1和R2可以与两个碳环原子一起为-CH＝CH-CH＝CH-；
R3是卤素、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基；
R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基；
R5是低级烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、吡啶基、嘧啶基；-(CH2)n-哌嗪基，其任选地被一个或两个低级烷基或被羟基-低级烷基取代；-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n+1-咪唑基、低级烷基-硫烷基、低级烷基-磺酰基、苄基氨基、-NH--(CH2)n+1N(R4”)2、-(CH2)n+1N(R4”)2、-O-(CH2)n+1-吗啉基、-O-(CH2)n+1-哌啶基或-O-(CH2)n+1N(R4”)2，其中R4”是氢或低级烷基；和
n是0-2；
X是-C(O)N(R4”)-或-N(R4”)C(O)-；
及其药学可接受酸加成盐。
式I的化合物及其盐的特征在于有价值的治疗特性。令人惊奇地发现，本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，物质P)受体的拮抗剂。物质P是一种天然的十一肽，属于速激肽类的肽，后者如此命名归因于其促血管外平滑肌组织收缩作用。物质P的受体是G蛋白偶联受体超家族的一员。
物质P(NK-1)的神经肽受体广泛地分布在哺乳动物神经系统(尤其是脑和脊神经节)、消化系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)各处并参与调节多种不同的生物过程。
哺乳动物的速激肽物质P的中枢和外周作用与许多炎性病症有关，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠病；并且与催吐反射的调停和中枢神经系统(CNS)性疾病，如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦虑(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)的调节有关。
关于速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿耳茨海默氏病，多发性硬化、吗啡戒断的减弱、心血管病变、水肿(如热损伤引起所水肿)、慢性炎性疾病(如类风湿性关节炎)、哮喘/支气管超反应性和其他呼吸疾病(包括变应性鼻炎)、肠道的炎性疾病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、炎损伤和眼部炎性疾病中有效的证据已在“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中加以评述。
此外，神经激肽1受体拮抗剂业已被开发应用于许多与速激肽、特别是物质P的过量或失调有关的生理障碍的治疗中。其中涉及物质P的病症的示例包括中枢神经系统的障碍，例如焦虑、抑郁和精神病(WO95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂可以进一步适用于运动病的治疗和由治疗诱导的呕吐中。
此外，在New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3 190-195，1999中已经描述了选择性神经激肽-1受体拮抗剂可以减轻顺铂引起的呕吐。
此外，美国专利号5,972,938公开了一种通过施用速激肽受体拮抗剂如NK-1受体拮抗剂治疗精神免疫性疾病或身心障碍的方法。
本发明的目的在于式I的化合物及其药学可接受的盐、上述化合物的制备、含有它们的组合物和它们的制造以及上述化合物在疾病尤其是上述疾病和障碍症的控制或预防中的应用，或在制造相应药物中的应用。
按照本发明，首选的适应症是包括中枢神经系统障碍在内的那些适应症，例如某些抑郁障碍或因施用NK-1受体拮抗剂所致呕吐的治疗或预防。大部分的抑郁发作被定义为一个至少两周的时期，在该期间内的大多数天内且几乎是每天中，出现抑郁性情绪或者完全失去兴趣或快乐，或几乎失去全部活动。
本说明书中所用的下列常规术语的定义不论该术语是否是单独或是联合出现皆适用。在次所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的直链-或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是含有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基定义如上的并且其经氧原子相连的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“药学可接受酸加成盐”包含与无机和有机酸形成的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选实例是其中X是-C(O)N(R4”)-的化合物，其中R4”是甲基并且R5哌嗪基，任选地被一个或两个甲基取代，例如下列化合物：
4-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-4-(2-溴-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-溴-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-4-(2-氯-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，4-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-甲氧基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-萘-1-基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，和
4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
进一步优选的是其中X是-C(O)N(R4”)-的化合物，其中R4”是甲基和R5是吗啉基或-O(CH2)2-吗啉基。
此类化合物的实例是：
4-(2-溴-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-吗啉-4-基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，和
4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
进一步优选其中X是-C(O)N(R4”)-的化合物，其中R4”是甲基且R5是-NH(CH2)2N(CH3)2、-O(CH2)2N(CH3)2或-O(CH2)3N(CH3)2，例如下列化合物：
4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，和
2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
进一步优选的化合物是，其中X是-N(R4”)C(O)-，R4”是甲基和R5是吗啉基或哌嗪基，其被低级烷基任选取代，例如下列化合物：
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺，和
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺。
本发明的式I化合物及其药学可接受盐可以通过所属领域的已知方法制备，例如通过下列方法制备，所述的方法包括：
a)下式II的化合物
与下式III的化合物反应：
Figure C0080827500132
得到下式I-1的化合物：
Figure C0080827500141
其中R1-R5和n具有上述意义，
或
b)下式IV的化合物
Figure C0080827500142
与下式V的化合物反应：
Figure C0080827500143
得到下式I-2的化合物
其中R1-R5和n具有上述意义，和
c)修饰上述定义的一个或多个取代基R1-R5，如果需要，将所得的
化合物转化为药学可接受的酸加成盐。
按照方法a)，向式II的化合物如甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-3-基]胺和式III的化合物如2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯在二氯甲烷中的混合物内加入DIPEA(N-乙基二异丙基-胺)并在35-40℃的温度下搅拌该混合物。纯化后得到收率良好的式I-1的预期化合物。
方法b)描述了式IV的化合物与式V的化合物的反应，生成式I-2的化合物。该反应是以常规方式进行，例如在溶剂(如二氯甲烷)中，在三乙胺、EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐)和HOBT(1-羟基-苯并三唑)的存在下进行。20℃下将该混合物搅拌约12小时。
按照本身已知的且为所属领域任何技术人员熟知的方法室温下可以实现盐的形成。不但可以考虑与无机酸的盐，而且可以考虑与有机酸的盐。此类盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
下面的合成路线1-6详细描述了制备式I的化合物的方法。式V、VIII、X、XIV和XVIII的起始原料是已知化合物并且可以按照所属领域的已知方法制备。
在合成路线中，使用了下列缩写：
THF     四氢呋喃
DIPEA   N-乙基二异丙基-胺
HOBT    1-羟基-苯并三唑
EDCI    N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二盐盐酸盐
m-CPBA  m-氯过苯甲酸
DPPA    二苯基磷酰基叠氮化物
DMF     二甲基甲酰胺
NEt3   三乙胺
                    合成路线1
Figure C0080827500161
取代基如上所述。
                    合成路线2
Figure C0080827500162
取代基如上所述。
                    合成路线3
Figure C0080827500171
R’是低级烷基和Y是卤素。A是氨基如-N(R4)2、哌嗪基、吗啉基、哌啶基或咪唑基。其余的取代基定义如上。
                    合成路线4
Figure C0080827500172
取代基的定义如上所述。
Figure C0080827500181
此类反应公开在Bioorg.&Med.Chem.，Vol.5，No 2，pp437-444，1997中。
R1-R4和n具有上述意义，B是低级烷氧基、-O-(CH2)n+1N(R4)2、-O-(CH2)n+1-吗啉基或-O-(CH2)n+1-哌啶基并且A′是氨基如-N(R4)2、任选取代的哌嗪基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、苄基胺或-NH-(CH2)n+1N(R4)2。
                    合成路线6
Figure C0080827500182
Figure C0080827500191
R1-R4和n具有上述意义，B是低级烷氧基、-O-(CH2)n+1N(R4)2、-O-(CH2)n+1-吗啉基或-O-(CH2)n+1-哌啶基并且A′是氨基如-N(R4)2、任选取代的哌嗪基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、苄基胺或-NH-(CH2)n+1N(R4)2。
如上所述，式I的化合物及其药学适用的加成盐具有有价值的药理学特性。业已发现本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，物质P)受体的拮抗剂
按照下面给出的试验测试所述的化合物。
试验化合物对NK1受体的亲和性是在被人NK1受体(用Semliki病毒表达系统)感染的并用[3H]物质P(终浓度0.6nM)放射标记的CHO细胞中的人NK1受体下评估。结合实验是在HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行，该缓冲液含有BSA(0.04％)、亮肽素(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。结合实验由250μl的膜混悬液(1.25×105个细胞/试管)、0.125μl的置换剂(displacing agent)的缓冲液和125μl的[3H]物质P组成。至少用7个浓度的化合物测定置换曲线。试管在室温下培养60分钟，随后真空下经GF/C滤膜快速过滤管的内容物，并且用2×2mlHEPES缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤，该滤膜用PEI(3％)预浸渍60分钟。通过闪烁计数测定滤膜上残留的放射性。所有试验在至少2个单独试验中以一式三份进行。
对NK-1受体的亲和性，表示为pKi，对于优选化合物来说在8.00-9.20的范围内。此类化合物的实例是：
4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺      8.45
4-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺      8.11
4-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺      8.76
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺      9.14
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺      8.54
式I的化合物及其药学适用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如采取片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式；或经非肠道给药，例如以注射溶液的形式。
式I的化合物及其药学适用的酸加成盐可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工制备片剂、包衣片、糖锭和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作所述的赋形剂，例如用于片剂、糖锭和硬明胶胶囊。
适用于软明胶胶囊的赋形剂是例如油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适于制备溶液和糖浆剂的赋形剂例如是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射溶液的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适用于栓剂的赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、遮蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，而且显然应符合各种具体情况中个体需要。通常，在口服给药的情况中，通式I的化合物的约10-100mg/人的日剂量应该适宜，虽然在必要时也可以超越上述的上限。
下列实施例举例说明而不适限定本发明。所有温度为摄氏度。
                         实施例1
2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺a) 2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-双-三氟甲基-苄基酰胺
向0.50g(2.33mmol)2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸、0.65ml(4.47mmol)三乙胺、0.44g(2.33mmol)1-羟基-苯并三唑和0.44g(2.33mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐存在于40ml CH2Cl2中的溶液内加入0.68g(2.8mmol)3，5-双-三氟甲基-苄基胺。将反应混合物搅拌16小时。该反应混合物用20ml CH2Cl2稀释，用50ml 0.5N HCl和50mlH2O洗涤。水层再次用50ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，乙酸乙酯)得到0.80g(78％)2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-双-三氟甲基-苄基酰胺，其为无色固体，m.p.188.5-189.5°。
b) 2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.67g(1.52mmol)甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-双-三氟甲基-苄基酰胺存在于10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入0.08g(1.98mmol)氢化钠(60％在矿物油中的分散体)并且将该反应混合物搅拌1小时。0℃下加入0.15ml(2.4mmol)碘甲烷之后，将反应混合物在室温(RT)下搅拌3小时。令该反应混合物在50ml H2O、50ml盐水和50ml CH2Cl2之间分配。分离各相，水相用50ml CH2Cl2洗涤2次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。该残余物通过层析纯化(SiO2，乙酸乙酯/己烷4∶1)得到0.50g(72％)2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(EI)：453(M+)。
                         实施例2
    2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1a)所述的方式，由2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸和3，5-二氯苄基胺得到2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-二氯-苄基酰胺，其为无色固体，m.p.194-195°，其按照实施例1b)所述甲基化，得到2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(EI)：385(M+)。
                         实施例3
4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a) 2-(2-溴-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯
向25.9g(95.5mmol)3-(2-溴-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯存在于200ml甲苯中的溶液内在1小时内加入溶于100ml甲苯中的18.21g(152mmol)N，N-二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛。将该反应混合物在100°下搅拌1.5小时。蒸发溶剂并且该残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到25g(80％)2-(2-溴-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯，其为浅褐色固体。
b) 4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯
向新制的乙醇钠溶液(由0.77g(33.7mmol)Na在100ml乙醇中制成)中加入3.18g(33.7mmol)盐酸乙脒。10分钟后，加入存在于120ml乙醇中的10.0g(30.6mmol)2-(2-溴-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯的溶液，并且该反应混合物在80°下加热16小时。蒸发溶剂，残余物在100ml H2O和100ml CH2Cl2之间分配。水相用100ml CH2Cl2萃取2次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到8.3g(84％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯，其为浅褐色油。
c) 4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸
向8.3g(25.8mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯在10ml乙醇中的溶液内加入存在于20ml H2O中的1.55g(38.6mmol)NaOH。搅拌1小时后，该反应混合物用100ml乙醚洗涤。水相的pH用25％HCl调至1，随后用200ml CH2Cl2提取2次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤和蒸发，得到7.0g(92％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸，其为浅黄色泡沫。
d) 4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.5g(1.71mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸、0.47ml(3.41mmol)三乙胺、0.26g(1.71mmol)1-羟基-苯并三唑和0.32g(1.71mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在40ml CH2Cl2中的溶液内加入0.52g(2.0mmol)(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺。将该反应混合物搅拌16小时。该反应混合物用20ml CH2Cl2稀释，用50ml 0.5N HCl和50ml H2O洗涤。水层再次用50ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，乙酸乙酯)得到0.7g(77％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，m.p.121.5-122.5°。
                         实施例4
  4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸3，5-双-三氟甲基-苄基酰胺
向0.5g(1.71mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸、0.47ml(3.41mmol)三乙胺、0.26g(1.71mmol)1-羟基-苯并三唑和0.32g(1.71mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在40ml CH2Cl2中的溶液内加入0.49g(2.05mmol)3.5-双-三氟甲基苄基胺。将该反应混合物搅拌16小时。该反应混合物用20ml CH2Cl2稀释，用50ml 0.5N HCl和50ml H2O洗涤。水层用50ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH)，得到0.4g(45％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸3，5-双-三氟甲基-苄基酰胺，其为无色固体，m.p.137.5-138.5°。
                       实施例5
  2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1a)所述的方式，由2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸和3，5-双-三氟甲基-苄胺得到2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-双-三氟甲基-苄基酰胺，其为无色固体，m.p.＞220°，其按照实施例1b)所述甲基化，得到2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：516.2(M+H+)。
                       实施例6
   2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1a)所述的方式，由2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸和3，5-二氯-苄胺得到2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸3，5-双-氯-苄基酰胺，其为无色固体，m.p.＞220°，其按照实施例1b)所述甲基化得到2，4-二苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：448(M+H+)。
                       实施例7
  4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1a)所述的方式，由4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸和3，5-二氯苄胺得到4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸3，5-二氯-苄基酰胺，其为无色固体，m.p.183°，其按照实施例1b)所述甲基化得到4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺，其为无色，MS(EI)：413(M+)。
用作起始物质的4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸按照下列方法得到：
以类似于实施例3b)所述方式，由2-苯甲酰基-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和丁脒盐酸盐开始，随后按照实施例3c)所述皂化，得到4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸。
                       实施例8
  4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1a)所述的方式，由4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸和3，5-双-三氟甲基-苄胺得到4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸3，5-双-三氟甲基-苄基酰胺，其为无色固体，m.p.194°-195°，其按照实施例1b)所述甲基化得到4-苯基-2-丙基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：482.3(M+H+)。
                       实施例9
4-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例3d)所述的方式，由4-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺得到4-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，m.p.143°-144°。
用作起始物质的4-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制得：
以类似于实施例3b)所述方式，由2-苯甲酰基-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和异烟酰胺盐酸盐开始，随后按照实施例3c)所述皂化，得到4-苯基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-甲酸。
                       实施例10
4-苯基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例3d)的方式，由4-苯基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺得到4-苯基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，m.p.172°-173°。
用作起始物质的4-苯基-[2，2’]联嘧啶基-5-甲酸按照下面方法制得：
以类似于实施例3b)所述方式，由2-苯甲酰基-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和嘧啶-2-甲脒盐酸盐开始，随后按照实施例3c)所述皂化，得到4-苯基-[2，2′]联嘧啶基-5-甲酸。
                       实施例11
  2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸3，5-双-三氟甲基-苄基酰胺
以类似于实施例1a)所述的方式，由2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸和3，5-双-(三氟甲基)-苄胺得到2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸3，5-双-三氟甲基-苄基酰胺，其为无色固体，m.p.146.7°-146.9°。
用作起始物质的2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制得：
以类似于实施例3a)-3c)所述方式，由3-萘-1-基-3-氧代-丙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛开始，得到2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸。
                       实施例12
2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例1b)所述的方式，由2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸3，5-双-三氟甲基-苄基酰胺和碘甲烷得到2-甲基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，m.p.164.9°-165.2°。
                        实施例13
4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例3d)所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，m.p.140°-141°。
用作起始物质的4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制备：
以类似于实施例3a)-3c)所述的方式，由3-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛开始，得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸。
                         实施例14
2-甲基硫烷基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向3g(12.18mmol)2-甲基硫烷基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸、3.32ml(24.36mmol)三乙胺、1.84g(12.18mmol)1-羟基苯并三唑和2.33g(12.81mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐在170ml CH2Cl2中的溶液内加入3.76g(14.62mmol)(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺。将该反应混合物搅拌16小时。该反应混合物用100mlCH2Cl2稀释，用100ml 0.5N HCl和100ml H2O洗涤。水层再次用100mlCH2Cl2反萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯)，得到4.15g(67％)2-甲基硫烷基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，m.p.119.1-119.8°。
                         实施例15
2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
5°下，向4.15g(85.5mmol)2-甲基硫烷基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在170ml CH2Cl2中的溶液内加入5.27g(21.4mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，并且将该反应混合物在RT下搅拌3小时。加入150ml饱和NaHCO3溶液，分离各层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)得到4.20g(95％)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，MS(EI)：517(M+)。
                         实施例16
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.5g(0.97mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在10ml的溶液内加入二噁烷0.27ml(2.42mmol)1-甲基哌嗪。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50mlCH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇9∶1)，得到0.4g(77％)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：538.3(M+H+)。
                         实施例17
2-苄基氨基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.4g(0.77mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液内加入0.21ml(1.923mmol)苄基胺。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)得到0.2g(47％)2-苄基氨基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，117.2-118.1°。
                         实施例18
2-吗啉-4-基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.4g(0.77mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液内加入0.17ml(1.93mmol)吗啉。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50mlCH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)，得到0.21g(52％)2-吗啉-4-基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，168.1-168.4°。
                         实施例19
4-苯基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液内加入0.208g(2.15mmol)哌嗪。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50mlCH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)，得到0.42g(83％)4-苯基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：524.1(M+H+)。
                         实施例20
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液内加入0.276g(2.15mmol)顺式-2，6-二甲基-哌嗪。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)得到0.51g(96％)(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：552.1(M+H+)。
                         实施例21
2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.4g(0.77mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液内加入0.211ml(1.93mmol)2-二甲基氨基乙胺。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇/NH4OH 140∶10∶1)得到0.22g(54％)2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，m.p.109.5-110.3°。
                         实施例22
4-苯基-2-哌啶-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液内加入0.183g(2.15mmol)哌啶。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50mlCH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯20∶1)，得到0.48g(95％)4-苯基-2-哌啶-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为蜡状浅黄色固体，MS(ISP)：523.2(M+H+)。
                         实施例23
2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在10ml二噁烷中的溶液内加入0.28g(2.15mmol)N-(2-羟乙基)哌嗪。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 6∶1)，得到0.43g(78％)2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为蜡状浅黄色固体，MS(ISP)：568.2(M+H+)。
                         实施例24
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在20ml乙腈中的溶液内加入0.15g(1.16mmol)N-(2-羟乙基)吗啉和1.57g(4.83mmol)Cs2CO3。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50mlH2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到0.39g(68％)2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色油，MS(ISP)：569.2(M+H+)。
                         实施例25
4-苯基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在20ml乙腈中的溶液内加入0.15g(1.16mmol)N-(2-羟乙基)哌啶和1.57g(4.83mmol)Cs2CO3。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50mlH2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH200∶10∶1)，得到0.47g(85％)4-苯基-2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色油，MS(ISP)：567.2(M+H+)。
                         实施例26
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在20ml乙腈中的溶液内加入0.10g(1.16mmol)2-二甲基氨基乙醇和1.57g(4.83mmol)Cs2CO3。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)得到0.43g(82％)2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色油，MS(ISP)：527.2(M+H+)。
                         实施例27
2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.5g(0.96mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在20ml乙腈中的溶液内加入0.14ml(1.16mmol)2-二甲基氨基-丙醇和1.57g(4.83mmol)Cs2CO3。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50mlH2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH110∶10∶1)，得到0.50g(95％)2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色油，MS(ISP)：541.2(M+H+)。
                         实施例28
2-甲氧基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.4g(0.77mmol)2-甲基磺酰基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在10ml甲醇中的混悬液内加入0.10g(1.93mmol)甲醇钠(95％)。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到0.23g(63％)2-甲氧基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，m.p.101.2-102°。
                         实施例29
2-氨基甲酰基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例3d)所述的方式，由2-氨基甲酰基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺得到2-氨基甲酰基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，m.p.161°-163°。
用作起始物质的2-氨基甲酰基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制备：
以类似于实施例3b)所述的方式，由2-苯甲酰基-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和丙二脒盐酸盐开始，随后按照实施例3c)所述皂化，得到2-氨基甲酰基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸。
                         实施例30
2-氰甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.50g(1.01mmol)2-氨基甲酰基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和0.17ml吡啶在10ml二噁烷中的溶液内加入0.15ml(1.06mmol)三氟乙酸酐，并且在50°下将所得的反应混合物搅拌1小时。反应混合物倾入冰/H2O中且用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 30∶1)，得到0.25g(51％)2-氰甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，m.p.114-116°。
                         实施例31
2-羟甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例3d)所述的方式，由2-羟甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺得到2-羟甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(EI)：469(M+)。
用作起始物质的2-羟甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制备：
以类似于实施例3b)所述的方式，由2-苯甲酰基-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和2-羟基-乙脒盐酸盐开始，随后按照实施例3c)所述皂化，得到2-羟甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸。
                         实施例32
2-二甲基氨基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a) 甲磺酸5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-苯基-嘧啶-2- 基甲酯
0°下向2.64g(5.62mmol)2-羟甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1.17ml(8.44mmol)三乙胺在30ml CH2Cl2中的溶液内加入0.479ml(6.19mmol)甲磺酰氯。将该反应混合物搅拌16小时。把该反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液并且用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯8∶1)得到2.30g(74％)甲磺酸5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯，其为无色粘性油，MS(ISP)：548.1(M+H+)。
b) 2-二甲基氨基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基- 酰胺
向0.40g(0.73mmol)甲磺酸5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯在5ml CH2Cl2中的溶液内加入1ml存在于乙醇中的5.6M二甲胺溶液。RT下将该反应混合物搅拌16小时。把该反应混合物倾入H2O中并且用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH20∶1)，得到0.33g(90％)2-二甲基氨基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：497.2(M+H+)。
                         实施例33
2-吗啉-4-基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.40g(0.73mmol)甲磺酸5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯在5ml CH2Cl2中的溶液内加入0.095ml(1.10mmol)吗啉。RT下将该反应混合物搅拌16小时。把该反应混合物倾入H2O中并且用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH10∶1)得到0.33g(88％)2-吗啉-4-基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色蜡状固体，MS(ISP)：539.3(M+H+)。
                         实施例34
2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.40g(0.73mmol)甲磺酸5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯在5ml CH2Cl2中的溶液内加入0.12ml(1.1mmol)N-甲基哌嗪。RT下将该反应混合物搅拌16小时，并且随后倾入H2O中且用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH10∶1)，得到0.31g(77％)2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色蜡状固体，MS(ISP)：552.2(M+H+)。
                         实施例35
4-苯基-2-哌啶-1-基甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.40g(0.73mmol)甲磺酸5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯在5ml CH2Cl2中的溶液内加入0.11ml(1.1mmol)哌啶。RT下将该反应混合物搅拌16小时，倾入H2O中并用50ml CH2Cl2提取3次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)得到0.32g(81％)4-苯基-2-哌啶-1-基甲基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色蜡状固体，MS(ISP)：537.2(M+H+)。
                         实施例36
2-咪唑-1-基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.40g(0.73mmol)甲磺酸5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-4-苯基-嘧啶-2-基甲酯和0.04g(0.80mmol)乙醇钠在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入0.59g(0.88mmol)咪唑。RT下将该反应混合物搅拌16小时。蒸发反应混合物，残余物在H2O和CH2Cl2之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取2次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 10∶1)，得到0.24g(63％)2-咪唑-1-基甲基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色固体，MS(ISP)：520.2(M+H+)。
                         实施例37
4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯
一次性向3.81g(46.54mmol)乙酸钠和6.47g(23.27mmol)S-甲基异硫脲硫酸盐在100ml N，N-二甲基甲酰胺中的混悬液内加入存在于20mlN，N-二甲基甲酰胺中的6.90g(21.15mmol)2-(2-溴-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯的溶液，90°下将所得的反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂并且残余物在100ml CH2Cl2和100ml H2O之间分配。水相用100ml CH2Cl2萃取2次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2)，得到5.20g(69％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯，其为浅绿色油。
b)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸
向5.10g(14.4mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯在10ml乙醇中的溶液内加入10ml 2N NaOH溶液。搅拌1小时后，把50ml H2O和50ml CH2Cl2加入该黄色溶液中。水相的pH用25％HCl调至1，分离各相，并且水相用200ml CH2Cl2提取2次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤和蒸发得到4.60g(98％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其为浅白色固体。
c)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲 基-酰胺
向2g(6.15mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸、1.71ml(12.3mmol)三乙胺、0.94g(6.15mmol)1-羟基苯并三唑和1.17g(6.15mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺在70mlCH2Cl2中的溶液内加入1.63g(6.34mmol)(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺。将该反应混合物搅拌16小时。反应混合物用50ml CH2Cl2稀释，用50ml 0.5N HCl和50ml H2O洗涤。水层再次用75ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到3.0g(86％)4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：566，564(M+H+)。
                         实施例38
4-(2-溴-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例15所述的方式，由4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯代过苯甲酸得到4-(2-溴-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：598，596(M+H+)。
                         实施例39
2-氨基-4-(2-溴-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
10分钟内，向0.42g(0.7mmol)4-(2-溴-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内通入NH3气流。将该反应溶液搅拌4小时。蒸发溶剂，令残余物在20ml CH2Cl2和20ml H2O之间分配。水相用30ml CH2Cl2提取2次。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)，得到0.29g(77％)2-氨基-4-(2-溴-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：535.1，533.1(M+H+)。
                         实施例40
4-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例16所述的方式，由4-(2-溴-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到4-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：618.1，616.1(M+H+)，该化合物用富马酸以常规方式处理，得到4-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶1)，m.p.179-180°。
                         实施例41
(3R，5S)-4-(2-溴-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例20所述的方式，由4-(2-溴-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和顺-2.6-二甲基-哌嗪得到(3R，5S)-4-(2-溴-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：632.0，630.0(M+H+)。
                         实施例42
4-(2-溴-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例19所述的方式，由4-(2-溴-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(2-溴-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：603.9，601.9(M+H+)。
                         实施例43
4-(2-溴-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例18所述的方式，由4-(2-溴-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和吗啉得到4-(2-溴-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：605，603(M+H+)。
                         实施例44
4-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例37c)所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺得到4-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(EI)：519(M+)。
用作起始物质的4-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制备：
以类似于实施例37a)、b)所述的方式，由2-(2-氯-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基异硫脲硫酸盐开始通过皂化得到4-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其为白色泡沫。
                         实施例45
4-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例15所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯代过苯甲酸得到4-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：552.0(M+H+)。
                         实施例46
4-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例16所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到4-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：572.1(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理得到4-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶1)，m.p.174.8-175.8°。
                         实施例47
(3R，5S)-4-(2-氯-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例20所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和顺-2，6-二甲基哌嗪得到(3R，5S)-4-(2-氯-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：586.1(M+H+)。
                         实施例48
4-(2-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例19所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(2-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：558.2(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理得到4-(2-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶1)，m.p.123-126°。
                         实施例49
4-(2-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例18所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和吗啉得到4-(2-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：559.1(M+H+)。
                         实施例50
4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例21所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基乙胺得到4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：560.2(M+H+)。
                         实施例51
4-(2-氯-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例24所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和N-(2-羟乙基)吗啉得到4-(2-氯-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：603.0(M+H+)。
                         实施例52
4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例26所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-乙醇得到4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：561.2(M+H+)。
                         实施例53
4-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例27所述的方式，由4-(2-氯-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-丙醇得到4-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：575.1(M+H+)。
                         实施例54
2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例37c)所述的方式，由2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺得到2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(EI)：499(M+)。
用作起始物质的2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制备：
以类似于实施例37a)、b)所述的方式，由2-(2-甲基-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基异硫脲硫酸盐通过皂化，得到2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸，其为白色泡沫。
                         实施例55
2-甲基磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例15所述的方式，由2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯代过苯甲酸得到2-甲基磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：532.1(M+H+)。
                         实施例56
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例16所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：552.1(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶1)，m.p.151.5-152.5°。
                         实施例57
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例20所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和顺-2，6-二甲基哌嗪得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：566.3(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶0.5)，m.p.203.5-204.5°。
                         实施例58
2-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例19所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和哌嗪得到2-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：538.3(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理得到2-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶1)，m.p.149.5-151.5°。
                         实施例59
2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例18所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和吗啉得到2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(EI)：538(M+)。
                         实施例60
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例26所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-乙醇得到2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：541.2(M+H+)。
                         实施例61
2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例27所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-丙醇得到2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：555.2(M+H+)。
                         实施例62
4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例37c)所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(EI)：515(M+)。
用作起始物质的4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制备：
以类似于实施例37a)、b)所述的方式，由2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基异硫脲硫酸盐通过皂化，得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其为白色泡沫。
                         实施例63
4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例15所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯代过苯甲酸得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：548.1(M+H+)。
                         实施例64
4-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例16所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：568.5(M+H+)。
                         实施例65
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例20所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和顺-2，6-二甲基哌嗪得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：582.2(M+H+)。
                         实施例66
4-(2-甲氧基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例19所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：554.2(M+H+)。
                         实施例67
4-(2-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例18所述的方式，由4-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和吗啉得到4-(2-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，m.p.190.8-192.0°。
                         实施例68
4-(4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例37c)所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺得到4-(4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(EI)：503(M+)。
                         实施例69
4-(4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例15所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯代过苯甲酸得到4-(4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(EI)：535(M+)。
                         实施例70
4-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例16所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到4-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(EI)：555(M+)，其用富马酸以常规方式处理得到4-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶1)，m.p.144.5-145.5°。
                         实施例71
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例20所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和顺-2，6-二甲基哌嗪，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：570.2(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶0.5)，m.p.220-223°。
                         实施例72
4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例19所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：542.2(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理，得到4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶1)，m.p.155-158℃。
                         实施例73
4-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例18所述的方式，由4-(4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和吗啉得到4-(4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：543.2(M+H+)。
                         实施例74
4-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例37c)所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺，得到4-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色固体，m.p.109.5-110°。
用作起始物质的4-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制备：
以类似于实施例37a)、b)所述的方式，由2-(2-氟-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基异硫脲硫酸盐通过皂化，得到4-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其为白色泡沫。
                         实施例75
4-(2-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例15所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯代过苯甲酸，得到4-(2-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：536.2(M+H+)。
                         实施例76
4-(2-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例16所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪，得到4-(2-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：556.1(M+H+)。
                         实施例77
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例20所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和顺-2，6-二甲基哌嗪，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：570.2(M+H+)。
                         实施例78
4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例19所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：542.2(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理，得到4-(2-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶1)，m.p.124.8-125.1°。
                         实施例79
4-(2-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例18所述的方式，由4-(2-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和吗啉，得到4-(2-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(EI)：542(M+)。
                         实施例80
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例37c)所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺，得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色固体，MS(EI)：517(M+)。
用作起始物质的4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制备：
以类似于实施例37a)、b)所述的方式，由2-(4-氟-2-甲基-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基异硫脲硫酸盐通过皂化，得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其为白色泡沫。
                         实施例81
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例15所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯代过苯甲酸，得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(EI)：549(M+)。
                         实施例82
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例16所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪，得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：570.2(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理，得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶1)，m.p.185.0-186.5°。
                         实施例83
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例20所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和顺-2，6-二甲基哌嗪，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：548.1(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶0.5)，m.p.228-230°。
                         实施例84
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例19所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：556.1(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理，得到4-(2-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶1)，m.p.143-145°。
                         实施例85
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例18所述的方式，由4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和吗啉得到4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：557.1(M+H+)。
                         实施例86
2-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例37c)所述的方式，由2-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺得到2-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(EI)：535(M+)。
用作起始原料的2-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制备：
以类似于实施例37a)、b)所述的方式，由3-二甲基氨基-2-(萘-1-羰基)-丙烯酸乙酯和S-甲基异硫脲硫酸盐通过皂化得到2-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸，其为白色泡沫。
                         实施例87
2-甲基磺酰基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例15所述的方式，由2-甲基硫烷基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯代过苯甲酸得到2-甲基磺酰基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：568.1(M+H+)。
                         实施例88
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例16所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色固体，m.p.170.6-170.9°。
                         实施例89
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例20所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和顺-2，6-二甲基哌嗪，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：602.1(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理，得到(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶0.5)，m.p.247-249°。
                         实施例90
4-萘-1-基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例19所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-萘-1-基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：574.2(M+H+)，其用富马酸以常规方式处理，得到4-萘-1-基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺富马酸盐(1∶1)，m.p.176-178°。
                             实施例91
2-吗啉-4-基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例18所述的方式，由2-甲基磺酰基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和吗啉，得到2-吗啉-4-基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：575.1(M+H+)。
                         实施例92
4-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例3d)所述的方式，由4-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺，得到4-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色固体，m.p.127°-128°。
用作起始物质的4-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制备：
以类似于实施例3b)所述的方式，由2-苯甲酰基-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和3-脒基吡啶盐酸盐，随后按照实施例3c)所述皂化，得到4-苯基-2-吡啶-3-基-嘧啶-5-甲酸，MS(EI)：277(M+)。
                         实施例93
4-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例37c)所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸和(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：538.1(M+H+)。
用作起始物质的4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸按照下面方法制备：
以类似于实施例37a)、b)所述的方式，由2-(2-氯-4-氟-苯甲酰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和S-甲基异硫脲硫酸盐通过皂化，得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸，其为白色泡沫。
                         实施例94
4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例15所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯代过苯甲酸得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：570.1(M+H+)。
                         实施例95
4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例16所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：590.1(M+H+)。
                         实施例96
4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例18所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和吗啉得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：577.0(M+H+)。
                         实施例97
4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例19所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和哌嗪得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为白色泡沫，MS(ISP)：576.0(M+H+)。
                         实施例98
4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例26所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-乙醇得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：579.1(M+H+)。
                         实施例99
4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例27所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基-丙醇，得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：593.1(M+H+)。
                         实施例100
4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例24所述的方式，由4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基磺酰基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和N-(2-羟乙基)吗啉得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色油，MS(ISP)：621.0(M+H+)。
                         实施例101
2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
向3.00g(11.52mmol)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸在70mlCH2Cl2、3.21ml(23.05mmol)三乙胺、1.55g(11.52mmol)1-羟基苯并三唑和2.20g(11.52mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐中的溶液内2.29g(12.68mmol)(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-胺。将该反应混合物搅拌16小时。反应混合物用100ml CH2Cl2稀释，用100ml 0.5NHCl和100ml H2O洗涤。水层再次用100ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH)，得到4.20g(86％)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：424.1(M+H+)。
                         实施例102
2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
5°下向4.00g(9.44mmol)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺在100ml CH2Cl2中的溶液内加入5.82g(23.61mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，并且RT下将该反应混合物搅拌3小时。加入100ml饱和NaHCO3溶液后，分离各层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯4∶1)得到2.00g(46％)2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色泡沫，MS(ISP)：456.5(M+H+)。
                         实施例103
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例16所述的方式，由2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色油，MS(ISP)：476.3(M+H+)。
                         实施例104
2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例18所述的方式，由2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺和吗啉，得到2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色泡沫，MS(ISP)：463.3(M+H+)。
                         实施例105
2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例21所述的方式，由2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基乙胺得到2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色油，MS(ISP)：464.4(M+H+)。
                         实施例106
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例26所述的方式，由2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基乙醇得到2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色油，MS(EI)：465.3(M+H+)。
                         实施例107
2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
向2.60g(9.99mmol)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸在70mlCH2Cl2、2.78ml(19.98mmol)三乙胺、1.34g(9.99mmol)1-羟基苯并三唑和1.91g(9.99mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐中的溶液内加入1.78g(11.99mmol)(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-胺。将该反应混合物搅拌16小时。该反应混合物用100ml CH2Cl2稀释，用100ml0.5N HCl和100ml H2O洗涤。水层再次用100ml CH2Cl2反萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到3.20g(82％)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色油，MS(EI)：391(M+)。
                         实施例108
2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
5°下向3.20g(8.17mmol)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺在70ml CH2Cl2中的溶液内加入3.52g(20.43mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，并且RT下将该反应混合物搅拌3小时。加入100ml饱和NaHCO3溶液后，分离各层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯4∶1)，得到2.55g(73％)2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色泡沫，MS(EI)：423(M+)。
                         实施例109
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例16所述的方式，由2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基哌嗪得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色泡沫，MS(ISP)：444.5(M+H+)。
                         实施例110
2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例18所述的方式，由2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺和吗啉得到2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为无色泡沫，MS(EI)：430(M+)。
                         实施例111
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
以类似于实施例26所述的方式，由2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲基氨基乙醇，得到2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-甲基-苄基)-甲基-酰胺，其为浅黄色油，MS(ISP)：433.5(M+H+)。
                         实施例112
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺
a)(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
向2.33g(8.95mmol)2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸、1.25ml三乙胺(8.95mmol)和1.68ml(17.9mmol)叔丁醇在30ml THF中的溶液内加入1.97ml(8.95mmol)二苯基磷酰基叠氮化物，并且将所得的溶液加热回流12小时。蒸发溶剂后，令残余物在CH2Cl2和H2O之间分配。水相用CH2Cl2提取2次，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯15∶1)，得到1.95g(65％)(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯，其为无色固体，MS(TSP)：331(M+)。
b)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯
向1.9g(5.73mmol)(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内加入0.29g(7.45mmol)氢化钠(60％存在于矿物油中的分散体)，并且将该反应混合物搅拌1小时。0°下加入0.57ml(9.17mmol)碘甲烷，将该反应混合物搅拌3小时。反应混合物在75ml H2O、75ml盐水和75ml CH2Cl2之间分配，分离水相，水层用75ml CH2Cl2洗涤2次，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯15∶1)，得到1.95g(98％)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯，其为无色油。MS(TSP)：345(M+)。
c)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-胺
50°下将1.95g(5.64mmol)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-氨基甲酸叔丁酯在30ml MeOH/HCl(2N)中的溶液搅拌3小时。蒸发溶剂后，残余物在40ml 1N NaOH和40ml CH2Cl2之间分配。分离各相，水层用50ml CH2Cl2洗涤，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯10∶1)，得到1.30g(94％)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-胺，其为白色固体，MS(EI)：245(M+)。
d)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶 -5-基)-异丁酰胺
向1.30g(5.3mmol)甲基-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-胺和1.36ml(7.95mmol)N-乙基二异丙基胺在15ml CH2Cl2中的溶液内加入存在于5ml CH2Cl2中的1.30g(5.3mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯的溶液，并且RT下将该反应混合物搅拌24小时。把该反应混合物倾入50ml 0.5N NaOH溶液。分离各相，水层用50ml CH2Cl2洗涤2次，干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯10∶1)得到2.30g(82％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基硫烷基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺，其为白色固体，m.p.124-125°，MS(ISP)：528.2(M+H+)。
                         实施例113
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺
5°下向2.20g(4.17mmol)2-甲基硫烷基-4-苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺在50ml CH2Cl2中的溶液内加入2.57g(10.43mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，并且RT下将该反应混合物搅拌3小时。加入100ml饱和NaHCO3溶液，分离各层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯10∶1)，得到2.30g(98％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺，其为无色泡沫，MS(ISP)：560.2(M+H+)。
                         实施例114
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺
向0.5g(0.89mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺在10ml二噁烷中的溶液内加入0.25ml(2.23mmol)1-甲基哌嗪。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50mlCH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)，得到0.37g(71％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺，其为无色固体，m.p.149°-151°，MS(ISP)：580.1(M+H+)。
                         实施例115
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺
向0.4g(0.71mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺在二噁烷中的溶液内加入0.19ml(2.14mmol)吗啉。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯)，得到0.34g(84％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺，其为无色固体，m.p.151°152°，MS(ISP)：567.1(M+H+)。
                         实施例116
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.35g(0.63mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺在10ml二噁烷中的溶液内加入0.20ml(1.88mmol)2-二甲基氨基乙胺。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，该残余物在50ml CH2Cl2和50ml H2O之间分配。水层用50ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到0.23g(64％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，其为无色固体，m.p.143°-144°，MS(ISP)：568.3(M+H+)。
                         实施例117
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.4g(0.71mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺在15ml乙腈中的溶液内加入0.09ml(0.93mmol)2-二甲基氨基-乙醇和1.17g(3.57mmol)Cs2CO3。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在40ml CH2Cl2和40ml H2O之间分配。水层用40ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH110∶10∶1)，得到0.36g(88％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，其为无色固体，m.p.140°-141°，MS(ISP)：569.2(M+H+)。
                         实施例118
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺
向0.4g(0.71mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-N-甲基-异丁酰胺在15ml乙腈中的溶液内加入0.12g(0.93mmol)N-(2-羟甲基)-吗啉和1.17g(3.57mmol)Cs2CO3。将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在40ml CH2Cl2和40ml H2O之间分配。水层用40ml CH2Cl2提取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤且蒸发。残余物通过层析纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH110∶10∶1)，得到0.35g(80％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺，其为无色泡沫，MS(ISP)：611.1(M+H+)。
                          实施例A
以常规方式制备组成如下的片剂：
mg/片
活性物质                                     5
乳糖                                         45
玉米淀粉                                     15
微晶纤维素                                   34
硬脂酸镁                                     1
片重                                         100
                         实施例B
制备组成如下的胶囊：
mg/囊
活性物质                                     10
乳糖                                         155
玉米淀粉                                     30
滑石                                         5
胶囊填充重量                                 200
活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在搅拌器中混合且随后在粉碎机中混合。把该混合物放置会搅拌器，向其中加入滑石并且彻底混合。用机器该混合物填充在硬明胶胶囊。
                         实施例C
制备组成如下的栓剂：
mg/栓
活性物质                                     15
栓剂基质                                     1285
总量                                         1300
把栓剂基质溶化在玻璃或不锈钢容器内，彻底混合且冷却至45℃。因此，加入微粉化活性物质并且搅拌直至其完全分散。将该混合物倾入适当大小的栓剂模具，放置冷却，随后从模具中取出栓剂并且分别包装在蜡纸或金属箔中。

Claims (12)

1.通式I的化合物：
Figure C008082750002C1
其中：
R1是氢或卤素；
R2是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R1和R2可以与两个碳环原子一起为-CH＝CH-CH＝CH-；
R3是卤素、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基；
R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基；
R5是低级烷基、低级烷氧基、氨基、苯基、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、吡啶基、嘧啶基；-(CH2)n-哌嗪基，其任选地被一个或两个低级烷基或被羟基-低级烷基取代；-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n-哌啶基、-(CH2)n+1-咪唑基、低级烷基-硫烷基、低级烷基-磺酰基、苄基氨基、-NH-(CH2)n+1N(R4”)2、-(CH2)n+1N(R4”)2、-O-(CH2)n+1-吗啉基、-O-(CH2)n+1-哌啶基或-O-(CH2)n+1N(R4”)2，其中R4”是氢或低级烷基；和
n是0-2；
X是-C(O)N(R4”)-或-N(R4”)C(O)-；
及其药学可接受酸加成盐。
2.权利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R4”)-，R4”是甲基和R5是任选的被一个或两个甲基取代的哌嗪基。
3.按照权利要求2的化合物，其是：
4-(2-溴-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-4-(2-溴-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-溴-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-4-(2-氯-苯基)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-哌嗪-1-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-甲氧基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氟-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(2-氟-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
(3R，5S)-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，和
4-萘-1-基-2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
4.按照权利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R4”)-，R4”是甲基和R5是吗啉基或-O(CH2)2-吗啉基。
5.按照权利要求4的化合物，其是：
4-(2-溴-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-甲氧基-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，和
2-吗啉-4-基-4-萘-1-基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
6.按照权利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R4”)-，R4”是甲基和R5是-NH(CH2)2N(CH3)2、-O(CH2)2N(CH3)2或-O(CH2)3N(CH3)2。
7.按照权利要求6的化合物，其是：
4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
4-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，或
2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-甲酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
8.按照权利要求1的化合物，其中X是-N(R4”)C(O)-，R4”是甲基和R5是吗啉基或哌嗪基，其被低级烷基取代。
9.按照权利要求8的化合物，其是：
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基]-异丁酰胺，和
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-4-o-甲苯基-嘧啶-5-基)-异丁酰胺。
10.一种用于治疗涉及NK-1受体拮抗剂的疾病的药物，其中含有一种或多种权利要求1-9任一项中所述的化合物和药学可接受的赋形剂。
11.一种制备如权利要求1定义的式I的化合物的方法，该方法包括：
a)下式II的化合物：
Figure C008082750006C1
与下式III的化合物反应：
Figure C008082750006C2
形成下式I-1的化合物：
Figure C008082750006C3
其中R1-R5和n具有权利要求1中所述的意义；
或
b)下式IV的化合物：
与下式V的化合物反应：
Figure C008082750006C5
得到下式I-2的化合物：
其中R1-R5和n具有权利要求1中所述的意义，或
c)在上述定义中修饰一个或多个取代基R1-R5，并且如果需要，将所得的化合物转化为药学可接受酸加成盐。
12.权利要求1-9任一项的式I的化合物在制备用于涉及NK-1受体的疾病的治疗的药物中的应用，该药物含有一种或多种式I的化合物。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
AU2001284504A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrimidine derivative and novel pyridine derivative
US20020183335A1 (en) * 2001-02-20 2002-12-05 Piyasena Hewawasam 2, 4-disubstituted pyrimidine-5-carboxamide derivatives as KCNQ potassium channel modulators
EP1679309A4 (en) * 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
HUP0400405A3 (en) * 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
WO2006050476A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
MX2007010034A (es) * 2005-02-22 2007-10-04 Hoffmann La Roche Antagonista de nk1.
CN101128189A (zh) 2005-02-25 2008-02-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 药物物质分散性改善的片剂
US20060281712A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds
DK2268635T3 (en) 2008-04-21 2015-09-14 Taigen Biotechnology Co Ltd Heterocyclic Compounds
US8580805B2 (en) * 2010-08-31 2013-11-12 Hubert Maehr Pyrimidine carboxamide derivatives
WO2016120355A2 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Basf Se Herbicidal phenylpyrimidines
AU2018208366B2 (en) * 2017-01-10 2020-12-17 National Health Research Institutes Heterocyclic compounds and use thereof
KR102006547B1 (ko) * 2017-11-16 2019-08-01 서울대학교산학협력단 벤즈아미드 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 염증질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698340A (en) 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
DE3614060A1 (de) * 1986-04-23 1987-10-29 Schering Ag Pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
SG52217A1 (en) 1993-12-29 1998-09-28 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
AU726522B2 (en) 1995-09-01 2000-11-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders

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