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CN116354922A - 氘代苯并噻吩类化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents

氘代苯并噻吩类化合物及其药物组合物和用途 Download PDF

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CN116354922A
CN116354922A CN202310334176.XA CN202310334176A CN116354922A CN 116354922 A CN116354922 A CN 116354922A CN 202310334176 A CN202310334176 A CN 202310334176A CN 116354922 A CN116354922 A CN 116354922A
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pharmaceutical composition
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蒋晟
郭炳华
肖易倍
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Yaokang Zhongtuo Jiangsu Pharmaceutical Technology Co ltd
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Yaokang Zhongtuo Jiangsu Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供了一种具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
Figure DDA0004155829450000011
所述的具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物，适用于在制备干扰素基因刺激蛋白激动剂，同时能够治疗癌症，制备疫苗佐剂。本发明化合物克服现有的干扰素基因刺激蛋白小分子激动剂缺乏、核苷酸类干扰素基因刺激蛋白激动剂成药性差等缺陷，能够提高血药浓度、延长半衰期、降低了单次给药剂量。

Description

氘代苯并噻吩类化合物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别涉及氘代苯并噻吩类化合物化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
先天性免疫是防御入侵病原体以及组织损伤的第一道防线。模式识别受体(pattern recognitionreceptors，PRRs)识别来自病原体的病原体相关分子模式(pathogen-associatedmolecular patterns,PAMPs)或者来自机体自身的损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)，启动级联反应，诱导干扰素(interferons，IFNs)、趋化因子和炎性因子等基因的表达。这种先天性免疫应答不仅可以在早期抑制病原体的增殖与扩散，并且可以诱导后天性免疫应答最终清除感染。另外，这种先天性免疫应答监测肿瘤的发生与侵袭。目前，已经发现了多种PRRs，比如与膜结合的toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)、C型凝集素受体(C-type lectinreceptors，CLRs)，不结合的细胞内核苷酸结合寡聚结构域样受体(nucleotide-binding oligomerization-domain(NOD)-like receptors，NLRs)、视黄酸样受体(retinoic acid-like receptors，RLRs)和细胞质DNA感受器等。
病原体DNA以及机体细胞核或线粒体泄漏到细胞质的DNA是一种免疫刺激分子，而细胞质中存在许多DNA感受器，比如黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2，AIM2)，干扰素诱导蛋白16(interferon-inducible protein 16，IFI16)，RNA聚合酶III和环化GMP-AMP合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)等。位于细胞质内质网的干扰素基因刺激蛋白(STimulator ofINterferon Genes，STING)是这些DNA感受器的汇聚点，控制DNA这种免疫刺激分子所介导的先天性免疫应答。研究表明，cGAS识别细胞质内双链DNA，催化GTP和ATP生成2′3′-cGAMP。2′3′-cGAMP作为第二信使与干扰素基因刺激蛋白结合，诱导干扰素基因刺激蛋白发生二聚且从内质网膜转移至细胞核周围囊泡，募集TBK1进而使得自身发生磷酸化，从而使得IRF3靠近干扰素基因刺激蛋白。然后，TBK1使得IRF3磷酸化，后者转移至细胞核从而诱导I型干扰素(interferon，IFN)和其他炎性因子的表达。I型干扰素促进树突细胞(dendritic cell，DC)成熟，选择性刺激抗原的交叉呈递，募集CD8+T细胞，从而激活后天性免疫系统杀死肿瘤细胞或者抵抗病原体感染。因此，干扰素基因刺激蛋白在肿瘤和病原体感染中的先天性和后天性免疫应答中发挥重要作用。
鉴于干扰素基因刺激蛋白在机体免疫应答中发挥的关键作用，干扰素基因刺激蛋白激动剂应用于多种疾病的免疫治疗备受关注。比如，瘤内注射2′3′-cGAMP导致小鼠模型中的肿瘤细胞退化，并且能够抑制远端肿瘤细胞的生长，诱导长期的免疫记忆。干扰素基因刺激蛋白激动剂去免疫检查点抑制剂联用，增加免疫检查点抑制剂的疗效。另外，干扰素基因刺激蛋白激动剂诱导的机体免疫应答可以有效控制甲型流感病毒、乙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒和HIV等病毒感染。因此，干扰素基因刺激蛋白激动剂的研究与发展对于癌症和感染性疾病的免疫治疗具有重要意义。但是，目前报道的干扰素基因刺激蛋白激动剂多为环状二核苷酸类似物，但是体内代谢不稳定性、膜透过性差，只能瘤内给药等缺陷极大地限制了干扰素基因刺激蛋白激动剂的应用，因此干扰素基因刺激蛋白小分子激动剂的研究与开发具有重要意义。
MSA-2是第一个可以口服给药的STING小分子激动剂，但是其需要较高的剂量才有效果。氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。本发明采用D代策略，优化MSA-2的生物活性，显著改善其药代动力学性质，降低了单次给药剂量。
Figure BDA0004155829430000021
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。氘质量是氢的两倍，因而C-D键的振动伸缩频率比C-H小，基态能量低。这导致C-D键断裂的活化能较C-H键高，C-D键更不容易断裂，使得氘代药物一般在体内更稳定，其半衰期会延长。
由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短，劣化其药代动力学性质；氘代分子对细胞活性的影响更是不可预测，没有定论的。另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点对药物的影响是不可预期的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有干扰素基因刺激蛋白小分子激动剂结构单一的缺陷，而提供了一种氘代苯并噻吩类化合物、药物组合物及用途。本发明的氘代苯并噻吩类化合物对干扰素基因刺激蛋白具有很好的激动活性，且对肿瘤具有有良好的治疗作用。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
Figure BDA0004155829430000031
其中，R1为卤素或-OCR1-1R1-2R1-3；
R1-1、R1-2和R1-3独立地选自氢或氘；
R2、R3、R4或R6独立地选自氢或氘；
同时，R2、R3、R4和R6至少有一个选自氘；
R5为氢或卤素；
X为C3-6环烷基或
Figure BDA0004155829430000032
Figure BDA0004155829430000033
的左端与
Figure BDA0004155829430000034
相连，
Figure BDA0004155829430000035
的右端与
Figure BDA0004155829430000036
相连；
Y为C1-4烷基。
在本发明的某一实施方案中，当R1为卤素时，所述的卤素为溴或氯。
在本发明的某一实施方案中，当X为C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基或环丁基。
在本发明的某一实施方案中，当R5为卤素时，所述的卤素为氟。
在本发明的某一实施方案中，当R6为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基或乙基。
在本发明的某一实施方案中，所述的如通式I所示化合物为以下任一化合物：
Figure BDA0004155829430000041
本发明提供了一种具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备干扰素基因刺激蛋白激动剂中的用途。
本发明提供了一种I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述的癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、胃癌、白血病、黑色素瘤、结肠癌、神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤或宫颈癌。
本发明提供了一种I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于预防和/或治疗感染性疾病的药物中的用途。
本发明提供了一种药物组合物，其含有如式I所示氘代苯并噻吩类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。
在所述的药物组合物中，所述的如式I所示氘代苯并噻吩类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物用量为治疗有效量。
本发明提供了一种药物组合物在制备干扰素基因刺激蛋白激动剂中的用途。
本发明提供了一种药物组合物在制备在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
本发明提供了一种I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于预防和/或治疗感染性疾病的药物中的用途。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的游离体形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的游离体形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸(形成碳酸盐或碳酸氢盐)、磷酸(形成磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸(形成硫酸盐或硫酸氢盐)、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；有机酸盐还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的游离体形式。化合物的游离体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
术语“异构体”是指具有相同化学式而有不同的原子排列的化合物。
术语“代谢产物”是指式I所示化合物或其盐通过体内代谢产生的药学活性产物。这种产物可以从例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、葡糖醛酸化、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢产物，包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。
代谢产物的鉴定典型地通过制备本发明化合物的放射性标记的同位素、将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)非肠道给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人，允许充分的时间以发生代谢(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样本分离其转化产物。这些产物容易分离，因为它们是被标记的(其它通过利用能够结合存在于代谢物中的抗原表位的抗体分离)。以常规的方式确定代谢物结构，例如，通过MS，LC/MS或NMR分析。通常，代谢物的分析是以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行的。只要代谢物产物不是以其它方式在体内不能被发现，否则它们可用于本发明化合物的治疗剂量给药的检定测定法。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。
当所例举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向按与从左往右的读取顺序相同的方向连接。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0004155829430000072
是指，相应的基团通过该位点与式I所示化合物中的其它片段、基团进行连接。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：
本发明化合物克服现有的干扰素基因刺激蛋白小分子激动剂缺乏、核苷酸类干扰素基因刺激蛋白激动剂成药性差等缺陷。本发明化合物的血药浓度提高、半衰期延长、降低了单次给药剂量。本发明的化合物对干扰素基因刺激蛋白具有很好的激动活性，且对肿瘤和感染性疾病有良好的治疗作用。
附图说明
图1表示化合物S19和MSA-2给药后MC38小鼠移植瘤模型的肿瘤体积生长曲线。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：化合物S1的合成
Figure BDA0004155829430000071
步骤一：化合物2的合成
向化合物1(19.7g，100mmol)的DMF(200mL)溶液中加入碳酸铯(300mmol，97.7g)、催化量的碘化钾和氘代碘甲烷(21.6g，150mmol)，升高温度至80℃，搅拌反应过夜，冷却至室温，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物2(16.1g，75％)。MS(ESI,m/z):215(M++1).
步骤二：化合物3的合成
将化合物2(15g，70mmol)溶于无水DMF(150mL)中，氮气保护，向上述溶液中加入碳酸钾(29g，210mmol)和巯基乙酸乙酯(15.3mL，140mmol)，升高反应温度至60℃，搅拌反应3h。待反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入大量冰水中，抽滤，收集滤饼，真空干燥，制得化合物3(12.2g，65％)。MS(ESI,m/z):270(M++1).
步骤三：化合物4的合成
将化合物3(10g，37.2mmol)溶于THF(100mL)中，至于0℃下，向上述溶液中加入氢氧化锂水溶液(80mL，160mmol，2M)，然后转移至室温，搅拌反应5h。待反应完全后，转移至0℃下，加入稀盐酸调pH至2-3，大量固体析出，抽滤，收集滤饼，真空干燥制得化合物4(8.1g，90％)MS(ESI,m/z):242(M++1).
步骤四：化合物5的合成
将化合物4(8g，33.3mmol)溶于无水DMF(60mL)中，向上述溶液中加入二甲羟胺盐酸盐(4.9g，50.0mmol)、HATU(19.0g，50.0mmol)和DIPEA(17.4mL，99.9mmol)，室温下搅拌反应。反应过夜后停止反应，向上述反应中加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物5(6.6g，70％)。MS(ESI,m/z):285(M++1).
步骤五：化合物6的合成
将化合物5(6.0g，21.1mmol)溶于无水THF(60mL)中，氮气保护下，-10℃下，向上述溶液中缓慢加入甲基溴化镁的THF溶液(28mL，42.2mmol，1.5M)。转移至室温反应2h。待反应完成后，转移至0℃，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压除掉THF，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物6(3.2g，63％)。MS(ESI,m/z):240(M++1).
步骤六：化合物7的合成
将化合物6(3g，12.6mmol)溶于无水THF(25mL)，氮气保护，-78℃下，向上述反应液中缓慢滴加LDA的四氢呋喃溶液(16.5mL，16.3mmol，1M)，滴加完成后，转移至-20℃下反应1h。然后，将反应液转移至-78℃下，向反应液中缓慢滴加溴乙酸乙酯(2.1mL，18.8mmol)的THF(5mL)溶液，滴加完毕，缓慢升至室温。反应过夜后，停止反应，转移至0℃，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压除掉THF，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物7(2.2g，53％)。MS(ESI,m/z):326(M++1).
步骤六：化合物S1的合成
将化合物7(200mg，0.62mmol)溶于THF(5mL)中，转移至0℃，向上述反应液中加入氢氧化水溶液(2.5mL，2.5mmol，1M)，转移至室温，搅拌反应2h，然后将反应液转移至0℃，稀盐酸调节pH至2～3，白色固体析出，抽滤，收集滤饼，真空干燥制得化合物S1(165mg，90％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.24(s,1H),3.85(s,3H),3.83(m,2H)2.71(t,J＝8.4Hz,2H).MS(ESI,m/z):298(M++1).
实施例2：化合物S2的合成
Figure BDA0004155829430000091
合成方法如实施例1，只需将
Figure BDA0004155829430000092
替换成
Figure BDA0004155829430000093
即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.13(d,J＝4.9Hz,1H),7.03(s,1H),3.84(s,3H),3.83(dt,J＝14.5,8.4Hz,1H),3.50(dt,J＝14.5,8.4Hz,1H),2.71(t,J＝8.4Hz,2H).MS(ESI,m/z):316(M++1).
实施例3：化合物S3的合成
Figure BDA0004155829430000094
步骤一：化合物9的合成
将化合物4(2.4g，10.1mmol)溶于无水THF(50mL)中，向上述溶液中加入CDI(5.1g,31.6mmol)，室温下搅拌1h。然后，向反应液中加入MgCl2(3.0g,31.6mmol)和丙二酸单乙酯钾盐(5.4g,31.6mmol)，室温下继续搅拌反应6h。加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物9(2.5g，83％)。MS(ESI,m/z):298(M++1).
步骤二：化合物10的合成
将化合物9(149mg，0.5mmol)溶于DMF(5mL)中，向上述溶液中加入2-溴丙酸甲酯(55μL，0.5mmol)和K2CO3(0.14g,1mmol)。室温下搅拌反应4h，然后向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得化合物10，无需纯化直接投入下一步反应。
步骤三：化合物10的合成
将步骤二中的化合物10溶于醋酸(2mL)中，然后向上述溶液中加入浓盐酸(1mL)，升高反应液温度至100℃，搅拌反应2h。停止反应，冷却至室温，加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物11(73mg，45％)。MS(ESI,m/z):326(M++1).
步骤四：化合物S3的合成
将化合物11(70mg，0.22mmol)溶于THF(2mL)中，转移至0℃，向上述反应液中加入氢氧化水溶液(1mL，1mmol，1M)，转移至室温，搅拌反应2h，然后将反应液转移至0℃，稀盐酸调节pH至2～3，白色固体析出，抽滤，收集滤饼，真空干燥制得化合物S3(63mg，92％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s，1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.25(s,1H),3.85(s,3H),3.56(dd,J＝15.2,7.7Hz,1H),3.40(dd,J＝15.3,7.8Hz,1H),2.65(m,2H),1.19(d,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI,m/z):312(M++1).
实施例4：化合物S4的合成
Figure BDA0004155829430000101
合成方法如实施例3，只需将步骤二中的2-溴丙酸甲酯替换成2-溴丁酸甲酯即可。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.25(s,1H),3.85(s,3H),3.57-3.43(m,2H),2.65(tt,J＝7.9,6.5Hz,1H),1.59(qdd,J＝7.5,6.4,1.1Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI,m/z):326(M++1).
实施例5：化合物S5的合成
Figure BDA0004155829430000102
合成方法如实施例3，只需将
Figure BDA0004155829430000111
替换成
Figure BDA0004155829430000112
即可。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.03(s,1H),3.82(s,3H),3.56(dd,J＝15.2,7.7Hz,1H),3.40(dd,J＝15.3,7.8Hz,1H),2.65(h,J＝7.4Hz,1H),1.19(d,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI,m/z):330(M++1).
实施例6：化合物S6的合成
Figure BDA0004155829430000113
步骤一：化合物12的合成
将化合物4(723mg，3mmol)溶于喹啉(10mL)中，加入铜粉(0.96g,15mmol)，升高温度至170℃，搅拌反应2h。然后，冷却至室温，加入稀盐酸水溶液(25mL，4N)乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物12(502mg，85％)。MS(ESI,m/z):198(M++1).
步骤二：化合物S6的合成
将化合物12(99mg，0.5mmol)和化合物13(112mg，1mmol)溶于无水DCM(5mL)中，转移至0℃下，向上述溶液中加入AlCl3(100mg,0.75mmol)。将反应液温度升至室温，搅拌反应12h。然后，将反应液转移至0℃下，加入1N稀盐酸淬灭反应，DCM萃取(20mL×2)，合并有机相，1N稀盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，HPLC制备制得化合物S6(39mg，25％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.25(s,1H),3.85(s,3H),3.27(dt,J＝8.6,7.2Hz,1H),2.19(dt,J＝8.6,7.1Hz,1H),1.81(q,J＝7.0Hz,1H),1.63(q,J＝7.0Hz,1H).MS(ESI,m/z):310(M++1).
实施例7：化合物S7的合成
Figure BDA0004155829430000114
合成方法如实施例4，只需将步骤二中的
Figure BDA0004155829430000115
替换成
Figure BDA0004155829430000116
即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.25(s,1H),3.85(s,3H),3.14–3.06(m,1H),3.10–2.99(m,1H),2.27–2.01(m,4H).MS(ESI,m/z):324(M++1).
实施例8：化合物S8的合成
Figure BDA0004155829430000121
(1)化合物16的合成
Figure BDA0004155829430000122
向化合物15(19.7g，100mmol)的DMF(200mL)溶液中加入碳酸铯(300mmol，97.7g)、催化量的碘化钾和氘代碘甲烷(21.6g，150mmol)，升高温度至80℃，搅拌反应过夜，冷却至室温，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物16(16.1g，75％)。MS(ESI,m/z):215(M++1).
(2)化合物S8的合成可参照实施例1中S1的合成方法，只需将化合物2替换成相应的原料化合物16即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(s,1H),3.89(s,3H),3.87–3.78(m,1H),3.50(dt,J＝14.5,8.4Hz,1H),2.71(t,J＝8.4Hz,2H).
实施例9：化合物S9的合成
Figure BDA0004155829430000123
合成方法如实施例3，只需将化合物
Figure BDA0004155829430000124
替换成相应的原料化合物
Figure BDA0004155829430000125
即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.87(d,J＝2.3Hz,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(s,1H),3.88(s,3H),3.56(dd,J＝15.2,7.7Hz,1H),3.40(dd,J＝15.3,7.8Hz,1H),2.65(h,J＝7.4Hz,1H),1.19(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例10：化合物S10的合成
Figure BDA0004155829430000126
(1)化合物19的合成
Figure BDA0004155829430000131
向化合物18(21.7g，100mmol)的DMF(200mL)溶液中加入碳酸铯(300mmol，97.7g)、催化量的碘化钾和氘代碘甲烷(21.6g，150mmol)，升高温度至80℃，搅拌反应过夜，冷却至室温，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物19(16.4g，70％)。MS(ESI,m/z):235(M++1).
(2)化合物S10的合成可参照实施例1中S1的合成方法，只需将化合物2替换成相应的原料化合物19即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s，1H),8.09(s,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.83(m,2H)2.71(t,J＝8.4Hz,2H).MS(ESI,m/z):345(M++1).
实施例11：化合物S11的合成
Figure BDA0004155829430000132
合成方法如实施例3，只需将化合物
Figure BDA0004155829430000133
替换成相应的原料化合物
Figure BDA0004155829430000134
即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.09(s,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),3.57(dd,J＝15.2,7.7Hz,1H),3.40(dd,J＝15.3,7.8Hz,1H),2.65(h,J＝7.4Hz,1H),1.19(d,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI,m/z):359(M++1).
实施例12：化合物S12的合成
Figure BDA0004155829430000135
(1)化合物22的合成
Figure BDA0004155829430000136
向化合物21(18.3g，100mmol)的DMF(200mL)溶液中加入碳酸铯(130g，400mmol)、催化量的碘化钾和氘代碘甲烷(36.0g，250mmol)，升高温度至80℃，搅拌反应过夜，冷却至室温，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物22(15.2g，70％)。MS(ESI,m/z):218(M++1).
(2)化合物S12的合成可参照实施例1中S1的合成方法，只需将化合物2替换成相应的原料化合物22即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s，1H),8.09(s,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),3.83(m,2H)2.71(t,J＝8.4Hz,2H).MS(ESI,m/z):301(M++1).
实施例13：化合物S13的合成
Figure BDA0004155829430000141
合成方法如实施例3，只需将化合物
Figure BDA0004155829430000142
替换成相应的原料化合物
Figure BDA0004155829430000143
即可。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.92(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.26(s,1H),3.55(dd,J＝15.4,7.7Hz,1H),3.38(dd,J＝15.2,7.7Hz,1H),2.65(h,J＝7.4Hz,1H),1.19(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例14：化合物S14的合成
Figure BDA0004155829430000144
(1)化合物27的合成
Figure BDA0004155829430000145
步骤一：化合物25的合成
将化合物24(17g，70mmol)溶于无水DMF(160mL)中，氮气保护，向上述溶液中加入碳酸钾(29g，210mmol)和巯基乙酸乙酯(15.3mL，140mmol)，升高反应温度至60℃，搅拌反应6h。待反应完全后，冷却至室温，将反应液倒入大量冰水中，抽滤，收集滤饼，真空干燥，制得化合物25(10.2g，55％)。MS(ESI,m/z):267(M++1).
步骤二：化合物26的合成
将化合物25(532mg，2mmol)溶于甲苯(10mL)中，向上述溶液中加入Ag2CO3(552mg，2mmol)，和D2O(800mg，40mmol)，MePhos(182mg，0.5mmol)。然后，升高反应液温度至100℃，搅拌反应12h。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物26(304mg，57％)。MS(ESI,m/z):268(M++1).
步骤三：化合物27的合成
将化合物26(267mg，1mmol)溶于THF(2mL)中，转移至0℃下，向上述溶液中加入氢氧化锂水溶液(2mL，2mmol，1M)，转移至室温，搅拌反应3h。停止反应，转移至0℃，加入稀盐酸调节pH至2～3，白色固体析出，抽滤，收集滤饼，真空干燥，制得化合物27(213mg，89％)。MS(ESI,m/z):240(M++1).
(2)化合物S14的合成可参照实施例1中S1的合成方法，只需将化合物2替换成相应的原料化合物27即可。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.23(d,J＝16.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.81(t,J＝8.5Hz,2H),2.72(t,J＝8.5Hz,1H).MS(ESI,m/z):296(M++1).
实施例15：化合物S15的合成
Figure BDA0004155829430000151
合成方法如实施例3，只需将步骤一中的原料
Figure BDA0004155829430000152
替换成相应的原料化合物
Figure BDA0004155829430000153
将步骤二中的2-溴丙酸甲酯替换成2-溴丁酸甲酯即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.23(d,J＝16.9Hz,2H),3.87(d,J＝18.1Hz,6H),3.58(dd,J＝15.0,7.9Hz,1H),3.42(dd,J＝15.2,7.9Hz,1H),2.65(tt,J＝7.7,6.4Hz,1H),1.59(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI,m/z):324(M++1).
实施例16：化合物S16的合成
Figure BDA0004155829430000154
合成方法如实施例6，只需将原料
Figure BDA0004155829430000155
替换成相应的原料化合物
Figure BDA0004155829430000156
即可。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.23(d,J＝15.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.23(dt,J＝8.6,7.1Hz,1H),2.19(dt,J＝8.6,7.2Hz,1H),1.81(q,J＝6.9Hz,1H),1.64(q,J＝7.0Hz,1H).MS(ESI,m/z):308(M++1).
实施例17：化合物S17的合成
Figure BDA0004155829430000161
(1)化合物的合成29如实施例14中化合物27的合成，只需将原料化合物25替换成原料化合物3即可。
Figure BDA0004155829430000162
(2)化合物S17的合成参照实施例1的合成方法，只需将原料化合物4替换成相应的原料化合物29即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.25(s,1H),7.10(s,1H),3.87–3.77(m,5H),2.72(t,J＝8.4Hz,2H).MS(ESI,m/z):299(M++1).
实施例18：化合物S18的合成
Figure BDA0004155829430000163
合成方法如实施例17，只需将原料
Figure BDA0004155829430000164
替换成相应的原料
Figure BDA0004155829430000165
即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.23(d,J＝11.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.81(t,J＝8.5Hz,2H),2.72(t,J＝8.4Hz,1H).MS(ESI,m/z):299(M++1).
实施例19：化合物S19的合成
Figure BDA0004155829430000166
合成方法如实施例17，只需将原料
Figure BDA0004155829430000167
替换成相应的原料
Figure BDA0004155829430000168
即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.23(d,J＝11.0Hz,2H),3.81(t,J＝8.5Hz,2H),2.72(t,J＝8.4Hz,1H).MS(ESI,m/z):302(M++1).
实施例20：化合物S20的合成
Figure BDA0004155829430000171
合成方法如实施例3，只需将原料
Figure BDA0004155829430000172
替换成相应的原料
Figure BDA0004155829430000173
即可。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.25(s,1H),7.10(s,1H),3.57(dd,J＝15.1,7.8Hz,1H),3.41(dd,J＝15.2,7.9Hz,1H),2.65(tt,J＝7.8,6.3Hz,1H),1.63–1.53(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI,m/z):330(M++1).
实施例21：化合物S21的合成
Figure BDA0004155829430000174
步骤一：化合物35的合成
将化合物33(83mg，0.22mmol)、化合物34(66mg，0.42mmol)、碳酸铯(210mg，0.64mmol)和Pd(dppf)Cl2(24mg，0.04mmol)溶于1,4-二氧六环(2.0mL)和水(0.4mL)，氮气保护，升高温度至90℃，搅拌反应2h。冷却至室温，过滤，浓缩，柱层析分离纯化制得化合物35(32mg，45％)。MS(ESI,m/z):322(M++1).
步骤二：化合物S21的合成
将化合物35(30mg，0.09mmol)溶于THF(2mL)，转移至0℃，向上述溶液中加入LiOH水溶液(0.5mL,1M)，转移至室温，搅拌反应3h。转移至0℃，加入稀盐酸调节pH至2～3，白色固体析出，收集滤饼，真空干燥，制得化合物S21(25mg，95％)。MS(ESI,m/z):294(M++1).1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),7.93–7.86(m,2H),7.35(d,J＝2.2Hz,1H),7.06–6.96(m,1H),5.81(dd,J＝13.5,1.9Hz,1H),5.52(dd,J＝13.5,1.9Hz,1H),3.83(dt,J＝14.5,8.4Hz,1H),3.50(dt,J＝14.5,8.4Hz,1H),2.71(t,J＝8.4Hz,2H).
生物学试验
实施例22：化合物对人源干扰素基因刺激蛋白蛋白结合力的测试
干扰素基因刺激蛋白竞争性结合测试实验的具体步骤根据CISBIO公司的试剂盒。基本的原理：特定的Anti 6His-Tb3+抗体作为给体，其与6His标记的h干扰素基因刺激蛋白蛋白结合，d2标记的干扰素基因刺激蛋白配体作为受体(CISBIO,catalogueno.64BDSTGPEG)，化合物溶于DMSO中设置10个浓度点，与上述的配体和受体共孵育，检测待测化合物与体系中的配体竞争性结合干扰素基因刺激蛋白的IC50。
具体的实验操作步骤如下
①实验设置阴性对照孔、标准品孔、化合物孔，分别向阴性对照孔、标准品孔、化合物孔中加入5μL阴性对照品、不同浓度的标准品cGAMP和不同浓度的待测样品；
②向阴性对照孔中加入5μL 1X detection buffer，向标准品和化合物孔中加入5μL 1X 6His标记的h干扰素基因刺激蛋白蛋白；
③向所有的孔中加入10μL 1X干扰素基因刺激蛋白配体-d2和1XAnti 6His-Tb3+混合工作液；
④用膜将板封好，室温孵育4小时；
⑤撕掉膜，使用HTRF compatible reader分别在616nm和665nm处读取吸光度值。
⑥计算受体和供体发射信号的比值：Ratio＝Signal 665nm/Signal 616nm X 104
⑦利用Ratio值计算得出IC50值，再通过标准品cGAMP对化合物的IC50值进行换算。
实验结果如下表1所示，C:IC50>100nM；B:IC50＝100nM-10nM；A:IC50<10nM。
研究结果表明，本发明化合物对干扰素基因刺激蛋白有很强的亲和力。
表1待测化合物对人源干扰素基因刺激蛋白蛋白结合力
化合物编号 IC50(nM) 化合物编号 IC50(nM)
S1 A S12 A
S2 A S13 A
S3 A S14 A
S4 A S15 A
S5 A S16 A
S6 A S17 A
S7 A S18 A
S8 A S19 A
S9 A S20 A
S10 A MSA-2 A
S11 A
实施例23：IFNβ释放量的测试
实验操作步骤：将THP-1细胞铺板(1×105个/well)，次日，将细胞换液后，待测化合物与THP-1细胞共孵育5h，随后收集培养基上清，按如下步骤进行ELISA检测IFN-β含量。
①标准品的加样：设置标准品孔和样本孔，标准品孔各加不同浓度(0、25、50、100、200、400pg/ml)的标准品50μL。
②加样：分别设空白孔(空白对照孔不加样品及酶标试剂，其余各步操作相同)、待测样品孔。在酶标包被板上待测样品孔中先加样品稀释液40μL，然后再加待测样品10μL(样品最终稀释度为5倍)。加样将样品加于酶标板孔底部，尽量不触及孔壁，轻轻晃动混匀。
③加酶：每孔加入酶标试剂100μL，空白孔除外。
④温育：用封板膜封板后置37℃温育60分钟。
⑤配液：将20倍浓缩洗涤液用蒸馏水20倍稀释后备用。
⑥洗涤：小心揭掉封板膜，弃去液体，甩干，每孔加满洗涤液，静置30秒后弃去，如此重复5次，拍干。
⑦显色：每孔先加入显色剂A50μl，再加入显色剂B50μl，轻轻震荡混匀，37℃避光显色15分钟.
⑧终止：每孔加终止液50μL，终止反应(此时蓝色立转黄色)。
⑨测定：以空白孔调零，450nm波长依序测量各孔的吸光度(OD值)。测定应在加终止液后15分钟以内进行。
⑩计算：通过标准品得出标准曲线后计算各样品中IFN-β含量，根据不同浓度下待测化合物诱导产生的IFN-β含量计算EC50值。
干扰素基因刺激蛋白蛋白激活后，诱导IFNβ的表达从而发挥抗肿瘤或抗感染的效果。IFNβ的生成量是干扰素基因刺激蛋白蛋白激活程度的重要指标。本实验采用ELISA的方法探究了不同浓度的待测化合物与THP-1细胞共孵育后IFNβ的生成量的情况，结果如下表2所示，本发明化合物能够显著诱导THP-1细胞中IFNβ的生成，且优于阳性对照MSA-2。
表2不同浓度的待测化合物与THP-1细胞共孵育后IFNβ的生成量的情况
Figure BDA0004155829430000191
Figure BDA0004155829430000201
实施例24：药代动力学性质检测
选用雄性SD大鼠，口服(10mg/kg)或静脉注射(2mg/kg)给药，于给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，10h，24h，从眼底静脉丛连续取血置于含有肝素的EP管中，离心、取上层血浆进行LC-MS/MS分析，根据测试所得的血药浓度-时间数据，采用WinNonlin软件计算药代动力学参数，计算口服生物利用度。
如表3所示，相对于MSA-2，本发明化合物S19清除率降低，延长了半衰期，口服暴露量增加，口服生物利用度得到明显改善。
表3化合物的药代动力学参数
Figure BDA0004155829430000202
实施例25：MC38小鼠移植瘤模型中的抗肿瘤活性检测
MC38细胞(1×106cells)混悬于150uL生理盐水中接种于雄性C57B/L6小鼠(年龄约5-6周，体重约20g)的腋下。当肿瘤体积达到100mm3时，开始给药。将小鼠进行随机平行分组，每组6只，通过灌胃口服给药，阳性药MSA-2(30mg/kg)和化合物S19(30mg/kg)溶于1％DMSO,40％PEG 400,59％PBS溶液中，第1天、5天和第10天给药，溶媒作为对照组。用游标卡尺两天测量一次肿瘤体积和体重，便于观察肿瘤体积的大小以及药物对小鼠体重的影响，肿瘤体积根据“1/2×长径×短径2”计算。给药21天后停止给药。最后一次给药3小时后，将小鼠脱颈椎处死，解剖取瘤拍照并称量瘤重。
如图1所示，相同剂量下，本发明化合物S19能够完全抑制MC38移植瘤的生长，显著优于阳性药MSA-2的肿瘤抑制效果，因此本发明化合物S19显示出更好的治疗肿瘤的前景。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (10)

1.具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：
Figure FDA0004155829420000011
其中，R1为卤素或-OCR1-1R1-2R1-3；
R1-1、R1-2和R1-3独立地选自氢或氘；
R2、R3、R4或R6独立地选自氢或氘；
同时，R2、R3、R4和R6至少有一个选自氘；
R5为氢或卤素；
X为C3-6环烷基或
Figure FDA0004155829420000012
Figure FDA0004155829420000013
的左端与
Figure FDA0004155829420000014
相连，
Figure FDA0004155829420000015
的右端与
Figure FDA0004155829420000016
相连；
Y为C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：当R1为卤素时，所述的卤素为溴或氯；
和/或，当X为C3-6环烷基时，所述的C3-6环烷基为环丙基或环丁基；
和/或，当R5为卤素时，所属的卤素为氟；
和/或，当R6为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示化合物为以下任一化合物：
Figure FDA0004155829420000021
4.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-3中任一项所述的具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐，及药用辅料或载体。
5.一种如权利要求1-3中任一项所述的具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐、或一种如权利要求4所述的药物组合物在制备干扰素基因刺激蛋白激动剂中的用途。
6.一种如权利要求1-3中任一项所述的具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐、或一种如权利要求4所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症药物中的用途。
7.一种如权利要求1-3中任一项所述的具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐、或一种如权利要求4所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗感染性疾病药物中的用途。
8.一种如权利要求1-3中任一项所述的具有通式I所示结构的氘代苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐、或一种权利要求4所述的药物组合物在制备疫苗佐剂中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的疫苗佐剂为用于预防和/或治疗癌症的疫苗佐剂。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的疫苗佐剂为用于预防和/或治疗感染性疾病的疫苗佐剂。
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