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CN116600812A - 口服alk2抑制剂的给药方案 - Google Patents

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CN116600812A
CN116600812A CN202180085872.0A CN202180085872A CN116600812A CN 116600812 A CN116600812 A CN 116600812A CN 202180085872 A CN202180085872 A CN 202180085872A CN 116600812 A CN116600812 A CN 116600812A
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compound
cancer
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dose
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Y·S·巴布
W·P·谢里登
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Biocryst Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Biocryst Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文公开化合物和其药学上可接受的盐的剂型，其为ALK2激酶，包括ALK2的突变形式的抑制剂。本文还公开使用所述口服剂型治疗或预防其治疗将受益于ALK2激酶抑制的疾病或病况(例如进行性骨化性纤维发育不良和癌症)的方法。

Description

口服ALK2抑制剂的给药方案
相关申请
本申请要求2020年12月21日提交的美国临时专利申请第63/128,635号的优先权的权益。
背景技术
四种人类骨形态生成蛋白(BMP)受体中的一者(ACVR1/ALK2)的激酶域内的单个突变(R206H)已与继发性(异位)骨形成的灾难性病症相关。由于所述突变，所有呈现典型进行性骨化性纤维发育不良(FOP)特征的儿童最终均被第二异位骨胳包裹，并且他们的运动受阻。此过程被称为异位(骨骼外)骨化(HO)。长期以来，所述病症已与软组织(骨胳肌、肌腱、韧带、筋膜)中BMP信号传导的失调相关联，所述软组织经由软骨内过程转化为异位骨的带状物、片状物和板状物。除了与经典形式的FOP相关的常见R206H突变外，还在ACVR1/ALK2中鉴定了其它导致非典型和变异形式的FOP的失调突变。另外，基于抑制ALK2的能力有效调节BMP信号传导的化合物也被证明能抑制来自多个信号传导途径的激酶。
其它涉及ALK2激酶的过度活化的疾病和病况包括(但不限于)癌症。
因此，仍需有效的治疗方法和有效的给药方案来治疗其治疗将受益于ALK2激酶抑制的疾病和病况(意指在此类疾病或病况中，将需降低ALK2激酶活性)。
发明内容
本公开提供本公开的化合物的剂型，特别是口服剂型，和利用此类剂型的方法或治疗。
在一个方面中，本公开提供包含本公开的化合物(其中本公开的化合物是来自如本文描述的表1的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体的口服剂型。在某些实施例中，所述口服剂型是胶囊，如硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
在某些实施例中，本公开的化合物以小于100nM的效力(IC50)抑制ALK2(R206H)活性(如PCT申请第PCT/US2018/037503号中描述，所述申请的此类教导以引用的方式并入)。
在另一方面中，本公开提供治疗或预防其治疗将受益于ALK2激酶抑制的疾病或病况(意指在此类疾病或病况中，将需降低ALK2激酶活性)的方法，所述方法包括向有需要的个体口服施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，所述疾病或病况是FOP。在某些实施例中，所述疾病或病况是癌症。
可用本公开的化合物治疗的例示性癌症包括(但不限于)中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌(包括(但不限于)基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤)、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、食道癌、喉癌、腮腺癌、胆道癌、直肠癌、子宫内膜癌、腺癌、小细胞癌、神经母细胞瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、上皮癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、内分泌肿瘤、尤文氏(Ewing)肉瘤家族肿瘤、生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、非横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、外周原始神经外胚层肿瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤和威尔姆斯氏(Wilms)瘤。
附图说明
图1显示在健康个体中于本文描述的临床研究的第1部分中，在口服施用5mg至25mg的单次递增剂量后，化合物A在血浆浓度-时间曲线中显示剂量比例性(算术平均值±SD)。
图2显示在健康个体中本文描述的临床研究的第1部分的单次递增口服剂量群组中化合物A的暴露(单一剂量Cmax)近似线性且与剂量成比例。
图3显示健康个体中本文描述的临床研究的第1部分的单次递增口服剂量群组中化合物A的暴露(单一剂量AUC0-24)近似线性且与剂量成比例。
图4显示在健康个体中于本文描述的临床研究的第1部分中，在5mg至25mg的化合物A的口服施用单次递增剂量后，线性标度上的平均血浆化合物A浓度-时间曲线(算术平均值±SD)。
图5显示在健康个体中于本文描述的临床研究的第1部分中，在5mg至25mg的化合物A的口服施用单次递增剂量后，对数标度上的平均(±SD)血浆化合物A浓度-时间曲线(算术平均值±SD)。
图6显示在健康个体中于本文描述的临床研究的第2部分中，在口服施用5mg至20mg的多个递增剂量后，化合物A在血浆浓度-时间曲线中展现剂量比例性(算术平均值±SD)。
图7显示在健康个体中于本文描述的临床研究的第2部分的多个递增口服剂量群组中，化合物A的暴露(稳态Cmax)近似线性且与剂量成比例。
图8显示在健康个体中于本文描述的临床研究的第2部分的多个递增口服剂量群组中，化合物A的暴露(稳态AUCtau)近似线性且与剂量成比例。
图9显示在第1天口服施用第一剂量的化合物A后和在第7天口服施用最后一次剂量的化合物A后，第1天和第7天线性标度上的平均血浆化合物A浓度-时间曲线(算术平均值±SD)。
图10显示在第1天口服施用第一剂量的化合物A后和在第7天口服施用最后一次剂量的化合物A后，第1天和第7天对数标度上的平均血浆化合物A浓度-时间曲线(算术平均值±SD)。
图11显示化合物A的平均谷血浆浓度随时间变化的图。
具体实施方式
非临床药理学、药物动力学(PK)和毒理学研究的结果显示本公开的化合物是ALK2的强效小分子抑制剂且可用以治疗其治疗将受益于ALK2激酶抑制的疾病和病况(意指在此疾病或病况中，将需降低ALK2激酶活性)。此类疾病和病况包括(但不限于)进行性骨化性纤维发育不良(FOP)和癌症。
本公开的化合物是天然ALK2酶和突变体ALK2(R206H)酶的强效抑制剂，后者是FOP病理学的基础。本发明的优选化合物是“化合物A”(也称为BCX9250)。在若干功能分析中，化合物A以小于100nM的效力(IC50)抑制ALK2(R206H)活性和wtALK2活性。在HO骨形成的小鼠模型中，在化合物A给药21天后观察到新HO骨形成显著减少。
化合物A在G蛋白偶联受体(GPCR)相关激酶的筛选研究中显示最小化脱靶效应。另外，在超过可能的人类每天临床剂量范围(如(但不限于)5至200mg)的人类等效剂量(HED)下的安全药理学研究中，化合物A未发现不良的中枢神经系统、呼吸系统或心血管问题。在基于60kg个体的HED高达667mg(比200mg的临床剂量高3.3倍)时，对狗口服施用化合物A不会诱导校正QT间期(QTc)的延长或定量心电图(ECG)参数的其它变化。
非临床PK研究证实本公开的化合物(包括化合物A)是口服生物可利用的并且在毒物动力学评估中重复给药长达28天不积聚。体外研究显示化合物A在大鼠、狗、猴和人类血浆中具有高度的蛋白质结合(在所有评估的物种中≥99.9％)且由动物和人类肝S9部分代谢，没有明显的人类特异性代谢物。体外研究证实化合物A不是细胞色素P450(CYP)1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2E1和CYP3A的抑制剂，并且是CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的抑制剂。
化合物A的毒理学概况已在大鼠和狗的口服研究以及体外和体内遗传毒性研究中得到良好表征。化合物A对诱导数字染色体畸变呈阴性且在细菌回复突变(AMES)分析中呈阴性，且在大鼠微核-彗星遗传毒性分析中在体内呈阴性。
定义
本文使用的冠词“一(a/an)”是指所述冠词的一个或超过一个(即，至少一个)语法宾语。举例来说，“要素”意指一个要素或超过一个要素。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域中的一般技术者通常所理解相同的含义。一般来说，本文描述与化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学和蛋白质和核酸化学结合使用的命名法和技术是本领域中熟知且常用的那些。
除非另有指示，否则本公开的方法和技术通常根据本领域中熟知和如整个本说明书中引用并讨论的各种一般且更特定的参考文献中描述的常规方法进行。参见例如“Principles of Neural Science”,McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000)；Motulsky,“Intuitive Biostatistics”,Oxford University Press,Inc.(1995)；Lodish等人，“Molecular Cell Biology，第4版”,W.H.Freeman&Co.,New York(2000)；Griffiths等人，“Introduction to Genetic Analysis，第7版”,W.H.Freeman&Co.,N.Y.(1999)；和Gilbert等人，“Developmental Biology，第6版”,Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA(2000)。尽管与本文描述的那些相似或等效的方法和材料可用于本发明的实践或测试中，但下文描述合适的方法和材料。
除非本文另有定义，否则本文使用的化学术语是根据本领域中的常规用法使用，如由“The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”，Parker S.编，McGraw-Hill,San Francisco,C.A.(1985)例示。
本发明组合物中含有的某些化合物可以特定几何或立体异构形式存在。另外，本发明的化合物也可呈光学活性。本发明将所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、和其它混合物考虑为属于本发明的范围内。另外的不对称碳原子可存在于取代基(如烷基)中。所有此类异构体以及其混合物均意图包括于本发明中。
如果例如期望本发明化合物的特定对映异构体，则其可通过不对称合成，或通过用手性助剂衍生制备，其中分离所得非对映异构体混合物并裂解助剂基团以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)的情况下，与适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，接着通过本领域中熟知的分步结晶或色谱方式拆分因此形成的非对映异构体，且随后回收纯对映异构体。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机或有机酸的盐，所述酸包括(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其它酸。药学上可接受的盐形式可包括其中包含所述盐的分子的比率不为1:1的形式。例如，所述盐可包含每个碱分子对应超过一个无机或有机酸分子，如每个本公开的化合物分子对应两个盐酸分子。作为另一实例，所述盐可包含每个碱分子对应少于一个无机或有机酸分子，如每个酒石酸分子对应两个本公开的化合物分子。
如本文使用的术语“载体”和“药学上可接受的载体”是指与化合物一起施用或配制用于施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。这些药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，如水、盐水和油；和固体，如阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。合适的药物载体的其它实例描述于E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中，所述文献以全文引用的方式并入本文中。
本文所使用的术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”意指预防、停止或减缓个体中疾病或病况的进展或消除疾病或病况。在一个实施例中，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”意指停止或减缓个体中疾病或病况的进展或消除疾病或病况。在一个实施例中，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”意指减少个体中疾病或病况的至少一种客观表现。
本文使用的术语“有效量”是指足以产生所需生物效应的量。
本文使用的术语“治疗有效量”是指足以产生所需治疗效应的量。
本文使用的术语“抑制”意指减少客观可测量的量或程度。在各种实施例中，“抑制”意指相较于相关对照，减少至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一个实施例中，“抑制”意指减少100％，即，停止或消除。
本文使用的术语“个体”是指哺乳动物。在各种实施例中，个体是小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、绵羊、马、牛或非人类灵长类动物。在一个实施例中，个体是人类。
向个体“施用(administering/administration of)”本公开的化合物可使用本领域技术人员已知的多种方法中的一者进行。例如，本公开的化合物可静脉内、动脉内、皮内、肌内、腹膜内、皮下、经眼、舌下、口服(通过摄取)、经鼻内(通过吸入)、脊柱内、脑内和经皮(通过吸收，例如经由皮肤导管)施用。本公开的化合物也可由可再充电或可生物降解的聚合装置或其它装置(例如，贴片和泵，或配制物)适当地引入，其提供所述化合物或药剂的延长、减缓或受控释放。施用也可进行例如一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段内进行。
向个体施用本公开的化合物的适当方法还将取决于例如所述个体的年龄和/或身体状况，以及所述化合物或药剂的化学和生物特性(例如溶解性、消化性、生物可用性、稳定性和毒性)。在一些实施例中，例如通过摄取向个体经口施用本公开的化合物。在一些实施例中，所述经口施用的本公开的化合物是在延长释放或缓慢释放配制物中，或使用用于此类缓慢或延长释放的装置施用。
本公开的剂型
本公开的一个方面提供抑制人类ALK2激酶(包括包含突变，特别是活化突变，如R206H的ALK2激酶)的小分子的剂型。
在一个特定方面中，本公开提供抑制人类ALK2激酶(包括包含突变，特别是活化突变，如R206H的ALK2激酶)的小分子的口服剂型。
本文描述的剂型(特别是口服剂型)包含如下表1中列举的本公开的化合物：
表1
或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
在某些实施例中，口服剂型是胶囊。在某些实施例中，口服剂型是硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
在某些实施例中，口服剂型包含治疗有效量的本公开的化合物(包括化合物A)。
在某些实施例中，口服剂型包含治疗有效量的本公开的化合物(包括化合物A)，其中所述治疗有效量是每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)。
在某些实施例中，口服剂型包含治疗有效量的本公开的化合物(包括化合物A)，其中所述治疗有效量是每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)且所述口服剂型是胶囊。
在某些实施例中，口服剂型包含治疗有效量的本公开的化合物(包括化合物A)，其中所述治疗有效量是每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)且所述口服剂型是硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
在某些实施例中，口服剂型包含治疗有效量的本公开的化合物(包括化合物A)，其中所述治疗有效量是每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)。
在某些实施例中，口服剂型包含治疗有效量的本公开的化合物(包括化合物A)，其中所述治疗有效量是每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)且所述口服剂型是胶囊。在某些实施例中，所述口服剂型包含治疗有效量的本公开的化合物(包括化合物A)，其中所述治疗有效量是每天约10mg至约250mg且所述口服剂型是硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
本文更详细地描述适用于施用的合适剂型、此类剂型中本公开的化合物的合适浓度和合适剂量。
在某些实施例中，本公开的化合物以小于100nM的效力(IC50)抑制wtALK2和/或ALK2(R206H)活性(如国际专利申请第PCT/US2018/037503号中描述，所述申请的此类教导以引用的方式并入)。
表1中所列的化合物的合成方法、表征数据和分析数据公开于国际专利申请第PCT/US2018/037503号中，所述申请的此类教导以引用的方式并入。
药物组合物
本公开提供药物组合物，其各自包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在某些实施例中，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在某些实施例中，所述药物组合物包含多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
在某些实施例中，除本公开的化合物外，本公开的药物组合物进一步包含至少一种额外药物活性剂。所述至少一种额外药物活性剂可为适用于治疗将受益于ALK2激酶的抑制的疾病或病况的药剂。
本发明的药物组合物可通过将一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体，和任选地一种或多种额外药物活性剂组合来制备。
使用方法
本公开提供适用于治疗或预防其治疗将受益于ALK2激酶抑制的疾病或病况的化合物和其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本公开提供一种抑制个体中ALK2激酶的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，表1中公开的化合物，包括化合物A)或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本公开提供用作药剂的本公开的化合物(例如，表1中公开的化合物，包括化合物A)或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本公开提供治疗个体的进行性骨化性纤维发育不良的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物((例如，表1中公开的化合物，包括化合物A)或其药学上可接受的盐的步骤。
在某些方面中，本公开提供治疗个体的进行性骨化性纤维发育不良的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐的步骤。
在某些方面中，本公开提供一种治疗个体的癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明的化合物(例如，表1中公开的化合物，包括化合物A)的步骤。
在某些方面中，本发明提供一种治疗个体中癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐的步骤。
在某些实施例中，癌症包含中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌(包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤)、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、食道癌、喉癌、腮腺癌、胆道癌、直肠癌、子宫内膜癌、腺癌、小细胞癌、神经母细胞瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、上皮癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、内分泌肿瘤、尤文氏肉瘤家族肿瘤、生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、非横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、外周原始神经外胚层肿瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤和威尔姆斯氏瘤。
在某些实施例中，癌症是神经胶质瘤，如弥漫性内因性脑桥神经胶质瘤。
在某些方面中，本公开提供一种治疗个体的神经胶质瘤的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，表1中公开的化合物，包括化合物A)的步骤。
在某些方面中，本公开提供一种治疗个体的神经胶质瘤的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐的步骤。
在某些方面中，本公开提供一种治疗个体的弥漫性内因性脑桥神经胶质瘤的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，表1中公开的化合物，包括化合物A)的步骤。
在某些方面中，本公开提供一种治疗个体的弥漫性内因性脑桥神经胶质瘤的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐的步骤。
本公开的化合物适用于治疗其治疗将受益于ALK2激酶抑制的任何疾病或病况，意指在此疾病或病况中，将需要降低ALK2激酶活性。例如，可能需要在ALK2激酶的不适当活化或过度活化的情况下，如在ALK2激酶的活化突变(包括(但不限于)ALK2(R206H)突变)的存在下，降低ALK2激酶活性。
在某些方面中，本公开提供一种治疗其治疗将受益于ALK2激酶抑制的任何疾病或病况(意指在此疾病或病况中，将需降低ALK2激酶活性)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，表1中公开的化合物，包括化合物A)的步骤。此类疾病或病况的特征可在于ALK2激酶的不适当活化或过度活化，如在ALK2激酶的活化突变(包括(但不限于)ALK2(R206H)突变)的存在下。
在某些方面中，本公开提供一种治疗其治疗将受益于ALK2激酶抑制的任何疾病或病况(意指在此疾病或病况中，将需降低ALK2激酶活性)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐的步骤。此类疾病或病况的特征可在于ALK2激酶的不适当活化或过度活化，如在ALK2激酶的活化突变(包括(但不限于)ALK2(R206H)突变)的存在下。
在前述方法中的任一者中，施用是口服施用。
在前述方法中的任一者中，施用是口服施用，且治疗有效量是每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)。
在前述方法中的任一者中，施用是口服施用，且治疗有效量是每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天施用1次。
在前述方法中的任一者中，施用是口服施用，且治疗有效量是每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天以单一口服剂型施用1次。
在前述方法中的任一者中，施用是口服施用，且治疗有效量是每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天以单一硬明胶胶囊或软明胶胶囊施用1次。
在前述方法中的任一者中，施用是口服施用，且治疗有效量是每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)。
在前述方法中的任一者中，施用是口服施用，且治疗有效量是每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天施用1次。
在前述方法中的任一者中，施用是口服施用，且治疗有效量是每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天以单一口服剂型施用1次。
在前述方法中的任一者中，施用是口服施用，且治疗有效量是每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天以单一硬明胶胶囊或软明胶胶囊施用1次。
在前述任一者中，施用时长可为1天至6个月或更久，如7天、14天、21天或28天。此外，在前述任一者中，施用时长在个体的寿命内可为连续的。
在一个特定方面中，本公开提供治疗个体的进行性骨化性纤维发育不良的方法，所述方法包括向有需要的个体口服施用治疗有效量的本公开的化合物(例如，表1中公开的化合物，包括化合物A)或其药学上可接受的盐的步骤。
在此方面中，治疗有效量可为每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天施用1次。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天以单一口服剂型施用1次。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天以单一硬明胶胶囊或软明胶胶囊施用1次。在前述任一者中，施用时长可为1天至6个月或更久，如7天、14天、21天或28天。此外，在前述任一者中，所述施用时长在个体的寿命内可为连续的。
在此方面中，治疗有效量可为每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天施用1次。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天以单一口服剂型施用1次。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天以单一硬明胶胶囊或软明胶胶囊施用1次。在前述任一者中，施用时长可为1天至6个月或更久，如7天、14天、21天或28天。此外，在前述任一者中，所述施用时长在个体的寿命内可为连续的。
在一个特定方面中，本发明提供治疗个体的进行性骨化性纤维发育不良的方法，所述方法包括向有需要的个体口服施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐的步骤。
在此方面中，治疗有效量可为每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天施用1次。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200)，其中所述治疗有效量每天以单一口服剂型施用1次。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约500mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天以单一硬明胶胶囊或软明胶胶囊施用1次。在前述任一者中，施用时长可为1天至6个月或更久，如7天、14天、21天或28天。此外，在前述任一者中，所述施用时长在个体的寿命内可为连续的。
在此方面中，治疗有效量可为每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天施用1次。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天以单一口服剂型施用1次。在此方面中，所述治疗有效量可为每天约10mg至约250mg(如(但不限于)每天约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200mg)，其中所述治疗有效量每天以单一硬明胶胶囊或软明胶胶囊施用1次。在前述任一者中，施用时长可为1天至6个月或更久，如7天、14天、21天或28天。此外，在前述任一者中，所述施用时长在个体的生命周期内可为连续的。
配制物、施用途径和给药
本公开的化合物和其药学上可接受的盐可配制成药物组合物并以适用于所选施用途径，例如口服或非经肠，通过静脉内、腹膜内、肌内、局部或皮下途径的多种形式向哺乳动物宿主(如人类患者)施用。本发明还考虑另外的施用途径。在某一实施例中，包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物经由口服施用向哺乳动物宿主(如人类患者)施用。
因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐可与药学上可接受的媒剂(如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体)组合全身施用(例如口服)。它们可封装于硬质或软质外壳明胶胶囊中，可压制成片剂，或可直接掺入患者饮食的食物中。对于口服治疗施用，活性化合物(即本公开的化合物或其药学上可接受的盐)可与一种或多种赋形剂组合并以可摄取的片剂、经颊片剂、糖衣片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。所述组合物和制剂的百分比当然可变化且可便利地介于给定单位剂型重量的约2％至约60％之间。此类治疗上有用的组合物中活性化合物的量使得将获得有效的剂量。
片剂、糖衣片、丸剂、胶囊和类似物还可含有以下稀释剂和载体：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或可添加调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除以上类型的材料外，其还可含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可作为包衣或另外改变固体单位剂型的物理形式存在。例如，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、蜡、虫胶或糖等包覆。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂，如樱桃味或橙味调味剂。当然，用于制备任何药物组合物或单位剂型的任何材料应该是药学上可接受且在采用的量下基本上无毒。另外，所述药物组合物可为持续释放组合物或装置。
本公开的药物组合物还可静脉内、肌内或腹膜内通过输注或注射施用。包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可制备于水或生理上可接受的水溶液中，任选地与无毒表面活性剂混合。分散液还可在甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯和其混合物以及在油中制备。在一般储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射或输注的药物组合物可包括包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，其适用于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液，任选地囊封于脂质体中。在所有情况下，最终的药物组合物在制造和储存条件下应该是无菌、流动且稳定的。液体载体或媒剂可为溶剂或液体分散液介质，其包含(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯，和其合适的混合物。适当的流动性可例如通过形成脂质体、通过在分散液的情况下维持所需粒度或通过使用表面活性剂来维持。微生物作用的预防可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，将优选地包括等渗剂，例如糖、缓冲液或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在所述组合物中使用延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
呈无菌可注射溶液形式的药物组合物是通过将本公开的化合物或其药学上可接受的盐以所需量并入视需要具有各种上文列举的其它成分的适当溶剂内，接着过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法可包括真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性化合物的粉末加先前无菌过滤的溶液中存在的任何额外所需成分。
针对局部施用，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以纯形式应用，即，当它们是液体时。然而，将一般需将其以药物组合物或配制物的形式，与皮肤病学可接受的载体(其可为固体或液体)组合施用至皮肤。
有用的固体载体包括细碎的固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇掺合物，其中本发明化合物或其药学上可接受的盐可以有效水平溶解或分散，任选地在无毒表面活性剂的帮助下。可添加佐剂(如芳香剂和额外抗菌剂)以针对给定用途最佳化特性。所得液体组合物可自吸收垫施加，用以浸渍绷带和其它敷料，或使用泵型或气溶胶喷雾器喷洒至感染区域上。增稠剂(如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、经修饰的纤维素或经修饰的矿物材料)也可与液体载体一起采用以形成可涂抹糊剂、凝胶、软膏、皂类等，以直接施加至使用者的皮肤。
可用于将本公开的化合物或其药学上可接受的盐递送至皮肤的有用皮肤病学组合物的实例是本领域中已知的；例如，参见Jacquet等人(美国专利第4,608,392号；以引用的方式并入本文中)、Geria(美国专利第4,992,478号；以引用的方式并入本文中)、Smith等人(美国专利第4,559,157号；以引用的方式并入本文中)和Wortzman(美国专利第4,820,508号；以引用的方式并入本文中)。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐的有用剂量可至少最初通过比较其在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域中已知的；例如，参见美国专利第4,938,949号(以引用的方式并入本文中)。
用于治疗所需的化合物或其药学上可接受的盐的量将不仅随所选特定化合物或盐而变化，而且也随施用途径、所治疗的病况的性质以及患者的年龄和状况而改变，并且最终将由巡诊医生或临床医生自行决定。
然而，一般来说，合适剂量(即，治疗有效量)将在约0.01至约100mg/kg接受者体重/天，例如约0.04至约50mg/kg体重/天、约0.05至约40mg/kg体重/天、约0.06至约30mg/kg体重/天、约0.06至约20mg/kg体重/天或约0.07至约10mg/kg体重/天的范围内。在一个特定实施例中，合适剂量将在约0.01至10mg/kg体重/天，例如约0.04至约8mg/kg体重/天、约0.05至约7mg/kg体重/天、约0.06至约6mg/kg体重/天、约0.06至约5mg/kg体重/天或约0.07至约4mg/kg体重/天的范围内。在另一特定实施例中，合适剂量将在约0.04至5mg/kg体重/天，例如约0.05至约4mg/kg体重/天、约0.06至约3mg/kg体重/天、约0.07至约3mg/kg体重/天、约0.08至约3mg/kg体重/天、约0.09至约3mg/kg体重/天或约0.1至约3mg/kg体重/天的范围内。在另一特定实施例中，合适剂量将在约0.1至4mg/kg体重/天，例如约0.2至约3mg/kg体重/天、约0.2至约2.5mg/kg体重/天、约0.2至约2mg/kg体重/天、约0.2至约1.5mg/kg体重/天、约0.2至约1mg/kg体重/天、约1mg/kg体重/天、约1.5mg/kg体重/天、约2.0mg/kg体重/天、约2.5mg/kg体重/天、约3.0mg/kg体重/天、约3.5mg/kg体重/天或约4mg/kg体重/天的范围内。
在一个实施例中，合适的剂量范围(即，治疗有效量)将是每天向个体施用约10mg至约250mg本公开的化合物(包括化合物A)或其药学上可接受的盐，如每天约10mg至约225mg、每天约10mg至约200mg、每天约10mg至约175mg、每天约10mg至约150mg、每天约10mg至约140mg、每天约10mg至约130mg、每天约10mg至约120mg、每天约10mg至约110mg、每天约10mg至约100mg、每天约10mg至约90mg、每天约10mg至约80mg、每天约10mg至约70mg、每天约10mg至约60mg、每天约10mg至约50mg、每天约10mg至约40mg、每天约10mg至约30mg、每天约10mg至约20mg每天、或每天约10mg至约15mg。
本公开的化合物(包括化合物A)或其药学上可接受的盐可适宜地以单位剂型配制，例如，每单位剂型含有约10至约1000mg、约10至约750mg、约50至约500mg、约10至约250mg、约10mg至约225mg、约10mg至约200mg、约10mg至约175mg、约10mg至约150mg、约10mg至约140mg、约10mg至约130mg、约10mg至约120mg、约10mg至约110mg、约10mg至约100mg、约10mg至约90mg、约10mg至约80mg、约10mg至约70mg、约10mg至约60mg、约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约10mg至约30mg、约10mg至约20mg、或约10mg至约15mg本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，本公开提供一种组合物，其包含以此类单位剂型配制的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。所需剂量可适宜地以单一剂量或作为以适当间隔施用的分次剂量存在，例如，作为每天二、三、四或更多个亚剂量。所述亚剂量本身可进一步划分，例如分为许多离散的松散间隔的施用。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐也可与其它治疗剂，例如适用于治疗或预防其治疗将受益于ALK2激酶抑制的疾病或病况的其它药剂组合施用。
其它递送系统可包括如本领域中熟知的定时释放、延迟释放或持续释放递送系统。此类系统可避免重复施用活性化合物，增加个体和医生的便利性。许多类型的释放递送系统是一般技术者可用且已知的。可能需要使用长期持续释放植入物。如本文使用，长期释放意指递送系统或植入物被构造和布置成递送治疗水平的活性化合物至少30天，并且优选地60天。
在某些实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐被配制用于眼内施用，例如直接注射或插入眼内医疗装置内或与其结合。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可被配制用于沉积至医疗装置内，所述医疗装置可包括多种常规移植物、支架中的任一者，包括支架移植物、导管、球囊、篮子，或可部署或永久植入体腔内的其它装置。作为特定实例，将需要具有可将本公开的化合物或其药学上可接受的盐递送至已通过介入技术治疗的身体区域的装置和方法。
在例示性实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可沉积于医疗装置(如支架)内，并递送至治疗部位用于治疗身体的一部分。
支架已用作治疗剂(即，药物)的递送媒剂。血管内支架通常永久植入冠状动脉或外周血管中。支架设计包括美国专利第4,733,655号(Palmaz)、美国专利第4,800,882号(Gianturco)或美国专利第4,886,062号(Wiktor)的那些。这些设计包括金属和聚合支架，和自膨式和球囊膨胀式支架两者。支架也可用以在与脉管系统接触的位点处递送药物，如例如美国专利第5,102,417号(Palmaz)、美国专利第5,419,760号(Narciso,Jr.)、美国专利第5,429,634号(Narciso,Jr.)和国际专利申请第WO 91/12779号(Medtronic,Inc.)和WO90/13332(Cedars-Sanai Medical Center)中所公开。
术语“沉积”意指通过本领域中已知的方法将活性化合物涂布、吸附、放置或以其它方式并入装置内。举例来说，活性化合物可嵌入包覆或覆盖医疗装置的聚合物材料中并从中释放(“基质型”)，或被所述聚合物材料包围并从中释放(“储集器型”)。在后一实例中，活性化合物可截留于所述聚合物材料内或使用一种或多种本领域中已知的用于产生此类材料的技术偶联至所述聚合物材料。在其它配制物中，所述活性化合物可连接至所述医疗装置的表面而无需涂层，例如借助于可拆卸的粘结剂，并随着时间推移释放或可通过主动机械或化学过程移除。在其它配制物中，所述活性化合物可呈将所述活性化合物呈现于植入位点处的永久固定形式。
在某些实施例中，活性化合物可在形成医疗装置(如支架)的生物相容性包衣期间并入聚合物组合物中。由这些组分产生的包衣通常是均质的并且适用于包覆许多被设计用于植入的装置。
视所期望的释放速率或所期望的聚合物稳定性程度而定，聚合物可以是生物稳定聚合物或生物可吸收聚合物，但通常，生物可吸收聚合物适合于此实施例，因为不同于生物稳定聚合物，生物可吸收聚合物在植入之后不会存在很久而引起任何不良的慢性局部反应。可使用的生物可吸收聚合物包括(但不限于)聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚酸酐、聚(乙醇酸)、聚(d-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚(d,l-乳酸)、聚(d,l-丙交酯)(PLA)、聚(l-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸-共-碳酸三亚甲基酯)(PGA/PTMC)、聚环氧乙烷(PEO)、聚二噁烷酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸乙酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如，PEO/PLA)、聚草酸亚烷基酯、聚磷腈和生物分子，如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原和透明质酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物，和本领域中已知的其它合适的生物可吸收聚合物。同样，可使用具有相对低慢性组织反应的生物稳定聚合物，如聚氨基甲酸乙酯、硅酮和聚酯，并且如果其它聚合物可在医疗装置上溶解并固化或聚合，则也可使用所述其它聚合物，如聚烯、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸聚合物和共聚物、卤乙烯聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醚，如聚乙烯基甲基醚；聚偏二卤乙烯，如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯芳烃(如聚苯乙烯)、聚乙烯酯(如聚乙酸乙烯酯)；乙烯基单体彼此和与烯烃的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；多羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚；多羟基乙基-天冬酰胺-苯酚；聚环氧乙烷-经棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸；聚酰胺，如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨基甲酸乙酯；人造丝；人造丝-三乙酸酯；纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；赛璐玢(cellophane)；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；和羧甲基纤维素。
聚合物和半透性聚合物基质可形成为成型制品，如瓣膜、支架、管、假体等。
在本公开的某些实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐偶联至作为支架或支架-移植装置形成的聚合物或半透性聚合物基质。
通常，聚合物通过旋涂、浸渍或喷涂施加至可植入装置的表面。本领域中已知的额外方法也可用于此目的。喷涂方法包括传统方法和使用喷墨型分配器的微沉积技术。另外，可使用光图案化将聚合物沉积于可植入装置上以将所述聚合物仅放置于所述装置的特定部分上。所述装置的此涂层在所述装置周围提供均匀层，其容许改善各种分析物通过所述装置涂层的扩散。
在本公开的某些实施例中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐被配制用于从聚合物包衣释放至放置医疗装置的环境内。优选地，活性化合物使用涉及聚合物载体或层以控制洗脱的若干熟知技术中的至少一者在延长的时间范围(例如，数月)内以受控方式释放。这些技术中的一些描述于美国专利申请2004/0243225A1中，所述申请的全部公开内容以全文引用的方式并入本文中。
此外，如例如以全文并入本文中的第6,770,729号美国专利中所述，可操控聚合物组合物的试剂和反应条件，从而控制活性化合物从聚合物包衣的释放。例如，可调节一种或多种聚合物包衣的扩散系数以控制所述活性化合物从所述聚合物包衣的释放。在这个主题的一种变型中，可控制一种或多种聚合物包衣的扩散系数来调节放置医疗装置的环境中所存在的分析物(例如有助于聚合物的某一部分分解或水解的分析物)接近聚合物组合物内的一种或多种组分的能力(并且例如，从而调节活性化合物从聚合物包衣的释放)。本公开的另一实施例包括具有多个各自具有多个扩散系数的聚合物包衣的装置。在本公开的此类实施例中，活性化合物从聚合物包衣的释放可由多个聚合物包衣调节。
在本公开的另一实施例中，活性化合物从聚合物包衣的释放可通过调节聚合物组合物性质中的一者或多者来控制，如一种或多种内源性或外源性化合物的存在，或者，所述聚合物组合物的pH。例如，某些聚合物组合物可被设计成响应于所述聚合物组合物的pH的降低而释放活性化合物。
试剂盒
本公开还提供一种试剂盒，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种额外组分，包括(但不限于)额外治疗剂(除本公开的化合物或其药学上可接受的盐以外)、包装材料，和用于对哺乳动物施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐(以及一种或多种其它治疗剂(如果包括))以治疗或预防将受益于ALK2抑制的疾病或病况的说明书。在一个实施例中，所述哺乳动物是人类。在另一实施例中，所述哺乳动物是人类并且所述疾病或病况是FOP。在另一实施例中，所述哺乳动物是人类，所述疾病或病况是FOP，并且所述说明书提供以每天约10mg至约250mg的剂量向人类个体口服施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施例中，所述哺乳动物是人类，所述疾病或病症是FOP，并且所述说明书提供以每天约10mg至约250mg的剂量向所述人类个体口服施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述剂量每天施用1次。在另一实施例中，所述哺乳动物是人类，所述疾病或病症是FOP，并且所述说明书提供以每天约10mg至约250mg的剂量向所述人类个体口服施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述剂量每天以单一口服剂型(如(但不限于)硬明胶胶囊或软明胶胶囊)施用1次。
相关领域中的一般技术人员将了解，鉴于一般熟练技术人员已知的信息，对本文描述的组合物和方法的其它合适修改和调整容易从本文含有的本公开的描述显而易见，并且可在不背离本公开或其任何实施例的范围的情况下进行。
实例
实例1-1期临床研究
目前正对健康个体进行1期、随机、双盲、剂量范围研究以评估化合物A在所述研究的第1部分(单次递增剂量[SAD])和第2部分(多次递增剂量[MAD])中的安全性、耐受性和PK。
本研究的第1部分和第2部分的主要目标是：(1)评估化合物A的SAD(第1部分)和MAD(第2部分)在健康个体中的安全性和耐受性。
本研究的第1部分和第2部分的次要目标是：(1)表征化合物A的SAD(第1部分)和MAD(第2部分)在健康个体中的血浆和尿液PK概况；(2)在健康个体的试验评估中评估高脂肪膳食对化合物A的单剂量PK的影响；和(3)评估化合物A对感兴趣的ECG间隔和血压的影响。
第1部分和第2部分的主要结果量度将是：(1)根据个体发生分级治疗期间出现的不良事件(TEAE)、实验室异常，和生命体征、ECG、心脏遥测的变化，和身体检查结果的安全性和耐受性量度。第1部分和第2部分的次要结果量度将是：(1)健康个体中SAD施用和MAD施用后化合物A的PK参数；(2)化合物A的剂量比例性；(3)化合物A的累积比率(第2部分)；(4)感兴趣的标准ECG间隔(QTc、PR、QRS、RR等)相对于基线的变化；以及(5)收缩和舒张BP相对于基线的变化。
已选择健康个体进行化合物A的临床研究以最小化可影响安全性、耐受性和PK评估的因素的变异性。将在所述研究的第1部分(SAD)和第2部分(MAD)中向健康个体施用化合物A。FOP影响男性和女性两者，且因此重要的是在男性和女性两者的健康个体中研究PK。
纳入标准和排除标准
个体必须满足所有下列纳入标准才有资格参与研究的第1部分和第2部分：(1)能够提供书面知情同意书；(2)身体质量指数(BMI)为18.0至32.0kg/m2；(3)由考克罗夫特-高尔特(Cockcroft-Gault)方程测量的肌酐清除率(CLCR)为至少80mL/min；(4)22至55岁的男性和未怀孕、未哺乳的女性；(5)个体必须满足如下避孕要求：(i)有生育能力的女性个体必须在整个研究期间和最后一次剂量的研究药物后30天内使用高效的避孕方法以避免怀孕；(ii)有生育能力的女性个体必须在开始研究药物之前具有阴性血清或尿液妊娠测试；(iii)有生育能力的女性伴侣的男性个体必须同意在整个研究期间和最后一次剂量的研究药物后90天内使用高效的避孕方法以避免怀孕；以及(6)研究人员认为，预期所述个体应在所述研究期间充分遵守所有必需的研究程序和限制。
如纳入标准和/或排除标准的描述中使用，“高效的避孕方法”意指组合(含有雌激素和孕激素)激素避孕(口服、阴道内或经皮)、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕(口服、可注射或可植入)、宫内节育器(IUD)、宫内激素释放系统(IUS)、双侧输卵管阻塞或双侧输卵管结扎、输精管结扎伴侣或性禁欲(定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交；真正的禁欲在其符合个体的优选和通常生活方式时是可接受的)。如果个体通常不性活跃但变得活跃，则所述个体和伴侣必须满足上文列举的要求。
如纳入标准和/或排除标准的描述中使用，“有生育能力的女性个体”包括任何已经历初潮且尚未经历成功的绝育手术(子宫切除术、双侧输卵管结扎或双侧卵巢切除术)或未绝经的女性。
如纳入标准和/或排除标准的描述中使用，“绝经后”定义为无其它原因的无月经≥12个月，且记录的血清FSH水平在绝经后范围内。
个体必须不满足下列排除标准中的任一者才有参与研究的第1部分和第2部分的资格：(1)研究人员或赞助者认为，将干扰个体参与研究的能力或增加个体参与研究的风险的任何具有临床意义的医学或精神病况或病史。具有下列情况的个体应排除在所述研究外：(i)潜在的肺部疾病(包括阻塞性肺病、哮喘的病史、当前呼吸急促、咳嗽和喘息的呼吸系统症状；过去一年内使用烟草)；(ii)肝病史；(iii)显著血液系统病症史(例如，出血性病症、贫血、血小板减少症、白细胞减少症、淋巴组织增生性病症等)或活动性出血；(iv)急性或慢性胃肠道疾病或发炎性肠病；或(v)胰腺病史；(2)针对入选第1部分，群组3(其将评估食物对化合物A的PK的影响)的个体，排除胆囊切除术或胆结石病史；(3)筛选访视时具有临床意义的异常ECG(包括(但不限于)男性QTcF>450毫秒和女性QTcF>460毫秒，或比偶发更频繁的心室和/或心房早搏，和/或分组中呈联发或更高)；(4)收缩BP超出90至140mmHg的范围或舒张BP超出50至90mmHg的范围的个体；(5)任何具有临床意义的心绞痛、已知冠状动脉疾病、心肌梗塞、晕厥、具有临床意义的心律失常、左心室肥大、心肌病、主动脉瓣狭窄，或任何其它心血管异常的病史；(6)已知一级亲属有心源性猝死的家族史；(7)植入除颤器或起搏器的历史或当前植入除颤器或起搏器；(8)筛选时研究人员认为具有临床意义且与此研究相关的任何实验室参数，包括具有临床意义的电解质紊乱(例如，高钾血症或低钾血症、钙血症或镁血症)、ALT和AST必须不大于ULN(正常上限)，并且血液学参数的任何异常必须不大于1级；(9)筛选或基线尿液分析具有临床意义的发现；(10)目前参与任何其它研究性药物研究或在筛选访视前30天内参与研究性药物研究；(11)当前使用或在第1天前14天内使用任何非处方药、维生素或草药产品(每天最多2克对乙酰氨基酚除外)；(12)当前使用或在第1天之前的14天内使用任何处方药，任何容许的避孕药除外；(13)在第1天之前的30天内使用临床上已知抑制或诱导代谢酶或转运蛋白的药物或草药产品；(14)筛选访视前最后12个月内酒精或药物滥用史，或如自我报告的酒精摄入量>3个单位酒精/天的物质依赖或滥用的当前证据；(15)男性定期饮酒>21个单位每周和女性>14个单位每周，其中一个单位定义为1/2品脱的啤酒、25mL的40％烈酒，并且1.5个单位等同于125mL的一杯红酒；(16)当前吸烟者和过去12个月内吸烟者。这包括使用香烟、电子烟和尼古丁替代产品；(17)尿液可替宁测试呈阳性；(18)滥用药物筛选呈阳性；(19)人类免疫缺陷病毒(HIV)血清学呈阳性或乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)活性感染；(20)怀孕、计划怀孕或在第1天之前的90天内已怀孕，或哺乳期；(21)给药前3个月内献血或失血>400mL；(22)对任何药品有严重过敏史，伴有肿胀、需治疗/住院治疗的严重皮疹或过敏反应；(23)受雇于研究单位，或与研究单位员工或赞助者员工有直系亲属关系；或(24)缺乏合适的静脉。
另外，为具有参与研究的第1部分和第2部分的资格，个体必须遵守下列另外限制条件：(1)从第-1天直至最后剂量的研究药物后24小时，个体将禁食所有含甲基黄嘌呤的食物和饮料(咖啡、茶、巧克力、可乐或能量饮料中的咖啡因、可可碱或茶碱)；(2)个体将在给药前2天至最后一次随访期间戒酒；(3)将要求个体从第1天前7天至最后一次随访期间避免剧烈运动；(4)将要求个体第-1天前7天至最后一次剂量的研究药物后24小时禁食所有含佛手柑的水果和果汁(例如，酸橙、葡萄柚、葡萄柚汁、柚子、果酱)；(5)将要求个体在第1天前2天至第1部分中待施用的最后一次剂量和至第2部分中的第一剂量避免食用罂粟种子；(6)个体在临床病房期间应远离强烈的阳光且将建议避免暴露于强烈的阳光并在出院后直至最后剂量的化合物A后21天的晴天使用防晒霜；以及(7)男性个体必须在从研究单位出院后90天内禁止捐精。
第1部分
对四个连续SAD群组给药。针对第1部分的群组1、2和5，对每个剂量群组的八名个体口服施用单一剂量的研究药物进行治疗(每个群组中6名个体接受化合物A，并且每个群组中2名个体接受匹配的安慰剂)。针对第1部分的群组4，对每个剂量群组的九名个体口服施用单一剂量的研究药物进行治疗(每个群组中7名个体接受化合物A，并且每个群组中2名个体接受匹配的安慰剂)。所述研究药物(化合物A或安慰剂)作为0号硬明胶胶囊提供。4个剂量群组如下：
·第1部分，群组1：口服5mg化合物A或安慰剂，×1剂量；
·第1部分，群组2：口服10mg化合物A或安慰剂，×1剂量；
·第1部分，群组4，第1期：口服15mg化合物A或安慰剂，×1剂量(禁食)；
·第1部分，群组4，第2期：口服15mg化合物A或安慰剂，×1剂量(在高脂肪膳食后施用)；第2期的给药与第1期的给药通过本文所述的清除期分开)；
·第1部分，群组5：口服25mg化合物A或安慰剂，×1剂量。
第1部分中的个体每个剂量群组用单次口服剂量的研究药物(化合物A或安慰剂)治疗。仅在对临床安全性和药物动力学数据进行满意审查后，才会递增至第1部分中的下一个更高剂量水平。第1部分群组4中的个体最初在在空腹条件下接受单一剂量的研究药物；在足够的清除期(7天或化合物A的终末消除半衰期t1/2的至少5倍中的较长时间)后，在高脂肪膳食后向第1部分群组4中的所有个体给予第二剂量。个体在两个给药期内接受相同的研究药物和剂量(化合物A或安慰剂)。
对于第1部分的每个群组，研究药物的每日剂量作为单次剂量施用(每天1次或QD)。在研究的第1部分中，在确定资格的筛选期后，每个群组中的个体在第-1天下午进入1期临床研究单位(CRU)。在进入CRU后再次确认研究资格，且个体在第1天给药前整夜留在CRU中。第1天后，个体在给药后留在CRU中另外72小时(即，在第4天出院)以使得能够收集血浆和尿液用于PK样本和其它研究评估。个体在第4天采集血浆PK样本后从CRU出院并在第16天(+2天)返回进行最后一次随访。
表1显示第1部分的每个分析群体中个体的数量。总体而言，在随机分配的33名个体中，所有33名均用至少一个剂量的研究药物治疗并且包括于安全群体中。所述安全群体用于所有人口统计数据和安全性分析。PK群体包括接受至少1个剂量的研究药物并提供足够数量的血液样本用于确定至少1个PK参数的所有个体。群组4中的一名个体完成禁食评估但未完成进食评估且用仅完成所述进食评估的另一名个体替换；两名个体均包括于所述PK群体内。群组4中的另一名体被随机分配以接受化合物A但在禁食或进食评估中均未达到可量化血浆浓度且因此被排除在所述PK群体之外。所述PK群体用于所有PK汇总和分析。
用于QTcF分析的PD ECG群体包括接受至少1个剂量的研究药物且从连续霍尔特(Holter)ECG提取获得至少1个给药前和给药后QTcF结果的所有个体。所述PD ECG群体用于QTcF药理作用的所有分析和用于与PK参数或BCX9250浓度的相关性。用于分析收缩BP和舒张BP变化的PD BP群体包括接受至少1个剂量的研究药物且获得至少1个给药前和给药后BP测量值的所有个体。所述PD BP群体用于BP变化与BCX9250浓度和/或PK参数的相关性。
缩写：BP＝血压；ECG＝心电图；N＝总样本大小；n＝亚组样本大小；PD＝药效学；PK＝药物动力学
表2中提供第1部分的安全群体的人口统计特性。入选并纳入所述安全群体中的个体的平均(SD)年龄是38.8(10.30)岁，在22至55岁的范围内。近一半的个体是白人(33名个体中有16名[48.5％])，并且其余的是黑人/非裔美国人(14名个体[42.4％])或多种族(3名个体[9.1％])。所述安全群体在性别方面是平衡的，并且平均(SD)BMI是25.64(3.584)kg/m2。
缩写：BMI＝身体质量指数；max＝最大值；min＝最小值；N＝总样本大小；n＝亚组样本大小；SD＝标准偏差
第2部分
对四个连续MAD群组给药。对于第2部分的群组1、2和3，对各群组中十二名个体口服施用7天过程的研究药物进行治疗(每个群组中10名个体接受化合物A并且每个群组中2名个体接受匹配的安慰剂)。对于第2部分的群组4，对十一名个体口服施用7天过程的研究药物进行治疗(10名个体接受化合物A并且1名个体接受匹配的安慰剂)。所述研究药物(化合物A或安慰剂)将作为0号硬明胶胶囊提供。4个MAD剂量群组如下：
·第2部分，群组1：5mg化合物A或安慰剂/天口服(QD)，7天；
·第2部分，群组2：10mg化合物A或安慰剂/天口服(QD)，7天；
·第2部分，群组3：15mg化合物A或安慰剂/天口服(QD)，7天；
·第2部分，群组4：20mg化合物A或安慰剂/天口服(QD)，7天。
仅在对临床安全性和药物动力学数据进行满意审查后，才会递增至第2部分中的下一个更高剂量。
对于第2部分的每个群组，研究药物的每日剂量作为单次剂量施用(每天1次或QD)。类似于研究的第1部分，在确定资格的筛选期后，每个群组中的个体在第-1天早上进入CRU。在进入CRU后再次确认研究资格，且个体在第1天给药前整夜留在CRU中。个体在给药的最后一天接受最后一剂早晨剂量的研究药物。在第11天样本收集后，个体从CRU出院。剂量施用由研究人员监督且所有个体均按照方案完成给药。群组1、2、3和4中的所有个体均在空腹条件下一天一次接受1个剂量的研究药物(化合物A或安慰剂)历时7天。个体在第23天(+2天)返回至CRU以进行最终后续安全性评估。
每个群组计划的10名用化合物A治疗的个体全部入选并且群组2中的1名个体(10mg剂量)除外，所有最初入选的个体均完成研究(群组2中的一名个体在研究完成前因个人原因退出研究)。
表3显示第2部分的每个分析群体中个体的数量。总体而言，在随机分配的47名个体中，所有47名个体均用至少一个剂量的研究药物治疗且因此包括于安全群体中。所述安全群体用于人口统计数据和安全性的所有分析。PK群体包括所有接受至少1个剂量的研究药物并提供足够数量的血液样本用于确定至少1个PK参数的所有个体。所述PK群体用于所有PK汇总和分析。
用于QTcF分析的PD ECG群体包括接受至少1个剂量的研究药物且从连续ECG提取获得至少1个给药前和给药后QTcF结果的所有个体。所述PD ECG群体用于QTcF药理作用的所有分析和用于与PK参数或BCX9250浓度的相关性。用于分析收缩和舒张BP变化的PD BP群体包括接受至少1个剂量的研究药物且获得至少1个给药前和给药后BP测量的所有个体。所述PD BP群体用于BP的变化与BCX9250浓度和/或PK参数的相关性。
缩写：BP＝血压；ECG＝心电图；N＝总样本大小；n＝亚组样本大小；PD＝药效学；PK＝药物动力学
第2部分的安全群体的人口统计特性提供于表4中。入选并纳入所述安全群体中的个体的平均(SD)年龄是35.5(8.46)岁，在22至53岁的范围内。近一半的个体是白人(47名个体中有23名[48.9％])，其余的是黑人/非裔美国人(19名个体[40.4％])、亚裔(2名个体[4.3％])、多种族(2名个体[4.3％])或美洲印第安人/阿拉斯加原住民(1名个体[2.1％])。
在所述安全群体中，男性(47名个体中有25名[53.2％])多于女性。
评估
在第1部分和第2部分期间进行的评估提供于下表中且如本文更详细讨论。
缩写：AE＝不良事件，BMI＝身体质量指数；BNP＝脑利钠肽；CPK＝肌酸磷酸激酶；CRU＝临床研究单位；ECG＝心电图；FSH＝促卵泡激素；HBV＝乙型肝炎病毒；HCV＝丙型肝炎病毒；HIV＝人类免疫缺陷病毒；LH＝促黄体激素；PK＝药物动力学；PTH＝甲状旁腺激素；T3＝三碘甲状腺素；T4＝甲状腺素；TSH＝甲状腺刺激素。
a)所述随访是在研究第16天(+2天)，从CRU出院后12天。针对群组4，所述随访是在个体从第2给药期出院后12天。
b)个体在第4天完成所有评估后出院。
c)筛选和第-1天身体检查均为全面身体检查。所有给药后身体检查均为症状驱动的评估。
d)生命体征包括心率、血压和体温的测量。心率、血压和体温将在给药前和给药后2、4、6、8、24、36、48和72小时和随访时获得。
e)床边12导联ECGS在第1天给药前一式三份地进行；允许所有其它ECG为单次评估。给药之后，将在给药后大约2、4、6、8、24、48和72小时采集ECG。在进行ECG前，个体以仰卧位卧床至少10分钟。任何同时安排的抽血均在获得ECG后发生。
f)在每个霍尔特记录每个群组前，个体以仰卧位卧床休息至少10分钟。在第1天霍尔特采集的时间点如下：给药前-1.0、-0.75、-0.5小时，和给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12和24小时。霍尔特采集期为5分钟。在每个时间点前检查霍尔特导联的正确连接性。将针对提取和裁定选择的时间点转发至中心心脏实验室并一式三份地分析。任何同时安排的抽血均在获得ECG后发生。
g)在给药前和每天给药后收集脉搏血氧饱和度和生命体征。
h)在第1天给药后大约4小时进行血液学、临床化学、凝血和尿液分析实验室评估，且接着在个体处于CRU中时每天进行。也将在随访时进行实验室评估。
i)以下实验室测试在出院前在第1天和第4天给药前进行：脂质(禁食)、PTH、游离睾酮(早上进行)、BNP、肌钙蛋白I、25-羟基维生素D、TSH、游离T3和游离T4、CPK、LH、FSH和雌二醇。
j)在第1天给药前和在给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、48和72小时收集用于化合物A PK分析的血浆。
k)为分析化合物A的尿液排泄，在给药前(0小时)在所有禁食群组中收集尿液的等分试样，且针对以下给药后间隔收集所有尿液：0至6小时、6至12小时、12至24小时、24至48小时和48至72小时。在群组4中施用进食剂量后未收集尿液样本。
l)除第1部分群组4中施用的第二剂量外，所有剂量均在至少8小时的整夜禁食后施用。m)群组4接受间隔至少7天或BCX9250的5个半衰期(以较长者为准)的2次剂量的化合物A。第一给药期禁食接受盲法药物。在第1部分群组4中的第二剂量前，在给予盲法研究药物前30分钟提供高脂肪早餐。预期研究个体在≤25分钟内消耗至少90％膳食，且在开始进餐后30分钟施用研究药物。随访是在第2给药期后。
缩写：AE＝不良事件，BMI＝身体质量指数；BNP＝脑利钠肽；BSAP＝骨特异性碱性磷酸酶；CPK＝肌酸磷酸激酶；CRU＝临床研究单位；CTX＝血清C-端肽交联；ECG＝心电图；FSH＝促卵泡激素；h＝小时；HBV＝乙型肝炎病毒；HCV＝丙型肝炎病毒；HIV＝人类免疫缺陷病毒；LH＝促黄体激素；PINP＝I型原胶原的氨基末端前肽；PK＝药物动力学；PTH＝甲状旁腺激素；T3＝三碘甲状腺素；T4＝甲状腺素；TSH＝甲状腺刺激素。
a)如果根据化合物A的半衰期需要，则个体将在第14天(+1)返回至诊所进行PK样本收集。
b)随访是在研究第23天(+2天)，从CRU出院后12天。
c)个体在第11天完成所有评估后出院。
d)筛选和第-1天身体检查均为全面身体检查。所有给药后身体检查均为症状驱动的评估。
e)生命体征包括心率、血压和体温的测量。心率、血压和体温将在第1天和第7天给药前和给药后2、4、6、8、24、36、48和72小时，和在第4至6天每天，以及在随访时获得。
f)在第1天给药前和每天测量脉搏血氧饱和度和生命体征。
g)床边12导联ECG在第1天给药前一式三份地进行；允许所有其它ECG为单一评估。给药之后，在第1天和第7天给药后大约2、4、6、8、24、48和72小时采集ECG。在进行ECG前，个体以仰卧位卧床至少10分钟。任何同时安排的抽血均在获得ECG后发生。
h)在每个霍尔特记录每个群组前，个体以仰卧位卧床休息至少10分钟。在第1天和第7天霍尔特采集的时间点如下：给药前-1.0、-0.75、-0.5小时，和给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12和24小时。霍尔特采集期为5分钟。在每个时间点前检查霍尔特导联的正确连接性。将针对提取和裁定选择的时间点转发至中心心脏实验室并一式三份地分析。任何同时安排的抽血均在获得ECG后发生。
i)在每天给药的给药后大约4小时进行血液学、临床化学、凝血和尿液分析实验室评估。
j)以下实验室测试在出院前在第1天和在第11天给药前进行：脂质(禁食)、游离睾酮(早上进行)、25-羟基维生素D、BNP、肌钙蛋白I、PTH、TSH、游离T3和游离T4、CPK、LH、FSH、雌二醇、CTX、BSAP和PINP。
k)在第1天和第7天给药前和在所述两天给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、48和72小时收集用于化合物A PK分析的血浆。
l)为分析化合物A的尿液排泄，给药前(0小时)在禁食群组中收集尿液的等分试样且在第1天和第7天针对以下给药后间隔收集所有尿液：0至6、6至12，和12至24小时。在第2天至第6天收集每天24小时间隔。
m)所有剂量均在至少8小时的整夜禁食后施用。
分别根据第1部分和第2部分的表4和5中的时间表通过留置套管或通过静脉穿刺抽取连续静脉血液样本。将样本收集至4mL锂肝素管内。第1部分和第2部分中标称血液采样时间的可接受偏差如下：将在给药前≤1小时采集给药前血液样本；将在标称给药后采样时间±2分钟内采集给药后0至1小时样本；将在标称给药后采样时间±10分钟内采集给药后>1至12小时样本；且如果个体常驻诊所，则将在标称给药后采样时间±30分钟内采集给药后>12小时样本。
用于确定化合物A浓度的所有血浆样本将使用验证的液相色谱-质谱分析进行分析。
将估计的PK参数汇总于下表6中。可根据需要进行额外分析以确定需要的额外参数。
在PK参数的所有推导中，0将代替低于分析的定量限(BQL)的浓度。处于BQL但介于2个具有可检测浓度的样本之间的样本将从PK分析中排除。
分别根据第1部分和第2部分的表4和5中的时间表收集尿液样本。第1天的给药前样本在给药前2小时内的任何时间收集。收集间隔周围允许30分钟窗口。对于随机分配至安慰剂的个体，未分析尿液的化合物A浓度。
分别对于第1部分和第2部分，通过比较化合物A在评估的剂量水平上的PK参数来评估剂量比例性。使用幂模型基于AUC0-inf(第1部分)、AUCtau(第2部分)、AUC0-t和Cmax评估研究部分内所有禁食剂量的剂量比例性。对第1天(第1部分和第2部分)和第7天(第2部分)进行分析。
使用SAS PROC MIXED(SAS STAT软件，Cary N.C.)通过约束最大似然法评估PK参数的剂量比例性。从幂模型估计平均斜率并计算相应的90％置信区间(CI)。也使用方差分析(ANOVA)方法检查剂量比例性，其中每个剂量的PK参数与参考剂量进行成对比较。对于每个感兴趣的PK参数估计几何最小二乘(GLS)平均值的比率和相应的90％CI。
在第2部分中的第一次剂量和最后一次剂量后，使用来自连续采样的AUC值计算累积比率。通过比较第7天AUCtau与第1天AUC0-t(其中t是给药方案的长度)来评估第2部分中评估的每个化合物A剂量的累积。使用具有针对天的固定效应和随机个体效应的混合效应模型来估计对数尺度上AUCtau与AUC0-t之间的差异。
为评估食物(高脂肪膳食)对第1部分的群组4中化合物A的PK的影响，通过ANOVA分析对数转换的PK参数(AUC0-inf、AUC0-t和Cmax)。构建混合效应模型，将治疗拟合为固定效应并将个体拟合为随机效应，以提供在进食相对于禁食条件下PK参数的比率的点估计值和其相关90％CI。针对高脂肪膳食对化合物A的生物可用性的影响的每次比较(即，进食相对于禁食)计算AUC0-inf、AUC0-t和Cmax的GLS平均比率周围的90％CI。
在第2部分中使用Ctrough(即将给药前观测到的血浆浓度)水平评估达到稳态的时间，其中存在足够的样本以确定稳态。以下时间点用于分析每天一次给药：给药后24、48和72小时(第1天)以及在给药最后一天给药前和给药后24小时(第7天)。
分别根据第1部分和第2部分的表4和5中的时间表获得ECG。使用计算HR并测量PR、QRS、QT、RR和QTc(QTcF)间隔的标准床边12导联ECG机器或遥测系统。来自标称ECG测量时间点的可接受偏差为：重新给药：给药前≤2小时；给药后：距标称给药后时间点±15分钟；以及出院：距标称时间点±1小时。
在可能的情况下，使用霍尔特获得并裁定的ECG来确定相对于针对研究部分内(对于第2部分，在每个群组内)接受安慰剂的个体获得的结果，选择进行分析的每个积极治疗之间QTcF的平均差异相对于基线的变化。在每个时间点分析霍尔特ECG，个别个体相对于基线的变化将计算为：
Δik＝(个体I在时间点k的QTcF-基线QTcF)，其中QTcF测量值将是在每个时间点的一式三份ECG的平均值。基线QTcF是所有给药前值的平均值。
在可能的情况下，将使用收缩和舒张BP测量值来确定相对于针对研究部分内接受安慰剂的个体获得的结果，每个积极治疗之间相对于基线的变化。在每个时间点收集血压数据，将计算个别个体相对于基线的变化。
将使用基于模型的技术探究QTcF变化与化合物A血浆浓度之间的关系的暴露反应分析。将使用基于模型的技术探究BP变化与化合物A血浆浓度之间的关系的暴露-反应分析。
药物动力学结果
第1部分
第1部分的4个SAD群组(5mg、10mg、15mg和25mg)中三十二个健康个体完成给药。针对第1部分的所有群组，每个群组入选8名个体(每个群组6名用化合物A治疗的个体和2名用安慰剂治疗的个体)。一名个体在完成第一剂量(禁食)后停止研究(群组4)并替换为第二剂量(进食)。第1部分的所有群组中的个体以单一胶囊形式施用的单次剂量口服施用研究药物(化合物A或安慰剂)。对于群组4，第1期，个体最初在禁食条件下(禁食)接受第一单次剂量的上文所述的研究药物(化合物A或安慰剂)。对于群组4，第2期，在本文描述的清除期后，所有个体均在高脂肪膳食(进食)之后给予第二单次剂量的上文所述的研究药物(化合物A或安慰剂)。在第1期和第2期两者中，群组4中的个体接受相同的研究药物和剂量(化合物A或安慰剂)。
以5mg至25mg的递增口服剂量施用的化合物A是安全的，并且在所有群组的所有个体中均一般耐受良好。不存在由于不良事件而中止研究，无3级或4级不良事件，且生命体征、心电图或安全性实验室参数中不存在具有临床意义的变化。未观测到安全信号。
第1部分的所有群组中5mg至25mg化合物A的递增口服剂量的PK参数在24小时采样期内得到良好表征(图1)。此外，对于第1部分的5至25mg剂量范围，化合物A的施用近似线性且与剂量成比例(图2和3)。口服施用5mg至25mg化合物A的SAD之后的平均血浆浓度相对于时间曲线分别显示于图4和5的线性图和半对数图中。对于除群组1(5mg剂量)以外的所有群组，在整个72小时数据收集期内仍可检测到化合物A。
口服施用5mg至25mg化合物A的SAD后的血浆PK参数呈现于表7中。对于群组4(15mg剂量)，呈现了禁食和进食条件两者的参数。所有其它群组的给药均在禁食条件下进行。对于所有禁食群组，在给药后大约2小时始终实现达到最大浓度的中值时间(Tmax)。所有群组内的中值t1/2介于5.8至7.6小时范围内，与剂量无明显关系。
缩写：AUC＝浓度-时间曲线下面积；AUC0-24＝从时间0至24小时的AUC；AUC0-inf＝从时间0外推至无限时间的AUC；AUC0-last＝从时间0至最后可测量浓度的AUC；Cmax＝最大浓度；CL/F＝施用药物后的表观口服清除率；CV＝变异系数；max＝最大值；min＝最小值；N＝样本大小；PK＝药物动力学；t1/2＝半衰期；Tmax＝达到Cmax的时间；Vz/F＝药物的表观分布体积
a数据报告为几何平均值(几何平均值的CV％)。
b数据报告为中值(min，max)。
在SAD群组4中进行食物对化合物A PK的影响的评估。个体在禁食状态下和在高脂肪膳食后接受单次剂量的15mg化合物A，间隔至少7天。高脂肪膳食(进食)后的化合物A水平类似于空腹(禁食)给药后的那些。高脂肪膳食后，GLSM Cmax和AUC0-24值似乎适度降低(相较于禁食值分别降低27％和12％)，而GLSM AUC0-last和GLSM AUC0-inf禁食相对于进食值近似相等。对于Tmax，进食相对于禁食个体的配对差异的中值(95％CI)是2.00(0.99、10.00)，并且威尔科克森(Wilcoxon)符号秩检验统计量(P值)是5.00(0.1250)。
缩写：AUC＝浓度-时间曲线下面积；AUC0-24＝从时间0至24小时的AUC；AUC0-inf＝从时间0外推至无限时间的AUC；AUC0-last＝从时间0至最后可测量浓度的AUC；CI＝置信区间；Cmax＝最大浓度；N＝样本大小；PK＝药物动力学
a使用利用PK群体的AUC0-last、AUC0-t、AUC0-inf和Cmax参数的血浆BCX9250的ln转换值的混合效应模型获得几何最小二乘平均值。
施用5mg至25mg化合物A的SAD后的化合物A尿液PK参数汇总于表9中。对于在5至25mg的范围内的单次剂量，尿液中排泄的母体化合物的累积量小于所有群组中施用剂量的0.3％，且未鉴定明显的剂量关系。
缩写：CLR,t1-t2＝由t1和t2指定的时间间隔内的肾清除率；CumAe0-72＝从时间0至72小时尿液中排泄的BCX9250的累积量；Cum％排泄0-72＝表示为总剂量的百分比的CumAe0-72；CV＝变异系数；N＝样本大小；N/A＝不适用；PK＝药物动力学
a所有数据均报告为几何平均值(几何平均值的CV％)。
b未计算几何平均值(几何平均值的CV％)，因为所有个体在此间隔内的肾清除率均为0。
来自第1部分的结果显示化合物A的口服给药是安全的，并且在5、10、15和25mg的单次剂量后一般耐受良好。安全性评估(包括TEAE、临床实验室评估、生命体征和床边12导联ECG评估)整体上没有显著差异。在临床实验室或生命体征评估中，频率或严重程度不存在与剂量或持续时间相关的增加。化合物A的口服给药证实线性和与剂量成比例的暴露。
第2部分
在第2部分中，在4个MAD群组(5mg、10mg、15mg和20mg)中，四十六名健康个体完成给药。对于第2部分的群组1-3，每个群组入选12名个体(每个群组10名用化合物A治疗的个体和2名用安慰剂治疗的个体)。对于第2部分的群组4，入选11名个体(10名用化合物A治疗的个体和1名用安慰剂治疗的个体；由于COVID-19对筛选的影响，未招募最后一名用安慰剂治疗的个体)。第2部分的群组1至4中的个体在禁食条件下如上文描述进行口服施用(化合物A或安慰剂)。
在7天内以5mg至20mg的多个递增口服剂量的化合物A是安全的，并且在所有群组的所有个体中一般耐受良好。不存在由于不良事件导致的研究中止、无3或4级不良事件，且生命体征、心电图或安全性实验室参数不存在具有临床意义的变化。未观测到安全信号。
对于第2部分中的所有群组，5mg至20mg化合物A的多个递增口服剂量的PK参数在采样期内得到良好表征(图6)。此外，对于第2部分的5至20mg MAD剂量范围，化合物A的施用近似线性且与剂量成比例(图7和8)。施用7天后群组4中20mg QD剂量下的药物暴露(曲线下面积)类似于以口服给药的化合物A的非临床活性模型中抑制HO的剂量实现的药物暴露。在第1天口服施用第一剂量的化合物A后和在第7天以5、10、15和20mg QD施用最后一次剂量的化合物A后的平均血浆浓度相对于时间曲线分别显示于图9和10中的线性图和半对数图上。在第2天和第3天每天一次给药后的谷浓度显示于第1天图中的48和72小时时间点。另外，化合物A浓度的平均谷血浆浓度随时间变化的图显示于图11中。群组之间在48小时时间点和之后的谷浓度类似，这表明在给药的第3天实现稳态。
在第1天口服施用第一剂量的化合物A后和在第7天以5、10、15和20mg QD剂量施用最后一次剂量的化合物A后的血浆PK参数分别呈现于表10和11中。在第1天和第7天，在所有给药群组中均一致地观测到大约2.0小时的中值Tmax。在第7天最后一次剂量后，中值终末消除半衰期在群组间基本一致且在7.5至8.9小时范围内。
缩写：AUC0-24＝从时间0至24小时的浓度-时间曲线下面积；Cmax＝最大浓度；CV＝变异系数；max＝最大值；min＝最小值；N＝样本大小；PK＝药物动力学；Tmax＝达成Cmax的时间a数据报告为几何平均值(几何平均值的CV％)。
b数据报告为中值(min，max)。
缩写：AUCtau＝给药间隔内浓度-时间曲线下面积；Cmax＝最大浓度；Ctau＝给药间隔结束时观测到的药物浓度；CL/F＝施用药物后的表观口服清除率；CV＝变异系数；max＝最大值；min＝最小值；N＝样本大小；PK＝药物动力学；t1/2＝半衰期；Tmax＝达成Cmax的时间；Vz/F＝药物的表观分布体积
a数据报告为几何平均值(几何平均值的CV％)。
b数据报告为中值(min，max)。
c计算为AUCtau(第7天)/AUC0-24(第1天)。
第2部分的所有MAD给药群组的GLSM第1天AUC0-24和第7天AUCtau以及相应累积比率的百分比显示于表12中。对于每个MAD群组均未观测到累积或最小累积，其中群组1(5mgQD)的累积比率(90％CI)等于114.74(101.88至129.22)，群组2(10mg QD)的累积比率等于118.76(105.45、133.75)，群组3(15mg QD)的累积比率等于104.48(92.77、117.67)，并且群组4(20mg QD)的累积比率等于100.80(89.50、113.51)。所有群组的累积比率％的90％CI重叠，这表明对于群组1和2观测到的轻度累积可能是由于随机变异性而不是实际PK机制。总体而言，QD给药7天内的最小累积与化合物A的相对较短终末消除t1/2一致。
缩写：AUC0-24＝从时间0至24小时的浓度-时间曲线下面积；AUCtau＝给药间隔内的浓度-时间曲线下面积；CI＝置信区间；QD＝每天一次给药
a使用混合效应模型计算，其中AUC0-24和AUCtau的自然对数(ln)转换值作为因变量，并且治疗、就诊和逐次就诊交互项作为固定自变量，并且个体作为随机效应。
施用5、10、15和20mg MAD后的化合物A尿液PK参数汇总于表13中。类似于在第1部分的SAD群组中观测到的尿液排泄，对于在5至20mg QD的范围内的MAD剂量水平，尿液中排泄的母体化合物的累积量小于1％，且未鉴定明显的剂量关系。
缩写：CLR,t1-t2＝由t1和t2指定的时间间隔内的肾清除率；CumAe0-168＝从时间0至168小时尿液中排泄的BCX9250的累积量；Cum％排泄0-168＝以总剂量的百分比表示的CumAe0-168；CV＝变异系数；N＝样本大小；ND＝未进行；PK＝药物动力学
a所有数据报告为几何平均值(几何平均值的CV％)。
来自第2部分的结果显示化合物A的口服给药是安全的，并且在7天内在5、10、15和20mg的多个剂量后一般耐受良好。安全性评估(包括TEAE、临床实验室评估、生命体征和床边12导联ECG评估)整体上没有显著差异。化合物A的口服给药证实采样期内线性且与剂量成比例的暴露，且在7天QD施用20mg后在显示抑制口服给药的化合物A活性的非临床模型中的HO的范围内实现药物暴露(AUCtau)。
第1部分和第2部分的药效学结果
第1部分和第2部分的次要目标是评估化合物A对感兴趣的ECG间隔和BP的影响。特别感兴趣的是在第1部分的单剂量研究中，在5至25mg剂量范围内，和在第2部分的7天多剂量研究中在5至20mg剂量范围内评估ECG效应与化合物A血浆浓度(PK/PD)的潜在关系。
对于QTcF(由弗里德里恰氏方程(Fridericia's formula)针对心率校正的QT间隔)评估，大多数ΔQTcF(基线调整的QTcF)和ΔΔQTcF(时间匹配的安慰剂和基线调整的QTcF)值呈负性。对于在第1部分和第2部分中给药的个体没有可辨别的剂量-反应模式。ΔQTcF浓度模型具有几乎平坦的斜率(0.0002，P＝0.9229表示与零的差异)且拟合线和其置信边界远低于10毫秒。
对于心率(HR)评估，包括安慰剂的所有治疗组相对于基线的变化(CFB)均呈可变正性和负性，且观测到ΔHR(基线调整的HR)的昼夜节律变化类似。平均ΔΔHR(基线调整、安慰剂校正的HR)在所有时间点均较小且主要呈负性，这主要是由于安慰剂的ΔHR比化合物A的ΔHR显著更正性。包括安慰剂的ΔHR浓度模型具有几乎平坦的斜率(0.0004，P＝0.8438表示与零的差异)。所述模型预测在所有浓度下的HR变化<1bpm。
对于PR间隔评估，平均ΔΔPR(基线调整、安慰剂校正的PR间隔)在所有时间点均较小且主要呈负性，这主要是由于安慰剂的ΔPR(基线调整的PR间隔)比化合物A的ΔPR显著更正性。包括安慰剂的ΔPR浓度模型具有几乎平坦的斜率(-0.0033，P＝0.1984表示与零的差异)。所述模型预测在所有浓度下的PR变化小于2毫秒。
对于QRS评估，平均ΔΔQRS(基线调整、安慰剂校正的QRS间隔)在所有时间点均较小且主要呈负性，这是由于显著更正性的安慰剂变化点。包括安慰剂的ΔQRS(基线调整的QRS间隔)浓度模型具有几乎平坦的斜率(0.0004，P＝0.6121表示与零的差异)。所述模型预测在所有血浆浓度下非常小的正性ΔΔQRS变化。
异常诊断陈述一般非常罕见，并且都不具有临床意义。
经由12导联霍尔特监测来自PD ECG群体中的连续ECG评估的结果与在至多25mg的单次剂量和在7天内至多20mg的多次每日剂量下化合物A对ECG不存在有临床意义的效应一致。
对于研究的第1部分和第2部分两者，平均收缩和舒张CFB BP值在组合化合物A治疗组中主要呈负性。对于所述研究的第1部分和第2部分两者，安慰剂组的CFB值对于收缩和舒张BP两者也主要呈负性。平均CFB收缩和舒张BP时间曲线的考量表明在第1部分的SAD研究中或在第2部分的7天MAD研究中，BP效应与化合物A剂量不存在有意义的相关性。
收缩和舒张BP的变化与血浆化合物A浓度之间的关系的暴露反应建模进一步证实BP与化合物A暴露不存在有意义的相关性。包括来自所有群组和来自安慰剂个体的数据的基线调整的(Δ)收缩和Δ舒张BP浓度模型具有几乎平坦的斜率(对于收缩和舒张BP分别是0.00686和0.00151)。所述模型预测在评估的浓度范围内，基线调整、安慰剂校正(ΔΔ)的收缩和ΔΔ舒张BP的变化极小。
平均CFB收缩和舒张BP时间曲线，以及BP变化与血浆化合物A浓度之间的关系的暴露反应建模表明BP与化合物A剂量或暴露不存在有意义的相关性。
结论
本发明证实化合物A(人类ALK2(R206H)和wtALK2的强效抑制剂)在治疗和/或预防FOP和其治疗将受益于ALK2激酶抑制的其它疾病和病况中的临床效用。
以引用的方式并入
本文提及的所有公开案和专利均以全文引用的方式并入本文中，其程度就如同每个单独的公开案或专利被明确且单独地指示以引用方式并入一样。在冲突的情况下，以本申请(包括任何定义)为准。
等效物
尽管已讨论本发明的特定实施例，但上文说明书是说明性而非限制性的。在回顾本说明书和以下权利要求书后，本发明的许多变化对本领域技术人员而言将变得显而易见。本发明的完整范围应参考权利要求书以及其等效物和本说明书以及此类变化的完整范围决定。

Claims (25)

1.一种口服剂型，其包含选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或前药；和
药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的口服剂型，其包含约10mg至约500mg所述化合物或其药学上可接受的盐或前药。
3.根据权利要求1所述的口服剂型，其包含约10mg至约250mg所述化合物或其药学上可接受的盐或前药。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的口服剂型，其中所述口服剂型是胶囊。
5.根据权利要求4所述的口服剂型，其中所述胶囊是硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
6.一种抑制ALK2激酶的方法，其包括向有需要的个体经口施用治疗有效量的选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或前药。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述ALK2激酶包含突变。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述突变是活化突变。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述活化突变是R206H。
10.一种治疗进行性骨化性纤维发育不良的方法，其包含向有需要的个体经口施用治疗有效量的选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或前药。
11.一种治疗癌症的方法，其包含向有需要的个体经口施用治疗有效量的选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐或前药。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述癌症选自中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌(包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤)、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、食道癌、喉癌、腮腺癌、胆道癌、直肠癌、子宫内膜癌、腺癌、小细胞癌、神经母细胞瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、上皮癌、硬纤维瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、内分泌肿瘤、尤文氏肉瘤家族肿瘤、生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、非横纹肌肉瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、外周原始神经外胚层肿瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤，和威尔姆斯氏瘤。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述癌症是神经胶质瘤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述神经胶质瘤是弥漫性内因性脑桥神经胶质瘤。
15.根据权利要求6至14中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是约10至约500mg所述化合物或其药学上可接受的盐或前药。
16.根据权利要求6至14中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是约10至约250mg所述化合物或其药学上可接受的盐或前药。
17.根据权利要求6至16中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或前药每天施用一次。
18.根据权利要求6至17中任一项所述的方法，其中所述施用时长是1天至6个月。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述施用时长是7天。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述施用时长是14天。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述施用时长是21天。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述施用时长是28天。
23.根据权利要求6至22中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或前药以单一口服剂型施用。
24.根据权利要求6至23中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或前药以单一硬明胶胶囊或软明胶胶囊形式施用。
25.根据权利要求6至24中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或前药以根据权利要求1至5中任一项所述的口服剂型施用。
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