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CN116234549A - 盐诱导激酶抑制剂 - Google Patents

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CN116234549A
CN116234549A CN202180057654.6A CN202180057654A CN116234549A CN 116234549 A CN116234549 A CN 116234549A CN 202180057654 A CN202180057654 A CN 202180057654A CN 116234549 A CN116234549 A CN 116234549A
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CN
China
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alkyl
independently selected
membered heteroaryl
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pharmaceutically acceptable
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CN202180057654.6A
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Inventor
M·N·维恩
W·J·格林利
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General Hospital Corp
Original Assignee
General Hospital Corp
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Abstract

本申请提供了调节一种或多种盐诱导激酶(SIK)的活性的化合物。还提供了治疗与一种或多种SIK的异常表达和/或活性相关的疾病的药物组合物和方法。

Description

盐诱导激酶抑制剂
优先权要求
本申请要求于2020年8月5日提交的美国专利申请序列号63/061,515的优先权，所述美国专利申请的完整内容特此通过引用并入。
联邦政府资助的研究或开发
本发明是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号AR067285、DK116716和AR072150在政府支持下进行的。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本申请提供了调节一种或多种盐诱导激酶(SIK)的活性并且可用于治疗与SIK相关的疾病的化合物。
背景技术
目前，甲状旁腺激素(PTH)的类似物是患有骨质疏松症的高风险患者最常用的骨合成代谢治疗选项。这些药剂虽然有效，但其广泛使用受到每日皮下注射的需求以及高钙血症和骨肉瘤的风险的限制(参见例如，Compston等人,《柳叶刀(Lancet)》,2019,393(10169):364-376；以及Ardura等人,《内分泌与代谢趋势(Trends Endocrinol.Metab.)》2019,30(10):756-766)。
发明内容
本发明尤其提供了式I化合物：
Figure BDA0004113480860000011
或其药学上可接受的盐，其中：
V、W、X、Y和Z各自独立地为C或N；
其中V、W、X、Y和Z中的至少两者为N，并且包括V、W、X、Y和Z的环形成杂芳环；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R1选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)ORa1，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述5-10元杂芳基、所述4-10元杂环烷基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-10元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基，其中所述10-14元杂环烷基和所述10-14元杂芳基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
每个R1A独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、NO2、CN，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基各自任选地被C1-4烷氧基取代；
R2选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R3选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R4选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基、NO2、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)N(Rc4)NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4和NRc4C(O)ORa4，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-10元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代；
Ra4、Rb4、Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
每个R4A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5-6元芳环，所述5-6元芳环任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7取代基取代；
R6选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
每个R7独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基、NO2、CN和ORa7，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7A取代基取代；
每个Ra7独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基；并且
每个R7A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、苯基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基各自任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
在以上实施例的一些方面，R4选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基、NO2、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4和NRc4C(O)ORa4，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-10元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代。
在一些实施例中，V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N。
在一些实施例中，X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N。
在一些实施例中，V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N。
在一些实施例中，V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N。
在一些实施例中，R1选自5-10元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代。在一些实施例中，R1选自5-6元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代。
在一些实施例中，Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述4-10元杂环烷基、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基。
在一些实施例中，Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、甲基、吡唑基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、苯并咪唑基甲基、咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、苯并噁唑基甲基、氧杂环丁烷基甲基、氧杂环丁烷基乙基、硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基和2-氧杂螺[3.5]壬烷基，其中所述甲基、所述吡唑基、所述吡啶基甲基、所述吡啶基乙基、所述咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、所述苯并咪唑基甲基、所述咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、所述苯并噁唑基甲基、所述氧杂环丁烷基甲基、所述氧杂环丁烷基乙基、所述硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、所述2-氧杂螺[3.3]庚烷基和所述2-氧杂螺[3.5]壬烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪基。
在一些实施例中，每个R1A独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基和CN，其中每个C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基取代。在一些实施例中，每个R1A独立地选自甲基、乙基、甲氧基甲基、环丙基、氧杂环丁烷基和CN。
在一些实施例中，R2选自H和C1-6烷氧基。在一些实施例中，R2选自H和甲氧基。
在一些实施例中，U为CR3。在一些实施例中，R3选自H、卤基和C1-6烷氧基。在一些实施例中，R3选自H、氟基、氯基和甲氧基。
在一些实施例中，U为N。
在一些实施例中，U"为CR6。在一些实施例中，R6选自H和C1-6烷氧基。在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，U"为N。
在一些实施例中，R4选自H、5-10元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代。
在一些实施例中，R4选自H、5-6元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代。
在一些实施例中，Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，Rc4和Rd4各自独立地选自H、乙基和三氟乙基。
在一些实施例中，R4选自H、CN、噁二唑基和C(O)NHCH2CF3，其中所述噁二唑基任选地被1个或2个R4A取代基取代。
在一些实施例中，每个R4A为独立选择的C1-6烷基。在一些实施例中，每个R4A为乙基。
在一些实施例中，U'为CR5。在一些实施例中，R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一些实施例中，R5选自H、氟基、氯基、甲基和甲氧基。
在一些实施例中，U'为N。
在一些实施例中，R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5-6元芳环，所述5-6元芳环任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7取代基取代。在一些实施例中，R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成6元芳环，所述6元芳环任选地被1个或2个独立选择的R7取代基取代。
在一些实施例中，每个R7独立地选自C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基和ORa7，其中所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基和所述5-10元杂芳基各自任选地被1个或2个独立选择的R7A取代基取代。
在一些实施例中，每个Ra7为独立选择的4-10元杂环烷基。在一些实施例中，每个Ra7为氮杂环丁烷基。
在一些实施例中，每个R7独立地选自双环[1.1.1]戊烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基和氮杂环丁烷基氧基，其中所述双环[1.1.1]戊烷基、所述氮杂环丁烷基、所述吡咯烷基、所述哌啶基、所述吗啉基、所述咪唑基、所述氮杂螺[3.3]庚烷基、所述二氮杂螺[3.5]壬烷基、所述氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基和所述二氮杂螺[4.4]壬烷基各自任选地被1个或2个R7A取代基取代。
在一些实施例中，每个R7A独立地选自C1-6烷基、氨基、C3-6环丙基和4-6元杂环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。在一些实施例中，每个R7A独立地选自甲基、甲氧基乙基、氨基甲基、氨基、环丙基和氧杂环丁烷基。
在一些实施例中：
V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N；或者
X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N；或者
V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N；或者
V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N；
R1选自5-10元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述4-10元杂环烷基、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基；
每个R1A独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基和CN，其中每个C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基取代；
R2为H或C1-6烷氧基；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R3选自H、卤基和C1-6烷氧基；
R4选自H、5-10元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代；
Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R4A为独立选择的C1-6烷基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5-6元芳环，所述5-6元芳环任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7取代基取代；
R6选自H和C1-6烷氧基；
每个R7独立地选自C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基和ORa7，其中所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基和所述5-10元杂芳基各自任选地被1个或2个独立选择的R7A取代基取代；
每个Ra7为独立选择的4-10元杂环烷基；并且
每个R7A独立地选自C1-6烷基、氨基、C3-6环丙基和4-6元杂环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
在一些实施例中：
V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N；或者
X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N；或者
V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N；或者
V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N；
R1选自5-6元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述4-10元杂环烷基、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基；
每个R1A独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和CN，其中每个C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基取代；
R2为H或C1-6烷氧基；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R3选自H、卤基和C1-6烷氧基；
R4选自H、5-6元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代；
Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R4A为独立选择的C1-6烷基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成6元芳环，所述6元芳环任选地被1个或2个独立选择的R7取代基取代；
每个R7独立地选自C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基和ORa7，其中所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基和所述5-10元杂芳基各自任选地被1个或2个独立选择的R7A取代基取代；
每个Ra7为独立选择的4-10元杂环烷基；并且
每个R7A独立地选自C1-6烷基、氨基、C3-6环丙基和4-6元杂环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
在一些实施例中：
V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N；或者
X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N；或者
V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N；或者
V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N；
R1选自5-6元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、甲基、吡唑基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、苯并咪唑基甲基、咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、苯并噁唑基甲基、氧杂环丁烷基甲基、氧杂环丁烷基乙基、硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基和2-氧杂螺[3.5]壬烷基，其中所述甲基、所述吡唑基、所述吡啶基甲基、所述吡啶基乙基、所述咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、所述苯并咪唑基甲基、所述咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、所述苯并噁唑基甲基、所述氧杂环丁烷基甲基、所述氧杂环丁烷基乙基、所述硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、所述2-氧杂螺[3.3]庚烷基和所述2-氧杂螺[3.5]壬烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪基；
每个R1A独立地选自甲基、乙基、甲氧基甲基和CN；
R2为H或C1-6烷氧基；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R3选自H、卤基和C1-6烷氧基；
R4选自H、5-6元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代；
Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R4A为独立选择的C1-6烷基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成6元芳环，所述6元芳环任选地被1个或2个独立选择的R7取代基取代；
每个R7独立地选自双环[1.1.1]戊烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基和氮杂环丁烷基氧基，其中所述双环[1.1.1]戊烷基、所述氮杂环丁烷基、所述吡咯烷基、所述哌啶基、所述吗啉基、所述咪唑基、所述氮杂螺[3.3]庚烷基、所述二氮杂螺[3.5]壬烷基、所述氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基和所述二氮杂螺[4.4]壬烷基各自任选地被1个或2个R7A取代基取代；并且
每个R7A独立地选自甲基、甲氧基乙基、氨基甲基、氨基、环丙基和氧杂环丁烷基。
在一些实施例中，所述式I化合物为式II化合物：
Figure BDA0004113480860000091
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述式I化合物为式III化合物：
Figure BDA0004113480860000101
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述式I化合物为式IV化合物：
Figure BDA0004113480860000102
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述式I化合物为式V化合物：
Figure BDA0004113480860000111
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供的所述化合物选自：
Figure BDA0004113480860000112
Figure BDA0004113480860000121
Figure BDA0004113480860000131
Figure BDA0004113480860000141
Figure BDA0004113480860000151
Figure BDA0004113480860000161
Figure BDA0004113480860000171
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述式(I)化合物具有式：
Figure BDA0004113480860000181
或其药学上可接受的盐。
本申请进一步提供了药物组合物，其包括本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本申请进一步提供了抑制盐诱导激酶(SIK)的活性的方法，所述方法包括使所述激酶与本文提供的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施例中，本文提供的所述化合物为盐诱导激酶2(SIK2)和盐诱导激酶3(SIK3)而非一种盐诱导激酶1(SIK1)的选择性抑制剂。
本申请进一步提供了治疗患者的疾病的方法，其中所述疾病与盐诱导激酶的异常表达或活性相关，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述盐诱导激酶为盐诱导激酶2(SIK2)和盐诱导激酶3(SIK3)中的一种或多种。
在一些实施例中，所述疾病选自癌症、炎性肠病、糖尿病、皮肤色素沉着病、骨质疏松症和肌肉骨骼疾病。
在一些实施例中，所述疾病为癌症。在一些实施例中，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、急性髓系白血病和多发性骨髓瘤。
在一些实施例中，所述疾病为炎性肠病。
在一些实施例中，所述疾病为糖尿病。
在一些实施例中，所述疾病为皮肤色素沉着病。
在一些实施例中，所述疾病为骨质疏松症。
在一些实施例中，所述疾病为骨关节炎。
在一些实施例中，所述疾病为肌肉骨骼疾病。
在一些实施例中，所述疾病为炎性关节炎性皮疹。在一些实施例中，所述炎性关节炎性皮疹为类风湿性关节炎。
在一些实施例中，所述治疗包括增加患者的骨形成、增加患者的骨合成代谢和增加患者的骨量中的一种或多种。
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域普通技术人员所通常理解的相同含义。本文描述了用于在本发明中使用的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。这些材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在是限制性的。本文提及的全部出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献均全文以引用方式并入。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。
附图说明
图1A示出了PTH和SIKi处理增加骨密度和骨形成速率。对12周龄雌性C57B6小鼠进行假手术或去卵巢(OVX)外科手术。5周后，对小鼠用媒剂、PTH(100mcg/d)或YKL-05-099(18mg/kg)每日一次进行处理，持续4周。
图1B示出了响应于对小鼠的4周YKL-05-099处理，空腹血糖和BUN水平提高。对12周龄雌性C57B6小鼠进行假手术或去卵巢(OVX)外科手术。5周后，对小鼠用媒剂、PTH(100mcg/d)或YKL-05-099(18mg/kg)每日一次进行处理，持续4周。
图2A示出了股骨显微CT，其显示了整体/诱导性SIK2/3缺失后骨量增加。将SIK2/3flox化小鼠与泛素-CreERt2动物杂交。将6周龄小鼠用它莫西芬(tamoxifen)处理3周之后进行分析。将对照(SIK2/3 flox化，但对泛素-CreERt2转基因为阴性)也用它莫西芬进行处理。
图2B示出了血清标志物，其示出了SIK2/3突变体的骨形成(P1NP)增加但BUN和葡萄糖未变化。将SIK2/3 flox化小鼠与泛素-CreERt2动物杂交。将6周龄小鼠用它莫西芬处理3周之后进行分析。将对照(SIK2/3 flox化，但对泛素-CreERt2转基因为阴性)也用它莫西芬进行处理。
图3示出了跨80种代表性化合物的体外SIK2抑制与细胞活性之间的关系。CRTC2为在脱磷酸时移位到细胞核的SIK2/3底物。观察到这样的关系，即强效SIK2抑制剂还刺激细胞中的CRTC2移位。
图4A示出了用指示剂量的实例51的化合物处理的U2OS CRTC2(TORC2)PathHunter细胞中的核CRTC2移位(呈现为阳性对照(毛喉素(forskolin))信号的％)。
图4B示出了通过RT-qPCR测量的SOST和RANKL在用指示剂量的实例51的化合物处理的Ocy454细胞中的表达。
图4C示出了用指示剂量的实例51的化合物处理的Ocy454细胞中的HDAC4/5磷酸化。
图5A示出了以下实验的结果：将在37℃下生长7天的Ocy454细胞用指示剂量的SK-124处理2小时，之后对磷酸化的HDAC4/5(S246/S259，顶部)和总HDAC5(底部)进行免疫印迹。化合物51处理在不影响这些SIK底物的总蛋白质水平的情况下降低磷酸化的HDAC4/5水平。
图5B示出了以下实验的结果：将在37℃下生长14天的Ocy454细胞用指示剂量的化合物51处理4小时，之后对SOST(蓝色，左轴线)和RANKL(蓝色，右轴线)进行RT-qPCR。化合物增加了RANKL表达并且抑制了SOST表达。
图6A示出了以下实验的结果：在反应生物学公司(Reaction Biology)在HEK293T细胞中响应于化合物51进行了SIK同种型nanoBRET测定。
图6B示出了以下实验的结果：在反应生物学公司在HEK293T细胞中响应于化合物55进行了SIK同种型nanoBRET测定。
图6C示出了在欧陆集团(EuroFins)响应于化合物51进行的CRTC2(TORC2)核移位测定。
图7含有流程图，其示出了用于测试化合物51对骨和矿物质代谢端点的影响的体内研究设计。对于口服灌胃，将化合物51溶解于15％羟-丙基-β-环糊精于无菌水中的媒剂溶液。
图8A示出了接下来的实验的结果：对所指示处理组的小鼠每周称重两次。不同处理组之间未注意到体重差异。
图8B示出了接下来的实验的结果：在研究第13天口服灌胃之后2小时收集血清，并且通过质谱法测量化合物51水平。在3个处理组中观察到化合物51水平的剂量依赖性增加。
图9A示出了接下来的实验的结果：在用化合物51处理21天后(最终给药之后2小时)收集血清，并且对所指示参数进行分析。化合物51处理增加了血清钙和1,25-维生素D，同时抑制了PTH水平。SK-124处理不影响血清磷或BUN水平。
图9B示出了接下来的实验的结果：在用化合物51处理21天后(最终给药之后2小时)收集血清，并且对所指示参数进行分析。化合物51处理不影响血清磷水平。
图9C示出了接下来的实验的结果：在用化合物51处理21天后(最终给药之后2小时)收集血清，并且对所指示参数进行分析。化合物51处理不影响血清BUN水平。
图9D示出了接下来的实验的结果：在用化合物51处理21天后(最终给药之后2小时)收集血清，并且对所指示参数进行分析。化合物51处理增加了血清1,25-维生素D。
图9E示出了接下来的实验的结果：在用化合物51处理21天后(最终给药之后2小时)收集血清，并且对所指示参数进行分析。化合物51处理抑制了PTH水平。
图10A示出了接下来的实验的结果：测量了在图9A-9E中收集的血清中的P1NP(骨形成标志物)。化合物51处理通过增加40mg/kg处理组中的骨再建模的此标志物显示了PTH样效益。
图10B示出了以下实验的结果：测量了在图9A-9E中收集的血清中的CTX(骨吸收标志物)。化合物51处理通过增加40mg/kg处理组中的骨再建模的此标志物显示了PTH样效益。
图11A示出了如所指示的处理3周的小鼠的股骨的数据(媒剂、化合物51：40mg/kg和PTH 80mcg/kg)。示出了来自显微CT扫描的代表性图像，箭头表明远侧股骨的原发性骨松质区的小梁骨增加。
图11B示出了对远侧股骨的原发性骨松质(PS)中的小梁骨的分析。分析表明化合物51处理增加了此骨骼位点处的骨体积分数(BV/TV)。
图11C示出了对远侧股骨的原发性骨松质(PS)中的小梁骨的分析。分析表明化合物51处理增加了此骨骼位点处的骨矿物质密度(BMD)。
图11D示出了对中轴皮质骨组织矿物质密度(TMD)的分析。分析揭示了此骨骼位点处响应于化合物51的骨量的增益。
图12含有图像，所述图像示出了接下来的实验的结果：对来自实验小鼠的胫骨脱钙以用于石蜡包埋的切片。顶行示出了苏木精-伊红染色，其显示了经化合物51(40mg/kg)和PTH处理的小鼠的小梁骨增加并且成骨细胞增加。底行示出了TRAP染色的图像，其表明响应于化合物51处理和PTH处理小梁表面上的成骨细胞增加(黑色)。
图13A示出了远侧股骨干骺端的组织形态测定结果。化合物51处理和PTH处理增加了骨体积分数(BV/TV)。
图13B示出了远侧股骨干骺端的组织形态测定结果。化合物51处理和PTH处理增加了原发性骨松质中的成骨细胞数量(N.Oc/B.Pm)。
图13C示出了远侧股骨干骺端的组织形态测定结果。化合物51处理和PTH处理增加了成骨细胞数量(Ob.S.BS)。
图13D示出了远侧股骨干骺端的组织形态测定结果：化合物51处理或PTH处理都没有增加此骨骼位点处的矿物质化表面(MS/BS)。
图13E示出了远侧股骨干骺端的组织形态测定结果。化合物51处理和PTH处理增加了基质沉积速率(MAR)。
图13F示出了远侧股骨干骺端的组织形态测定结果。化合物51处理和PTH处理增加了骨形成速率(BFR/BS)。
图14含有代表性图像，其表明用化合物51(40mg/kg)和PTH处理的小鼠的钙黄绿素/地美环素染料前部之间的距离增加。
图15A示出了接下来的实验的结果：在3周化合物处理后分离出皮质骨RNA，之后进行RT-qPCR。Spp1(骨桥蛋白)是充分确立的成骨细胞标志物基因，其表达通过化合物51处理和PTH处理而增加。
图15B示出了接下来的实验的结果：在3周化合物处理后分离出皮质骨RNA，之后进行RT-qPCR。Ctsk(组织蛋白酶K)是充分确立的成骨细胞标志物基因，其表达通过化合物51处理和PTH处理而增加。
图16A示出了通过RT-qPCR测量了皮质骨中的Sost mRNA。化合物51和PTH两者均减少骨硬化蛋白基因表达。
图16B示出了在骨切片中通过免疫组化对骨硬化蛋白进行了评估。柱状图示出了对所指示处理组中的骨硬化蛋白阳性骨细胞的定量。
图16C示出了在骨切片中通过免疫组化对骨硬化蛋白进行了评估。图像显示了骨硬化蛋白阳性(深色)骨细胞。
图17含有化合物55A的化学结构intro IC50值。
具体实施方式
最近的报告描述了PTH在骨中的靶细胞中使用的信号传导通路(参见例如，Wein等人,《自然通讯(Nature Communications)》,2016,7:13176；Wein等人,《内分泌和代谢趋势(Trends Endocrinol Metab.)》2018；以及Nishimori等人,《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》2019)。此级联中的一个步骤是PTH信号传导引起对盐诱导激酶(SIK)的PKA依赖性抑制。小分子SIK抑制剂，如YKL-05-099(参见例如，Sundberg等人,《ACS化学生物学(ACS chemical biology)》,2016；以及Tarumoto等人,《血液(Blood)》,2019)，即抑制所有3种SIK同种型的工具化合物，模拟PTH的作用(参见例如，Wein等人,《自然通讯》,2016,7:13176)。YKL-05-099的功效已经在通过外科手术移除卵巢而变得性腺功能低下的小鼠，即绝经后骨质疏松症的模型，中进行了测试。与每日一次注射PTH相比，YKL-05-099在促进骨形成和骨量方面显示出相当/更优的功效，如图1A所示。然而，在用这种非特异性工具SIK抑制剂处理的小鼠中观察到高血糖和肾功能受损，如图1B所示。小鼠遗传学表明特异性SIK2/3抑制剂可能足以促进骨形成和骨量(参见例如，Nishimori等人,《临床研究杂志》2019)。因此，产生了SIK2/3可以以它莫西芬依赖性方式普遍地缺失以评估选择性SIK2/3缺失在成年动物中的安全性和骨骼功效的小鼠。发现诱导性SIK2/3缺失增加了骨合成代谢，对血糖或BUN无影响，如图2所示。
本申请提供了具有经改进的效能、选择性和药物样特性的新SIK2/3抑制剂。已对化合物的SIK抑制、对CRTC2核移位的刺激和对成骨细胞基因表达和分化的调节进行了测试，如图3所示。已经对具有细胞功效的相比于SIK1以更大程度抑制SIK2/3的所选化合物的kinome选择性、微生物稳定性、CYP同种型抑制、动能溶解度、血浆蛋白结合、Caco2流出和大剂量小鼠PK进行了测试，其中观察到相当有利的结果(例如，针对SIK2/3的次nM效能以及有利的kinome选择性)。
除了骨质疏松症之外，还将SIK抑制剂作为研究工具和以下疾病的潜在治疗剂进行了研究：癌症(参见例如，Miranda等人,《癌细胞(Cancer Cell)》,2016,30(2):273-289；Zhou等人,《临床癌症研究：美国癌症研究协会的官方期刊(Clinical cancer research:AnOfficial Journal of the American Association for Cancer Research)》,2016；Tarumoto等人,《分子细胞(Molecular Cell)》,2018,69(6):1017-1027e6；以及Maxfield等人,《分子细胞生物学(Mol.Cell Biol.)》2016,36(24):3048-3057)、炎性肠病(参见例如，Sundberg等人,《ACS化学生物学》,2016)、糖尿病(参见例如，Sakamoto等人,《内分泌和代谢趋势》2018,29(12):827-840)和皮肤色素沉着(参见例如，Mujahid等人,《细胞报告(CellReports)》,2017,19(11):2177-2184)。因此，本文提供的化合物可用于治疗所述适应症和与一种或多种SIK相关的其它适应症(例如，SIK2和/或SIK3)。
化合物
本申请提供了式I化合物：
Figure BDA0004113480860000231
或其药学上可接受的盐，其中：
V、W、X、Y和Z各自独立地为C或N；
其中V、W、X、Y和Z中的至少两者为N，并且包括V、W、X、Y和Z的环形成杂芳环；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R1选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)ORa1，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述5-10元杂芳基、所述4-10元杂环烷基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-10元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基，其中所述10-14元杂环烷基和所述10-14元杂芳基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
每个R1A独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、NO2、CN，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基各自任选地被C1-4烷氧基取代；
R2选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R3选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R4选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基、NO2、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4和NRc4C(O)ORa4，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-10元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代；
Ra4、Rb4、Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
每个R4A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5-6元芳环，所述5-6元芳环任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7取代基取代；
R6选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
每个R7独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基、NO2、CN和ORa7，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7A取代基取代；
每个Ra7独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基；并且
每个R7A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、苯基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基各自任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
在一些实施例中，V、W、X、Y和Z中的两者为N。
在一些实施例中，V、W、X、Y和Z中的三者为N。
在一些实施例中，V、W、X、Y和Z中的四者为N。
在一些实施例中，V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N。
在一些实施例中，X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N。
在一些实施例中，V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N。
在一些实施例中，V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N。
在一些实施例中，R1选自苯基、C3-6环烷基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)ORa1，其中所述苯基、所述C3-6环烷基、所述5-10元杂芳基和所述4-6元杂环烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代。
在一些实施例中，R1选自5-10元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代。
在一些实施例中，R1选自5-6元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代。
在一些实施例中，R1选自5-6元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代。
在一些实施例中，Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述4-10元杂环烷基、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基。
在一些实施例中，Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述4-10元杂环烷基、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代。
在一些实施例中，Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述4-10元杂环烷基、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代。
在一些实施例中，Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基。
在一些实施例中，Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基。
在一些实施例中，Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂芳基。
在一些实施例中，Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、甲基、吡唑基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、苯并咪唑基甲基、咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、苯并噁唑基甲基、氧杂环丁烷基甲基、氧杂环丁烷基乙基、硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基和2-氧杂螺[3.5]壬烷基，其中所述甲基、所述吡唑基、所述吡啶基甲基、所述吡啶基乙基、所述咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、所述苯并咪唑基甲基、所述咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、所述苯并噁唑基甲基、所述氧杂环丁烷基甲基、所述氧杂环丁烷基乙基、所述硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、所述2-氧杂螺[3.3]庚烷基和所述2-氧杂螺[3.5]壬烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪基。
在一些实施例中，每个R1A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基和CN，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基各自任选地被C1-4烷氧基取代。
在一些实施例中，每个R1A独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基和CN，其中所述C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基取代。
在一些实施例中，每个R1A独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和CN，其中所述C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基取代。
在一些实施例中，每个R1A独立地选自C1-6烷基和CN，其中每个C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基取代。
在一些实施例中，每个R1A独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和CN，其中每个C1-4烷基任选地被甲氧基取代。
在一些实施例中，每个R1A独立地选自C1-4烷基和CN，其中每个C1-4烷基任选地被甲氧基取代。
在一些实施例中，每个R1A独立地选自甲基、乙基、甲氧基甲基、环丙基、氧杂环丁烷基和CN。
在一些实施例中，R2选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R2选自H、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R2选自H和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R2选自H和C1-4烷氧基。
在一些实施例中，R2选自H和甲氧基。
在一些实施例中，R2为H。
在一些实施例中，R2为甲氧基。
在一些实施例中，U为CR3。
在一些实施例中，R3选自H、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R3选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R3选自H、卤基和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R3选自H、卤基和C1-4烷氧基。
在一些实施例中，R3选自H、氟基、氯基和甲氧基。
在一些实施例中，R3为H。
在一些实施例中，R3为氟基。
在一些实施例中，R3为氯基。
在一些实施例中，R3为甲氧基。
在一些实施例中，U为N。
在一些实施例中，U"为CR6。
在一些实施例中，R6选自H、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R6选自H和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R6选自H和C1-4烷氧基。
在一些实施例中，R6选自H和甲氧基。
在一些实施例中，R6为H。
在一些实施例中，U"为N。
在一些实施例中，U为CR3，并且U"为CR6。
在一些实施例中，U为N，并且U"为CR6。
在一些实施例中，U为CR3，并且U"为N。
在一些实施例中，U为N，并且U"为N。
在一些实施例中，R4选自H、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4和NRc4C(O)ORa4，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-10元杂环烷基和所述5-10元杂芳基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代。
在一些实施例中，R4选自H、苯基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述苯基、所述C3-6环烷基、所述4-6元杂环烷基和所述5-6元杂芳基各自任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代。
在一些实施例中，R4选自H、5-10元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代。
在一些实施例中，R4选自H、5-6元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代。
在一些实施例中，R4选自H、5-6元杂芳基、CN、C(O)NRc4Rd4和C(O)N(Rc4)NRc4Rd4，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代。
在一些实施例中，R4选自H、5-6元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代。
在一些实施例中，R4为C(O)N(Rc4)NRc4Rd4。
在一些实施例中，Ra4、Rb4、Rc4、和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，Ra4、Rb4、Rc4、和Rd4各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些实施例中，Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些实施例中，Ra4、Rb4、Rc4、和Rd4各自独立地选自H、乙基和三氟乙基。
在一些实施例中，Rc4和Rd4各自独立地选自H、乙基和三氟乙基。
在一些实施例中，R4选自H、CN、噁二唑基和C(O)NRc4Rd4，其中所述噁二唑基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代；并且Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些实施例中，R4选自H、CN、噁二唑基和C(O)NRc4Rd4，其中所述噁二唑基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代；并且Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些实施例中，R4选自H、CN、噁二唑基和C(O)NHCH2CF3，其中所述噁二唑基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代。
在一些实施例中，R4选自H、CN、噁二唑基和C(O)NHCH2CF3，其中所述噁二唑基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代。
在一些实施例中，每个R4A独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，每个R4A独立地选自C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，每个R4A独立地选自C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些实施例中，每个R4A为独立选择的C1-6烷基。
在一些实施例中，每个R4A为独立选择的C1-6卤代烷基。
在一些实施例中，每个R4A为独立选择的C1-4烷基。
在一些实施例中，每个R4A为独立选择的C1-4卤代烷基。
在一些实施例中，每个R4A为乙基。
在一些实施例中，U'为N。
在一些实施例中，U'为CR5。
在一些实施例中，U、U'和U"之一为N。
在一些实施例中，U、U'和U"中的两者为N。
在一些实施例中，R5选自H、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R5选自H、卤基和C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R5选自H、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在一些实施例中，R5选自H、卤基和C1-4烷氧基。
在一些实施例中，R5选自H、氟基、氯基和甲氧基。
在一些实施例中，R5为H。
在一些实施例中，R5为氟基。
在一些实施例中，R5为氯基。
在一些实施例中，R5为甲氧基。
在一些实施例中，R3和R5各自为独立选择的卤基。
在一些实施例中，R3和R5各自为氟基。在一些实施例中，R3和R5各自为氯基。
在一些实施例中，R3和R5各自为独立选择的C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R3和R5各自为甲氧基。
在一些实施例中，R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5-6元芳环，所述5-6元芳环任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7取代基取代。
在一些实施例中，R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5-6元芳环，所述5-6元芳环任选地被1个或2个独立选择的R7取代基取代。
在一些实施例中，R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5元芳环，所述5元芳环任选地被1个或2个独立选择的R7取代基取代。
在一些实施例中，R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成6元芳环，所述6元芳环任选地被1个或2个独立选择的R7取代基取代。
在一些实施例中，每个R7独立地选自苯基、C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基、苯基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基和ORa7，其中所述苯基、所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述苯基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7A取代基取代。
在一些实施例中，每个R7独立地选自苯基、C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基、苯基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基和ORa7，其中所述苯基、所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述苯基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R7A取代基取代。
在一些实施例中，每个R7独立地选自C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基和ORa7，其中所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基和所述5-10元杂芳基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7A取代基取代。
在一些实施例中，每个R7独立地选自C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基和ORa7，其中所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基和所述5-10元杂芳基各自任选地被1个或2个独立选择的R7A取代基取代。
在一些实施例中，每个Ra7独立地选自苯基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、苯基-C1-6烷基-、C3-6环烷基-C1-6烷基-、(4-6元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-6元杂芳基)-C1-6烷基。
在一些实施例中，每个Ra7独立地选自4-10元杂环烷基和5-10元杂芳基。
在一些实施例中，每个Ra7独立地选自4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基。
在一些实施例中，每个Ra7为独立选择的4-10元杂环烷基。
在一些实施例中，每个Ra7为独立选择的4-6元杂环烷基。
在一些实施例中，每个Ra7为氮杂环丁烷基。
在一些实施例中，每个R7独立地选自双环[1.1.1]戊烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基和氮杂环丁烷基氧基，其中所述双环[1.1.1]戊烷基、所述氮杂环丁烷基、所述吡咯烷基、所述哌啶基、所述吗啉基、所述咪唑基、所述氮杂螺[3.3]庚烷基、所述二氮杂螺[3.5]壬烷基、所述氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基和所述二氮杂螺[4.4]壬烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7A取代基取代。
在一些实施例中，每个R7独立地选自双环[1.1.1]戊烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基和氮杂环丁烷基氧基，其中所述双环[1.1.1]戊烷基、所述氮杂环丁烷基、所述吡咯烷基、所述哌啶基、所述吗啉基、所述咪唑基、所述氮杂螺[3.3]庚烷基、所述二氮杂螺[3.5]壬烷基、所述氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基和所述二氮杂螺[4.4]壬烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R7A取代基取代。
在一些实施例中，每个R7A独立地选自C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C3-6环丙基和4-6元杂环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
在一些实施例中，每个R7A独立地选自C1-6烷基、氨基、C3-6环丙基和4-6元杂环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
在一些实施例中，每个R7A独立地选自C1-6烷基、氨基、C3-6环丙基和4-6元杂环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被氨基或甲氧基取代。
在一些实施例中，每个R7A独立地选自甲基、乙基、氨基、环丙基和氧杂环丁烷基，其中每个甲基和乙基任选地被氨基或甲氧基取代。
在一些实施例中，每个R7A独立地选自甲基、甲氧基乙基、氨基甲基、氨基、环丙基和氧杂环丁烷基。
在一些实施例中：
V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N；或者
X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N；或者
V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N；或者
V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N；
R1选自5-10元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述4-10元杂环烷基、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基；
每个R1A独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基和CN，其中每个C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基取代；
R2为H或C1-6烷氧基；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R3选自H、卤基和C1-6烷氧基；
R4选自H、5-10元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代；
Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R4A为独立选择的C1-6烷基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5-6元芳环，所述5-6元芳环任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7取代基取代；
R6选自H和C1-6烷氧基；
每个R7独立地选自C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基和ORa7，其中所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基和所述5-10元杂芳基各自任选地被1个或2个独立选择的R7A取代基取代；
每个Ra7为独立选择的4-10元杂环烷基；并且
每个R7A独立地选自C1-6烷基、氨基、C3-6环丙基和4-6元杂环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
在一些实施例中：
V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N；或者
X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N；或者
V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N；或者
V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N；
R1选自5-6元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述4-10元杂环烷基、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基；
每个R1A独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和CN，其中每个C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基取代；
R2为H或C1-6烷氧基；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R3选自H、卤基和C1-6烷氧基；
R4选自H、5-6元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代；
Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R4A为独立选择的C1-6烷基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成6元芳环，所述6元芳环任选地被1个或2个独立选择的R7取代基取代；
每个R7独立地选自C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基和ORa7，其中所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基和所述5-10元杂芳基各自任选地被1个或2个独立选择的R7A取代基取代；
每个Ra7为独立选择的4-10元杂环烷基；并且
每个R7A独立地选自C1-6烷基、氨基、C3-6环丙基和4-6元杂环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
在一些实施例中：
V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N；或者
X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N；或者
V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N；或者
V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N；
R1选自5-6元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、甲基、吡唑基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、苯并咪唑基甲基、咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、苯并噁唑基甲基、氧杂环丁烷基甲基、氧杂环丁烷基乙基、硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基和2-氧杂螺[3.5]壬烷基，其中所述甲基、所述吡唑基、所述吡啶基甲基、所述吡啶基乙基、所述咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、所述苯并咪唑基甲基、所述咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、所述苯并噁唑基甲基、所述氧杂环丁烷基甲基、所述氧杂环丁烷基乙基、所述硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、所述2-氧杂螺[3.3]庚烷基和所述2-氧杂螺[3.5]壬烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪基；
每个R1A独立地选自甲基、乙基、甲氧基甲基和CN；
R2为H或C1-6烷氧基；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R3选自H、卤基和C1-6烷氧基；
R4选自H、5-6元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代；
Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R4A为独立选择的C1-6烷基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成6元芳环，所述6元芳环任选地被1个或2个独立选择的R7取代基取代；
每个R7独立地选自双环[1.1.1]戊烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基和氮杂环丁烷基氧基，其中所述双环[1.1.1]戊烷基、所述氮杂环丁烷基、所述吡咯烷基、所述哌啶基、所述吗啉基、所述咪唑基、所述氮杂螺[3.3]庚烷基、所述二氮杂螺[3.5]壬烷基、所述氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基和所述二氮杂螺[4.4]壬烷基各自任选地被1个或2个R7A取代基取代；并且
每个R7A独立地选自甲基、甲氧基乙基、氨基甲基、氨基、环丙基和氧杂环丁烷基。
在一些实施例中，所述式I化合物为式II化合物：
Figure BDA0004113480860000361
或其药学上可接受的盐，其中变量V、W、X、Y、Z、Rc1、Rd1、R2、R3、R4和R5根据本文对式I化合物提供的定义进行定义。
在一些实施例中，所述式I化合物为式III化合物：
Figure BDA0004113480860000362
或其药学上可接受的盐，其中R1为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R1A取代基取代，其中变量U'、V、W、X、Y、Z、R1A、R3、R4和R5根据本文对式I化合物提供的定义进行定义。
在一些实施例中，所述式I化合物为式IIIa化合物：
Figure BDA0004113480860000371
或其药学上可接受的盐，其中R1为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R1A取代基取代，其中变量V、W、X、Y、Z、R1A、R3、R4和R5根据本文对式I化合物提供的定义进行定义。
在一些实施例中，所述式I化合物为式IV化合物：
Figure BDA0004113480860000372
或其药学上可接受的盐，其中变量V、W、X、Y、Z、Ra1、R3、R4和R5根据本文对式I化合物提供的定义进行定义。
在一些实施例中，所述式I化合物为式V化合物：
Figure BDA0004113480860000381
或其药学上可接受的盐，其中变量U、V、W、Y、R1和R7根据本文对式I化合物提供的定义进行定义。
在一些实施例中，本文提供的所述化合物(例如，式I-V中的任一项的化合物)或其药学上可接受的盐选自：
Figure BDA0004113480860000382
Figure BDA0004113480860000391
Figure BDA0004113480860000401
Figure BDA0004113480860000411
Figure BDA0004113480860000421
Figure BDA0004113480860000431
Figure BDA0004113480860000441
Figure BDA0004113480860000451
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物具有式：
Figure BDA0004113480860000452
或其药学上可接受的盐。
应进一步理解的是，为清晰起见，在单独实施例的背景下描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施例的背景下描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。
在本说明书的不同位置，描述了二价连接取代基。尤其希望的是，每个二价连接取代基都包含连接取代基的正向形式和反向形式两者。例如，-NR(CR'R”)n-包含-NR(CR'R”)n-和-(CR'R”)nNR-两者。在结构明确需要连接基团的情况下，关于所述基团所列的马库什变量(markush variable)应理解为连接基团。
术语“n元”中的n为通常描述一个部分中的成环原子的数目的整数，其中成环原子的数目为n。例如，哌啶基为6元杂环烷基环的实例，吡唑基为5元杂芳基环的实例，吡啶基为6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢-萘为10元环烷基的实例。
如本文所用，短语“任选地被取代”意指未经取代的或经取代的。取代基被独立地选择，并且取代可以在任何化学上可及的位置处。如本文所用，术语“经取代的”意指氢原子被去除并且被取代基替换。单个二价取代基(例如，氧基)可以更换两个氢原子。应理解的是，给定原子处的取代受化合价的限制。
如本文所用，短语“每个‘变量’独立地选选自”意指与其中“在每次出现时‘变量’选自”的情况基本上相同。
在整个定义中，术语“Cn-m”指示包含端点的范围，其中n和m是整数并且表示碳的数目。实例包含C1-3、C1-4、C1-6等。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn-m烷基”是指可以为直链或支链的具有n个至m个碳的饱和烃基。烷基部分的实例包含但不限于：化学基团，如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)、异丙基(iPr)、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同源物，如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。在一些实施例中，烷基含有1个至6个碳原子、1个至4个碳原子、1个至3个碳原子或1个至2个碳原子。
如本文所用，“Cn-m烯基”是指具有一个或多个双碳-碳键并且具有n个至m个碳的烷基。示例烯基包含但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。在一些实施例中，烯基部分含有2个至6个、2个至4个或2个至3个碳原子。
如本文所用，“Cn-m炔基”是指具有一个或多个三碳-碳键并且具有n个至m个碳的烷基。示例炔基包含但不限于乙炔基、丙-1-基、丙-2-基等。在一些实施例中，炔基部分含有2个至6个、2个至4个、或2个至3个碳原子。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn-m烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基具有n个至m个碳。示例烷氧基包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(例如，正丁氧基和叔丁氧基)等。在一些实施例中，烷基具有1个至6个、1个至4个或1个至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基”是指式-NH2的基团。
如本文所用，术语“芳基”是指芳香族烃基，所述芳香族烃基可以为单环或多环的(例如具有2个或更多个稠环)。术语“Cn-m芳基”是指具有n个至m个环碳原子的芳基。芳基包含但不限于苯基、萘基等。在一些实施例中，芳基具有6个至14个碳原子(即，C6-14芳基)。在一些实施例中，芳基具有6个至10个碳原子(即，C6-10芳基)。在一些实施例中，芳基为苯基。
如本文所使用，“卤基”是指F、Cl、Br或I。在一些实施例中，卤基为F或Cl。在一些实施例中，卤基为F。
如本文所使用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn-m卤代烷基”是指具有一个卤原子至2s+1个卤原子的烷基，所述卤原子可以相同或不同，其中“s”为烷基中的碳原子的数目，其中烷基具有n个至m个碳原子。在一些实施例中，卤代烷基是仅氟化的。在一些实施例中，烷基具有1个至6个、1个至4个或1个至3个碳原子。在一些实施例中，卤代烷基为三氟甲基或三氟乙基。
如本文所用，术语“Cn-m烷基氨基”是指式-NH(烷基)的基团，其中烷基具有n个至m个碳原子。在一些实施例中，烷基具有1个至6个、1个至4个或1个至3个碳原子。
如本文所用，术语“二(Cn-m烷基)氨基”是指式-N(alkyl)2的基团，其中每个烷基独立地具有n个至m个碳原子。在一些实施例中，每个烷基独立地具有1个至6个、1个至4个、或1个至3个碳原子。
如本文所使用，“环烷基”是指包含环化烷基和烯基的非芳香族环烃。环烷基可以包含单环或多环(例如，具有2个或更多个稠环)基团、螺环和桥环(例如，桥连双环烷基)。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧基取代(即，＝O)。环烷基的定义中还包含具有与环烷基环，例如，环丁烷、环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物稠合(即，具有与其共用的键)的一个或多个芳香族环的部分。含有稠合芳香族环的环烷基可以通过包含稠合芳香族环的成环原子在内的任何成环原子连接。环烷基可以具有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13或14个成环碳(即，C3-14)。在一些实施例中，环烷基为C3-14单环或双环环烷基。在一些实施例中，环烷基为C3-10单环或双环环烷基。在一些实施例中，环烷基为C3-7单环环烷基。在一些实施例中，环烷基为C4-7单环环烷基。在一些实施例中，环烷基为C4-14螺环或桥连环烷基(例如，桥连双环烷基)。在一些实施例中，环烷基为C4-10螺环或桥连环烷基(例如，桥连双环烷基)。示例环烷基包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、金刚烷胺基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、螺[3.3]庚烷基等。
如本文所用，“杂芳基”是指具有至少一个杂原子环成员的单环或多环(例如，具有2个或更多个稠环)芳香族杂环，所述至少一个杂原子环成员选自N、O和S。在一些实施例中，杂芳环具有1个、2个、3个或4个杂原子环成员，所述杂环原子成员独立地选自N、O和S。在一些实施例中，杂芳环具有1个、2个、3个或4个杂原子环成员，所述杂原子环成员独立地选自N和O。在一些实施例中，杂芳基为具有1个、2个、3个或4个杂原子环成员的5-14元单环或双环杂芳基，所述杂原子环成员独立地选自N、O和S。在一些实施例中，杂芳基为具有1个、2个、3个或4个杂原子环成员的5-10元单环或双环杂芳基，所述杂原子环成员独立地选自N、O和S。在一些实施例中，杂芳基为具有1个、2个、3个或4个杂原子环成员的5-14元单环或双环杂芳基，所述杂原子环成员独立地选自N和O。在一些实施例中，杂芳基为具有1个、2个、3个或4个杂原子环成员的5-10元单环或双环杂芳基，所述杂原子环成员独立地选自N和O。在一些实施例中，杂芳基为具有1个或2个杂原子环成员的5-6元单环杂芳基，所述杂原子环成员独立地选自N、O和S。在一些实施例中，杂芳环基为具有1个或2个杂原子环成员的5-6元单环杂芳基，所述杂原子环成员独立地选自N和O。在一些实施例中，杂芳基具有1个至4个成环杂原子、1个至3个成环杂原子、1个至2个成环杂原子或1个成环杂原子。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以是相同的或不同的。示例杂芳基包含但不限于噻吩基(thienyl或thiophenyl)、呋喃基(furyl或furanyl)、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基和1,2-二氢-1,2-天竹碱、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯丙异噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1,5-萘啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、三唑并[4,3-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[1,5-a]吡啶基、吲唑基等。
如本文所用，“杂环烷基”是指具有至少一个非芳香族环(即，饱和或部分不饱和环)的单环或多环杂环，其中杂环烷基的成环碳原子中的一个或多个成环碳原子被选自N、O和S的杂原子替代，并且其中杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被一个或多个氧基取代(即，被一个或多个＝O基团取代，如S(O)、C(O)、S(O)2等)等)。当杂环烷基的成环碳原子或杂原子任选地被一个或多个氧基取代时，所述基团的O加之本文指定的数量的成环原子。杂环烷基包含单环和多环(例如具有2个或更多个稠环)体系。提供的杂环烷基包含单环和多元3元至14元、3元至10元、4元至14元、4元至10元、5元至14元、5元至10元、4元至7元、5元至7元或5元至6元杂环烷基。杂环烷基还可以包含螺环和桥环(例如，具有被独立地选自N、O和S的杂原子取代的成环碳原子中的一个或多个成环原子的5元至14元桥连双杂环烷基环)。杂环烷基可以通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施例中，杂环烷基含有0个至3个双键。在一些实施例中，杂环烷基含有0个双键。在一些实施例中，杂环烷基含有1个、2个或3个双键。
杂环烷基的定义中还包含具有与非芳香族杂环，例如，哌啶、吗啉、氮杂环丁烷等的苯并或噻吩衍生物稠合(即，具有与其共用的键)的一个或多个芳香族环的部分。含有稠合芳香族环的杂环烷基可以通过包含稠合芳香族环的成环原子在内的任何成环原子连接。
如本文所用，“Co-p环烷基-Cn-m烷基-”是指式环烷基-亚烷基-的基团，其中环烷基具有o个至p个碳原子，并且亚烷基连接基团具有n个至m个碳原子。
如本文所用，“Co-p芳基-Cn-m烷基-”是指式芳基-亚烷基-的基团，其中芳基具有o个至p个碳原子，并且亚烷基连接基团具有n个至m个碳原子。
如本文所用，“杂芳基-Cn-m烷基-”是指式杂芳基-亚烷基-的基团，其中亚烷基连接基团具有n个至m个碳原子。
如本文所用，“杂环烷基-Cn-m烷基-”是指式杂环烷基-亚烷基-的基团，其中亚烷基连接基团具有n个至m个碳原子。
如本文所用，“亚烷基”为二价直链或支链烷基连接基团。例如，“Co-p环烷基-Cn-m烷基-”、“Co-p芳基-Cn-m烷基-”、“苯基-Cn-m烷基-”、“杂芳基-Cn-m烷基-”和“杂环烷基-Cn-m烷基-”含有烷基连接基团。“烷基连接基团”或“亚烷基”的实例包含亚甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基等。
如本文所用，术语“氧基”是指作为二价取代基的氧原子(即，＝O)，当与碳连接时形成羰基(即，C＝O或C(O))，或者当与氮或硫杂原子连接时形成亚硝基、亚硫酰基或磺酰基。
在某些地方，定义或实施例是指特定环(例如，氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另外指示，否则这些环可以与任何环成员连接，条件是不超过原子的原子价。例如，氮杂环丁烷环可以在环的任何位置处连接，而吡啶-3-基环在3-位置处连接。
如本文所用，术语“独立地选自”意指变量或取代基(例如，“每个R1A”)的每次出现均独立地选自适用列表的每次出现。
本文所描述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则意指所有立体异构体(如对映异构体和非对映异构体)。含有不对称取代的碳原子的本公开的化合物可以以光学活性形式或外消旋形式被分离。关于如何由无光学活性起始材料制备光学活性形式的方法在本领域是已知的，如通过外消旋混合物拆分或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等也可以存在于在此描述的化合物中，并且在本发明中考虑了所有此类稳定异构体。描述了本公开的化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以将其分离为异构体的混合物或单独的异构体形式。在一些实施例中，所述化合物具有(R)-构型。在一些实施例中，所述化合物具有(S)-构型。本文提供的式(例如，式I、式Ia等)包括所述化合物的立体异构体。
可以通过本领域已知的众多方法中的任何方法进行化合物的外消旋混合物拆分。示例方法包含使用手性拆分酸的分步再结晶，所述酸是光学活性成盐有机酸。用于分步再结晶方法的合适的拆分剂为例如光学活性酸，如D型和L型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。适于分步结晶方法的其它拆分剂包含立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。
还可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯甘氨酸)的柱上洗脱来进行外消旋混合物的拆分。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域的技术人员确定。
本文所提供的化合物还包含互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移而产生。互变异构形式包含质子异变互变异构体，所述质子异变互变异构体是具有相同经验式和总电荷的同分异构质子化状态。示例质子异变互变异构体包含酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和环状形式，其中质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置，例如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚、2-羟基吡啶和2-吡啶酮以及1H-和2H-吡唑。互变异构体形式可以处于平衡状态，或者通过适当的取代，在空间上锁定为一种形式。
所有化合物及其药学上可接受的盐可以与其它物质，如水和溶剂(例如水合物和溶剂化物)在一起存在或可以被分离出来。
在一些实施例中，化合物的制备可以涉及添加酸或碱以影响例如所需反应的催化或如酸加成盐等盐形式的形成。
示例酸可以是无机酸或有机酸，并且包含但不限于强酸和弱酸。一些示例酸包含盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸和硝酸。一些弱酸包含但不限于乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、酒石酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
示例碱包含氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠。一些示例强碱包含但不限于氢氧化物、醇化物、金属酰胺、金属氢化物、金属二烷基酰胺和芳基胺，其中醇化物包含甲基、乙基和叔丁基氧化物的锂盐、钠盐和钾盐；金属氨化物包含氨化钠、氨化钾和氨化锂；金属氢化物包含氢化钠、氢化钾和氢化锂；并且金属二烷基酰胺包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基甲硅烷基和环己基取代的酰胺的锂盐、钠盐和钾盐。
如本文所用，术语“室温”或“RT”是本领域所理解的，并且通常是指温度(例如反应温度)，即进行反应的房间的大致温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
在一些实施例中，本文提供的化合物或其盐是基本上分离的。“基本上分离的”意指化合物至少部分地或基本上与其所形成或检测到的环境分开。部分分离可以包含例如组合物富集在本文提供的化合物中。基本上分离可以包含含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本文提供的化合物或其盐的组合物。
如本文所用，术语“化合物”旨在包含所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和所描绘的结构的同位素。除非另外规定，否则本文中通过名称或结构鉴定为一种特定互变异构形式的化合物旨在包含其它互变异构形式。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在正确医学判断的范围内适合于与人类和动物的组织接触使用而不会产生过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本申请还包含本文所描述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰的所公开化合物的衍生物。药学上可接受的盐的实例包含但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。本公开的药学上可接受的盐包含例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本公开的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在水和有机溶剂两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质，如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)是优选的。适合的盐的列表在《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第17版,宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,Pa.),1985,第1418页和《药物科学杂志(Journalof Pharmaceutical Science)》,66,2(1977)中找到。
合成
如本领域的技术人员将理解的，本文提供的包含立体异构体的化合物和其立体异构体可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据多种可能的合成途径中的任何途径合成。
本文提供的化合物或可用于制备本文提供的化合物的中间体可以例如使用适当取代的起始材料根据方案1-7中的一项或多项中描述的程序制备。
方案1.
Figure BDA0004113480860000521
方案2.
Figure BDA0004113480860000522
方案3.
Figure BDA0004113480860000523
方案4.
Figure BDA0004113480860000531
方案5.
Figure BDA0004113480860000532
方案6.
Figure BDA0004113480860000533
方案7.
Figure BDA0004113480860000541
技术人员将理解，本文所描述的过程不是本文所提供的化合物可以通过其合成的唯一手段，并且宽泛范围的合成有机反应可潜在地用于合成本文提供的化合物。技术人员了解如何选择和实施适当的合成途径。起始材料、中间体和产物的合适的合成方法可以通过参考文献决定，所述文献包含以下参考来源，如：《杂环化学进展(Advances inHeterocyclic Chemistry)》,第1-107卷(爱思唯尔出版社(Elsevier),1963-2012)；《杂环化学杂志(Journal of Heterocyclic Chemistry)》第1-49卷(《杂环化学杂志》,1964-2012)；Carreira等人(编辑)《合成科学(Science of Synthesis)》,第1-48卷(2001-2010)和《知识更新(Knowledge Updates)》KU2010/1-4；2011/1-4；2012/1-2(蒂墨出版社(Thieme),2001-2012)；Katritzky等人(编辑)《综合有机官能团转化(ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations)》,(培格曼出版社(Pergamon Press),1996)；Katritzky等人(编辑)《综合有机官能团转化II(Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations II)》(爱思唯尔出版社,第2版,2004)；Katritzky等人(编辑),《综合杂环化学(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)》(培格曼出版社,1984)；Katritzky等人,《综合杂环化学II(Comprehensive Heterocyclic ChemistryII)》,(培格曼出版社,1996)；Smith等人,《马奇高等有机化学：反应、机制和结构(March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》,第6版(威利出版社(Wiley),2007)；Trost等人(编辑),《综合有机合成(Comprehensive OrganicSynthesis)》(培格曼出版社,1991)。
本文所述的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。对保护和脱保护的需求和对适当的保护基团的选择可以由所属领域的技术人员容易地确定。保护基团的化学性质可以例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》,第3版,纽约约翰·威利父子出版公司(Wiley&Sons,Inc.,New York)(1999)中找到。
可以根据本领域中已知的任何适合方法监测反应。例如，可以通过如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV可见)、质谱法等光谱学手段或通过如高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱法-质谱法(LCMS)或薄层色谱法(TLC)等色谱方法来监测产物形成。本领域的技术人员可以通过各种方法对化合物进行纯化，包含高效液相色谱法(HPLC)和正相硅胶色谱法。
使用方法
本文提供的化合物可以抑制盐诱导激酶(SIK)，例如SIK2和/或SIK3的活性。在一些实施例中，本申请提供了抑制一种或多种盐诱导激酶(SIK)的活性的方法，所述方法包括使所述激酶与本文提供的化合物(例如式I-V中的任一项的化合物)或其药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，所述方法为体外方法。在一些实施例中，所述方法为离体方法。在一些实施例中，所述方法为体内方法。
如本文所用，术语“接触”是指将体外系统或体内系统中的所指示部分放在一起。例如，使盐诱导激酶与本文提供的化合物“接触”包含向个体或患者(例如，人类患者)施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有盐诱导激酶，以及例如将本文所述的化合物引入到含有细胞制剂或纯化制剂的样品中，所述细胞制剂或所述纯化制剂含有所述盐诱导激酶。
在一些实施例中，本文提供的化合物为一种或多种SIK的选择性抑制剂。在一些实施例中，本文提供的化合物为盐诱导激酶2(SIK2)而非盐诱导激酶1(SIK1)的选择性抑制剂。在一些实施例中，本文提供的化合物为盐诱导激酶3(SIK3)而非盐诱导激酶1(SIK1)的选择性抑制剂。在一些实施例中，本文提供的化合物为盐诱导激酶2(SIK2)和盐诱导激酶3(SIK3)而非盐诱导激酶1(SIK1)的选择性抑制剂。
本申请进一步提供了治疗患者(例如，有需要的患者)的疾病的方法，其中所述疾病与盐诱导激酶(例如，SIK2和/或SIK3)的异常表达和/或活性相关。在一些实施例中，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“患者”是指任何动物，包含哺乳动物，如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，和人。在一些实施例中，患者为人类患者。
在一些实施例中，疾病与SIK2的异常表达和/或活性相关。在一些实施例中，疾病与SIK3的异常表达和/或活性相关。在一些实施例中，疾病与SIK2和SIK3的异常表达和/或活性相关。在一些实施例中，本文提供的方法进一步包括将已得到诊断的患者鉴定为患有一种或多种SIK(例如，SIK2和/或SIK3)的异常表达和/或活性。
在一些实施例中，疾病与SIK2的升高的表达(即，过表达)和/或活性相关。在一些实施例中，疾病与SIK3的升高的表达和/或活性相关。在一些实施例中，疾病与SIK2和SIK3的升高的表达和/或活性相关。在一些实施例中，本文提供的方法进一步包括将已得到诊断的患者鉴定为患有一种或多种SIK(例如，SIK2和/或SIK3)的升高的表达和/或活性。
在一些实施例中，疾病选自癌症、炎性肠病、糖尿病、皮肤色素沉着病、骨质疏松症、骨关节炎、炎性关节炎性皮疹和肌肉骨骼疾病。
在一些实施例中，所述疾病为癌症。
在一些实施例中，癌症选自卵巢癌、乳腺癌(例如，三阴乳腺癌)、急性髓系白血病(AML)和多发性骨髓瘤。
在一些实施例中，所述疾病为炎性肠病。
在一些实施例中，所述疾病为糖尿病。
在一些实施例中，所述疾病为皮肤色素沉着病。
在一些实施例中，所述疾病为骨质疏松症。
在一些实施例中，所述疾病为骨关节炎。
在一些实施例中，所述疾病为炎性关节炎性皮疹。
在一些实施例中，所述炎性关节炎性皮疹为类风湿性关节炎。
在一些实施例中，所述疾病为肌肉骨骼疾病。
在一些实施例中，所述治疗包括增加患者的骨形成、增加患者的骨合成代谢和增加患者的骨量中的一种或多种。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指消除研究人员、兽医、药物医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物、个体或人的生物反应或药物反应的活性化合物或药物组合物的量(例如，本文提供的任何固体形式或其盐的量)。任何个体情况下的适当的“有效量”可以使用技术人员已知的技术确定。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内适合于与人类和动物的组织接触使用而不会产生过多毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症的与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，短语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液态或固态填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。赋形剂或载体通常是安全、无毒的，并且不是生物学上或其它方面不期望的，并且包含兽医用途以及人类医药用途可接受的赋形剂或载体。在一些实施例中，每种组分如本文所定义的是“药学上可接受的”(参见例如，《雷明顿：药物科学与实践》,第21版；利平科特威廉姆斯和威尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins):宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,Pa.),2005；《药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》,第6版；Rowe等人编辑；药物出版社和美国药剂师协会(The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation)》:2009；《药物添加剂手册(Handbook of Pharmaceutical Additives)》,第3版；Ash和Ash编辑；Grower出版公司(Gower Publishing Company):2007；《药物预调配和调配(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)》,第2版；Gibson编辑；CRC出版社有限公司(CRC Press LLC):佛罗里达州博卡拉顿(Boca Raton,Fla.),2009)。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示出疾病、病状或病症的病理学或症状学的患者的疾病、病状或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)或改善疾病；例如，改善正在经历或显示出疾病、病状或病症的病理学或症状学的患者的疾病、状病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)，如降低疾病的严重程度。
在一些实施例中，本文提供的化合物和其医药上可接受的盐可以用于预防本文所提及的疾病中的任何疾病或降低患上所述疾病的风险；例如，预防可能被预先诊断出疾病、病状或病症但尚未经历或显示出疾病的病理学或症状学的患者的疾病、病状或病症或降低患上所述疾病、病状或病症的风险。
组合疗法
一或多种额外治疗剂，例如，抗炎剂、类固醇、免疫抑制剂、麻醉剂(例如，用于与外科手术程序组合使用)或可用于治疗本文所述的疾病中的一种或多种疾病的其它药剂可以与本文提供的化合物和盐组合使用。
示例抗炎剂包含但不限于阿司匹林(aspirin)、水杨酸胆碱(cholinesalicylate)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸钾(diclofenac potassium)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生钠(naproxensodium)、奥沙普嗪(oxaprozin)、吡罗西康(piroxican)、罗非昔布(rofecoxib)、双水杨酸酯、水杨酸钠、舒林酸(sulindac)、托美汀钠(tolmetin sodium)和伐地昔布(valdecoxib)。
示例类固醇包含但不限于皮质类固醇，如可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)和强的松(prednisone)。
示例免疫抑制剂包含但不限于硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢素(cyclosporine)、达克珠单抗(daclizumab)、英夫利西单抗(infliximab)、甲氨蝶呤(methotrexate)和他克莫司(tacrolimus)。
示例麻醉剂包含但不限于局部麻醉剂(例如，利多卡因(lidocaine)、普鲁卡因(procain)、罗哌卡因(ropivacaine))和全身麻醉剂(例如，地氟烷(desflurane)、恩氟烷(enflurane)、氟烷(halothane)、异氟烷(isoflurane)、甲氧氟烷(methoxyflurane)、氧化亚氮(nitrous oxide)、七氟烷(sevoflurane)、莫巴比妥(mmobarbital)、美索比妥(methohexital)、硫戊比妥(thiamylal)、硫喷妥(thiopental)、地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)、依托咪酯(etomidate)、氯胺酮(ketamine)、丙泊酚(propofol)、阿芬太尼(alfentanil)、芬太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左啡诺(levorphanol)、度冷丁(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、纳布啡(nalbuphine)、羟吗啡酮(oxymorphone)、喷他佐辛(pentazocine))。
可以与本文提供的化合物组合使用的额外治疗剂包含但不限于可用于治疗本文提供的疾病中的一种或多种疾病的治疗剂。例如，本文提供的化合物可以与可用于治疗骨质疏松症的一种或多种额外治疗剂组合使用，所述一种或多种额外治疗剂包含但不限于双膦酸盐药剂，即狄诺塞麦(denosumab)、雷洛昔芬(raloxifene)、特立帕肽(teriparatide)、阿巴洛肽(abaloparatide)、罗莫单抗(romosozumab)等。
在一些实施例中，额外治疗剂与本文提供的化合物或盐同时施用。在一些实施例中，额外治疗剂在施用本文提供的化合物或盐之后施用。在一些实施例中，额外治疗剂在施用本文提供的化合物或盐之前施用。在一些实施例中，本文提供的化合物或盐在外科手术程序期间施用。在一些实施例中，本文提供的化合物或盐在外科手术程序期间与额外治疗剂组合施用。
药物组合物和调配我
当被用作药物时，本文提供的化合物和盐可以药物组合物的形式施用。这些组合物可以如本文或别处所述制备，并且可以通过多种途径施用，这取决于需要局部治疗还是全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是局部(包含经皮、表皮、眼部和施用到粘膜，包含鼻内、经阴道和直肠传递)、肺(例如通过吸入或吹入粉剂或气雾剂，包含过喷雾器；气管内或鼻内)、经口或肠胃外的。肠胃外施用包含静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌内或注射或输注；或颅内(例如，鞘内或脑室内施用)。可以以单次团注剂量形式，或可以例如通过连续灌注泵进行肠胃外施用。在一些实施例中，所述化合物、盐和本文提供的药物组合物适用于肠胃外施用在一些实施例中，所述化合物、盐和本文提供的药物组合物适用于静脉内施用。
在一些实施例中，所述化合物、盐和本文提供的药物组合物适用于口服施用。
还提供了药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合。在制备本文提供的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或封装在此类载体之内，所述载体呈例如胶囊、药袋(sachet)、纸或其它容器的形式。当赋形剂作为稀释剂时，其可以是固态、半固态或液态材料，所述材料可以作为活性成分的媒剂、载体或介质而起作用。因此，组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌包装粉剂的形式。
合适的赋形剂的一些实例包含但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆以及甲基纤维素。调配我还可以包含但不限于润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；调味剂或其组合。
活性成分可以在宽剂量范围内有效，并且通常是以治疗有效量施用的。然而应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况，包含有待治疗的病症、所选择的施用途径、所施用的实际化合物，个体受试者年龄、体重和反应、受试者的症状的严重性等来确定。
应当理解的是，为清楚起见而描述于分开的实施例背景下的本公开的某些特征也可以在单个实施例中以组合的形式提供(同时旨在将这些实施例组合成如同以多项从属形式书写的一样)。相反，为简洁起见，在单个实施例的背景下描述的本公开的各种特征也可以单独地或以任何合适的子组合来提供。
实例
将通过具体实例更详细地描述本发明。以下实例是出于说明性目的而提供，并非旨在以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将容易识别出可被改变或修改以产生基本相同结果的多个非关键参数。
中间体1：N-[2-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000601
步骤1：8-苄氧基喹啉-2-醇
Figure BDA0004113480860000602
在20℃下向喹啉-2,8-二醇(10g，62.05mmol，1当量)于DMF(100mL)中的混合物中添加K2CO3(17.15g，124.10mmol，2当量)和BnBr(11.14g，65.15mmol，7.74mL，1.05当量)，然后将反应混合物在60℃下加热12小时。将反应混合物倒入到水(700mL)中，然后将混合物过滤并且将滤饼在真空中干燥。获得白色固体形式的标题化合物(14g，粗制)。
步骤2：8-苄氧基-2-氯-喹啉
Figure BDA0004113480860000603
向8-苄氧基喹啉-2-醇(14g，55.71mmol，1当量)于DCE(200mL)中的混合物中添加草酰氯(17.68g，139.29mmol，12.19mL，2.5当量)和DMF(4.07g，55.71mmol，4.29mL，1当量)，将所产生的混合物在80℃下加热12小时。将反应混合物然后用饱和NaHCO3(500mL)水溶液进行洗涤，并且将水层用DCM萃取(200mL，3x)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(14g，粗制)。
步骤3：8-苄氧基-N-[4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-硝基-苯基]喹啉-2-胺
Figure BDA0004113480860000604
在20℃下向8-苄氧基-2-氯-喹啉(10g，37.07mmol，1当量)和4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-硝基-苯胺(8.83g，37.07mmol，1当量)于二噁烷(200mL)中的混合物中添加Cs2CO3(24.16g，74.15mmol，2当量)、BINAP(2.31g，3.71mmol，0.1当量)和Pd2(dba)3(1.70g，1.85mmol，0.05当量)。将混合物然后在110℃下在N2下搅拌12小时。将反应混合物然后浓缩以产生粗产物，将所述粗产物用石油醚:乙酸乙酯进行洗涤(300mL，5:1)并且在真空中进行干燥。获得呈红色固体形式的标题化合物(15g，31.81mmol，85.81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(s,3H)4.15(s,2H)4.36(d,J＝5.88Hz,2H)4.55(d,J＝5.75Hz,2H)5.22(s,2H)7.18-7.23(m,2H)7.24-7.30(m,3H)7.33-7.39(m,2H)7.42(t,J＝7.44Hz,2H)7.58(d,J＝7.38Hz,2H)7.67(d,J＝3.00Hz,1H)8.14(d,J＝8.88Hz,1H)8.76(d,J＝9.26Hz,1H)9.79(s,1H)
步骤4：2-[2-氨基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯胺基]喹啉-8-醇
Figure BDA0004113480860000611
向8-苄氧基-N-[4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-硝基-苯基]喹啉-2-胺(10g，21.21mmol，1当量)于MeOH(300mL)中的混合物中添加Pd/C(5g，10％纯度)，然后将反应混合物在55℃下在H2下搅拌12小时(15psi)。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩以获得呈红色固体形式的标题化合物(6g，粗制)。
步骤5：2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹啉-8-醇
Figure BDA0004113480860000612
向2-[2-氨基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯胺基]喹啉-8-醇(4.5g，12.81mmol，1当量)于三甲氧基甲烷(40mL)中的混合物中添加HCOOH(1.85g，38.42mmol，3当量)，然后将反应混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物然后冷却至20℃，添加石油醚(PE)(50mL)，然后将混合物过滤并且将滤饼在真空中干燥以产生呈红色固体形式的标题化合物(3.2g，8.85mmol，69.14％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(s,3H)4.16(s,2H)4.35(d,J＝5.75Hz,2H)4.56(d,J＝5.75Hz,2H)7.11(dd,J＝8.94,2.44Hz,1H)7.22(dd,J＝7.19,1.56Hz,1H)7.39(d,J＝2.38Hz,1H)7.41-7.50(m,2H)8.14(d,J＝8.88Hz,1H)8.55(d,J＝9.00Hz,1H)8.64(d,J＝8.88Hz,1H)9.28(s,1H)
步骤6：[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]三氟甲磺酸酯
Figure BDA0004113480860000621
在20℃下向2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹啉-8-醇(1.5g，4.15mmol，1当量)于DMF(10mL)中的混合物中添加Et3N(840.00mg，8.30mmol，1.16mL，2当量)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(1.63g，4.57mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入到冰水(100mL)中并且用EtOAc萃取(50mL，4x)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以产生呈红色固体形式的标题化合物(1.0g，粗制)。
步骤8：N-[2-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸酯
Figure BDA0004113480860000622
向[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]三氟甲磺酸酯(200mg，405.31μmol，1当量)和N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(86.04mg，405.31μmol，1当量)于甲苯(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(264.11mg，810.61μmol，2当量)、BINAP(50.47mg，81.06μmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(37.11mg，40.53μmol，0.1当量)，并且将反应混合物在100℃下在N2下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩，然后通过制备型TLC进行纯化(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)以产生呈黄色油形式的标题化合物(170mg，305.94μmol，75.48％产率)。
中间体2-7。
根据针对中间体1描述的程序使用适当取代的起始材料制备中间体2-7。
表1.
Figure BDA0004113480860000631
中间体8：3-[[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000641
将2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹啉-8-醇(200mg，553.41μmol，1当量)、3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(124.61mg，719.44μmol，1.3当量)和2-(三丁基-正膦亚基)乙腈(200.35mg，830.12μmol，1.5当量)于甲苯(3mL)中的混合物脱气并且用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在100℃下在N2下搅拌12小时。将反应混合物然后浓缩以产生呈黄色固体(100mg，193.58μmol，34.98％产率)形式的标题化合物，所述标题化合物通过制备型TLC进行纯化(SiO2，乙酸乙酯:甲醇，10:1)。
中间体9：4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000642
步骤1：8-苄基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
Figure BDA0004113480860000643
将1-苄基哌啶-4-酮(29.4g，155.4mmol，28.8mL，1当量)于MeOH(210mL)中的溶液添加到氨碳酸(45.4g，574.8mmol，47.3mL，3.7当量)于H2O(210mL)中的溶液中。将混合物冷却至0℃并且将NaCN(7.7g，157.1mmol，1.0当量)于H2O(20mL)中的溶液在10分钟内逐滴添加并且将反应混合物在25℃下搅拌20小时。将反应混合物然后过滤并且将滤饼在减压下浓缩以产生呈白色固体形式的标题化合物(42g，粗制)。
步骤2：4-氨基-1-苄基-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0004113480860000651
将8-苄基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(42g，161.9mmol，1当量)、LiOH·H2O(33.9g，809.9mmol，5当量)于H2O(500mL)中的混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且将HCl(12N)添加到溶液中直至pH为约2为止。将混合物过滤并且将滤饼在减压下浓缩以产生呈白色固体形式的标题化合物(21g，粗制)。
步骤3：(4-氨基-1-苄基-4-哌啶基)甲醇
Figure BDA0004113480860000652
在0℃下将LiAlH4(3.2g，85.4mmol，2当量)逐部分添加到4-氨基-1-苄基-哌啶-4-甲酸(10g，42.68mmol，1当量)于THF(200mL)中的混合物中，添加后，将反应混合物在70℃下在下N2搅拌3小时。将混合物然后冷却至20℃，添加10mL水，之后添加NaOH(15mL，1M)。将所产生的混合物在20℃下搅拌10分钟然后过滤。将滤液浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物。
步骤4：9-苄基-4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure BDA0004113480860000653
在0℃下将2-氯乙酰氯(974.0mg，8.6mmol，685.9μL，0.9当量)于DCM(20mL)中的溶液逐滴添加到(4-氨基-1-苄基-4-哌啶基)甲醇(2.0g，9.1mmol，1当量)和Et3N(918.6mg，9.1mmol，1.3mL，1当量)于DCM(10mL)中的混合物中，然后将所产生的混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩并且将所产生的残余物溶解于THF(20mL)中，添加t-BuOK(3.1g，27.2mmol，3当量)，并且将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并且将粗产物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化(乙酸乙酯:甲醇＝1:0至10:1)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(1.3g，4.9mmol，55.0％产率)。
步骤5：9-苄基-4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure BDA0004113480860000661
在0℃下将LiAlH4(947.7mg，24.9mmol，5当量)逐部分添加到9-苄基-4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮(1.3g，5.0mmol，1当量)于THF(50mL)中的混合物中。添加后，将反应混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，并且添加水(1mL)，之后添加NaOH(1mL，水溶液，1M)。添加后，将反应混合物在20℃下搅拌10分钟，并且然后过滤。将滤液经Na2SO4干燥并浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物(1.2g，粗制)。
步骤6：9-苄基-4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000662
向9-苄基-4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(500mg，2.03mmol，1当量)于DCM(10mL)中的混合物中添加Boc2O(442.9mg，2.0mmol，466.3μL，1当量)，然后将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过闪速柱色谱法在硅胶上进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)以产生呈黄色油形式的标题化合物(500mg，1.4mmol，71.1％产率)。
步骤7：4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000663
在25℃下向9-苄基-4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，577.3μmol，1当量)于MeOH(5mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10％纯度)和氨、甲酸(182.0mg，2.9mmol，5当量)，然后将反应混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物(150mg，粗制)。
中间体10：苯并[d]噁唑-2-基甲胺
Figure BDA0004113480860000671
步骤1：N-[2-(2-羟基苯胺基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄酯
Figure BDA0004113480860000672
在25℃下以一个部分向2-(苄氧基羰基氨基)乙酸(6.33g，30.2mmol，1.1当量)、2-氨基酚(3g，27.5mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加DIEA(7.11g，55.0mmol，9.58mL，2当量)、HATU(12.5g，33.0mmol，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物通过添加水100mL淬灭，用EtOAc 200mL萃取。将合并的有机层用盐水100mL进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将粗产物用EtOAc(30mL)在25℃下磨碎持续10分钟，过滤并在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(3.6g，粗制)。
步骤2：N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0004113480860000673
将N-[2-(2-羟基苯胺基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄酯(3.6g，12.0mmol，1当量)于丙酸(19.9g，268mmol，20mL，22.4当量)中的混合物以及之后的混合物在130℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以产生残余物。将残余物通过柱进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50:1至3:1)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(2.1g，粗制)。
步骤3：1,3-苯并噁唑-2-基甲胺
Figure BDA0004113480860000674
将N-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)氨基甲酸苄酯(0.5g，1.77mmol，1当量)、Pd/C(500mg，10％纯度)于MeOH(50mL)、NH3·H2O(2mL)中的混合物脱气并用H2吹扫(3x)，并且然后将混合物在25℃下在H2(15psi)气氛下搅拌2小时。将所产生的混合物然后过滤，并且将滤液浓缩以产生呈红色固体形式的标题化合物(235mg，粗制)。
中间体11：1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪
Figure BDA0004113480860000681
向NaOH(3g，75.0mmol，21.2当量)于H2O(3mL)中的混合物中添加1H-苯并咪唑-2-基甲胺(0.52g，3.53mmol，1当量)，向混合物中添加四丁基铵、溴(45.6mg，141μmol，0.04当量)，然后将混合物在25℃下搅拌1小时。接下来，将溶解于10mL DMF中的1,2-二溴乙烷(1.33g，7.07mmol，533μL，2当量)逐滴添加，并且将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物然后过滤并且将滤液浓缩以产生粗产物。将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um(Waters Xbridge Prep OBDC18 150*40mm*10um)；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：5％-30％，8分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(30mg，粗制)。
实例1：8-(4-甲基咪唑-1-基)-2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹啉
Figure BDA0004113480860000682
将[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]三氟甲磺酸酯(中间体1，步骤7，0.1g，202.65μmol，1当量)、4-甲基-1H-咪唑(24.96mg，303.98μmol，1.5当量)、K3PO4(86.03mg，405.31μmol，2当量)、Pd2(dba)3(92.79mg，101.33μmol，0.5当量)和二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(43.03mg，101.33μmol，0.5当量)于甲苯(3mL)和二噁烷(0.6mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在120℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤，在减压下浓缩并且通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-50％，6分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(4mg，9.38μmol，4.63％产率，99.766％纯度)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.93-8.88(m,1H),8.49(d,J＝9.0Hz,1H),8.04-7.84(m,4H),7.79(dd,J＝1.2,7.4Hz,1H),7.65-7.52(m,1H),7.28-7.10(m,2H),6.86(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),4.63-4.57(m,2H),4.40-4.36(m,2H),4.04-3.95(m,2H),5.22-3.55(m,1H),5.22-3.55(m,1H),2.32-2.23(m,3H),1.39-1.35(m,3H).
实例2：2-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-胺
Figure BDA0004113480860000691
将N-[2-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体1，50mg，89.98μmol，1当量)于三氟乙酸(TFA，1mL)和DCM(5mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将NH3·H2O添加至pH＝7。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化(沃特世Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-65％，10分钟)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(14.7mg，29.49μmol，32.77％产率，91.393％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(s,3H)1.84-1.93(m,2H)2.36-2.41(m,2H)3.20-3.24(m,1H)4.08-4.25(m,6H)4.35(d,J＝5.75Hz,2H)4.56(d,J＝5.75Hz,2H)6.65(br d,J＝6.63Hz,1H)7.11(br d,J＝8.76Hz,1H)7.32(d,J＝7.75Hz,1H)7.39-7.45(m,2H)7.97(d,J＝8.88Hz,1H)8.14(d,J＝9.01Hz,1H)8.49(d,J＝8.88Hz,1H)8.95(s,1H).
实例3-9.
根据实例1中描述的程序，以上述适当的中间体化合物开始制备实例3-9。实例3和6-9的化合物的NMR数据在表2B中示出。
表2A.
Figure BDA0004113480860000692
Figure BDA0004113480860000701
表2B.
Figure BDA0004113480860000702
Figure BDA0004113480860000711
实例10：1-甲基-9-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure BDA0004113480860000712
向9-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(实例4，85mg，170.1μmol，1当量)于MeOH(4mL)中的溶液中添加AcOH(10.2mg，170.1μmol，1当量)直至pH为约5，然后在0℃下添加HCHO(25.5mg，850.7μmol，5当量)。将混合物然后在25℃下搅拌0.5小时。接下来，添加NaBH3CN(32.1mg，510.4μmol，3当量)，并且将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩，并且将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：沃特世Xbridge Prep OBDC18 150*40mm*10μm；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-55％，10分钟)以产生呈淡黄色固体形式的标题化合物(32.1mg，62.3μmol，36.6％产率，99.6％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.15(s,1H),8.86(d,J＝8.8Hz,1H),8.53(d,J＝9.3Hz,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.07-6.98(m,1H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),4.13(s,2H),3.62(br d,J＝8.6Hz,6H),2.91(br t,J＝11.1Hz,2H),2.59(brs,2H),2.40(s,3H),2.25-2.10(m,2H),1.64(br d,J＝13.0Hz,2H),1.39(s,3H).
实例11：8-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉
Figure BDA0004113480860000721
根据针对实例10描述的程序，用8-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉取代9-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.00(s,1H),8.89(d,J＝9.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.58-7.43(m,2H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.17(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.4Hz,1H),5.09(br t,J＝5.6Hz,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),4.15(s,2H),4.05-3.96(m,2H),3.49(br dd,J＝5.1,9.3Hz,2H),2.51(s,3H),1.51(s,3H)
实例12：8-[1-(2-甲氧基乙基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]-2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹啉
Figure BDA0004113480860000722
在25℃下向8-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹啉(实例5，75mg，160μmol，1当量)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(88.8mg，639μmol，60.0uL，4当量)于MeCN(5mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(DIEA，61.9mg，479μmol，83.5μL，3当量)。将反应混合物然后在60℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，并且将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：沃特世Xbridge Prep OBDC18 150*40mm*10μm；流动相：[水(0.04％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，10分钟)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(20.3mg，37.12μmol，23.24％产率，96.481％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.34-1.45(m,3H)1.81-1.95(m,4H)1.99-2.11(m,2H)2.66-2.75(m,4H)3.14-3.21(m,2H)3.26-3.29(m,3H)3.37-3.39(m,2H)3.68-3.77(m,2H)4.12-4.16(m,2H)4.31-4.36(m,2H)4.51-4.56(m,2H)7.06-7.11(m,1H)7.27-7.32(m,1H)7.37-7.41(m,1H)7.45-7.51(m,1H)7.59-7.64(m,1H)8.13-8.17(m,1H)8.52-8.57(m,1H)8.92-8.97(m,1H)9.14-9.21(m,1H).
实例13：1-(2-(7-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)哌啶-4-胺
Figure BDA0004113480860000731
步骤1：4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-胺
Figure BDA0004113480860000732
在20℃下向4-氯吡啶-2-胺(5g，38.9mmol，1当量)和(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(4.37g，42.8mmol，4.24mL，1.1当量)于DMSO(150mL)中的混合物中添加CsF(5.91g，38.9mmol，1.43mL，1当量)和t-BuOK(8.73g，77.8mmol，2当量)。然后将混合物在85℃下搅拌12小时，之后在90℃下搅拌12小时。将反应混合物添加到H2O(100mL)中，然后用EtOAc萃取(100mL，3x)。将合并的有机相用H2O(100mL)、饱和NH4Cl(100mL)水溶液和盐水(50mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将所产生的残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至0:1)以产生呈棕色油形式的标题化合物(3.19g，粗制)。
步骤2：7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0004113480860000733
在20℃下向4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-2-胺(3.19g，16.4mmol，1当量)于EtOH(150mL)中的混合物中添加NaHCO3(5.52g，65.7mmol，2.56mL，4当量)和2-氯乙醛(4.83g，24.6mmol，3.96mL，1.5当量)。然后将混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除EtOH，然后用EtOAc萃取(100mL，3x)。将合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液(50mL)和盐水(50mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以产生呈棕色油形式的标题化合物(3.58g，粗制)。
步骤3：8-苄氧基-2-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]喹啉
Figure BDA0004113480860000741
在15℃在N2下向7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶(1g，4.58mmol，1当量)、8-苄氧基-2-氯-喹啉(1.36g，5.04mmol，1.1当量)和K2CO3(1.27g，9.16mmol，2当量)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加水(0.5mL)、Pd(OAc)2(103mg，458μmol，0.1当量)和Pd(PPh3)4(529mg，458μmol，0.1当量)。将混合物然后在100℃下搅拌12小时。将混合物过滤、浓缩，并且将所产生的残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝3:1:0至0:5:1)以产生呈黄色油形式的标题化合物(940mg，粗制)。
步骤4：2-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]喹啉-8-醇
Figure BDA0004113480860000742
将8-苄氧基-2-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]喹啉(900mg，1.99mmol，1当量)和Pd/C(900mg，10％纯度)于MeOH(150mL)中的混合物脱气并用H2吹扫(3x)，然后将混合物在40℃下在下H2气氛(15psi)下搅拌12小时，之后在45℃下在下H2气氛(15psi)下搅拌另外4小时。将混合物过滤并且浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物(395mg，粗制)。
步骤5：[2-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-喹啉基]三氟甲磺酸酯
Figure BDA0004113480860000743
在20℃下向2-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]喹啉-8-醇(180mg，498μmol，1当量)和Et3N(101mg，996μmol，139μL，2当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(196mg，548μmol，1.1当量)，并且将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤并且将滤饼干燥以产生呈黄色固体形式的标题化合物(85mg，粗制)。
步骤6：N-[1-[2-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-喹啉基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000751
将[2-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-喹啉基]三氟甲磺酸酯(85mg，172μmol，1当量)、N-(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，189μmol，1.1当量)、Cs2CO3(112mg，345μmol，2当量)、BINAP(21.5mg，34.5μmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(15.8mg，17.2μmol，0.1当量)于甲苯(4mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16小时。将混合物过滤、浓缩，并且将所产生的残余物通过制备型TLC进行纯化(乙酸乙酯:甲醇＝5:1)以产生呈黄色油形式的标题化合物(50mg，粗制)。
步骤7：1-[2-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-喹啉基]哌啶-4-胺
Figure BDA0004113480860000752
将N-[1-[2-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-喹啉基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，92.0μmol，1当量)于DCM(2mL)和TFA(0.2mL)中的混合物在20℃下搅拌5小时。将DCM在N2下去除，并且添加MeOH(2mL)。将NaHCO3添加到混合物中直至pH为7。将混合物过滤、浓缩，并且将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(FA条件；柱：飞诺美Luna C18 100*30mm*5μm(Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm)；流动相：[水(0.2％ FA)-ACN]；B％：5％-35％，10分钟)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(4.3mg，8.23μmol，8.95％产率，93.715％纯度，FA)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.41-1.44(m,3H)1.80-1.93(m,2H)2.03-2.12(m,2H)2.72-2.82(m,2H)3.08(br d,J＝2.81Hz,1H)3.76-3.80(m,2H)4.22-4.26(m,2H)4.33-4.38(m,2H)4.53-4.58(m,2H)7.24-7.31(m,3H)7.42-7.47(m,1H)7.53-7.57(m,1H)8.11-8.14(m,1H)8.28-8.32(m,1H)8.36-8.48(m,2H)8.52-8.56(m,1H)10.39-10.46(m,1H).
实例14：3-(((1-(8-(4-氨基哌啶-1-基)喹喔啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物
Figure BDA0004113480860000761
步骤1：3-(二甲氧基甲基)-3-吡咯烷-1-基-硫杂环丁烷1,1-二氧化物
Figure BDA0004113480860000762
在0℃下将甲磺酰氯(7.36g，64.2mmol，4.97mL，1.1当量)于二乙醚(15mL)中的溶液添加到1-[1-(二甲氧基甲基)乙烯基]吡咯烷(10g，58.4mmol，1当量)和Et3N(6.50g，64.2mmol，8.94mL，1.1当量)于二乙醚(30mL)中的混合物中，将反应混合物然后在20℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水(60mL)中，并且将水层用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物(13g，粗制)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.82(br s,4H)2.78-2.86(m,4H)3.56(s,6H)4.09(br d,J＝14.38Hz,2H)4.28(br d,J＝14.63Hz,2H)4.44-4.55(m,1H).
步骤2：3-(二甲氧基甲基)-2H-硫杂环丁烯1,1-二氧化物
Figure BDA0004113480860000763
在0℃下向三氟甲磺酸甲酯(11.3g，68.8mmol，7.53mL，1.1当量)于DCM(20mL)中的溶液中添加含3-(二甲氧基甲基)-3-吡咯烷-1-基-硫杂环丁烷1,1-二氧化物(15.6g，62.6mmol，1当量)的DCM(100mL)，并且将反应混合物然后在20℃下搅拌18小时。添加含Et3N(6.96g，68.8mmol，9.58mL，1.1当量)的DCM(30mL)，并且将所产生的混合物在45℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入到H2O(60mL)和HCl(15mL，1N)的混合物中，用DCM萃取(50mL，3x)，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所产生的残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至0:1)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(5.7g，粗制)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.37(s,6H)4.39-4.52(m,2H)5.16(s,1H)6.77(s,1H)
步骤3：3-(二甲氧基甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物
Figure BDA0004113480860000771
向3-(二甲氧基甲基)-2H-硫杂环丁烯1,1-二氧化物(5.6g，31.4mmol，1当量)于EtOH(200mL)中的混合物中添加Pd/C(3g，10％纯度)，然后将反应混合物在50℃下在H2气氛(50psi)下搅拌24小时。将混合物过滤并且浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物(4.95g，粗制)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.72-2.88(m,1H)3.30-3.48(m,6H)3.95-4.16(m,4H)4.52(d,J＝6.17Hz,1H).
步骤4：1,1-二氧硫杂环丁烷-3-甲醛
Figure BDA0004113480860000772
将3-(二甲氧基甲基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(1.37g，7.60mmol，1当量)于HCl(20mL，1N)中的混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物然后用EtOAc萃取(50mL，3x)，并且将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以产生呈黄色油形式的标题化合物(434mg，3.24mmol，42.56％产率)。
步骤5：(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)甲醇
Figure BDA0004113480860000773
在0℃下向混合物含1,1-二氧硫杂环丁烷-3-甲醛(150mg，1.12mmol，1当量)的MeOH(3mL)添加NaBH4(63.5mg，1.68mmol，1.5当量)，并且将所产生的混合物在15℃下搅拌1小时。将H2O(0.5mL)添加到混合物中，然后将混合物在减压下浓缩。将DCM添加到所产生的残余物中，然后将混合物过滤并且浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物(86mg，粗制)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.68-2.81(m,1H)3.82-3.88(m,2H)3.93-4.04(m,2H)4.13-4.24(m,2H).
步骤6：(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)甲磺酸甲酯
Figure BDA0004113480860000774
在0℃下向(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)甲醇(86mg，631.57μmol，1当量)和Et3N(128mg，1.26mmol，176μL，2当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加MsCl(109mg，947μmol，73.3μL，1.5当量)，并且将混合物然后在20℃下搅拌1小时。将反应混合物添加到H2O(2mL)中，然后用DCM萃取(3mL，3x)。将合并的有机相用盐水(2mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所产生的残余物通过制备型TLC进行纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)以产生呈黄色油形式的标题化合物(10mg，粗制)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.95-3.05(m,1H)3.07-3.13(m,3H)3.96-4.04(m,2H)4.23-4.35(m,2H)4.39-4.46(m,2H).
步骤7：N-[1-[3-[5-[(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹喔啉-5-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000781
将N-[1-[3-(5-羟基苯并咪唑-1-基)喹喔啉-5-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(24mg，52.1μmol，1当量)、(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)甲磺酸甲酯(10mg，46.7μmol)、Cs2CO3(34.0mg，104μmol，2当量)和KI(8.65mg，52.1μmol，1当量)于DMF(2mL)中的混合物在70℃下搅拌36小时。将反应混合物倒入到饱和NH4Cl水溶液(10mL)中，然后用EtOAc萃取(10mL，3x)。将合并的有机相用盐水(10mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物(50mg，粗制)。
步骤8：1-[3-[5-[(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹喔啉-5-基]哌啶-4-胺
Figure BDA0004113480860000782
将N-[1-[3-[5-[(1,1-二氧硫杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹喔啉-5-基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，86.4μmol，1当量)于EtOAc(HCl 2M)(2mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，并且将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：沃特世Xbridge 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.04％ NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：22％-42％，10分钟)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(4.3mg，8.77μmol，10.15％产率，97.629％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65-1.76(m,2H)1.93-2.00(m,2H)2.74-2.94(m,4H)2.97-3.12(m,2H)3.71-3.81(m,2H)4.06-4.15(m,2H)4.24-4.30(m,2H)4.31-4.41(m,2H)7.18-7.24(m,1H)7.32-7.37(m,1H)7.40-7.45(m,1H)7.67-7.73(m,2H)8.74-8.80(m,1H)9.34-9.38(m,1H)9.62-9.65(m,1H).
实例15：8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉
Figure BDA0004113480860000791
步骤1：3-(2-氯-8-喹啉基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000792
将8-溴-2-氯-喹啉(100mg，412.4μmol，1当量)、3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(175.1mg，618.6μmol，1.5当量)、二氯镍；1,2-二甲氧基乙烷(453.0μg，2.1μmol，0.005当量)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(553.4μg，2.1μmol，0.005当量)和双[3,5-二氟代-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶、六氟磷酸酯(4.6mg，4.1μmol，0.01当量)、Na2CO3(87.4mg，824.7μmol，2当量)和三(三甲基甲硅烷基)硅烷(TTMSS，102.5mg，412.4μmol，127.2μL，1当量)于DME(3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在25℃下在N2气氛和34W蓝色LED下搅拌12小时。将反应混合物添加到水(40mL)中并且用EtOAc萃取(10mL，3x)。将合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所产生的残余物通过制备型TLC进行纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)以产生呈黄色油形式的标题化合物(240mg，粗制)。
步骤2：3-[2-[4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-硝基-苯胺基]-8-喹啉基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000801
将4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-硝基-苯胺(25mg，104.9μmol，1当量)、3-(2-氯-8-喹啉基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(46.8mg，146.9μmol，1.4当量)、Cs2CO3(68.4mg，209.9μmol，2当量)、BINAP(13.1mg，20.9μmol，0.2当量)和Pd2(dba)3(9.6mg，10.5μmol，0.1当量)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物添加到水(10mL)中并且用EtOAc萃取(10mL，3x)。将合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，经Na2SO4，干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所产生的残余物通过制备型TLC进行纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)以产生呈黄色油形式的标题化合物(37mg，粗制)。
步骤3：3-[2-[2-氨基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯胺基]-8-喹啉基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000802
将3-[2-[4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-硝基-苯胺基]-8-喹啉基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(470.0mg，902.9μmol，1当量)和Pd/C(200mg，10％纯度)于EtOAc(20mL)中的混合物脱气并用H2吹扫(3x)，并且然后将混合物在25℃下在H2气氛(15psi)下搅拌1小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(420mg，粗制)。
步骤4：3-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000811
向3-[2-[2-氨基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯胺基]-8-喹啉基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g，1.6mmol，1当量)于原甲酸三甲酯(5mL)中的溶液中添加HCOOH(235.0mg，4.9mmol，3当量)，并且将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃，添加石油醚(50mL)，将混合物过滤，将滤饼在真空下干燥以产生呈黄色固体形式的标题化合物(270mg，粗制)。
步骤5：8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹啉
Figure BDA0004113480860000812
在0℃下向3-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(30mg，59.9μmol，1当量)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(92.4mg，810.4μmol，60.0μL，13.5当量)，并且将混合物在20℃下搅拌10分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并且将所产生的残余物溶解于MeOH(2mL)中。将二异丙基乙胺添加到溶液中直至pH为约8。将反应混合物然后在减压下浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物(25mg，粗制)。
步骤6：8-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹啉
Figure BDA0004113480860000813
向8-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹啉(25mg，62.4μmol，1当量)于MeOH(1mL)中的溶液中添加AcOH(3.8mg，62.4μmol，3.6μL，1当量)直至pH为约5，然后在0℃下添加HCHO(18.8mg，624.3μmol，17.2μL，10当量)，并且将所产生的混合物在25℃下搅拌30分钟。接下来，添加NaBH3CN(11.8mg，187.3μmol，3当量)，并且将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，在减压下浓缩，并且将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(4.0mg，9.6μmol，15.4％产率，99.3％纯度)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.92(s,1H),8.47(dd,J＝6.9,8.7Hz,2H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(br d,J＝7.0Hz,1H),7.64-7.56(m,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.21(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),4.80-4.63(m,3H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),4.14(s,2H),4.10(br t,J＝7.9Hz,2H),3.39(br t,J＝8.3Hz,2H),2.44(s,3H),1.51(s,3H).
实例16：2-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(吡咯烷-3-基)喹啉
Figure BDA0004113480860000821
步骤1：4-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-2,3-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000822
将[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]三氟甲磺酸酯(100mg，202.7μmol，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(89.7mg，303.9μmol，1.5当量)、Na2CO3(42.9mg，405.3μmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(14.8mg，20.3μmol，0.1当量)于二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，并且将所产生的残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至0:1)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(200mg，粗制)。
步骤2：3-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004113480860000831
将4-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]-2,3-二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯(150mg，292.6μmol，1当量)和Pd/C(20mg，97.5μmol，10％纯度)于EtOAc(10mL)中的混合物脱气并用H2吹扫(3x)，并且然后将混合物在15℃下在H2气氛下(15psi)搅拌3小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(190mg，粗制)。
步骤3：2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-吡咯烷-3-基-喹啉
Figure BDA0004113480860000832
将3-[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]吡咯烷e-1-甲酸叔丁酯(70mg，136.0μmol，1当量)于TFA(0.1mL)和DCM(1mL)中的混合物在15℃下搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并且将所产生的残余物溶解于MeOH(2mL)中。将二异丙基乙胺(DIEA)添加到溶液中直至pH为约8。将反应混合物然后在减压下浓缩，并且将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：沃特世X bridge Prep OBDC18 150*40mm*10μm；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，8分钟)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(5.3mg，12.1μmol，8.9％产率，94.8％纯度)。1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.00-8.94(m，1H),8.55-8.48(m,1H),8.46-8.39(m,1H),8.03-7.93(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.78(br d,J＝7.1Hz,1H),7.59(dt,J＝3.4,7.7Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.24-7.15(m,1H),4.71(dd,J＝2.1,5.9Hz,2H),4.66-4.56(m,1H),4.48(dd,J＝1.5,5.9Hz,2H),4.16-4.07(m,2H),3.65(br dd,J＝7.9,10.9Hz,1H),3.37-3.32(m,1H),3.28-3.21(m,1H),3.13-3.01(m,1H),2.56-2.42(m,1H),2.19-2.06(m,1H),1.48(d,J＝1.8Hz,3H)
实例17：2-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-(1-甲基吡咯烷-3-基)喹啉
Figure BDA0004113480860000841
向2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-吡咯烷-3-基-喹啉(实例16，56mg，135.1μmol，1当量)于MeOH(1mL)中的溶液中添加AcOH(8.1mg，135.1μmol，1当量)，直至溶液达到pH为约5为止，然后在15℃下添加HCHO(40.6mg，1.4mmol，10当量)持续30分钟，接下来，添加NaBH3CN(25.5mg，405.3μmol，3当量)，并且将混合物在35℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，并且将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：飞诺美Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-65％，8分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(3mg，6.6μmol，14.2％产率，94.7％纯度)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:9.03(s,1H),8.54(dd,J＝3.1,8.8Hz,2H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.25(br d,J＝8.8Hz,1H),4.77(d,J＝5.8Hz,2H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.19(s,2H),3.47-3.38(m,1H),3.38(br s,1H),3.12-3.01(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.79(br t,J＝9.1Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),2.55(s,3H),2.21-2.09(m,1H),1.53(s,3H).
实例18：8-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)喹啉
Figure BDA0004113480860000842
步骤1：2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)喹啉
Figure BDA0004113480860000851
将[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]三氟甲磺酸酯(200mg，405.3μmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氮杂环戊硼烷(113.2mg，445.8μmol，1.1当量)、KOAc(119.3mg，1.2mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(29.7mg，40.5μmol，0.1当量)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物(190mg，粗制)。
步骤2：8-(1-甲基咪唑-4-基)-2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]喹啉
Figure BDA0004113480860000852
将[2-[5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯并咪唑-1-基]-8-喹啉基]硼酸(160mg，411.1μmol，1当量)、4-溴-1-甲基-咪唑(99.3mg，616.6μmol，1.5当量)、Na2CO3(130.7mg，1.2mmol，3当量)、4-二叔丁基磷烷基-N,N-二甲基苯胺；二氯钯(29.1mg，41.1μmol，0.1当量)于二噁烷(2mL)并且和H2O(0.2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物添加到水(20mL)中并且用EtOAc萃取(10mL，3x)。将合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：沃特世Xbridge PrepOBD C18 150*40mm*10μm；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-45％，8分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(8.5mg，19.7μmol，4.8％产率，98.8％纯度)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.95(s,1H),8.56(d,J＝8.9Hz,1H),8.43-8.34(m,2H),8.19(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.13(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),4.16(s,2H),3.82(s,3H),1.51(s,3H).
实例19：3-(4-腈苯基)-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000861
步骤1：3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860000862
将咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(760mg，4.31mmol，1当量)与含NBS(844.60mg，4.75mmol，1.1当量)的DMF(10mL)混合，并且然后将混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物通过添加水(30mL)淬灭并且用EtOAc萃取(150mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(1.1g，粗制)。
步骤2：3-(4-腈苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860000863
将3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(750mg，2.94mmol，1当量)、(4-腈苯基)硼酸(518.47mg，3.53mmol，1.2当量)、Na2CO3(623.30mg，5.88mmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(215.15mg，294.04μmol，0.1当量)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物然后过滤，并且将滤液在减压下浓缩以产生残余物。将残余物用MeOH(30mL)在25℃下磨碎持续30分钟，过滤，并且将滤饼在减压下浓缩以产生呈灰色固体形式的标题化合物(300mg，粗制)。
步骤3：3-(4-腈苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸
Figure BDA0004113480860000871
制备3-(4-腈苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(280mg，1.01mmol，1当量)、NaOH(80.79mg，2.02mmol，2当量)于MeOH(30mL)、THF(10mL)和H2O(5mL)中的混合物，并且将混合物在25℃下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH和THF，然后添加HCl(12N；1mL)。将所产生的溶液过滤并且将滤饼在减压下浓缩以产生呈棕色固体形式的标题化合物(300mg，粗制)。
步骤4：3-(4-腈苯基)-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000872
制备3-(4-腈苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(70mg，265.91μmol，1当量)、(6-甲基-3-吡啶基)甲胺(35.73mg，292.50μmol，1.1当量)和DIEA(68.73mg，531.81μmol，92.63μL，2当量)于DMF中(3mL)中的混合物，然后添加HATU(151.66mg，398.86μmol，1.5当量)，并且将所产生的混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.04％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(62.4mg，169.52μmol，63.75％产率，99.810％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.35(t,J＝5.8Hz,1H),8.77(d,J＝7.1Hz,1H),8.44(d,J＝1.9Hz,1H),8.28(s,1H),8.13(s,1H),8.05-7.99(m,2H),7.97-7.93(m,2H),7.65(dd,J＝2.2,7.9Hz,1H),7.46(dd,J＝1.6,7.3Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),2.45(s,3H).
实例20-28.
根据实例19中描述的程序使用适当取代的起始材料制备实例20-28。实例20-28的化合物的NMR数据在表3B中示出。
表3A.
Figure BDA0004113480860000881
Figure BDA0004113480860000891
表3B.
Figure BDA0004113480860000892
Figure BDA0004113480860000901
实例29：3-(4-腈苯基)-N-甲基-N-[(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000902
步骤1：3-(4-腈苯基)-N-[(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000903
制备3-(4-腈苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(100mg，379.9μmol，1当量)、(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲胺(67.4mg，417.8μmol，1.1当量)和DIEA(98.2mg，759.7μmol，132.3μL，2当量)于DMF(2mL)中的混合物，然后添加HATU(216.6mg，569.8μmol，1.5当量)，并且将混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且将滤饼在减压下浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[]；B％：20％-50％，8分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(80mg，粗制)。
步骤2：3-(4-腈苯基)-N-甲基-N-[(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000911
在0℃下向3-(4-腈苯基)-N-[(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(80mg，196.8μmol，1当量)于DMF(0.5mL)中的混合物中添加NaH(7.9mg，196.8μmol，60％纯度，1当量)，并且然后将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将含甲基碘(22.3mg，157.5μmol，9.80μL，0.8当量)的DMF(0.1mL)添加到反应混合物中，然后将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物通过添加0℃的饱和NH4Cl(水溶液，15mL)淬灭，然后用DCM萃取(60mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(碱性条件；柱：沃特世X bridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.05％ NH3H2O 10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-38％，8分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(10mg，23.8μmol，12.1％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.82-8.61(m,1H),8.35-7.80(m,6H),7.74-7.59(m,1H),7.59-7.47(m,1H),7.32-7.17(m,2H),7.12(d,J＝7.1Hz,1H),5.12-4.72(m,2H),3.95-3.56(m,3H),3.10(br s,3H).
实例30：3-(4-腈苯基)-N-甲基-N-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000921
根据实例29中描述的程序用(6-甲基吡啶-3-基)甲胺取代(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺来制备标题化合物。产率：32.3mg；100％纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.72(d,J＝7.1Hz,1H),8.52-8.41(m,1H),8.06(s,1H),8.02-7.97(m,2H),7.96-7.91(m,2H),7.85(br s,1H),7.73-7.56(m,1H),7.27(br d,J＝8.0Hz,1H),7.08(br d,J＝6.8Hz,1H),4.67(br s,2H),2.95(br s,3H),2.46(s,3H).
实例31：3-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)咪唑并[1,2-a]
吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000922
步骤1：3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860000923
在20℃下向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(300mg，1.70mmol，1当量)于DMF(5mL)中的混合物中添加NBS(333.39mg，1.87mmol，1.1当量)，然后将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物添加到水中(30mL)并且用EtOAc萃取(2mL，3x)。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(450mg，粗制)。
步骤2：3-(2,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860000924
在20℃下向3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(450mg，1.76mmol，1当量)、(2,5-二甲氧基苯基)硼酸(321.06mg，1.76mmol，1当量)于二噁烷(15mL)和H2O(1.5mL)中的混合物中添加Na2CO3(373.98mg，3.53mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(129.09mg，176.42μmol，0.1当量)，并且将混合物在100℃下在N2下加热12小时。将反应混合物然后浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-1:1)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(240mg，768.44μmol，43.56％产率)。
步骤3：3-(2,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸
Figure BDA0004113480860000931
在20℃下向3-(2,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(240mg，768.44μmol，1当量)于MeOH(2mL)/H2O(7mL)中的混合物中添加NaOH(61.47mg，1.54mmol，2当量)，然后将反应混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物浓缩以去除MeOH，然后将水层用HCl(6M)酸化至pH＝3，过滤，并且将滤饼在真空下干燥。获得呈黄色固体形式的标题化合物(180mg，粗制)。
步骤4：3-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000932
向3-(2,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(80mg，268.19μmol，1当量)于DMF(2mL)中的混合物中添加DIEA(69.32mg，536.39μmol，93.43μL，2当量)、3-吡啶基甲胺(29.00mg，268.19μmol，27.11μL，1当量)和HATU(122.37mg，321.83μmol，1.2当量)，并且将反应混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物然后浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.04％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，10分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(39.5mg，100.21μmol，37.37％产率，98.544％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.74(s,3H)3.78(s,3H)4.54(d,J＝5.75Hz,2H)7.04(d,J＝3.13Hz,1H)7.07-7.12(m,1H)7.16-7.20(m,1H)7.36-7.41(m,2H)7.77(br d,J＝7.88Hz,1H)7.81(s,1H)8.03(d,J＝7.25Hz,1H)8.24(s,1H)8.48(d,J＝3.50Hz,1H)8.59(d,J＝1.63Hz,1H)9.30-9.37(m,1H)9.33(br t,J＝5.82Hz,1H).
实例32：1-(4-腈苯基)-N-(3-吡啶基甲基)苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000941
步骤1：4-(4-腈苯胺基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860000942
在15℃下在N2下以一个部分向4-氟代-3-硝基苯甲酸甲酯(600mg，3.01mmol，1当量)和4-氨基苯甲腈(427.13mg，3.62mmol，1.2当量)于DMF(10mL)中的混合物中添加t-BuOK(676.18mg，6.03mmol，2当量)，并且将混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物添加到H2O(10mL)中，过滤，并且将饼在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(850mg，粗制)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82(br s,1H),8.65-8.59(m,1H),8.08-8.00(m,1H),7.88-7.81(m,2H),7.53-7.44(m,3H),3.90-3.85(m,3H).
步骤2：3-氨基-4-(4-腈苯胺基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860000943
4-(4-腈苯胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(850mg，2.86mmol，1当量)、Fe(798.49mg，14.30mmol，5当量)和NH4Cl(1.53g，28.59mmol，10当量)于EtOH(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在80℃下加热并搅拌30分钟，将反应混合物过滤并且将滤液添加到H2O(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL)进行稀释，并且用乙酸乙酯萃取(20mL，2x)。将合并的有机层用盐水(30mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈淡黄色固体形式的标题化合物(690mg，粗制)。
步骤3：1-(4-腈苯基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860000951
将3-氨基-4-(4-腈苯胺基)苯甲酸甲酯(690mg，2.58mmol，1当量)和HCOOH(372.06mg，7.74mmol，3当量)于三甲氧基甲烷(5mL)中的混合物在100℃下加热并搅拌1小时。将反应混合物过滤并且将饼在减压下浓缩以产生呈淡黄色固体形式的标题化合物(550mg，粗制)。
步骤4：1-(4-腈苯基)苯并咪唑-5-甲酸
Figure BDA0004113480860000952
将1-(4-腈苯基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯(200mg，721.30μmol，1当量)和NaOH(57.70mg，1.44mmol，2当量)于MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的混合物在70℃下搅拌1小时。将反应混合物然后浓缩以去除MeOH，添加HCl(12N，3mL)，将混合物过滤，并且将饼在减压下浓缩以产生呈白色固体形式的标题化合物(120mg，粗制)。
步骤5：1-(4-腈苯基)-N-(3-吡啶基甲基)苯并咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000953
在15℃下在N2下以一个部分向1-(4-腈苯基)苯并咪唑-5-甲酸(120mg，455.84μmol，1当量)、DIEA(88.37mg，683.76μmol，119.10μL，1.5当量)和3-吡啶基甲胺(54.22mg，501.42μmol，50.68μL，1.1当量)于DMF(2mL)中的混合物中添加HATU(207.99mg，547.01μmol，1.2当量)，并且将混合物加热至40℃并搅拌12小时。将反应混合物过滤并且将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(FA条件：柱：飞诺美Luna C18200*40mm*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：1％-40％，12分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(76.2mg，189.51μmol，41.57％产率，99.331％纯度，FA)。LCMS m/z 390.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.28-9.15(m,1H),8.83-8.77(m,1H),8.66-8.60(m,1H),8.54-8.48(m,1H),8.42-8.38(m,1H),8.19-8.11(m,2H),8.03-7.92(m,3H),7.88-7.78(m,2H),7.49-7.39(m,1H),4.60-4.53(m,2H).
实例33-34.
根据针对实例32描述的程序使用适当取代的起始材料制备实例33-34。实例20-28的化合物的NMR数据在表4B中示出。
表4A.
Figure BDA0004113480860000961
表4B.
Figure BDA0004113480860000962
实例35：3-(4-腈苯基)-N-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000971
步骤1：吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860000972
在N2下向6-溴吡咯并[1,5-a]吡啶(0.5g，2.54mmol，1当量)和Et3N(1.28g，12.69mmol，1.77mL，5当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(185.68mg，253.77μmol，0.1当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫几次。将混合物在CO(50psi)下在70℃下搅拌12小时。将反应混合物然后过滤并在减压下浓缩以产生呈棕色固体形式的标题化合物(1g，粗制)。
步骤2：3-碘吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860000973
将吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，567.63μmol，1当量)和NIS(140.48mg，624.39μmol，1.1当量)于DMF(2mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。将反应通过添加水(10mL)淬灭并且用EtOAc萃取(30mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(180mg，粗制)。
步骤3：3-(4-腈苯基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860000974
将3-碘吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(180mg，595.89μmol，1当量)、(4-腈苯基)硼酸(105.07mg，715.07μmol，1.2当量)、Na2CO3(126.32mg，1.19mmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(43.60mg，59.59μmol，0.1当量)于二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以产生残余物。将反应混合物在减压下浓缩以去除二噁烷，然后用水(10mL)进行稀释并且用EtOAc(80mL)萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤(30mL)，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈灰色固体形式的标题化合物(150mg，粗制)。
步骤4：3-(4-腈苯基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
Figure BDA0004113480860000981
将3-(4-腈苯基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(130mg，468.85μmol，1当量)、NaOH(37.51mg，937.69μmol，2当量)于MeOH(30mL)、H2O(2mL)和THF(10mL)中的混合物在25℃下搅拌14小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH，然后添加HCl(12N，1mL)。将溶液过滤并且将滤饼在减压下浓缩以产生呈灰色固体形式的标题化合物(80mg，粗制)。
步骤5：3-(4-腈苯基)-N-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000982
向3-(4-腈苯基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(70mg，265.91μmol，1当量)、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲胺(43.34mg，292.50μmol，1.1当量)和DIEA(68.73mg，531.81μmol，92.63μL，2当量)于DMF(2.5mL)中的溶液中添加HATU(151.66mg，398.86μmol，1.5当量)，并且将所产生的混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤以产生残余物，所述残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.04％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，8分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(19.9mg，50.39μmol，18.95％产率，99.618％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.42(s,2H),8.74(s,1H),8.27(br s,1H),8.19(d,J＝9.4Hz,1H),8.22-8.14(m,1H),8.01-7.96(m,2H),7.95-7.85(m,4H),7.20(dd,J＝4.7,7.9Hz,1H),4.78(br s,2H).
实例36：3-(4-腈苯基)-N-(3-吡啶基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860000991
步骤1：咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0004113480860000992
将2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.03g，5.22mmol，786μL，8当量)和HBr(330mg，1.96mmol，222μL，48％纯度，3当量)于EtOH(3mL)中的溶液在90℃下加热2小时。将溶液冷却至25℃，并且将固态NaHCO3(274mg，3.27mmol，5当量)以小部分添加，之后添加2-氨基嘧啶-4-甲酸甲酯(100mg，653μmol，1当量)。将混合物然后在70℃下搅拌12小时，然后将混合物在90℃下搅拌12小时。使九个批次一起工作，将反应混合物添加到饱和NaHCO3(水溶液，100mL)中，然后用EtOAc萃取(100mL，3x)。将合并的有机相用盐水(50mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过制备型TLC进行纯化(乙酸乙酯:甲醇＝5:1)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(75mg，粗制)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.37(t,J＝7.17Hz,3H)4.39(q,J＝7.06Hz,2H)7.60(d,J＝7.06Hz,1H)7.99(d,J＝1.32Hz,1H)8.15(d,J＝1.32Hz,1H)9.15(d,J＝7.06Hz,1H).
步骤2：3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸乙酯
Figure BDA0004113480860000993
在0℃下以一个部分向咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸乙酯(45mg，235μmol，1当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加NBS(41.9mg，235μmol，1当量)，并且将所产生的混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物添加到H2O(30mL)中，然后用EtOAc萃取(30mL，3x)。将合并的有机相用盐水(30mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(68mg，粗制)。
步骤3：3-(4-腈苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸
Figure BDA0004113480860001001
将3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸乙酯(68mg，251.78μmol，1当量)、(4-腈苯基)硼酸(44.4mg，302μmol，1.2当量)、Na2CO3(53.4mg，504μmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(18.4mg，25.2μmol，0.1当量)于二噁烷(4mL)和H2O(0.4mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌5小时。将反应混合物添加到H2O(20mL)中，然后用EtOAc萃取(20mL，2x)。将合并的有机相用H2O(20mL)进行洗涤，然后将HCl(3N)添加到水相中直至pH＝5，然后用EtOAc萃取(20mL，2x)，经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(67mg，粗制)。
步骤4：3-(4-腈苯基)-N-(3-吡啶基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860001002
在25℃下以一个部分向3-(4-腈苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸(57mg，216μmol，1当量)和3-吡啶基甲胺(25.7mg，237μmol，24μL，1.1当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIEA(83.6mg，647μmol，113μL，3当量)和HATU(164mg，431μmol，2当量)，并且将所产生的混合物在40℃下搅拌3小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.04％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-40％，8分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(5.9mg，16.25μmol，7.53％产率，97.578％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.54(d,J＝6.39Hz,2H)7.36(dd,J＝7.61,4.52Hz,1H)7.68(d,J＝7.06Hz,1H)7.73-7.80(m,1H)7.94-8.08(m,4H)8.36(s,1H)8.46(dd,J＝4.74,1.43Hz,1H)8.58(d,J＝1.54Hz,1H)9.28(d,J＝7.06Hz,1H)9.71-9.86(m,1H).
实例37：3-(4-腈苯基)-N-(3-吡啶基甲基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0004113480860001011
步骤1：N-(3-吡啶基甲基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0004113480860001012
将吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(0.1g，616.73μmol，1当量)、3-吡啶基甲胺(73.36mg，678.40μmol，68.56μL，1.1当量)、3-吡啶基甲胺(73.36mg，678.40μmol，68.56μL，1.1当量)、DIEA(159.42mg，1.23mmol，214.85μL，2当量)和HATU(351.75mg，925.10μmol，1.5当量)于DMF(3mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。将反应通过添加水(30mL)淬灭然后用EtOAc萃取(200mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈棕色油形式的标题化合物(160mg，粗制)。
步骤2：3-碘-N-(3-吡啶基甲基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0004113480860001013
将N-(3-吡啶基甲基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(160mg，634.24μmol，1当量)和NIS(156.96mg，697.66μmol，1.1当量)于DMF(5mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。将反应混合物通过添加水(25mL)淬灭并且用EtOAc萃取(160mL)。将合并的有机层用盐水(90mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(240mg，粗制)。
步骤3：3-(4-腈苯基)-N-(3-吡啶基甲基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0004113480860001021
将3-碘-N-(3-吡啶基甲基)吡咯并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺(210mg，555.31μmol，1当量)、(4-腈苯基)硼酸(97.92mg，666.37μmol，1.2当量)、Na2CO3(117.71mg，1.11mmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(40.63mg，55.53μmol，0.1.当量)于二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：沃特世Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：27％-57％，10分钟)以产生呈淡黄色固体形式的标题化合物(90.3mg，252.33μmol，45.44％产率，98.746％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.35(s,1H),8.72(s,1H),8.60(d,J＝1.4Hz,1H),8.48(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(d,J＝9.4Hz,1H),7.98-7.94(m,2H),7.93-7.88(m,2H),7.85(dd,J＝1.1,9.4Hz,1H),7.78(br d,J＝7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝4.9,7.8Hz,1H),7.21(br s,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H).
实例38：4-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001022
将7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶(0.1g，458.2μmol，1当量)、4-溴苯甲腈(100.1mg，549.8μmol，1.2当量)、Cs2CO3(447.9mg，1.4mmol，3当量)、[2-(2-氨基苯基)苯基]氯钯；双(1-金刚烷基)丁基磷烷(30.6mg，45.8μmol，0.1当量)于DMF(3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8分钟)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(8.7mg，25.2μmol，5.5％产率，92.3％纯度)，这通过1H-NMR和QC LCMS得到证实。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.58(d,J＝7.5Hz,1H),8.02-7.92(m,2H),7.91-7.81(m,3H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(dd,J＝2.5,7.6Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),4.35(d,J＝5.9Hz,2H),4.20(s,2H),1.41(s,3H).
实例39-40.
根据针对实例38描述的程序使用适当取代的起始材料制备实例39-40。实例39-40的化合物的NMR数据在表5B中示出。
表5A.
Figure BDA0004113480860001031
表5B.
Figure BDA0004113480860001032
实例41：4-[7-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001033
步骤1：2-(6-甲基-3-吡啶基)丙二酸二乙酯
Figure BDA0004113480860001041
将5-溴-2-甲基吡啶(5g，29.1mmol，1当量)、丙二酸二乙酯(11.6g，72.7mmol，11.0mL，2.5当量)、Pd(OAc)2(653mg，2.91mmol，0.1当量)、K3PO4(18.5g，87.2mmol，3当量)和二叔丁基-(2-苯基苯基)磷烷(867mg，2.91mmol，0.1当量)于甲苯(30mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌48小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至8/1)以产生呈黄色油形式的标题化合物(5g，粗制)。
步骤2：2-(6-甲基-3-吡啶基)乙酸
Figure BDA0004113480860001042
将2-(6-甲基-3-吡啶基)丙二酸二乙酯(5g，19.9mmol，1当量)于HCl(6N，30mL)中的混合物在100℃下搅拌4小时。将混合物浓缩以产生粗产物，所述粗产物添加到H2O(20mL)中，然后用EtOAc萃取(30mL，2x)，并且将水相冻干以产生呈黄色固体形式的标题化合物(3.7g，粗制)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.75(s,3H)3.90(s,2H)7.89(d,J＝8.25Hz,1H)8.39(dd,J＝8.25,1.75Hz,1H)8.70(d,J＝1.38Hz,1H).
步骤3：2-(6-甲基-3-吡啶基)乙醇
Figure BDA0004113480860001043
在0℃下逐滴向2-(6-甲基-3-吡啶基)乙酸(2g，13.2mmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液中添加BH3·THF(1M,46.3mL，3.5当量)，并且将所产生的混合物在0℃下搅拌30分钟，之后在25℃下搅拌2小时。将反应用0℃的甲醇(50mL)淬灭，然后将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至1:4，5％ TEA)以产生呈黄色油形式的标题化合物(1.17g，粗制)。
步骤4：4-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙氧基]吡啶-2-胺
Figure BDA0004113480860001044
在0℃下在N2下向2-氨基吡啶-4-醇(0.6g，5.45mmol，1当量)、2-(6-甲基-3-吡啶基)乙醇(449mg，3.27mmol，0.6当量)和PPh3(1.43g，5.45mmol，1当量)于DCM(60mL)中的溶液中添加DIAD(1.10g，5.45mmol，1.06mL，1当量)，并且将所产生的混合物在25℃下在N2下搅拌12小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝1:0:0至0:10:1，5％TEA)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(390mg，粗制)。
步骤5：7-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001051
在25℃下以一个部分向4-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙氧基]吡啶-2-胺(97mg，423μmol，1当量)于EtOH(4mL)中的混合物中添加NaHCO3(142mg，1.69mmol，65.8μL，4当量)和2-氯乙醛(415mg，2.12mmol，340μL，5当量)，并且将所产生的混合物在70℃下搅拌2小时。使四个批次一起工作并且在减压下浓缩以去除EtOH，然后用EtOAc萃取(50mL，2x)。将合并的有机相用饱和NH4Cl(水溶液，50mL)和盐水(50mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过柱进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝1:0:0至0:10:1，5％ TEA)以产生呈黄色油形式的标题化合物(380mg，粗制)。
步骤6：4-[7-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001052
在25℃下在N2下以一个部分向4-溴苯甲腈(201mg，1.11mmol，1.4当量)、7-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶(200mg，790μmol，1当量)和Cs2CO3(772mg，2.37mmol，3当量)于DMAC(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(32.2mg，39.5μmol，0.05当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物添加到饱和NH4Cl(aq.,50mL)中，然后用EtOAc萃取(50mL，2x)。将合并的有机相用盐水(50mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过制备型TLC进行纯化(乙酸乙酯:甲醇:NH3.H2O＝100:10:4)以产生粗产物。所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，8分钟)以产生呈灰色固体形式的标题化合物(73.8mg，207.72μmol，26.31％产率，99.753％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.43(s,3H)3.06(t,J＝6.44Hz,2H)4.32(t,J＝6.50Hz,2H)6.68(dd,J＝7.63,2.50Hz,1H)7.10(d,J＝2.50Hz,1H)7.19(d,J＝7.88Hz,1H)7.65(dd,J＝7.94,2.31Hz,1H)7.78-7.87(m,3H)7.90-7.97(m,2H)8.41(d,J＝2.00Hz,1H)8.52(d,J＝7.63Hz,1H).
实例42：2-[2,6-二甲氧基-4-[7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-5-乙基-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0004113480860001061
步骤1：4-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]吡啶-2-胺
Figure BDA0004113480860001062
在0℃下在N2下向2-氨基吡啶-4-醇(3g，27.24mmol，1当量)、(6-甲基-3-吡啶基)甲醇(2.01g，16.35mmol，0.6当量)和PPh3(7.15g，27.24mmol，1当量)于DCM(50mL)中的溶液中添加DIAD(5.51g，27.24mmol，5.30mL，1当量)，并且将所产生的混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝50:1:0至0:10:1)以产生呈淡黄色固体形式的标题化合物(1.8g，8.36mmol，30.69％产率)。
步骤2：7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001063
在20℃下向4-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]吡啶-2-胺(500mg，2.32mmol，1当量)于EtOH(5mL)中的混合物中添加NaHCO3(779.58mg，9.28mmol，360.92μL，4当量)和2-氯乙醛(910.57mg，11.60mmol，746.37μL，5当量)，并且将所产生的混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除EtOH并且然后用EtOAc萃取(50mL，2x)。将合并的有机相用饱和NH4Cl(水溶液，15mL)和盐水(50mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(500mg，粗制)。
步骤3：2-[2,6-二甲氧基-4-[7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-5-乙基-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0004113480860001071
在N2下向7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶(300mg，1.25mmol，1当量)、2-(4-溴-2,6-二甲氧基-苯基)-5-乙基-1,3,4-噁二唑(392.62mg，1.25mmol，1当量)和Cs2CO3(817.03mg，2.51mmol，2当量)于DMA(1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(102.39mg，125.38μmol，0.1当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物然后浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：飞诺美Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8分钟)以产生呈粉色固体形式的标题化合物(43.4mg，88.99μmol，7.10％产率，96.681％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.68(d,J＝7.6Hz,1H),8.61(s,1H),7.82(s,2H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.22(br d,J＝1.3Hz,1H),7.02(s,2H),6.77(dd,J＝1.9,7.4Hz,1H),5.26(s,2H),3.86(s,6H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.50(br s,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H).
实例43：4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001072
步骤1：4-(4-溴-2-硝酸苯胺)苯甲腈
Figure BDA0004113480860001081
向4-溴-1-氟代-2-硝基苯(300mg，1.4mmol，167.6μL，1当量)和t-BuOK(306.0mg，2.7mmol，2当量)于DMSO(3mL)中的溶液中添加4-氨基苯甲腈(161.1mg，1.4mmol，1当量)，并且将所产生的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物然后在水(5mL)与乙酸乙酯(5mL，3x)之间进行划分。将有机相分离，用盐水(5mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈棕色油形式的标题化合物(400mg，粗制)。
步骤2：4-(2-氨基-4-溴苯胺)苯甲腈
Figure BDA0004113480860001082
向4-(4-溴-2-硝酸苯胺)苯甲腈(300mg，943.0μmol，1当量)和NH4Cl(252.2mg，4.7mmol，5当量)于EtOH(4mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加Fe(263.3mg，4.7mmol，5当量)，并且将所产生的混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并且将滤液浓缩以产生呈粉色固体形式的标题化合物(200mg，694.1μmol，73.6％产率)。
步骤3：4-(5-溴苯并咪唑-1-基)苯甲腈
Figure BDA0004113480860001083
向4-(2-氨基-4-溴苯胺)苯甲腈(200mg，694.1μmol，1当量)于原甲酸三甲酯(2mL)中的溶液中添加HCOOH(100.0mg，2.1mmol，3当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过制备型TLC进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)以产生呈粉色固体形式的标题化合物(40mg，134.2μmol，19.3％产率)。
步骤4：4-[5-(1-乙基吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001091
在N2下向4-(5-溴苯并咪唑-1-基)苯甲腈(40mg，134.2μmol，1当量)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)吡唑(32.8mg，147.6μmol，1.1当量)和Na2CO3(28.4mg，268.3μmol，2当量)于二噁烷(1mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(9.8mg，13.4μmol，0.1当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物在水(5mL)与乙酸乙酯(5mL，3x)之间进行划分。将有机相分离，用盐水(5mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：飞诺美Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，8分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(12.4mg，39.2μmol，29.2％产率，99.1％纯度)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.55(s,1H),8.08(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.94(s,1H),7.92-7.87(m,3H),7.77-7.59(m,2H),4.25(q,J＝7.3Hz,2H),1.53(t,J＝7.3Hz,3H).
实例44：4-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲腈
Figure BDA0004113480860001092
根据实例43中描述的程序使用适当取代的起始材料制备标题化合物。产率：19.3mg；95.5％纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(s,1H),8.33(s,1H),8.14(br d,J＝7.9Hz,2H),8.04(br s,1H),7.98(br d,J＝9.5Hz,3H),7.72(br d,J＝8.3Hz,1H),7.63(brd,J＝8.3Hz,1H),3.76(br s,1H),1.19-0.89(m,4H).
实例45：4-[7-(1-乙基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001101
步骤1：7-(1-乙基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001102
将7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(150mg，761.3μmol，1当量)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)吡唑(169.1mg，761.3μmol，1当量)、Na2CO3(161.4mg，1.5mmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(55.7mg，76.1μmol，0.1当量)于二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，然后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)进行稀释并且用EtOAc萃取(150mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈棕色油形式的标题化合物(160mg，粗制)。
步骤2：4-[7-(1-乙基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001103
向7-(1-乙基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(160mg，753.8μmol，1当量)、4-溴苯甲腈(164.7mg，904.6μmol，1.2当量)和Cs2CO3(736.8mg，2.3mmol，3当量)于DMA(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(30.8mg，37.7μmol，0.05当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以产生残余物，将所述残余物用EtOAc(15mL)在25℃下磨碎持续20分钟以产生呈黄色固体形式的标题化合物(60.6mg，191.7μmol，25.4％产率，99.1％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.63(d,J＝7.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.07(s,1H),7.97-7.85(m,6H),7.25(dd,J＝1.5,7.1Hz,1H),4.14(q,J＝7.3Hz,2H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H).
实例46-47.
根据实例45中描述的程序使用适当取代的起始材料制备实例46-47。实例46-47的化合物的NMR数据在表6B中示出。
表6A.
Figure BDA0004113480860001111
表6B.
Figure BDA0004113480860001112
实例48：4-[7-(4-环丙基咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001121
步骤1：7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001122
将4-溴吡啶-2-胺(25g，144.5mmol，1当量)、2-氯乙醛(70.9g，361.3mmol，58.1mL，40％纯度，2.5当量)和NaHCO3(24.3g，289.0mmol，11.2mL，2当量)于EtOH(500mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除EtOH，并且将所产生的残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)以产生呈棕色油形式的标题化合物(33g，粗制)。
步骤2：7-(4-环丙基咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001123
向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(120mg，609.0μmol，1当量)、4-环丙基-1H-咪唑(65.9mg，609.0μmol，1当量)和Cs2CO3(396.9mg，1.2mmol，2当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加CuI(11.6mg，60.9μmol，0.1当量)。将密封管在微波炉下在150℃下加热3小时。将混合物在水(5mL)与乙酸乙酯(5mL，3x)之间分配。将有机相分离，用盐水(5mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型TLC进行纯化(SiO2，乙酸乙酯:MeOH＝10:1)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(80mg，356.7μmol，58.6％产率)。
步骤3：4-[7-(4-环丙基咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001131
在N2下向7-(4-环丙基咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(80mg，356.7μmol，1当量)、4-溴苯甲腈(64.9mg，356.7μmol，1当量)和Cs2CO3(348.7mg，1.1mmol，3当量)于DMA(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(29.1mg，35.7μmol，0.1当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物在水(5mL)与乙酸乙酯(5mL，3x)之间进行划分。将有机相分离，用盐水(5mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：飞诺美Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，8分钟)以产生呈棕色固体形式的标题化合物(9.1mg，25.7μmol，7.2％产率，91.9％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.82-8.73(m,1H),8.41-8.34(m,1H),8.06-7.97(m,4H),7.96-7.90(m,2H),7.78-7.73(m,1H),7.49-7.43(m,1H),1.93-1.80(m,1H),0.89-0.78(m,2H),0.78-0.67(m,2H).
实例49-50.
根据实例48中描述的程序使用适当取代的起始材料制备实例49-50。实例49-50的化合物的NMR数据在表7B中示出。
表7A.
Figure BDA0004113480860001132
Figure BDA0004113480860001141
表7B.
Figure BDA0004113480860001142
实例51：2-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-5-乙基-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0004113480860001143
步骤1：2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860001144
在25℃在N2下以一个部分向7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(920mg，4.6mmol，1当量)、4-溴-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯(1.5g，5.6mmol，1.2当量)和Cs2CO3(4.5g，13.9mmol，3当量)于DMA(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(189.5mg，232.1μmol，0.05当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物添加到饱和NH4Cl(水溶液50mL)中，然后用EtOAc萃取(50mL，3x)。将合并的有机相用盐水(50mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯:甲醇＝10:1:0至0:10:1)以产生呈棕色固体形式的标题化合物(1.4g，粗制)。
步骤2：2,6-二甲氧基-4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酸
Figure BDA0004113480860001151
将2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯(380mg，968.4μmol，1当量)、NaOH(2M,2.9mL，6当量)于MeOH(4mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH，然后将HCl(3N)添加到溶液中直至pH＝5。将混合物过滤并且将滤饼在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(360mg，粗制)。
步骤3：2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N'-丙醇基-苯甲酰肼
Figure BDA0004113480860001152
在20℃下以一个部分向2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸(200mg，528.6μmol，1当量)、丙酰肼(186.3mg，2.1mmol，4当量)和DIEA(204.9mg，1.6mmol，276.2μL，3当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(301.5mg，792.8μmol，1.5当量)，并且将所产生的混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物添加到饱和NH4Cl(水溶液50mL)中，然后用EtOAc萃取(50mL，3x)。将合并的有机相用盐水(50mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物(180mg，粗制)。
步骤4：2-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-5-乙基-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0004113480860001161
将2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N'-丙醇基苯甲酰肼(100mg，222.9μmol，1当量)和1-甲氧基-N-三乙胺甲亚胺磺酰酯(79.7mg，334.5μmol，1.5当量)于THF(4mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。将混合物浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：沃特世X bridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-38％，8分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(10.6mg，24.6μmol，11.0％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:1.42(t,J＝7.57Hz,3H)2.98(d,J＝7.51Hz,2H)3.90(s,6H)3.97(s,3H)6.92-7.09(m,2H)7.23-7.36(m,1H)7.70-7.94(m,1H)7.97-8.10(m,1H)8.19(br s,1H)8.52-9.06(m,1H).
实例52：4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001162
步骤1：6-(1-乙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001171
将6-溴吡咯并[1,5-a]吡啶(0.2g，1.0mmol，55.9μL,1当量)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)吡唑(270.5mg，1.2mmol，1.2当量)、Na2CO3(215.2mg，2.0mmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(74.3mg，101.5μmol，0.1当量)于二噁烷(3mL)和H2O(0.3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以产生呈棕色油形式的标题化合物(0.2g，粗制)。
步骤2：6-(1-乙基吡唑-4-基)-3-碘-吡咯并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001172
将6-(1-乙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]吡啶(160mg，753.8μmol，1当量)和NIS(186.6mg，829.2μmol，1.1当量)于DMF(3mL)中的混合物在25℃下搅拌1小时。将反应通过添加水(20mL)淬灭然后用EtOAc萃取(90mL)。将合并的有机层用盐水进行洗涤(50mL)，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至4:1)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(0.2g，粗制)。
步骤3：4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001173
将6-(1-乙基吡唑-4-基)-3-碘-吡咯并[1,5-a]吡啶(0.1g，295.7μmol，1当量)、(4-腈苯基)硼酸(52.2mg，354.9μmol，1.2当量)、Na2CO3(62.7mg，591.5μmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(21.6mg，29.6μmol，0.1当量)于二噁烷(3mL)和H2O(0.3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在90℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过制备型HPLC进行纯化(FA条件，柱：飞诺美LunaC18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.2％ FA)-ACN]；B％：30％-60％，9分钟)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(17mg，51.7μmol，17.5％产率，95.3％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.14(s,1H),8.57(s,1H),8.41(s,1H),8.17-8.03(m,2H),8.01-7.83(m,4H),7.72(br d,J＝9.1Hz,1H),4.18(q,J＝7.3Hz,2H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H).
实例53-54.
根据实例52中描述的程序使用适当取代的起始材料制备实例53-54。实例53-54的化合物的NMR数据在表8B中示出。
表8A.
Figure BDA0004113480860001181
表8B.
Figure BDA0004113480860001182
Figure BDA0004113480860001191
实例55：2-[4-[7-(1-环丙基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-苯基]-5-乙基-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0004113480860001192
步骤1：4-溴-2,6-二甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860001193
向4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(2g，7.9mmol，1当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加甲醇钠(3.2g，17.5mmol，30％纯度，2.2当量)，并且将所产生的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH，然后将反应混合物添加到水(20mL)中并且用EtOAc萃取(10mL，3x)。将合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈白色固体形式的标题化合物(1.5g，粗制)。
步骤2：4-溴-2,6-二甲氧基苯甲酸
Figure BDA0004113480860001194
将4-溴-2,6-二甲氧基苯甲酸甲酯(200mg，727.0μmol，1当量)、NaOH(58.2mg，1.5mmol，2当量)于MeOH(20mL)和H2O(5mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH，然后将HCl(12N，0.5mL)添加到溶液中。将混合物过滤并且将滤饼在减压下浓缩以产生呈白色固体形式的标题化合物(100mg，粗制)。
步骤3：4-溴-2,6-二甲氧基-N'-丙醇基苯甲酰肼
Figure BDA0004113480860001201
向4-溴-2,6-二甲氧基苯甲酸(1g，3.8mmol，1当量)和丙酰肼(371.2mg，4.2mmol，1.1当量)和4-溴-2,6-二甲氧基-苯甲酸(1g，3.8mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(2.2g，5.8mmol，1.5当量)和DIEA(990.1mg，7.7mmol，1.3mL，2当量)，并且将所产生的混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物添加到水中(20mL)并且用EtOAc萃取(10mL，3x)。将合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈白色固体形式的标题化合物(280mg，粗制)。
步骤4：2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-乙基-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0004113480860001202
向4-溴-2,6-二氟代-N'-丙醇基-苯甲酰肼(300mg，976.9μmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加甲氧基羰基(三乙铵)磺酰胺锌(Burgess试剂，698.4mg，2.9mmol，3当量)，并且将所产生的混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物在水(5mL)与乙酸乙酯(5mL，3x)之间进行划分。将有机相分离，用盐水(5mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色油形式的标题化合物(200mg，粗制)。
步骤5：2-[4-[7-(1-环丙基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基苯基]-5-乙基-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0004113480860001211
将2-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-乙基-1,3,4-噁二唑(70mg，223.5μmol，1当量)、7-(1-环丙基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(50.1mg，223.5μmol，1当量)、Cs2CO3(218.5mg，670.6μmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(18.3mg，22.4μmol，0.1当量)于DMA(1mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12小时。将所产生的残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：飞诺美Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8分钟)以产生呈粉色固体形式的标题化合物(16.2mg，35.5μmol，15.9％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.65(br d,J＝7.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.01(s,1H),7.82(br d,J＝16.8Hz,2H),7.32(br d,J＝7.3Hz,1H),7.05(s,2H),3.92(s,6H),3.81-3.70(m,1H),3.00(q,J＝7.6Hz,2H),1.44(t,J＝7.6Hz,3H),1.23-1.07(m,4H).
实例55A：4-(7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基苯甲酰肼
Figure BDA0004113480860001212
根据与实例55中描述的那些方法和程序类似的方法和程序制备标题化合物。测试结果在图17中提供。
实例56-60.
根据实例55中描述的程序使用适当取代的起始材料制备实例56-60。实例56-60的化合物的NMR数据在表9B中示出。
表9A.
Figure BDA0004113480860001221
表9B.
Figure BDA0004113480860001231
实例61：3-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-5-乙基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0004113480860001232
步骤1：4-溴-2,6-二甲氧基苯甲腈
Figure BDA0004113480860001233
将4-溴-2,6-二氟苯甲腈(1g，4.6mmol，1当量)和NaOMe(1g，18.5mmol，4.0当量)于MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩以产生呈白色固体形式的标题化合物(1g，粗制)。
步骤2：4-溴-N'-羟基-2,6-二甲氧基苯甲脒
Figure BDA0004113480860001241
将4-溴-2,6-二甲氧基苯甲腈(0.8g，3.3mmol，1当量)、NH2OH·HCl(298.6mg，4.3mmol，1.3当量)和NaHCO3(416.4mg，4.9mmol，192.8μL，1.5当量)于EtOH(3mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物过滤并且将滤液浓缩以产生呈白色固体形式的标题化合物(1g，粗制)。
步骤3：3-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-乙基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0004113480860001242
将4-溴-N'-羟基-2,6-二甲氧基苯甲脒(900mg，3.3mmol，1当量)、丙酸乙酯(501.2mg，4.9mmol，563.1μL，1.5当量)和NaOH(196.3mg，4.9mmol，1.5当量)于DMSO(15mL)中的混合物在30℃下搅拌2小时。将混合物过滤并且将滤饼进行干燥以产生呈白色固体形式的标题化合物(900mg，粗制)。
步骤4：3-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-5-乙基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0004113480860001243
在20℃下在N2下以一部分向7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(100mg，504.5μmol，1当量)、3-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-5-乙基-1,2,4-噁二唑(165.9mg，529.7μmol，1.0当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(20.6mg，25.2μmol，0.05当量)于DMA(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(493.1mg，1.5mmol，3当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物添加到饱和NH4Cl(水溶液，50mL)中然后用EtOAc萃取(50mL，3mL)。将合并的有机相用盐水(50mL)进行洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件，柱：飞诺美Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-40％，10分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(31.7mg，73.4μmol，14.6％产率，99.6％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.33(t,J＝7.61Hz,3H)3.02(q,J＝7.50Hz,2H)3.82(s,6H)3.89(s,3H)7.04(s,2H)7.25(dd,J＝7.17,1.21Hz,1H)7.88(s,2H)8.09(s,1H)8.36(s,1H)8.73(d,J＝7.28Hz,1H).
实例62：3-(4-(7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0004113480860001251
根据实例61中描述的程序使用适当取代的起始材料制备标题化合物。产率：29.1mg；92.3％纯度。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(d,J＝7.2Hz,1H),8.44(s,1H),8.21-8.06(m,3H),7.90(d,J＝8.8Hz,4H),7.28(br d,J＝6.1Hz,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),2.70(s,3H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H).
实例63：4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001252
步骤1：6-(1-乙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0004113480860001261
将6-溴吡咯并[1,5-a]嘧啶(400mg，2.0mmol，1当量)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)吡唑(448.6mg，2.0mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(147.8mg，202.0μmol，0.1当量)、Na2CO3(428.2mg，4.0mmol，2当量)于二噁烷(3mL)和H2O(0.3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物添加到水(50mL)中并且用EtOAc萃取(20mL，3x)。将合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至0:1)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(250mg，粗制)。
步骤2：3-溴-6-(1-乙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0004113480860001262
在0℃下向6-(1-乙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶(240mg，1.1mmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加NBS(210.3mg，1.2mmol，1.0当量)，并且将所产生的混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物添加到水(20mL)中并且用DCM萃取(10mL，3x)。将合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体形式的标题化合物(320mg，粗制)。
步骤3：4-[6-(1-乙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001263
将3-溴-6-(1-乙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶(100mg，342.3μmol，1当量)、(4-腈苯基)硼酸(55.3mg，376.5μmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(25.1mg，34.2μmol，0.1当量)、Na2CO3(108.8mg，1.0mmol，3当量)于二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌3小时。将反应混合物浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：飞诺美Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8分钟)以产生呈绿色固体形式的标题化合物(12.2mg，36.7μmol，10.7％产率，94.4％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.53(d,J＝2.1Hz,1H),9.07(d,J＝2.1Hz,1H),8.90(s,1H),8.46(s,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,2H),8.14(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),4.21(q,J＝7.3Hz,2H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H).
实例64：4-[6-(1-环丙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001271
步骤1：6-(1-环丙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0004113480860001272
在N2下向6-溴吡咯并[1,5-a]嘧啶(200mg，1.0mmol，1当量)、1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)吡唑(260.1mg，1.1mmol，1.1当量)和Na2CO3(321.2mg，3.0mmol，3当量)于二噁烷(2mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(73.9mg，101.0μmol，0.1当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物在水(5mL)与乙酸乙酯(5mL，3x)之间进行划分。将有机相分离，用盐水(5mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型TLC进行纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝0:1)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(120mg，532.74μmol，52.75％产率)。
步骤2：6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3-碘-吡咯并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0004113480860001281
向6-(1-环丙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶(120mg，532.7μmol，1当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加NIS(239.7mg，1.1mmol，2当量)，并且将所产生的混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物在水(5mL)与乙酸乙酯(5mL，3x)之间进行划分。将有机相分离，用盐水(5mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体的标题化合物(180mg，粗制)。
步骤3：4-[6-(1-环丙基吡唑-4-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001282
在N2下向6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3-碘-吡咯并[1,5-a]嘧啶(180mg，512.6μmol，1当量)、(4-腈苯基)硼酸(75.3mg，512.6μmol，1当量)和Na2CO3(162.9mg，1.5mmol，3当量)于二噁烷(2mL)和H2O(0.4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(37.5mg，51.3μmol，0.1当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物在水(5mL)与乙酸乙酯(5mL，3x)之间进行划分。将有机相分离，用盐水(5mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：飞诺美Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，8分钟)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(3.9mg，11.2μmol，2.18％产率，93.3％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55-9.49(m,1H),9.52(d,J＝2.0Hz,1H),9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.90(s,1H),8.51(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,2H),8.13(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),3.87-3.70(m,1H),1.11-1.01(m,4H).
实例65：6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3-[4-(1-乙基三唑-4-基)-3,5-二甲氧基-苯基]吡咯并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001291
步骤1：5-溴-2-乙炔基-1,3-二甲氧基苯
Figure BDA0004113480860001292
向4-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(4g，16.32mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加K2CO3(6.77g，48.97mmol，3当量)和1-二氮-1-二甲氧基磷酰丙-2-酮(4.70g，24.48mmol，1.5当量),并且将所产生的混合物在20℃下搅拌12小时。将残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至20/1)以产生呈白色固体形式的标题化合物(2.5g，粗制)。
步骤2：4-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-1-乙基三唑
Figure BDA0004113480860001293
向5-溴-2-乙炔基-1,3-二甲氧基苯(1g，4.15mmol，1当量)于H2O(10mL)中的溶液中添加NaN3(539.32mg，8.30mmol，2当量)和CuI(158.00mg，829.60μmol，0.2当量)、(2R)-2-[(2R)-3,4-二羟基-5-氧代-2H-呋喃-2-基]-2-羟基乙醇钠(821.74mg，4.15mmol，1当量)和碘乙烷(323.47mg，2.07mmol，165.88μL，0.5当量)，并且将所产生的混合物在80℃下搅拌0.5小时。将反应混合物添加到水(20mL)中并且用EtOAc萃取(10mL，3x)。将合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)以产生呈白色固体形式的标题化合物(150mg，粗制)。
步骤3：4-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-乙基三唑
Figure BDA0004113480860001301
将4-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-1-乙基三唑(150mg，480.52μmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氮杂环戊硼烷(146.43mg，576.62μmol，1.2当量)、KOAc(94.32mg，961.04μmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(35.16mg，48.05μmol，0.1当量)于二噁烷(1mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在90℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩以产生呈黑色油形式的标题化合物(170mg，粗制)，在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤4：6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3-[4-(1-乙基三唑-4-基)-3,5-二甲氧基苯基]吡咯并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001302
在N2下向4-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氮杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-乙基三唑(150mg，417.56μmol，1当量)、6-(1-环丙基吡唑-4-基)-3-碘吡咯并[1,5-a]吡啶(160.83mg，459.32μmol，1.1当量)和Pd(dppf)Cl2(30.55mg，41.76μmol，0.1当量)于二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加Na2CO3(88.51mg，835.13μmol，2当量)，并且将所产生的混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：飞诺美Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％ NH3H2O)-ACN]；B％：25％-55％，12分钟)以产生呈灰色固体形式的标题化合物(2.1mg，4.61μmol，2.91％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.11(s,1H),8.48(s,1H),8.43(s,1H),8.09-8.05(m,2H),7.65(br d,J＝9.3Hz,2H),7.00(s,2H),4.48-4.40(m,2H),3.83(s,6H),3.78(br d,J＝3.8Hz,1H),1.51(t,J＝7.3Hz,3H),1.13-1.08(m,2H),1.03(br d,J＝5.0Hz,2H).
实例66：4-[7-(1-环丙基三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001311
步骤1：2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基乙炔基(三甲基)硅烷
Figure BDA0004113480860001312
在N2下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(2g，10.15mmol，1当量)、乙炔基(三甲基)硅烷(2.99g，30.45mmol，4.22mL，3当量)和TEA(4.11g，40.60mmol，5.65mL，4当量)于DMF(40mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(712.47mg，1.02mmol，0.1当量)和CuI(193.32mg，1.02mmol，0.1当量)，并且将所产生的混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL，3x)之间进行划分。将有机相分离，用盐水(100mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:0至2:1)以产生呈棕色油形式的标题化合物(1.4g，6.53mmol，64.35％产率)。
步骤2：7-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001313
向2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基乙炔基(三甲基)硅烷(800mg，3.73mmol，1当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.55g，11.20mmol，3当量)，并且将所产生的混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物在水(5mL)与乙酸乙酯(5mL，3x)之间进行划分。将有机相分离，用盐水(5mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体的标题化合物(200mg，粗制)。
步骤3：7-(1H-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001321
在N2下向7-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶(170mg，1.20mmol，1当量)和TMSN3(275.55mg，2.39mmol，314.55μL，2当量)于DMF中(1.8mL)和MeOH(0.2mL)中的溶液中添加CuI(11.39mg，59.79μmol，0.05当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过反相HPLC进行纯化(柱：C18 20-35um
Figure BDA0004113480860001322
40g；流动相：[水-ACN]；B％：0％-20％，30mL/分钟)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(150mg，810.00μmol，67.73％产率)。
步骤4：7-(1-环丙基三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001323
向7-(1H-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(120mg，648.00μmol，1当量)和环丙基硼酸(278.31mg，3.24mmol，6.49μL，5当量)于吡啶(512.57mg，6.48mmol，523.03μL，10当量)中的溶液中添加Cu(OAc)2(353.10mg，1.94mmol，3当量)和DIEA(837.50mg，6.48mmol，1.13mL，10当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌6小时。将混合物在水(5mL)与乙酸乙酯(5mL，3x)之间进行划分。将有机相分离，用盐水(5mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，8分钟)以产生呈灰色固体形式的标题化合物(15mg，66.59μmol，10.28％产率)。
步骤5：4-[7-(1-环丙基三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001324
在N2下向7-(1-环丙基三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(15mg，66.59μmol，1当量)、4-溴苯甲腈(12.12mg，66.59μmol，1当量)和Cs2CO3(43.39mg，133.19μmol，2当量)于DMA(0.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5.44mg，6.66μmol，0.1当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：飞诺美Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：28％-58％，8分钟)以产生呈灰色固体形式的标题化合物(9mg，27.17μmol，40.80％产率，98.526％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.76(d,J＝7.1Hz,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),8.06-7.98(m,3H),7.98-7.91(m,2H),7.48(br d,J＝7.3Hz,1H),4.21(td,J＝3.7,7.4Hz,1H),1.28(br d,J＝3.1Hz,2H),1.20-1.08(m,2H).
实例67：4-[7-(2-乙基四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001331
步骤1：咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
Figure BDA0004113480860001332
将2-氨基吡啶-4-甲腈(5g，41.9mmol，1当量)、2-氯乙醛(20.6g，104.9mmol，16.9mL，40％纯度，2.5当量)和NaHCO3(7.1g，83.9mmol，3.3mL，2当量)于EtOH(60mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除EtOH，并且将所产生的残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)以产生呈棕色油形式的标题化合物(7g，粗制)。
步骤2：7-(2H-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001333
将咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(1g，6.9mmol，1当量)、叠氮钠(454.2mg，6.9mmol，1当量)和NH4Cl(411.1mg，7.7mmol，1.1当量)于DMF(5mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时以产生呈黑色油形式的粗产物(1.3g，粗制)，所述粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3：7-(2-乙基四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure BDA0004113480860001341
在0℃下向7-(2H-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(150mg，805.7μmol，1当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(48.3mg，1.2mmol，60％纯度，1.5当量)，并且将所产生的混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加碘乙烷(125.7mg，805.7μmol，64.4μL，1当量)，并且将混合物在15℃下搅拌0.5小时。将反应混合物添加到水(20mL)中并且用EtOAc萃取(10mL，3x)。将合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈黑色油形式的标题化合物(170mg，粗制)。
步骤4：4-[7-(2-乙基四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲腈
Figure BDA0004113480860001342
将7-(2-乙基四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(170mg，793.6μmol，1当量)、4-溴苯甲腈(144.4mg，793.6μmol，1当量)、Cs2CO3(517.1mg，1.6mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(64.8mg，79.4μmol，0.1当量)于DMA(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫(3x)，并且然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物浓缩以产生粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC进行纯化(碱性条件；柱：沃特世X bridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：30％-60％，8分钟)以产生呈棕色固体形式的标题化合物(16.4mg，52.0μmol，6.6％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.88(br d,J＝7.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.14(br s,1H),8.08-8.02(m,2H),8.02-7.95(m,2H),7.62(br d,J＝7.3Hz,1H),4.83(q,J＝7.3Hz,2H),1.69-1.55(m,3H).
实例68：3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基氨甲酰基)苯基]-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860001351
步骤1：4-溴-2,6-二甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860001352
将4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(5g，19.92mmol，1当量)和NaOMe(5.38g，99.59mmol，5当量)于MeOH(80mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH，然后用水(100mL)进行稀释并且用EtOAc萃取(300mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生呈白色固体形式的标题化合物(8g，粗制)。
步骤2：4-溴-2,6-二甲氧基苯甲酸
Figure BDA0004113480860001353
将4-溴-2,6-二甲氧基苯甲酸甲酯(2g，7.27mmol，1当量)、NaOH(872.42mg，21.81mmol，3当量)于MeOH(50mL)、THF(20mL)和H2O(10mL)中的混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH和THF，然后添加HCl(12N,0.5mL)。将混合物过滤并且将滤饼在减压下浓缩以产生呈白色固体形式的标题化合物(1.8g，粗制)。
步骤3：4-溴-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0004113480860001354
向4-溴-2,6-二甲氧基苯甲酸(0.8g，3.06mmol，1当量)、2,2,2-三氟乙胺(333.89mg，3.37mmol，264.99μL，1.1当量)于DMF(15mL)中的溶液中添加DIEA(792.07mg，6.13mmol，1.07mL，2当量)和HATU(1.75g，4.60mmol，1.5当量)，并且将所产生的混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(50mL)进行稀释并且用EtOAc萃取(200mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至8/1)以产生呈白色固体形式的标题化合物(0.4g，粗制)。
步骤4：3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基氨甲酰基)苯基]-咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
Figure BDA0004113480860001361
向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.20g，1.14mmol，1当量)、4-溴-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(388.38mg，1.14mmol，1当量)和Cs2CO3(1.11g，3.41mmol，3当量)于DMAC(6mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(46.35mg，56.76μmol，0.05当量)，并且将所产生的混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(60mL)进行稀释并且用EtOAc萃取(200mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以产生残余物，所述残余物通过制备型TLC进行纯化(SiO2，乙酸乙酯:甲醇＝10:1)以产生呈黄色固体形式的标题化合物(350mg，粗制)。
步骤6：3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基氨甲酰基)苯基]咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-甲酸
Figure BDA0004113480860001362
将3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基氨甲酰基)苯基]咪唑并-[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(350mg，800.24μmol，1当量)、NaOH(64.02mg，1.60mmol，2当量)于MeOH(15mL)和H2O(5mL)中的混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH，然后将HCl(12N，0.2mL)添加到溶液中。将混合物过滤并且将滤饼在减压下浓缩以产生呈棕色固体形式的标题化合物(150mg，粗制)。
步骤7：3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基氨甲酰基)苯基]-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0004113480860001371
向3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(80mg，188.97μmol，1当量)、(6-甲基-3-吡啶基)甲胺(23.09mg，188.97μmol，1当量)和DIEA(48.85mg，377.95μmol，65.83μL，2当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(93.41mg，245.66μmol，1.3当量)，并且将所产生的混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤以产生残余物，所述残余物通过制备型HPLC进行纯化(柱：沃特世Xbridge Prep OBD C18150*40mm*10um；流动相：[水(0.05％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，8分钟)以产生呈白色固体形式的标题化合物(62.7mg，118.26μmol，62.58％产率，99.496％纯度)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ:8.66(d,J＝7.1Hz,1H),8.71-8.59(m,1H),8.47(s,1H),8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.79(dd,J＝2.1,8.1Hz,1H),7.47(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(s,2H),4.63(s,2H),4.08(q,J＝9.3Hz,2H),3.91(s,6H),2.54(s,3H).
生物测定
在实例A-D中使用了以下一般材料和方法。
基因表达分析
使用了Ocy454细胞的单细胞亚克隆(Wein等人,《骨与矿物质研究杂志：美国骨与矿物质研究学会官方杂志(Journal of Bone和Mineral Research:The Official Journalof the American Society for Bone and Mineral Research)》,2015,30(3):400-11)以进行所有实验。使细胞在补充有热灭活的10％胎牛血清和1％抗生素-抗真菌剂(GibcoTM)的α-MEM中在33℃下在5％ CO2的情况下传代。将细胞以50,000个细胞/mL接种并允许在33℃下在2-3天内达到融合。然后，将细胞从33℃转移到37℃以灭活温度敏感性T抗原并促进骨细胞分化。然后将细胞用来自10mM DMSO储备液的化合物以指示剂量以实验重复处理四小时。使用QIAshredder(凯杰公司(QIAGEN))和PureLink RNA小量试剂盒(InvitrogenTM)遵循制造商的说明从所培养的细胞中收集总RNA。将具有2-巯基乙醇的裂解缓冲液添加到冷PBS洗涤的细胞中并收集到QIAshredder中，然以15,000g离心3分钟。将流过液收集到新管中并且用PureLink RNA小量试剂盒进行RNA分离。对于qRT-PCR，cDNA用750ng RNA使用Primescript RT试剂盒(Takara公司(Takara Inc.))进行制备，并且用
Figure BDA0004113480860001381
Green
Figure BDA0004113480860001382
ROX(Quanta bio公司(Quanta bio))在StepOnePlusTM实时PCR系统(应用生物系统公司(Applied Biosystems))中使用针对每个靶向基因设计的特异性引物进行分析。使用2-ΔΔCT方法通过相对于β-肌动蛋白管家基因表达归一化计算相对表达，并且将相对表达呈现为相对于β-肌动蛋白的倍数增加。使用的引物为β-肌动蛋白(CCTCTATGCCAACACAGTGC(SEQ ID NO.1)和ACATCTGCTGGAAGGTGGAC(SEQ ID NO.2))、SOST(GCCTCATCTGCCTACTTGTG(SEQ ID NO.3)和CTGTGGCATCATTCCTGAAG(SEQ ID NO.4))和RANKL(GCTGGGCCAAGATCTCTAAC(SEQ ID NO.5)和GTAGGTACGCTTCCCGATGT(SEQ ID NO.6))。数据呈现示为最大RANKL诱导倍数对DMSO(媒剂)对照。
蛋白质印迹
如先前所述进行免疫印迹(参见例如，Wein等人,《自然通讯》,2016,7:13176；和Sato等人,《自然通讯》,2020,11(1):3282)。使用TNT(Tris-NaCl-Tween缓冲液，20mM Tris-HCl pH 8，200mM NaCl，含有蛋白酶抑制剂(PI)的0.5％ Triton X-100，1mM NaF，1mM DTT，1mM钒酸盐)制备全细胞裂解液。将粘附细胞用冰冷PBS洗涤，然后在冰上刮到TNT缓冲液中。然后，将材料转移到保持在冰上的艾本德管(Eppendorf tube)中，以最高速度涡旋30秒，然后在4℃下以最高速度离心6分钟。为了进行亚细胞分级，将细胞初始地重悬于冰上的低渗裂解缓冲液(20mM HEPES、10mM KCl、1mM MgCl2、0.1％ Triton X-100、补充有DTT的5％甘油、蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)中持续5分钟。将核粒料以5,000rpm旋转5分钟，并且将上清液保存为细胞质裂解液。之后，将核粒料在1mL低渗裂解缓冲液中洗涤一次。然后将核粒料重悬于高渗溶解缓冲液(20mM HEPES、400mM NaCl、1mM EDTA、0.1％ Triton X-100、补充有DTT的5％甘油、蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)中，然后涡旋两次持续30秒。将碎屑以14,000rpm旋转5分钟，并且将上清液保存为核裂解液。对于免疫印迹，将裂解液或免疫沉淀物通过SDS-PAGE分离，并且将蛋白质转移到硝化纤维素上。将膜用含5％乳的tris缓冲盐水加0.05％ Tween-20(TBST)封闭，并且与一级抗体一起在4℃下温育过夜。第二天，将膜洗涤，与适当的HRP偶联的二级抗体一起温育，并且用ECL蛋白质印迹底物(Pierce公司(Pierce))、ECL Plus蛋白质印迹底物(Pierce公司)或SuperSignal West Femto最大灵敏度底物(赛默飞世尔公司(Thermo scientific))检测信号。一级抗体phospho-HDAC4/5/7(S246/S259/S155)(细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology)，3443)和总HDAC5(测定生物技术公司(Assay Biotech),C0225)。
实例A：体外SIK2激酶测定
测定在碱反应缓冲液(20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1％ DMSO)中进行。将化合物溶解在含100％ DMSO的10mM储备液中。通过Integra Viaflo Assist在DMSO中进行连续稀释。使用浓度为2.5nM的重组SIK2。使用的底物为浓度为0.2mg/mL的pAMARA。激酶测定用2mM Mn2+补充，并且添加1μM ATP。将测定在室温下进行20分钟，之后添加33P-ATP(10μCi/μL)，然后在室温下温育另外120分钟。之后，通过过滤器结合方法检测掺入到pEY肽底物中的放射性。激酶活性数据表示为测试样品中相比于DMSO反应的其余激酶活性百分比。使用Prism(GraphPad软件)获得IC50值和曲线拟合。
实例B：基于NanoBRET细胞的目标接合试验
在反应生物学公司(Reaction Biology Corporation)(马尔文帕纳科公司(Malvern,PA))使用普洛麦格公司(Promega)的NanoBRET TE细胞内激酶检测平台在来自ATCC公司(ATCC)的HEK293细胞中以384孔板格式进行测定。将瞬时表达NanoLuc-SIK2融合载体的HEK293细胞接种到384孔板中。将细胞用NanoBRET示踪剂K-4进行预处理，然后用10点剂量反应格式的化合物处理60分钟。在Envision 2104多标签读取器上测量BRET信号。使用GraphPad Prism 4程序以S形剂量反应方程计算IC50值并且绘制IC50曲线。
实例C：CRTC2核移位
Figure BDA0004113480860001391
核移位细胞系被工程化为共表达两种融合蛋白：a)酶供体(ED)标记的靶蛋白；b)酶受体(EA)标记的TAZ结构域，其源自CBP/P300转录因子，定位于细胞核。信号传导通路的激活诱导ED标记的靶蛋白移位到细胞核中，这将迫使两个酶片段互补，并且引起将使底物水解并产生化学发光信号的功能酶的形成。在Eurofins DiscoverX公司(Eurofins DiscoverX)(加利福尼亚州弗里蒙特(Freemont,CA))的384个孔板中进行了U2OS CRTC2(TORC2)移位测定。将细胞用化合物以5点剂量反应格式(4倍连续稀释，其中最大剂量为10μM)以实验重复处理90分钟，然后在Envision2104多标签读取器上进行比色读数。在所有实验中，使用了毛喉素作为阳性对照，并且每种化合物诱导的最大CRTC2核移位表示为毛喉素刺激的信号的百分比。
在实例A-C中所述的测定中的一种或多种测定中对本文提供的化合物进行测试，并且代表性数据在表A中示出。
表A.
Figure BDA0004113480860001401
Figure BDA0004113480860001411
NA＝不可用
NI＝无抑制
实例D：代表性细胞数据
将U2OS CRTC2(TORC2)PathHunter细胞用指示剂量的实例51的化合物处理90分钟，之后测量核CRTC2移位。代表性数据在图4A中示出并且呈现为阳性对照(毛喉素)信号的百分比。
将Ocy454细胞用指示剂量的实例51的化合物处理4小时，之后进行RNA分离并通过RT-qPCR(相对于管家基因β-肌动蛋白归一化)测量SOST和RANKL表达。如图4B所示，用实例51的化合物进行的处理减少了SOST并且刺激RANKL表达。
将Ocy454细胞用指示剂量的实例51的化合物处理2小时，之后进行蛋白质分离和免疫印迹。如图4C所示，用实例51的化合物进行的处理降低了HDAC4/5磷酸化的水平，不影响总HDAC5蛋白质水平。这些数据表明了小分子SIK2/3抑制剂，即2-[2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-5-乙基-1,3,4-噁二唑(实例51)在生理相关的骨细胞培养模型中的PTH样效应。
实例E：基于细胞的数据
进行了基于细胞的测定来评估化合物51在生理相关的骨细胞培养模型中的效应。如图5A所示，用化合物51对Ocy454细胞进行的处理使已知SIK2/3底物HDAC4/5的磷酸化剂量依赖性减少。SIK底物磷酸化的改变导致下游基因表达改变。如图5B所示，化合物51对Ocy454细胞的处理引起对RANKL的诱导和SOST表达的抑制。
与第三方合同研究机构进行了另外的基于细胞的测定，以证实化合物51和其类似物的细胞效应。如图6A和6B所示，HEK293T细胞中的nanoBRET靶接合测定表明化合物51和化合物55在此测定中的选择性SIK2/SIK3接合。在这些测定中，化合物51的IC50被计算为对于SIK2为1.13nM，对于SIK3和为0.51nM，并且对于SIK1为32.2nM。化合物55的IC50被计算为对于SIK2为12.2nM，对于SIK3为4.48nM，并且对于SIK1为2.1μM。除了直接靶接合，还测量了化合物51促进CRTC2(被称为TORC2)的核移位的能力。进行此测定是因为SIK2和SIK3使CRTC2磷酸化并促进其细胞质保留。因此，SIK2/SIK3抑制应使CRTC2磷酸化减少并且使此蛋白质的核移位。事实上，CRTC2响应于化合物51的剂量增加而引起强大的核移位(图6C，EC50147nM)。这些结果显示出化合物51强效抑制细胞中的SIK2和SIK3。这些数据促进对化合物51在体内对骨量的影响的测试。
实例F：体内数据
基于初始小鼠药代动力学研究，在单次给药10mg/kg化合物51后口服利用度出色，其中最大血清浓度为11μM。在此(如图7所示)，将性腺机能正常的8周龄雄性小鼠(n＝10/组)用三种不同剂量的SK-124通过每日一次(每周7天)口服灌胃处理3周。另外，用口服媒剂溶液(阴性对照)对一组小鼠进行处理，并且用每日一次皮下hPTH(1-34)(80μg/kg)注射对另一组小鼠进行处理(阳性对照组)。如图8A所示，小鼠对化合物51处理耐受良好，无明显健康担忧或重量损失。在处理第13天进行口服灌胃之后2小时收集血清以测量化合物51药物水平(图8B)。在所有处理组中可检测到血清化合物51，并且在3个处理组中，化合物51血清水平以剂量依赖性方式增加。
在处理21天后测量所有5个处理组中的小鼠的血清矿物质代谢参数(在最终处理给药后2小时收集血清)。如图9所示，体内化合物51处理引起甲状旁腺激素(PTH)样效应，包含钙增加、1,25-维生素D水平提高并且血清PTH水平降低。相比之下，化合物51处理没有改变磷或BUN的血清水平。综上所述，这些矿物质代谢变化证明了化合物51处理的PTH样效应并且支持对此化合物的骨骼效应的进一步研究。接下来对处理21天后收集的样品上的血清骨转换标志物(P1NP，即骨形成的标志物；CTX，即骨吸收的标志物)进行测定。如图10所示，相比于媒剂，口服化合物51(40mg/kg)处理以与每日一次皮下PTH处理的方式类似的方式增加了P1NP和CTX。
接下来，使用显微CT评估了三周化合物51处理对股骨中的骨量的影响。如图11A和11B所示，化合物51(40mg/kg)处理以与皮下PTH注射的方式类似的方式增加了原发性骨松质骨量分数(BV/TV)和骨矿物质密度(BMD)。化合物51处理还增加了皮质骨组织矿物质密度(TMD)，如图7C中所示。化合物51处理对骨量的积极影响促进对负责的潜在细胞和分子机制的另外探索。如图12所示，来自胫骨的脱钙的石蜡包埋的切片表明，用化合物51(40mg/kg)处理的小鼠的小梁骨量增加、成骨细胞增加并且TRAP阳性破骨细胞增加。获得了股骨的非脱钙的塑料包埋的切片，并且通过静态和动态组织形态计量学对远侧干骺端中的小梁骨进行分析以对化合物51在骨细胞组成和活性水平下的影响进行定量。化合物51处理增加了小梁骨量、破骨细胞数量、成骨细胞数量和骨形成率(图13和14)。
已经确立了口服化合物51处理增加骨量和骨形成，评估了与这些细胞变化的分子相关性。对此，对从三周化合物51处理后的小鼠中分离出的皮质骨RNA进行分析并且对良好确立的骨细胞标志物基因进行RT-qPCR。与组织学和组织形态计量学结果一致，化合物51处理增加了Spp1和Ctsk的表达(图15)。先前的研究表明，SIK2和SIK3在调节骨硬化蛋白，即骨细胞衍生的骨形成的抑制剂，的表达中起关键作用。因此，通过RT-qPCR和免疫组织化学对骨硬化蛋白(由Sost基因编码)响应于化合物51处理在骨中的表达进行了评估。与先前用非特异性pan-SIK抑制剂和SIK2/SIK3基因缺失进行的研究一致，化合物51处理在体内降低了骨硬化蛋白基因表达(图16A)和蛋白质水平(图16B、C)。还对化合物55A(图17)进行了标识。此化合物的初始体外测试显示出显著有效的SIK2抑制(IC50<100pM)。
总之，口服施用强效/选择性SIK2/3抑制剂化合物51增加了骨形成和骨量，没有显著毒性。这些体内功效数据支持化合物在本权利要求内的用途，例如用于治疗骨质疏松症和相关肌肉骨骼适应症。
其它实施例
应理解，虽然已经结合其具体描述对本发明进行了描述，但前面的描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其它方面、优势和修改在以下权利要求的范围内。本发明所涉及领域的普通技术人员应当理解，本文关于本发明的任何特定方面和/或实施例描述的特征中的任何特征可以与本文描述的本发明的任何其它方面和/或实施例的其它特征中的任何特征中的一个或多个特征组合，其中在适当时进行修饰以确保组合的相容性。此类组合被视为本公开设想的本发明的一部分。

Claims (67)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0004113480850000011
或其药学上可接受的盐，其中：
V、W、X、Y和Z各自独立地为C或N；
其中V、W、X、Y和Z中的至少两者为N，并且包括V、W、X、Y和Z的环形成杂芳环；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R1选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)ORa1，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述5-10元杂芳基、所述4-10元杂环烷基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基-和所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基-各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-10元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基，其中所述10-14元杂环烷基和所述10-14元杂芳基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
每个R1A独立地选自卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、NO2、CN，其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基各自任选地被C1-4烷氧基取代；
R2选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R3选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R4选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基、NO2、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)N(Rc4)NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4和NRc4C(O)ORa4，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-10元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代；
Ra4、Rb4、Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
每个R4A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5-6元芳环，所述5-6元芳环任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7取代基取代；
R6选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
每个R7独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基、NO2、CN和ORa7，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7A取代基取代；
每个Ra7独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基；并且
每个R7A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、苯基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、5-6元杂芳基，并且其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基各自任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自H、卤基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、C6-10芳基-C1-6烷基-、C3-10环烷基-C1-6烷基-、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基、(5-10元杂芳基)-C1-6烷基、NO2、CN、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4和NRc4C(O)ORa4，其中所述C6-10芳基、所述C3-10环烷基、所述4-10元杂环烷基、所述5-10元杂芳基、所述C6-10芳基-C1-6烷基-、所述C3-10环烷基-C1-6烷基-、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自5-10元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自5-6元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述4-10元杂环烷基、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、甲基、吡唑基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、苯并咪唑基甲基、咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、苯并噁唑基甲基、氧杂环丁烷基甲基、氧杂环丁烷基乙基、硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基和2-氧杂螺[3.5]壬烷基，其中所述甲基、所述吡唑基、所述吡啶基甲基、所述吡啶基乙基、所述咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、所述苯并咪唑基甲基、所述咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、所述苯并噁唑基甲基、所述氧杂环丁烷基甲基、所述氧杂环丁烷基乙基、所述硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、所述2-氧杂螺[3.3]庚烷基和所述2-氧杂螺[3.5]壬烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基和CN，其中每个C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基取代。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1A独立地选自甲基、乙基、甲氧基甲基、环丙基、氧杂环丁烷基和CN。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自H和C1-6烷氧基。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自H和甲氧基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U为CR3。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自H、卤基和C1-6烷氧基。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自H、氟基、氯基和甲氧基。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U为N。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U"为CR6。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自H和C1-6烷氧基。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H。
22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U"为N。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、5-10元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、5-6元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc4和Rd4各自独立地选自H、乙基和三氟乙基。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自H、CN、噁二唑基和C(O)NHCH2CF3，其中所述噁二唑基任选地被1个或2个R4A取代基取代。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4A为独立选择的C1-6烷基。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4A为乙基。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U'为CR5。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自H、氟基、氯基、甲基和甲氧基。
33.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中U'为N。
34.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5-6元芳环，所述5-6元芳环任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7取代基取代。
35.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成6元芳环，所述6元芳环任选地被1个或2个独立选择的R7取代基取代。
36.根据权利要求1至22、34和35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R7独立地选自C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基和ORa7，其中所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基和所述5-10元杂芳基各自任选地被1个或2个独立选择的R7A取代基取代。
37.根据权利要求1至22和34至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Ra7为独立选择的4-10元杂环烷基。
38.根据权利要求1至22和34至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Ra7为氮杂环丁烷基。
39.根据权利要求1至22、34和35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R7独立地选自双环[1.1.1]戊烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基和氮杂环丁烷基氧基，其中所述双环[1.1.1]戊烷基、所述氮杂环丁烷基、所述吡咯烷基、所述哌啶基、所述吗啉基、所述咪唑基、所述氮杂螺[3.3]庚烷基、所述二氮杂螺[3.5]壬烷基、所述氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基和所述二氮杂螺[4.4]壬烷基各自任选地被1个或2个R7A取代基取代。
40.根据权利要求1至22和34至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R7A独立地选自C1-6烷基、氨基、C3-6环丙基和4-6元杂环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
41.根据权利要求1至22和34至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R7A独立地选自甲基、甲氧基乙基、氨基甲基、氨基、环丙基和氧杂环丁烷基。
42.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N；或者
X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N；或者
V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N；或者
V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N；
R1选自5-10元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述4-10元杂环烷基、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基；
每个R1A独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基和CN，其中每个C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基取代；
R2为H或C1-6烷氧基；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R3选自H、卤基和C1-6烷氧基；
R4选自H、5-10元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-10元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R4A取代基取代；
Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R4A为独立选择的C1-6烷基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成5-6元芳环，所述5-6元芳环任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R7取代基取代；
R6选自H和C1-6烷氧基；
每个R7独立地选自C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基和ORa7，其中所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基和所述5-10元杂芳基各自任选地被1个或2个独立选择的R7A取代基取代；
每个Ra7为独立选择的4-10元杂环烷基；并且
每个R7A独立地选自C1-6烷基、氨基、C3-6环丙基和4-6元杂环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
43.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N；或者
X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N；或者
V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N；或者
V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N；
R1选自5-6元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，其中所述4-10元杂环烷基、所述(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基和所述(5-10元杂芳基)-C1-6烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成10-14元杂环烷基或10-14元杂芳基；
每个R1A独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基和CN，其中每个C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基取代；
R2为H或C1-6烷氧基；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R3选自H、卤基和C1-6烷氧基；
R4选自H、5-6元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代；
Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R4A为独立选择的C1-6烷基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成6元芳环，所述6元芳环任选地被1个或2个独立选择的R7取代基取代；
每个R7独立地选自C3-10环烷基、4-14元杂环烷基、5-10元杂芳基和ORa7，其中所述C3-10环烷基、所述4-14元杂环烷基和所述5-10元杂芳基各自任选地被1个或2个独立选择的R7A取代基取代；
每个Ra7为独立选择的4-10元杂环烷基；并且
每个R7A独立地选自C1-6烷基、氨基、C3-6环丙基和4-6元杂环烷基，其中每个C1-6烷基任选地被氨基或C1-4烷氧基取代。
44.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
V、X和Z各自为C，并且W和Y各自为N；或者
X、Y和Z各自为C，并且V和W各自为N；或者
V、Y和Z各自为C，并且W和X各自为N；或者
V和Y各自为C，并且W、X和Z各自为N；
R1选自5-6元杂芳基、ORa1、C(O)NRc1Rd1和NRc1C(O)Rb1，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
Ra1、Rb1、Rc1和Rd1各自独立地选自H、甲基、吡唑基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、苯并咪唑基甲基、咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、苯并噁唑基甲基、氧杂环丁烷基甲基、氧杂环丁烷基乙基、硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基和2-氧杂螺[3.5]壬烷基，其中所述甲基、所述吡唑基、所述吡啶基甲基、所述吡啶基乙基、所述咪唑并[1,2-a]吡啶基甲基、所述苯并咪唑基甲基、所述咪唑并[4,5-c]吡啶基甲基、所述苯并噁唑基甲基、所述氧杂环丁烷基甲基、所述氧杂环丁烷基乙基、所述硫杂环丁烷基-(1,1-二氧化物)甲基、所述2-氧杂螺[3.3]庚烷基和所述2-氧杂螺[3.5]壬烷基各自任选地被1个或2个独立选择的R1A取代基取代；
或者Rc1和Rd1连同其所连接的氮一起形成1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪基；
每个R1A独立地选自甲基、乙基、甲氧基甲基和CN；
R2为H或C1-6烷氧基；
U为CR3或N；
U'为CR5或N；
U"为CR6或N；
R3选自H、卤基和C1-6烷氧基；
R4选自H、5-6元杂芳基、CN和C(O)NRc4Rd4，其中所述5-6元杂芳基任选地被1个或2个独立选择的R4A取代基取代；
Rc4和Rd4各自独立地选自H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R4A为独立选择的C1-6烷基；
R5选自H、卤基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成6元芳环，所述6元芳环任选地被1个或2个独立选择的R7取代基取代；
每个R7独立地选自双环[1.1.1]戊烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、氮杂螺[3.3]庚烷基、二氮杂螺[3.5]壬烷基、氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[4.4]壬烷基和氮杂环丁烷基氧基，其中所述双环[1.1.1]戊烷基、所述氮杂环丁烷基、所述吡咯烷基、所述哌啶基、所述吗啉基、所述咪唑基、所述氮杂螺[3.3]庚烷基、所述二氮杂螺[3.5]壬烷基、所述氧杂二氮杂螺[5.5]十一烷基和所述二氮杂螺[4.4]壬烷基各自任选地被1个或2个R7A取代基取代；并且
每个R7A独立地选自甲基、甲氧基乙基、氨基甲基、氨基、环丙基和氧杂环丁烷基。
45.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述式I化合物为式II化合物：
Figure FDA0004113480850000101
或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述式I化合物为式III化合物：
Figure FDA0004113480850000102
或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述式I化合物为式IV化合物：
Figure FDA0004113480850000111
或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述式I化合物为式V化合物：
Figure FDA0004113480850000112
或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0004113480850000113
Figure FDA0004113480850000121
Figure FDA0004113480850000131
Figure FDA0004113480850000141
Figure FDA0004113480850000151
Figure FDA0004113480850000161
Figure FDA0004113480850000171
Figure FDA0004113480850000181
或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0004113480850000182
或其药学上可接受的盐。
51.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
52.一种抑制盐诱导激酶(SIK)的活性的方法，所述方法包括使所述激酶与根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述化合物为盐诱导激酶2(SIK2)和盐诱导激酶3(SIK3)而非一种盐诱导激酶1(SIK1)的选择性抑制剂。
54.一种治疗患者的疾病的方法，其中所述疾病与盐诱导激酶的异常表达或活性相关，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述盐诱导激酶为盐诱导激酶2(SIK2)和盐诱导激酶3(SIK3)中的一种或多种。
56.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病选自癌症、炎性肠病、糖尿病、皮肤色素沉着病、骨质疏松症和肌肉骨骼疾病。
57.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病为癌症。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、急性髓系白血病和多发性骨髓瘤。
59.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病为炎性肠病。
60.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病为糖尿病。
61.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病为皮肤色素沉着病。
62.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病为骨质疏松症。
63.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病为骨关节炎。
64.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病为肌肉骨骼疾病。
65.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病为炎性关节炎性皮疹。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述炎性关节炎性皮疹为类风湿性关节炎。
67.根据权利要求54至66中任一项所述的方法，其中所述治疗包括增加所述患者的骨形成、增加所述患者的骨合成代谢和增加所述患者的骨量中的一种或多种。
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