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CN116327991A - 医疗用橡胶部件的灭菌方法 - Google Patents

医疗用橡胶部件的灭菌方法 Download PDF

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CN116327991A
CN116327991A CN202211551072.6A CN202211551072A CN116327991A CN 116327991 A CN116327991 A CN 116327991A CN 202211551072 A CN202211551072 A CN 202211551072A CN 116327991 A CN116327991 A CN 116327991A
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田岛启
野尻和纪
松谷雄一朗
大西俊辉
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Abstract

目的在于提供一种γ射线灭菌后也能维持非溶出特性，且医疗用品的制造工序中故障较少的医疗用橡胶部件的灭菌方法。医疗用橡胶部件的灭菌方法，其特征在于，用γ射线照射医疗用橡胶部件的包装体，所述医疗用橡胶部件的包装体收纳有多个含有聚乙烯的弹性体制的医疗用橡胶部件。

Description

医疗用橡胶部件的灭菌方法
技术领域
本发明涉及一种医疗用橡胶部件的灭菌方法。
背景技术
对注射器、西林瓶等开口部进行密封的医疗用橡胶塞中，非溶出性、高清洁性、耐化学药品性、耐针刺性、自密封性、高滑动性等多种特性是必不可少的。医疗用橡胶栓所被要求具有的品质特性按其用途应当依据第17版日本药典的输液用橡胶栓试验。
例如，专利文献1中公开了一种医药品容器用橡胶塞，其特征在于，其是将相对于每100重量份卤化丁基橡胶混合5～25重量份超高分子量聚乙烯微粉末而成的卤化丁基橡胶，在不存在锌化合物的条件下，使用2-取代-4,6-二硫醇-均三嗪衍生物中的至少一种或者有机过氧化物进行硫化而成的。
对于将医疗用橡胶制品(注射器用密封圈和西林瓶塞等)以确保灭菌的状态收纳的即用性(RTU：READY TO USE)的要求不断提高。作为确保灭菌的方法，有着高压蒸汽灭菌、环氧乙烷气体(EOG)灭菌、γ射线灭菌。γ射线灭菌由于能够在医疗用橡胶制品处于包装状态下灭菌，有着不用打开包装就能收纳的优点。EOG灭菌还存在环境问题，因此有替换成γ射线灭菌的趋势。
γ射线灭菌通过设定吸收剂量和实测值以确保灭菌。将多个医疗用橡胶部件装入包装袋以γ射线灭菌时，包装袋内的医疗用橡胶部件有时会产生偏差。为此，即使对包装袋以规定的照射量照射γ射线，包装袋内的γ射线的吸收剂量的也会产生差异，会产生γ射线的吸收剂量较低的部件和γ射线的吸收剂量增高的部件。然而，需要确保就每个医疗用橡胶部件能够灭菌的最低吸收剂量，包装袋中需要照射最低吸收剂量以上的γ射线。因此，包装袋中，会产生γ射线灭菌时吸收了过量的γ射线的医疗用橡胶部件。
专利文献2中公开了一种用于容易进行放射线处理的医疗用橡胶塞或医疗用橡胶制品的橡胶组合物或其交联体，所述橡胶组合物以异丁烯共聚物为主成分，密度为0.95以下。
专利文献3中公开了一种方法，其为包装以医药品容器的塞子为代表的弹性体制部件(1)的方法，其特征在于，包含：在由基本不渗透空气的材料的一次袋(10)中装入部件(1)的步骤，和，在所述一次袋(10)中应用具有至少80％氮气气氛的步骤，将所述一次袋(10)装入二次袋(20)中，所述一次袋(10)和所述二次袋(20)之间设为真空状态。
现有技术文献
专利文献
【专利文献1】日本专利特开平10-179690号公报
【专利文献2】日本专利特开2002-301133号公报
【专利文献3】日本专利特表2017-531604号公报
发明内容
发明所要解决的问题
将γ射线照射在医疗用橡胶部件上进行灭菌时，会同时引起构成医疗用橡胶部件的聚合物的断裂和交联。若吸收过量的γ射线，会促进构成医疗用橡胶部件的聚合物主链的断裂，产生低分子成分。因此，γ射线灭菌后的医疗用橡胶部件的溶出性能会变差。另外，断裂的低分子成分会渗出到橡胶部件表面，由于医疗用橡胶部件之间的粘附，会发生医疗用品的制造工序中使用的零件进料器堵塞的故障。
为了准备吸收过量的γ射线，虽然能想到在医疗用橡胶部件中混合抗氧化剂，但是由于抗氧化剂的添加，溶出特性降低，担心对药剂产生不良影响。
本发明是鉴于上述情况而产生的，目的在于提供一种医疗用橡胶部件的灭菌方法，所述医疗用橡胶部件即使γ射线灭菌后也能维持非溶出特性，且医疗用品的制造工序中故障较少。
解决问题的技术方案
本发明的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其特征在于，用γ射线照射医疗用橡胶部件的包装体，所述医疗用橡胶部件的包装体收纳有多个含有聚乙烯的弹性体制的医疗用橡胶部件。
发明效果
根据本发明，能够提供一种医疗用橡胶部件的灭菌方法，所述医疗用橡胶部件即使在γ射线灭菌后也能维持非溶出特性，医疗用品的制造工序中故障较少。
附图说明
【图1】示意性地展示本发明的医疗用橡胶部件的包装方式的一例的说明图。
【图2】示意性地展示本发明的医疗用橡胶部件的包装方式的另一例的说明图。
【图3】示意性地展示本发明的医疗用橡胶部件的粘合试验方法的说明图。
【附图标记】
1：医疗用橡胶部件、3：一次包装体、5：二次包装体、7：三次包装体、9：热封、11：脱氧剂、13：样品、15：固定夹具、17：金属探针
具体实施方式
本发明的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其特征在于，用γ射线照射医疗用橡胶部件的包装体，所述医疗用橡胶部件的包装体收纳有多个含有聚乙烯的弹性体制的医疗用橡胶部件。
作为γ射线，例如，可以例举由钴60和铯137等辐射出的γ射线，优选由钴60辐射出的γ射线。
γ射线照射中，医疗用橡胶部件的γ射线的吸收剂量是通过实际的灭菌验证流程确立的。通常的医疗设备以15kGy作为最小吸收剂量使用的情况较多。为了使包装体内所有医疗用橡胶部件的γ射线的吸收剂量均为15kGy以上，γ射线的照射量虽然会根据包装体内的医疗用橡胶部件的个数以及放入方法等改变，但通常以15kGy的1.4倍以上、2.0倍以下的范围的射线量进行照射。同样的，以20kGy为最小吸收剂量时，以20kGy的1.4倍以上、2.0倍以下的范围的射线量进行照射，以25kGy为最小吸收剂量时，以25kGy的1.4倍以上、2.0倍以下的范围的射线量进行照射。另外，γ射线的吸收剂量，可以通过在被照射体中安装射线量测定计来确认。
收纳γ射线照射前的医疗用橡胶部件的包装体，优选氧气浓度为5％以下、更优选为3％以下、进一步优选为1％以下。通过使包装体中的氧气浓度为5％以下，能够抑制由于γ射线照射导致的医疗用橡胶部件的劣化。
作为使包装体中的氧气浓度为5％以下的方法，可以例举将包装体中的空气置换为非活性气体的方法、在包装体中装入脱氧剂的方法。
作为所述非活性气体，可以例举氦气、氖气、氩气等惰性气体或氮气等。
作为所述脱氧剂，可以例举铁系脱氧剂Ageless(商品)等。
作为收纳医疗用橡胶部件的包装体，只要是能够照射γ射线，就没有特别限定。作为包装体，可以例举袋、箱等形状。作为包装袋，例如，可以例举聚乙烯、聚酰胺、聚酯等热塑性树脂膜或由铝形成的包装袋。包装袋优选可密封的。作为包装箱，没有特别限定，可以例举纸箱、纸板箱等。
作为所述包装体，可以例举具有透气性的包装体和具有非透气性(气密性)的包装体，优选将这些进行组合使用。
医疗用橡胶部件的γ射线照射，例如，可以对收纳了多个医疗用橡胶部件的一次包装体(例如，包装袋)进行、进一步也可以对多个收纳的包装体(例如，纸板箱)进行。
图1为示意性地展示本发明的医疗用橡胶部件的包装方式的一例的说明图。图1中所示的方式，收纳了多个医疗用橡胶部件1的一次包装体3，进一步被收纳在二次抗静电包装体5和三次抗静电包装体7中。作为一次包装体3，优选具有透气性，但二次抗静电包装体5以及三次抗静电包装体7优选能密封气体。二次抗静电包装体5和三次抗静电包装体7，优选分别以热封9密封。使用脱氧剂11时，优选在一次包装体3和二次包装体5之间配置脱氧剂11，脱氧剂11不与医疗用橡胶部件1直接接触。通过将脱氧剂11配置在二次包装体5中，能够使二次包装体5以及一次包装体3内的氧气浓度5％以下。能够将多个所述三次抗静电包装体7收纳在四次包装体(例如，纸板箱)中，照射γ射线。
图2是示意性地展示本发明的医疗用橡胶部件的包装方式的另一例的说明图。图2中所示的方式，收纳了多个医疗用橡胶部件1的一次包装体3，进一步被收纳在二次抗静电包装体5和三次抗静电包装体7中。二次抗静电包装体5和三次抗静电包装体7，优选分别以热封9密封。作为一次包装体3，优选具有透气性，但二次抗静电包装体5以及三次抗静电包装体7优选能密封气体。在收纳了一次包装体3的二次包装体5内填充有非活性气体。通过填充非活性气体，能够使二次包装体5以及一次包装体3内的氧气浓度为5％以下。能够将多个所述三次抗静电包装体7收纳至四次包装体(例如，纸板箱)中，照射γ射线。
另外，照射γ射线时，收纳有多个医疗用橡胶部件的包装体，例如，优选在收纳于铝合金制的收纳容器中的状态下照射γ射线。
作为本发明的医疗用橡胶部件，例如，可以例举液体剂、粉末制剂、冷冻干燥制剂等各种药剂用容器(例如，西林瓶)的橡胶塞和密封件、真空采血管用橡胶塞、预充式注射器用芯杆活塞或锥头帽等滑动或密封件等。
进行本发明的灭菌处理的医疗用橡胶部件是由含有聚乙烯的弹性体制成的。所述弹性体优选为含有(a)含有卤化丁基橡胶的基材聚合物、(b)聚乙烯和(c)作为交联剂的三嗪衍生物的医疗用橡胶组合物的固化物。以下，就本发明的医疗用橡胶组合物所含有的原料进行说明。
首先，就(a)含有卤化丁基橡胶的基材聚合物进行说明。作为卤化丁基橡胶，例如，可以例举氯化丁基橡胶、以及溴化丁基橡胶、异丁烯和对甲基苯乙烯的共聚物橡胶的溴化物(溴化异丁烯对亚甲基苯乙烯共聚物橡胶)等。
作为所述卤化丁基橡胶，优选氯化丁基橡胶或溴化丁基橡胶。所述氯化丁基橡胶或溴化丁基橡胶，例如，在丁基橡胶中的异戊二烯结构部分，具体是在双键以及/或与双键相邻的碳原子上进行氯或溴的加成或取代反应。此外，丁基橡胶是由异丁烯和少量的异戊二烯聚合得到的共聚物。
卤化丁基橡胶中的卤素含有率优选为0.5质量％以上、优选为1质量％以上、进一步优选为1.5质量％以上，优选为5质量％以下、更优选为4质量％以下、进一步优选为3质量％以下。
作为所述氯化丁基橡胶的具体例，例如可以例举日本丁基公司制的CHLOROBUTYL1066〔稳定剂：NS、卤素含量率：1.26％、门尼粘度：38ML1+8(125℃)、比重：0.92〕；LANXESS公司制的LANXESS X＿BUTYL CB1240等至少1种。
作为所述溴化丁基橡胶的具体例，例如可以例举日本丁基公司制的BROMOBUTYL2255〔稳定剂：NS、卤素含量率：2.0％、门尼粘度：46ML1+8(125℃)、比重：0.93〕；
LANXESS社制的LANXESS X＿BUTYL BBX2等至少1种。
所述(a)基材聚合物，也可以包含卤化丁基橡胶以外的橡胶成分。作为其他橡胶成分，例如，可以例举，丁基系橡胶、异戊二烯橡胶、顺丁橡胶、丁苯橡胶、天然橡胶、氯丁橡胶、丁腈橡胶等丁腈系橡胶、氢化丁腈橡胶、降冰片烯橡胶、乙丙橡胶、三元乙丙橡胶、丙烯酸橡胶、乙烯/丙烯酸酯橡胶、氟橡胶、氯磺化聚乙烯橡胶、环氧氯丙烷橡胶、硅橡胶、聚氨酯橡胶、聚硫橡胶、磷腈橡胶或1,2-聚丁二烯等。这些可以单独使用1种，也可以组合2种以上使用。
使用其他橡胶成分时，(a)基材聚合物中的卤化丁基橡胶的含有率优选为90质量％以上、更优选为95质量％以上、进一步优选98质量％以上。另外，优选方式为(a)基材聚合物仅由卤化丁基橡胶构成。
本发明的医疗用橡胶组合物含有(b)聚乙烯。聚乙烯相比于(a)基材聚合物更容易吸收γ射线，具有防止由于γ射线照射导致的(a)基材聚合物的链的断裂的效果。另外，结晶度低的聚乙烯具有支链，即使由于照射γ射线主链也不会断裂，交联能够进行。其结果，提升了医疗用橡胶组合物的溶出性能。
出于这样的观点，作为本发明所使用的(b)聚乙烯，可以例举高密度聚乙烯(HDPE)或低密度聚乙烯(LDPE)。高密度聚乙烯(HDPE)和低密度聚乙烯(LDPE)可以分别单独使用，也可以并用高密度聚乙烯(HDPE)和低密度聚乙烯(LDPE)。
并用高密度聚乙烯(HDPE)和低密度聚乙烯(LDPE)时，高密度聚乙烯(HDPE)和低密度聚乙烯(LDPE)的质量比(HDPE/LDPE)优选为0.3以上、更优选为0.5以上、进一步优选为1.0以上，优选为5.0以下、更优选为4.0以下、进一步优选为3.0以下。若高密度聚乙烯(HDPE)和低密度聚乙烯(LDPE)的质量比(HDPE/LDPE)在所述范围内，能够确保γ射线照射时的自由基吸收效果以及橡胶的适当硬度。
(b)所述聚乙烯优选含有结晶度为70％以下的聚乙烯。
高密度聚乙烯(HDPE)的结晶度优选为60％～80％、更优选为60％～75％、进一步优选为60％～70％。低密度聚乙烯(LDPE)的结晶度优选为30％～50％、更优选为30％～45％、进一步优选30％～40％。若聚乙烯的结晶度为所述范围内，能够有效吸收由γ射线照射产生的自由基，防止聚合物主链的断裂。
(b)聚乙烯的结晶度由以下公式确定。
结晶度(％)＝(测定熔解热量(J/g)/完全结晶体熔解热量(J/g))×100
完全结晶体熔解热量(J/g)为293J/g(文献值)，是100％结晶时的聚乙烯的熔解热量。关于聚乙烯的熔解热量的测定方法，在下文中描述。
作为所述(b)聚乙烯，优选低密度聚乙烯。高密度聚乙烯的密度(g/cm3)优选为0.930～0.960、更优选0.930～0.950。低密度聚乙烯的密度(g/cm3)没有特别限定优选为0.910～0.925、更优选0.910～0.920。
作为(b)所述聚乙烯，优选使用微粉末状的聚乙烯。所述微粉末状的聚乙烯的体积平均粒径优选为10μm以上、更优选为15μm以上、进一步优选为20μm以上，优选为200μm以下、更优选160μm以下、进一步优选为120μm以下。微粉末状的聚乙烯的粒径若在所述范围内，能够容易地混入以及分散在聚合物内。
相对于(a)基材聚合物100质量份，(b)所述聚乙烯的配比量优选为3质量份以上、更优选为5质量份以上、进一步优选为10质量份以上，优选为30质量份以下、更优选25质量份以下、进一步优选20质量份以下。若(b)聚乙烯的配比量在所述范围内，能够有效吸收由γ射线照射产生的自由基、防止聚合物主链的断裂。
本发明的医疗用橡胶组合物，作为(c)交联剂，优选含有三嗪衍生物。
所述三嗪衍生物作为卤化丁基橡胶的交联剂发挥作用。作为所述三嗪衍生物，例如可以例举通式(1)所表示的化合物。
【化1】
Figure BDA0003981088530000081
[式中、R表示-SH、-OR1、-SR2、-NHR3或-NR4R5(R1、R2、R3、R4以及R5表示烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷芳基或环烷基。R4以及R5可以相同，也可以不同)。M1以及M2为H、Na、Li、K、1/2Mg、1/2Ba、1/2Ca、脂肪族伯胺、仲胺或叔胺、季铵盐或鏻盐。M1以及M2可以相同或不同。]
通式(1)中，作为烷基，例如可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、1,1-二甲基丙基、辛基、异辛基、2-乙基己基、癸基或十二烷基等碳原子数1～12的烷基。作为烯基，例如可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基或2-戊烯基等碳原子数1～12的烯基。作为芳基，可以举出单环式或稠合多环式芳香族烃基，例如可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基或苊烯基等碳原子数6～14的芳基等。作为芳烷基，例如可以举出苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基或4-联苯基甲基等碳原子数7～19的芳烷基。作为烷基芳基，例如可以举出甲苯基、二甲苯基或辛基苯基等碳原子数7～19的烷基芳基。作为环烷基，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或环壬基等碳原子数3～9的环烷基等。
作为通式(1)所表示的三嗪衍生物的具体例，例如可以举出2,4,6-三巯基均三嗪、2-甲基氨基-4,6-二巯基均三嗪、2-(正丁基氨基)-4,6-二巯基均三嗪、2-辛基氨基-4,6-二巯基均三嗪、2-丙基氨基-4,6-二巯基均三嗪、2-二烯丙基氨基-4,6-二巯基均三嗪、2-二甲氨基-4,6-二巯基均三嗪、2-二丁基氨基-4,6-二巯基均三嗪、2-二(异丁基氨基)-4,6-二巯基均三嗪、2-二丙基氨基-4,6-二巯基均三嗪、2-二(2-乙基己基)氨基-4,6-二巯基均三嗪、2-二油基氨基-4,6-二巯基均三嗪、2-月桂基氨基-4,6-二巯基均三嗪或2-苯胺基-4,6-二巯基均三嗪、或者它们的钠盐或二钠盐。
这些之中，优选2,4,6-三巯基均三嗪、2-二烷基氨基-4,6-二巯基均三嗪、2-苯胺基-4,6-二巯基均三嗪，出于获得的容易性的原因，特别优选2-二丁基氨基-4,6-二巯基均三嗪。
另外，作为三嗪衍生物，例如，可以举出，6-[双(2-乙基己基)氨基]-1,3,5-三嗪-2,4-二硫醇、6-二异丁基氨基-1,3,5-三嗪-2,4-二硫醇、6-二丁基氨基-1,3,5-三嗪-2,4-二硫醇、6-二丁基氨基-1,3,5-三嗪-2,4-二硫醇·单钠、6-苯胺-1,3,5-三嗪-2,4-二硫醇、1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫醇等的1种或2种以上。
本发明中，作为三嗪衍生物，可以单独使用一种，也可以组合使用两种以上。
相对于(a)基材聚合物成分100质量份，本发明的医疗用橡胶组合物中的所述(c)三嗪衍生物的含量优选为0.1质量份以上、更优选为0.3质量份以上、进一步优选0.5质量份以上，优选为2.0质量份以下、更优选1.4质量份以下、进一步优选1.2质量份以下。若所述(c)三嗪衍生物的含量在所述范围内，能够得到具有良好橡胶物性(硬度、拉伸、压缩永久变形性能(Cset))和溶出性能和加工性(变色少)的良好橡胶。
本发明的医疗用橡胶组合物，优选不含硫化促进剂。这是由于有时硫化促进剂会残留在最终产品的橡胶产品中而溶出到注射器和西林瓶中的试剂中。作为所述硫化促进剂，例如可以举出胍系促进剂(例如二苯基胍)、秋兰姆系促进剂(例如二硫化四甲基秋兰姆、单硫化四甲基秋兰姆)、二硫代氨基甲酸盐系促进剂(例如二甲基二硫代氨基甲酸锌)、噻唑系促进剂(例如2-巯基苯并噻唑、二硫化二苯并塞唑)、次磺酰胺系促进剂(N-环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺、N-叔丁基-2-苯并噻唑次磺酰胺)。
本发明的医疗用橡胶组合物可以含有水滑石。水滑石在卤化丁基橡胶的交联时起到防焦烧剂的功能，并且还起到用于防止医疗用橡胶部件的压缩永久变形增大的功能。此外，水滑石作为吸酸剂可吸收卤化丁基橡胶的交联时所产生的氯系气体或溴系气体，从而还起到用于防止因这些气体所致的交联阻断等的发生的功能。需要说明的是，上文所述的氧化镁也可起到作为吸酸剂的功能。
作为水滑石，例如可以举出Mg4.5Al2(OH)13CO3·3.5H2O、Mg4.5Al2(OH)13CO3、Mg4Al2(OH)12CO3·3.5H2O、Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O、Mg5Al2(OH)14CO3·4H2O、Mg3Al2(OH)10CO3·1.7H2O等Mg-Al系水滑石等中的1种或2种以上。
作为水滑石的具体例，例如可以举出协和化学工业公司制造的DHT-4A(注册商标)-2等。
在医疗用橡胶组合物中，在使用水滑石作为吸酸剂的情况下，优选与MgO成套使用。这种情况下，水滑石的混配量优选以吸酸剂(水滑石与MgO)的总量来考虑。相对于含有(a)丁基橡胶和(b)二烯系橡胶的橡胶成分100质量份，作为吸酸剂(水滑石和MgO)的含量总量优选为0.5质量份以上、更优选为1质量份以上，优选为15质量份以下、更优选为10质量份以下。若吸酸剂(水滑石和MgO)的含量总量为上述范围内，则能够抑制模具等上生锈、减少原料本身形成白点异物的不良状况。
本发明的医疗用橡胶组合物可以含有共交联剂。所述共交联剂优选为多官能(甲基)丙烯酸酯化合物。所述多官能(甲基)丙烯酸酯化合物更优选为二官能以上的(甲基)丙烯酸酯系化合物，进一步优选为三官能以上的(甲基)丙烯酸酯系化合物，优选为八官能以下的(甲基)丙烯酸酯系化合物，优选为六官能以下的(甲基)丙烯酸酯系化合物。作为二官能以上的(甲基)丙烯酸酯化合物，可以举出具有至少2个丙烯酰基和/或甲基丙烯酰基的化合物。需要说明的是，“(甲基)丙烯酸酯”是指“丙烯酸酯”和/或“甲基丙烯酸酯”。
作为二官能以上的(甲基)丙烯酸酯系化合物，例如可以举出聚乙二醇的二(甲基)丙烯酸酯、1,4-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,9-壬二醇二(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基乙烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯、甘油三(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇五(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇六(甲基)丙烯酸酯、三季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯、三季戊四醇五(甲基)丙烯酸酯、三季戊四醇六(甲基)丙烯酸酯、三季戊四醇七(甲基)丙烯酸酯等。共交联剂可以单独使用，也可以合用两种以上。
本发明的医疗用橡胶组合物中也可以混合(d)填充剂。作为所述(d)填充剂，例如，可以例举二氧化硅、黏土、滑石等无机填充剂。作为所述填充剂，进一步优选黏土或滑石。所述填充剂在起到调节医疗用橡胶部件的橡胶硬度功能的同时，还作为增量材起到降低医疗用橡胶部件的生产成本的作用。
作为所述黏土，可以例举烧制黏土和高岭土。作为上述黏土的具体例，例如可以举出HOFFMANN MINERAL公司制造的SILLITIN(注册商标)Z、ENGELHARD公司制造的SATINTONE(注册商标)W、土屋高岭土工业公司制造的NN KAOLIN CLAY、Imerys Specialities Japan公司制造的Pole Star 200R等。
作为上述滑石的具体例，例如可以举出竹原化学工业公司制造的High toron A、日本滑石公司制造的MICRO ACE(注册商标)K-1、Imerys Specialities Japan公司制造的Mistron(注册商标)Vapor等。
本发明的医疗用橡胶组合物中可以进一步以适宜的比例混配氧化钛、炭黑等着色剂、硬脂酸、加工助剂、作为交联活性剂的聚乙二醇、增塑剂(例如，石蜡油)等。
本发明的医疗用橡胶组合物是通过混炼(a)含有卤化丁基橡胶的基材聚合物和(b)聚乙烯和(c)作为交联剂的三嗪衍生物及其他根据需要添加的混合材料所得的。混炼例如可以使用开炼机、密闭式捏合机等来进行。混炼物优选成型为带状、片状、粒状等，更优选成型为片状。
通过对带状、片状、粒状的混炼物压制成型，可得到所期望形状的医疗用橡胶部件。在压制时进行医疗用橡胶组合物的交联反应。成型温度例如优选为130℃以上、更优选为140℃以上，优选为200℃以下、更优选为190℃以下。成型时间优选为2分钟以上、更优选为3分钟以上，优选为60分钟以下、更优选为30分钟以下。成型压力优选为0.1MPa以上、更优选为0.2MPa以上，优选为10MPa以下、更优选为8MPa以下。
从压制成型后的成型品中切除、除去不需要的部分，制成规定的形状。对所得到的成型品进行清洗、灭菌、干燥和包装，制造医疗用橡胶部件。
另外，在医疗用橡胶部件中，可以与过去同样地层叠树脂膜、进行一体化。作为树脂膜，例如可以举出聚四氟乙烯(PTFE)、四氟乙烯-乙烯共聚物(ETFE)和它们的改性物、超高密度聚乙烯(UHMWPE)等非活性树脂的膜。
树脂薄膜，例如，可通过重叠在作为片状的橡胶组合物上的状态下压制成型，与通过压制成型后形成的医疗用橡胶部件一体化即可。
【实施例】
以下，通过实施例详细说明本发明，但本发明并不受下述实施例的限定，不脱离本发明宗旨的范围内的变更、实施的方式均包含在本发明的范围内。
[医疗用橡胶组合物的配制]
混合表1中所示的各成分之中除交联成分以外的成分，使用10L加压密封混炼机，在填充率75％下进行混炼，在室温下老化后，加入交联成分用开炼机混炼，配制橡胶组合物。
[医疗用橡胶塞的制造]
将所述橡胶组合物成型为片状，夹在上下模型之间，在180℃下10分钟真空压制成形，在1片上述片材上连续成型多个法兰(flange)直径：19.0mm、脚部径：13.2mm、法兰穿刺部的厚度：2.5mm的冷冻干燥注射剂的西林瓶用橡胶塞。然后，在上述片材的两面涂上硅烷润滑涂层剂后检查外观，通过冲切、清洗、灭菌、干燥的各工序制造橡胶塞。将制造的橡胶塞用于溶出物试验以及粘合试验中。
【表1】
Figure BDA0003981088530000141
所使用的混合材料的详细情况如下。
丁基橡胶：埃克森美孚社制HT-1066(氯含有率：1.26wt％)
聚乙烯1：三井化学公司制MIPELON XM-220(结晶度69％)
聚乙烯2：住友精化公司制FLO-THENE UF20S(结晶度35％)
三嗪衍生物：三协化成公司制ZISNET DB
滑石：Imerys Specialties Japan公司制Mistron Vapor
水滑石：协和化学工业公司制ALCAMIZER 1
氧化镁：协和化学工业公司制Magsarat150s
炭黑：三菱化学公司制Dia Black G
氧化钛：钛工业公司制KR-380
油：出光兴产公司制PW380
[评价方法]
(1)聚乙烯的熔解热的测定
聚乙烯的熔解热是通过差示扫描热量测定(DSC：Differential ScanningCalorimetry)的一次升温试验得到的。
DSC测定条件：20℃～200℃、升温速度10℃/min
(2)溶出物试验
测定样品：在医疗用橡胶塞放入聚乙烯袋的状态下(以图1以及图2所示的包装方式，在表1所述的包装体内部的环境下)以使吸收剂量为30kGy那样照射γ射线，γ射线照射后的橡胶塞。
对于所制造的样品实施第17次修订版日本药典“7.03输液用橡胶栓试验法”记载的“溶出物试验”。适宜的条件如下。
试验液的性状：无色澄明
UV透过率：层长10mm、波长430nm和波长650nm的透过率为99.0％以上
紫外吸收光谱：波长220nm～350nm处的吸光度为0.20以下
pH：试验液与空白试验液之差为1.0以下
锌：试样溶液的吸光度为标准溶液的吸光度以下
高锰酸钾还原性物质：2.0mL/100mL以下(药典标准)
蒸发残留物：2.0mg以下
任意项目不满足时，评价为“不符合”，所有项目均满足时评价为“符合”。
(3)TOC试验
对溶出物试验(2)的溶出液，进行总有机碳TOC测定(NPOC：以氧化曝气处理的TOC)。
测定分析装置：岛津总有机碳分析仪TOC-VCSH(燃烧氧化方式)
测定分析条件：燃烧管温度680度、使用高灵敏度度催化剂，
载气：高纯度空气150mL/min、
注射量200μL、
氧气添加浓度1.5％、
曝气处理时间90sec
评价γ射线照射前后的溶出特性。以γ射线照射前的TOC作为100％，评价γ射线照射后的TOC相对指数。数字越大意味着相比于照射γ射线前的溶出性能变差。
评价标准
〇：120％以下(与照射前相同)
△：大于120％、150％以下(相比照射前略微恶化)
×：大于150％(相比于照射前恶化的程度大)
(3)粘合试验
使用岛津制作所的桌上试验机EZ-SX，如下进行。像图3那样将样品13用下侧的固定夹具15固定，将上侧的金属探针17按压在样品13上，达到设定压力后保持10秒。然后，将金属探针17向上上升，将金属探针17与样品13之间产生的粘合力的峰值作为粘性值。对每个各样品进行5次测定，从所得结果当中，算出除去最大值、最小值的3个测定值的平均值。将γ射线照射前的样品的粘合力作为100，将γ射线照射后的样品的粘合力进行指数化。指数越小，低粘合性越良好。
测定条件：
按压速度：0.5mm/s
按压荷重：1000g重
按压保持时间：10秒
拉起速度：10mm/s
最终拉起距离：3mm
探针直径：10mm
评价标准：
〇：120％以下(与照射前相同)
△：大于120％、150％以下(相比照射前略微恶化)
×：大于150％(相比于照射前恶化的程度大)
将溶出物试验、TOC试验、粘合试验的结果一并在表1示出。
就是否符合即用性，进行以下判断。
溶出物试验结果符合，TOC试验结果的评价结果为△以上，且粘合试验结果为△以上时，判断为符合即用性，任何一个评价结果不满足时，为不符合。
根据表1的结果，得到了一种通过对收纳了多个含有聚乙烯的弹性体制的医疗用橡胶部件的医疗用橡胶部件的包装体上照射γ射线的灭菌方法，能够获得维持非溶出特性、医疗用品的制造工序中故障较少医疗用橡胶部件。
【工业上的可利用性】
通过本发明，提供一种即使在γ射线灭菌后也能维持非溶出特性，医疗用品的制造工序中故障较少医疗用橡胶部件的灭菌方法。
本发明(1)的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其特征在于，用γ射线照射医疗用橡胶部件的包装体，所述医疗用橡胶部件的包装体收纳有多个含有聚乙烯的弹性体制的医疗用橡胶部件。
本发明(2)的医疗用橡胶部件的灭菌方法，为本发明(1)所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，用γ射线照射氧气浓度为5％以下的包装体。
本发明(3)的医疗用橡胶部件的灭菌方法，为本发明(2)所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，所述氧气浓度为5％以下的包装体是封装有氮气的包装体。
本发明(4)的医疗用橡胶部件的灭菌方法，为本发明(2)所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，所述氧气浓度为5％以下的包装体是封装有脱氧剂的包装体。
本发明(5)的医疗用橡胶部件的灭菌方法，为本发明(1)～(4)中任一项所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，照射γ射线使γ射线的吸收剂量达到15kGy以上。
本发明(6)的医疗用橡胶部件的灭菌方法，为本发明(1)～(5)中任一项所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，所述弹性体是含有(a)含有卤化丁基橡胶的基材聚合物、(b)聚乙烯和(c)作为交联剂的三嗪衍生物的橡胶组合物的固化物。
本发明(7)的医疗用橡胶部件的灭菌方法，为本发明(6)所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，所述卤化丁基橡胶是选自由氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶、溴化异丁烯对甲基苯乙烯共聚物橡胶构成的组中的至少1种。
本发明(8)的医疗用橡胶部件的灭菌方法，为本发明(1)～(7)中任一项所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，(b)所述聚乙烯含有结晶度为70％以下的聚乙烯。
本发明(9)的医疗用橡胶部件的灭菌方法，为本发明(1)～(8)中任一项所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，相对于(a)基材聚合物100质量份，(b)所述聚乙烯的含量为3质量份以上、30质量份以下。
本发明(10)的医疗用橡胶部件的灭菌方法，为本发明(1)～(9)中任一项所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，医疗用橡胶部件是西林瓶的橡胶塞、注射器用锥头帽、芯杆活塞或真空采血管用橡胶塞。

Claims (11)

1.一种医疗用橡胶部件的灭菌方法，其特征在于，用γ射线照射医疗用橡胶部件的包装体，所述医疗用橡胶部件的包装体收纳有多个含有聚乙烯的弹性体制的医疗用橡胶部件。
2.根据权利要求1所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其特征在于，用γ射线照射氧气浓度为5％以下的包装体。
3.根据权利要求2所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其中，所述氧气浓度为5％以下的包装体为封装有氮气的包装体。
4.根据权利要求2所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其中，所述氧气浓度为5％以下的包装体是封装有脱氧剂的包装体。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其中，照射γ射线使γ射线的吸收剂量达到15kGy以上。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其中，所述γ射线以吸收剂量15kGy的1.4倍以上、2.0倍以下的范围的射线量进行照射。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其中，所述弹性体是橡胶组合物的固化物，所述橡胶组合物含有：(a)含有卤化丁基橡胶的基材聚合物、(b)聚乙烯和(c)作为交联剂的三嗪衍生物。
8.根据权利要求7中所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其中，所述卤化丁基橡胶是选自由氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶、溴化异丁烯对甲基苯乙烯共聚物橡胶构成的组中的至少1种。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其中，(b)所述聚乙烯含有结晶度为70％以下的聚乙烯。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其中，相对于(a)基材聚合物100质量份，(b)所述聚乙烯的含量为3质量份以上、30质量份以下。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的医疗用橡胶部件的灭菌方法，其中，医疗用橡胶部件是西林瓶的橡胶塞、注射器用锥头帽、柱芯活塞或真空采血管用橡胶塞。
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