CN116209441A

CN116209441A - 新型胺衍生物

Info

Publication number: CN116209441A
Application number: CN202180063922.5A
Authority: CN
Inventors: 东城慎吾; 浦边大辅; 渡边仁; 川畑亘; 森山英树; 朝光优子
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Carna Biosciences Inc
Current assignee: Carna Biosciences Inc
Priority date: 2020-09-18
Filing date: 2021-09-17
Publication date: 2023-06-02
Also published as: CA3191617A1; BR112023003807A2; AU2021343770A9; JPWO2022059779A1; AU2021343770A1; WO2022059779A1; US20230365589A1; EP4215534A4; TW202227459A; MX2023003245A; EP4215534A1; KR20230069162A

Abstract

本发明提供具有DYRK抑制活性且由式(I)所示的胺衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，A¹、A²、L¹、L²、X、Z、R¹和R⁴如说明书所定义。

Description

新型胺衍生物

技术领域

本发明涉及药物，特别是具有DYRK抑制作用的新型胺衍生物或其可药用盐。

背景技术

DYRK(双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶)是使酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸磷酸化的双特异性蛋白激酶之一。DYRK仅在自磷酸化的情况下发挥作为酪氨酸激酶的作用，并催化外源底物上的丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化。人类中已知DYRK家族的五个成员：DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、以及DYRK4(非专利文献1)。

已经广泛报道了DYRK1A与神经精神疾病有关。例如，在阿尔茨海默病患者中，β-淀粉样蛋白的表达与DYRK1A的表达显著一致(非专利文献2)，推测DYRK1A参与了被认为是阿尔茨海默病发病原因之一的tau蛋白(tau)的异常磷酸化(非专利文献3)。

另外，帕金森病是由对运动功能重要的多巴胺神经元的退化引起的神经退行性疾病，但认为其原因之一是线粒体功能障碍(非专利文献4)。已知一种被称为Parkin的参与蛋白降解的酶会代谢异常线粒体并抑制异常积累，但已报道DYRK1A抑制该Parkin蛋白的活性(非专利文献5)。

DYRK1A的基因位于唐氏综合征关键区，并且已经报道过表达DYRK1A的小鼠表现为神经精神功能障碍并表现为类唐氏综合征(非专利文献6)。还报道了DYRK1A表达在患有唐氏综合征的患者和唐氏综合征样模型小鼠的脑中增加(非专利文献7)。这些报道表明DYRK1A参与唐氏综合征患者神经症状的发作(非专利文献8)。

此外，据报道，早发性阿尔茨海默病经常发生在患有唐氏综合征的患者中，因此表明DYRK1A与阿尔茨海默病密切相关(非专利文献8)。

因此，认为抑制DYRK1A的化合物可用于治疗神经精神疾病如阿尔茨海默病、唐氏综合征、智力低下、记忆损伤、记忆丧失和帕金森病。

最近，已经报道DYRK1A在脑肿瘤如成胶质细胞瘤中高表达并调节表皮生长因子受体(EGFR)的表达(非专利文献9)。因此，认为抑制DYRK1A的化合物由于在EGFR依赖性脑肿瘤和其它肿瘤中抑制癌细胞的增殖而可用于治疗EGFR依赖性癌症。

抑制家族酶DYRK1B、DYRK2和DYRK3的化合物也被认为具有多种药物应用。例如，据报道DYRK1B在静止期(G0期)癌细胞中高表达并助长对各种化疗剂的抗性(非专利文献10)。还报道了抑制DYRK1B促进从G0期脱离并增强对化疗剂的敏感性(非专利文献11)。因此，认为抑制DYRK1B的化合物可用于治疗胰腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、结肠直肠癌和肺癌(非专利文献11、12、13、14和15)。

提示DYRK2控制p53诱导响应DNA损伤的细胞凋亡(非专利文献16)。此外，据报道抑制DYRK3的化合物可用于治疗镰状细胞性贫血和慢性肾病(非专利文献17)。

对于抑制DYRK的化合物，除了专利文献1之外，对于DYRK1A、DYRK1B抑制剂，也报道了专利文献2。但是，其中没有公开本发明的炔烃衍生物。

现有技术

专利文件

专利文献1：WO2010/10797

专利文献2：WO2013/26806

非专利文件

非专利文献1：Becker W.et al.,J.Biol.Chem.,1998,273,25893-25902

非专利文献2：Kimura R.et al.,Hum.Mol.Genet.,2007,16,15-23

非专利文献3：Ryoo SR.et al.,J.Biol.Chem.,2007,282,34850-34857非专利文献4：Narendra D.et al.,J.Cell.Biol.,2008,183,795-803

非专利文献5：Im E.,J.Neurochem.,2015,134,756-768

非专利文献6：Branchi I.et al.,J.Neuropathol.Exp.Neurol.,2004,63,429-440

非专利文献7：Dowjat WK.et al.,Neurosci.Lett.,2007,413,77-81

非专利文献8：Wegiel J.et al.,FEBS J.,2011,278,236-245

非专利文献9：Pozo N.et al.,J.Clin.Invest.,2013,123,2475-2487

非专利文献10：Deng X.et al.,Cancer Res.,2006,66,4149-4158

非专利文献11：Ewton DZ.et al.,Mol.Cancer Ther.,2011,10,2104-2114

非专利文献12：Deng X.et al.,Genes Cancer.,2014,5,201-211

非专利文献13：Yang C.et al.,Carcinogenesis.,2010,31,522-528非专利文献14：Jin K.et al.,J.Biol.Chem.,2009,284,22916-22925非专利文献15：Gao J et al.,Cancer Cell Int.2013,13,2

非专利文献16：Taira N.et al.,Mol.Cell.,2007,25,725-738

非专利文献17：Bogacheva O.et al.,J.Biol.Chem.,2008,283,36665-36675

发明内容

发明要解决的课题

本发明的目的是提供药物，特别是具有DYRK抑制作用的新型化合物。

用于解决课题的手段

即，本发明如下。

[项目1]

下式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

[式1]

其中

A¹表示氧原子或氮原子(＝N-)，

A²表示CR^B、CR^CR^D、氧原子或NR^A1，

L¹表示任选取代的亚甲基、任选取代的亚乙基、任选取代的次甲基、任选取代的乙叉基、＝N-、或NR^A2，

R^A1、R^A2、R^B、R^C和R^D各自独立地表示氢原子或任选取代的C_1-6烷基，

R¹表示氢原子、卤素原子、或任选取代的C_1-6烷基，

X表示碳原子或氮原子，

L²表示任选取代的C_1-4亚烷基，

R^E表示任选取代的C_1-6烷基，

Z表示-NR²R³或-OR⁷，

R⁷表示任选取代的C_1-6烷基、或与R⁴一起形成的任选取代的C_1-7亚烷基，其中R⁴和R⁷各自与它们所连接的碳原子和氧原子一起形成任选取代的5-11元饱和杂环，

R²表示氢原子、任选取代的C_1-6烷基、C(O)-R^E、C_3-10环烷基、C_2-6炔基、或4-11元饱和杂环的环状基团，

R³表示氢原子、任选取代的C_1-6烷基或C(O)-R^E，和

R⁴表示任选取代的C_1-6烷基，

其中R²和R³可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-11元饱和杂环，或者R³和R⁴可以与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-11元饱和杂环，或者由R²、R³和氮原子构成的饱和杂环上的任意碳原子可以与R⁴一起形成4-11元饱和杂环(如本文所用，也可以称作“化合物(1)”或“式(1)所示的化合物”)。

[项目2]

根据项目1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z表示-NR²R³，R²和R³各自独立地表示氢原子、任选取代的C_1-6烷基或C(O)-R^E，其中R²和R³可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元饱和杂环。

[项目3]

根据项目1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z表示-NR²R³，R³和R⁴可以与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-8元饱和杂环。

[项目4]

根据项目1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R¹是氢原子。

[项目5]

根据项目1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是碳原子。

[项目6]

根据项目5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A¹是氧原子，A²是亚甲基，L¹是亚甲基。

[项目7]

根据项目1、2、4、5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

式(1)由下式(1a)所示，

[式2]

其中

A²表示任选取代的亚甲基或氧原子，

L¹表示任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基，

L²表示任选取代的C_1-4亚烷基，

R²和R³各自独立地表示氢原子、任选取代的C_1-6烷基或C(O)-R^E，其中，R²和R³可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元饱和杂环，

R^E表示任选取代的C_1-6烷基，和

R⁴为任选取代的C_1-6烷基。

[项目8]根据项目7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²和R³各自独立地为任选取代的C_1-6烷基。

[项目9]

根据项目7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元饱和杂环。

[项目10]

根据项目7-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L²为C_1-3亚烷基。

[项目11]

根据项目1、3、4、5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

式(1)由下式(1b)所示，

[式3]

其中

A²表示任选取代的亚甲基或氧原子，

L¹表示任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基，

l和m各自独立地表示1、2或3，其中l和m的总计为5以下，

n表示1、2、3或4，

R²表示氢原子、任选取代的C_1-6烷基、C_3-10环烷基或C(O)-R^E，

R^E表示任选取代的C_1-6烷基，

R^F表示氢原子、卤素原子、或任选取代的C_1-6烷基，

当n为2、3或4时，各R^F可以相同或不同，相同碳原子上的两个R^F可以与它们各自所连接的碳原子一起形成由4-8元饱和杂环或3-8元饱和碳环组成的螺环，或者不同碳原子上的两个R^F可以键合到一起形成交联。

[项目12]

根据项目11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R²是氢原子、任选取代的C_1-6烷基或C_3-10环烷基。

[项目13]

根据项目11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R²是任选取代的C_1-6烷基。

[项目14]

根据项目11-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，l和m各自独立地为1或2。

[项目15]

根据项目1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z为-OR⁷，R⁴和R⁷与它们各自所连接的碳原子和氧原子一起形成任选取代的5-8元饱和杂环。

[项目16]

根据项目1或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

式(1)由下式(1c)所示，

[式4]

其中

A²表示任选取代的亚甲基或氧原子，

L¹表示任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基，

p和q各自独立地表示1、2或3，其中，p和q的总计为5以下，t表示1、2、3或4，

R^G表示氢原子、卤素原子、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6烷氧基或CN基，

当t为2、3或4时，各R^G可以相同或不同，相同碳原子上的两个R^G与它们各自连接的碳原子一起形成由4-8元饱和杂环或3-8元饱和碳环组成的螺环，或者不同碳原子上的两个R^G可以键合到一起形成交联。

[项目17]

根据项目1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自下述化合物中，

顺式-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例7)；

顺式-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基乙基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例8)；

顺式-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例9)；

顺式-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-乙基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例11)；

顺式-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2(1H)-酮(实施例14)；

顺式-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(丙-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例15)；

顺式-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氢咪唑并[4,5-c]氮杂

-2(1H)-酮(实施例17)；

(3aS,7aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(辛-3-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例19)；

(3aR,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例21)；

(4S,5R)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-[(吗啉-4-基)甲基]咪唑烷-2-酮(实施例23)；

(4R,5R)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基-5-[(吗啉-4-基)甲基]咪唑烷-2-酮(实施例24)；

(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例28)；

(3aR,7aS)-5-环丙基-3-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例34)；

(3aR,7aS)-5-环丙基-3-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例36)；

(3aR,7aR)-1-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例37)；

(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例38)；

(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例39)；

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例40)；

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例41)；

(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙基六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例42)；

(3aR,6S,7aR)-1-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙基六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例43)；

(4S,5S)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(甲氧基甲基)-4-甲基咪唑烷-2-酮(实施例44)；

(3aR,6aS)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例65)；

rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(辛-3-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例71)；

rac-(3aR,7aS)-5-环丁基-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例72)；

rac-(3aR,8aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(辛-3-基)八氢咪唑并[4,5-c]氮杂

-2(1H)-酮(实施例73)；

rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例76)；

rac-(3aR,7aS)-1-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例77)；

rac-(3aR,7aS)-1-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例78)；

rac-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例79)；

rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(辛-3-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例80)；

rac-(3aR,7aS)-3-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-(辛-3-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例81)；

rac-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-甲基八氢咪唑并[4,5-c]氮杂

-2(1H)-酮(实施例85)；

rac-(3aR,8aS)-3-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-5-(辛-3-基)八氢咪唑并[4,5-c]氮杂

-2(1H)-酮(实施例86)；

(3aS,6S,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5,6-二甲基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例93)；

rac-(3aR,7aS)-5-环丙基-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例98)；

rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例99)；

rac-[(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈(实施例100)；

rac-(3aR,6aS)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)六氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2(1H)-酮(实施例102)；

rac-[(3aR,6aS)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基]乙腈(实施例103)；

rac-(3aR,8aS)-5-环丙基-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢咪唑并[4,5-c]氮杂

-2(1H)-酮(实施例104)；

rac-(3aR,8aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氢咪唑并[4,5-c]氮杂

-2(1H)-酮(实施例105)；

rac-[(3aR,8aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氢咪唑并[4,5-c]氮杂

-5(1H)-基]乙腈(实施例106)；

rac-(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例107)；

rac-(3aR,7aS)-5-(2,2-二氟乙基)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例108)；

(3aR,7aS)-5-环丙基-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例110)；

[(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈(实施例112)；

(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(实施例114)；

(4S,5R)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-4-甲基咪唑烷-2-酮(实施例115)；

(4S,5R)-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基咪唑烷-2-酮(实施例116)；

(4S,5R)-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基咪唑烷-2-酮(实施例117)；

(4S,5R)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-4-甲基咪唑烷-2-酮(实施例118)；

rac-(3aR,7aR)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例120)；

rac-(3aR,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例121)；

(3aR,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例122)；

(3aR,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6,6-二甲基六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例124)；

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氢吡喃并[3,4-d]咪唑-6-甲腈(实施例127)；

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲氧基六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例129)；

(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-2-氧代八氢吡喃并[3,4-d]咪唑-6-甲腈(实施例131)；

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氢吡喃并[3,4-d]咪唑-6-甲腈(实施例133)；

(3aR,8aR)-1-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)六氢-1H-氧杂环庚三烯并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例135)；

(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-6-乙基六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例138)；

(3aR,6S,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基]-6-甲基六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例139)；

(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基]-6-(氟甲基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例140)；

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羟基甲基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例144)；

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羟基甲基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例146)；

(3aR,6R,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)-6-(羟基甲基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例147)；

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙炔基六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例149)；

(3aR,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-氟六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例151)；

(3aR,6S,6aS)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(羟基甲基)四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例157)；

(3aR,6S,6aS)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-(氟甲基)四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例159)；

(3aR,6R,6aS)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例161)；和

[(3aS,4R,6aR)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-4-基]乙腈(实施例162)。

[项目18]

药物，其包含项目1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

[项目19]

药物组合物，其包含项目1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

[项目20]

涉及DYRK的疾病的治疗剂和/或预防剂，其包含项目1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

[项目21]

根据项目20所述的治疗剂和/或预防剂，其中，涉及DYRK的疾病为额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆、血管性痴呆、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏病或抑郁症，以及智力低下、记忆损伤、记忆丧失、学习无能、智力残疾、认知功能障碍、轻度认知障碍或与其相关的痴呆症状，或脑肿瘤、胰腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、大肠癌、肺癌、骨吸收疾病、骨质疏松症、镰状细胞贫血、慢性肾病或骨吸收疾病。

[项目22]

涉及DYRK的疾病的治疗和/或预防方法，其包括对需要治疗的患者给予治疗有效量的项目1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

[项目23]

项目1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备涉及DYRK的疾病的治疗剂和/或预防剂中的用途。

[项目24]

根据项目1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防涉及DYRK的疾病。

[项目25]

药物，其通过将项目18所述的药物与选自被分类为抗癌剂、抗精神病药、抗痴呆药、抗癫痫药、抗抑郁药、胃肠药、甲状腺激素药或抗甲状腺药的药剂中的至少一种或多种药剂组合而得到。

[项目26]

根据项目18所述的药物，其用于与选自被分类为抗癌剂、抗精神病药、抗痴呆药、抗癫痫药、抗抑郁药、胃肠药、甲状腺激素药或抗甲状腺药的药剂中的至少一种或多种药剂组合而治疗额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆、血管性痴呆、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合征或抑郁症，以及并发症、智力低下、记忆损伤、记忆丧失、学习无能、智力残疾、认知功能障碍、轻度认知障碍，或治疗痴呆症状进展或预防与其相关的痴呆发病，或治疗脑肿瘤、胰腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、大肠癌、肺癌、骨吸收疾病、骨质疏松症、镰状细胞贫血、慢性肾病或骨吸收疾病。

发明效果

本发明人等为了解决上述课题而进行了各种研究，结果发现，上述式(1)所示的胺衍生物及其药学上可接受的盐是具有优异的DYRK抑制作用的优异的药物组，从而完成了本发明。本发明提供的化合物可以用作预防或治疗已知与DYRK1A介导的异常细胞应答有关的疾病的药物(药物组合物)，所述疾病例如精神病或神经病如阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏病或抑郁症、以及智力低下、记忆损伤、记忆丧失、学习无能、智力残疾、认知功能障碍、轻度认知障碍，或者可用作用于痴呆症状进展的治疗药或与其相关的痴呆发病、或进一步的肿瘤如脑肿瘤的预防药。本发明提供的化合物，作为DYRK1B抑制剂，可用作预防或治疗肿瘤如胰腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、大肠癌或肺癌的药物(药物组合物)。进一步，本发明提供的化合物可用作预防或治疗骨吸收疾病和骨质疏松症的药物(药物组合物)，因为DYRK2响应于DNA损伤而控制p53以诱导细胞凋亡。此外，本发明提供的化合物，作为DYRK3抑制剂，可用作预防或治疗镰状细胞贫血、慢性肾病、骨吸收疾病和骨质疏松症的药物(药物组合物)。此外，本发明提供的化合物，作为抑制DYRK的化合物，可用作与上述疾病相关的病理成像用试剂、或基础实验用或研究用试剂。

具体实施方式

以下将对本文中所用的术语进行说明。

“DYRK”表示双特异性酪氨酸磷酸化调节的蛋白激酶，并且意指DYRK家族(DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3和DYRK4)的一个或两个以上。

“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。卤素原子优选为氟原子。

“C_1-6烷基”意指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，“C₆烷基”意指具有6个碳原子的直链或支链饱和烃基。这同样适用于其它数字。C_1-6烷基优选为“C_1-4烷基”，更优选为“C_1-3烷基”。“C_1-3烷基”的具体例包括甲基、乙基、丙基和1-甲基乙基。“C_1-4烷基”的具体例除了作为“C_1-3烷基”的具体例所给出的那些之外，还包括丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基和2-甲基丙基。“C_1-6烷基”的具体例除了作为“C_1-4烷基”的具体例所给出的那些之外，还包括戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基和己基。

“C_1-6烷氧基”意指“C_1-6烷基氧基”，“C_1-6烷基”部分如“C_1-6烷基”所定义。“C_1-6烷氧基”优选为“C_1-4烷氧基”，更优选为“C_1-3烷氧基”。“C_1-3烷氧基”的具体例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和1-甲基乙氧基。“C_1-4烷氧基”的具体例除了作为“C_1-3烷氧基”的具体例所给出的那些之外，还包括丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基和2-甲基丙氧基。“C_1-6烷氧基”的具体例除了作为“C_1-4烷氧基”的具体例所给出的那些之外，还包括戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基和己氧基。

“C_1-6烷氧基羰基”是指被“C_1-6烷氧基”取代的“羰基”。“C_1-6烷氧基羰基”优选为“C_1-4烷氧基羰基”，更优选为“C_1-3烷氧基羰基”。“C_1-3烷氧基羰基”的具体例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和1-甲基乙氧基羰基。“C_1-4烷氧基羰基”的具体例除了作为“C_1-3烷氧基羰基”的具体例所给出的那些之外，还包括丁氧基羰基、1,1-二甲基乙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基和2-甲基丙氧基羰基。“C_1-6烷氧基羰基”的具体例除了作为“C_1-4烷氧基羰基”的具体例所给出的那些之外，还包括戊氧基羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、1,2-二甲基丙氧基羰基、1-甲基丁氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、1-甲基戊氧基羰基和己氧基羰基。

“C_1-7亚烷基”、“C_1-4亚烷基”或“C_1-3亚烷基”意指分别具有1-7、1-4或1-3个碳原子的直链或支链二价饱和烃基。“C_1-7亚烷基”优选为“C_1-4亚烷基”，“C_1-4亚烷基”优选为“C_1-3亚烷基”，“C_1-3亚烷基”优选为“C_1-2亚烷基”。“C_1-2亚烷基”的具体例包括亚甲基和亚乙基。“C_1-3亚烷基”的具体例除了作为“C_1-2亚烷基”的具体例所给出的那些之外，还包括亚丙基和1-甲基亚乙基。“C_1-4亚烷基”的具体例除了作为“C_1-3亚烷基”的具体例所给出的那些之外，还包括亚丁基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1-甲基亚丙基和2-甲基亚丙基。“C_1-7亚烷基”的具体例除了作为“C_1-4亚烷基”的具体例所给出的那些之外，还包括亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、亚己基、1,1-二甲基亚丁基、2,2-二甲基亚丁基、1,2-二甲基亚丁基、1,3-二甲基亚丁基、1,4-二甲基亚丁基、2,3-二甲基亚丁基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、亚庚基、1,1-二甲基亚戊基、2,2-二甲基亚戊基、3,3-二甲基亚戊基、1,2-二甲基亚戊基、1,3-二甲基亚戊基、1,4-二甲基亚戊基、1,5-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、2,4-二甲基亚戊基、2,5-二甲基亚戊基、1-甲基亚己基、2-甲基亚己基和3-甲基亚己基。

“C_2-6炔基”意指具有2-6个碳原子且具有1-3个三键的直链或支链饱和烃基。“炔基”优选为“C_2-4炔基”，更优选为“C_2-3炔基”。“炔基”的具体例包括乙炔基、炔丙基和2-丁炔基。

“C_3-10环烷基”意指具有3-10个碳原子的环状饱和烃基，并且也包括具有部分不饱和键的那些和具有交联结构的那些。“C_3-10环烷基”优选为“C_3-7环烷基”。“C_3-7环烷基”的具体例包括环丙基、环丁基、环丁基、环己基和环庚基。“C_3-10环烷基”的具体例除了作为“C_3-7环烷基”的具体例所给出的那些之外，还包括环辛基、环壬基、环癸基和金刚烷基。

“4-11元饱和杂环”意指含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的一个以上杂原子的单环或双环饱和杂环，并且也包括具有部分不饱和键的那些和具有交联结构的那些。“4-11元饱和杂环”优选为“4-8元饱和杂环”，更优选为“5-8元饱和杂环”，进一步优选为“5-7元饱和杂环”。“4-8元饱和杂环”的具体例包括氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷环、氮杂环辛烷环、吗啉环、哌嗪环、氧氮杂环辛烷环、氮杂双环庚烷环、氮杂双环辛烷环、氧杂环丁烷环、硫杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡喃环、硫代吗啉环和1,4-二氧杂环己烷环。“4-11元饱和杂环”的具体例除了作为“4-8元饱和杂环”的具体例所给出的那些之外，还包括氮杂环壬烷环、氧杂环壬烷环、氮杂环癸烷环、氧氮杂环癸烷环、氮杂环十一烷环、氮杂双环壬烷环和氮杂双环癸烷环。

“3-8元饱和碳环”意指单环或双环饱和脂肪族碳环，并且也包括具有部分不饱和键的那些和具有交联结构的那些。“3-8元饱和碳环”优选为“4-8元饱和碳环”，更优选为“5-8元饱和碳环”，进一步优选为“5-7元饱和碳环”。“3-8元饱和杂环”的具体例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、二环庚烷。

式(1)所示的结构式中，通过包括A¹、A²和L¹形成的三环杂环表示化学稳定的杂环，并且也包括具有部分不饱和键的那些。三环杂环优选具有以下所示的结构。

[式5]

“R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成的4-11元饱和杂环”、“R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成的4-11元饱和杂环”、以及“R²、R³和氮原子所构成的饱和杂环上的任意碳原子与R⁴一起形成的4-11元饱和杂环”意指含有一个或两个以上氮原子之外的杂原子作为成环原子的单环或双环饱和杂环，并且也包括具有部分不饱和键的那些和具有交联结构的那些。“R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成的4-11元饱和杂环”、“R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起形成的4-11元饱和杂环”、以及“R²、R³和氮原子所构成的饱和杂环上的任意碳原子与R⁴一起形成的4-11元饱和杂环”各自优选为“4-8元饱和杂环”。“4-8元饱和杂环”的具体例包括氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷环、氮杂环辛烷环、吗啉环、哌嗪环、氧氮杂环辛烷环、氮杂双环庚烷环和氮杂双环辛烷环。“4-11元饱和杂环”的具体例除了作为“4-8元饱和杂环”的具体例所给出的那些之外，还包括氮杂环壬烷环、氧杂环壬烷环、氮杂环癸烷环、氧氮杂环癸烷环、氮杂环十一烷环、氮杂双环壬烷环和氮杂双环癸烷环。

Z为-OR⁷时，“R⁴和R⁷与它们各自所连接的碳原子和氧原子一起形成的5-11元的饱和杂环”意指含有一个或两个以上氧原子之外的杂原子作为成环原子的单环或双环饱和杂环，并且也包括具有部分不饱和键的那些和具有交联结构的那些。“R⁴和R⁷与它们各自所连接的碳原子和氧原子一起形成的5-11元的饱和杂环”优选为“5-8元饱和杂环”。“5-8元饱和杂环”的具体例包括四氢呋喃环、四氢吡喃环、氧杂环庚烷环和氧杂环辛烷环。“5-11元的饱和杂环”的具体例除了作为“5-8元饱和杂环”的具体例所给出的那些之外，还包括氧杂环壬烷环、氧杂环癸烷环和氧杂环十一烷环。

如本文所用，例如，以横跨下式(W)所示的吡咯烷环的方式画出的取代基的键意指在吡咯烷环上的任意可取代的位置处被一个取代基取代，具体而言，下式(W-1)或(W-2)所示的化合物包括在下式(W)所示的化合物中。

[式6]

式(1)所示的本发明的化合物中，A¹、A²、L¹、L²、R^A1、R^A2、R^B、R^C、R^D、R^E、R^F、R¹、R²、R³、R⁴、X、l、m、n、Z、R⁷、p、q、t和R^G的定义和优选范围如下所述，本发明的技术范围并不限于以下列出的化合物的范围。

A¹为氧原子或氮原子(＝N-)，优选为氧原子。

A²为CR^B、CR^CR^D、氧原子或NR^A1，优选为CR^CR^D或氧原子，更优选为亚甲基或氧原子。

L¹为任选取代的亚甲基、任选取代的亚乙基、任选取代的次甲基、任选取代的乙叉基或＝N-，优选为亚甲基。

L²为任选取代的C_1-4亚烷基，优选为亚甲基、亚乙基或亚丙基。L²更优选为亚甲基或亚乙基。

R^A1、R^A2、R^B、R^C和R^D各自为氢原子或任选取代的C_1-6烷基，优选为氢原子。

R^E和R^G各自为任选取代的C_1-6烷基，优选为甲基。

R^F为氢原子、卤素原子或任选取代的C_1-6烷基，优选为氢原子或任选取代的C_1-6烷基。

R¹为氢原子、卤素原子或任选取代的C_1-6烷基，优选为氢原子或卤素原子，更优选为氢原子。

R²为氢原子、任选取代的C_1-6烷基、C(O)-R^E、C_3-10环烷基、C_2-6炔基或4-11元饱和杂环的环状基团，优选为氢原子、任选取代的C_1-6烷基或C_3-10环烷基，更优选为为氢原子或任选取代的C_1-6烷基。

R³为氢原子、任选取代的C_1-6烷基或C(O)-R^E，优选为氢原子或任选取代的C_1-6烷基。

R⁴为任选取代的C_1-6烷基，优选为任选取代的C_1-4烷基，更优选为甲基或乙基。

X为碳原子或氮原子，优选为碳原子。

l、m、p和q各自为1、2或3，优选为1或2。

n和t各自为1、2、3或4，优选为1或2。

Z为-NR²R³或-OR⁷，当Z为-NR²R³时，优选R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元饱和杂环，或者R³和R⁴与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-8元饱和杂环；当Z为-OR⁷时，R⁷为任选取代的C_1-6烷基、或与R⁴一起形成的任选取代的C_1-7亚烷基，优选为任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基，且R⁴和R⁷与它们各自所连接的碳原子和氧原子一起形成任选取代的5-8元饱和杂环。

如本文所用，“任选取代的C_1-6烷基”被取代时的取代基是选自卤素原子、羟基(其中，该羟基任选被羟基的保护基取代)、任选取代的C_3-10环烷基和任选取代的C_1-6烷氧基、C_2-6炔基、腈、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基和4-11元饱和杂环(其中，该饱和杂环任选被任选取代的C_1-6烷基、卤素原子和氮原子的保护基取代)中的一个以上的取代基，并且此类取代基的取代发生在任何可取代的位置。取代基的数目优选为1-5，更优选为1-3。当发生两个以上取代基的取代时，这些取代基可以相同或不同。

如本文所用，“任选取代的C_3-10环烷基”被取代时的取代基是选自卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-10环烷基中的一个以上的取代基，并且此类取代基的取代发生在任何可取代的位置。取代基的数目优选为1-5，更优选为1-3。当发生两个以上取代基的取代时，这些取代基可以相同或不同。

如本文所用，“任选取代的C_1-6烷氧基”被取代时的取代基是选自卤素原子、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷基中的一个以上的取代基，并且此类取代基的取代发生在任何可取代的位置。取代基的数目优选为1-5，更优选为1-3。当发生两个以上取代基的取代时，这些取代基可以相同或不同。

如本文所用，“任选取代的C_1-7亚烷基”、“任选取代的C_1-4亚烷基”和“任选取代的C_1-3亚烷基”各自被取代时的取代基是选自卤素原子、羟基、任选被卤素原子或羟基取代的C_1-6烷基(其中该羟基任选被羟基的保护基取代)、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、腈、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基、C_2-6炔基、氧代基和4-11元饱和杂环(其中，该饱和杂环任选被任选取代的C_1-6烷基、卤素原子和氮原子的保护基取代)中的一个以上的取代基，并且此类取代基的取代发生在任何可取代的位置。取代基的数目优选为1-5，更优选为1-3。当发生两个以上取代基的取代时，这些取代基可以相同或不同，相同碳原子上的两个取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成由4-8元饱和杂环或3-8元饱和碳环组成的螺环。

如本文所用，“任选取代的亚乙基”被取代时的取代基是选自任选被卤素原子或羟基取代的C_1-6烷基(其中，该羟基任选被羟基的保护基取代)、腈、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基、C_2-6炔基、4-11元饱和杂环(其中，该饱和杂环任选被任选取代的C_1-6烷基、卤素原子和氮原子的保护基取代)和氧代基中的一个以上的取代基，并且此类取代基的取代发生在任何可取代的位置。取代基的数目优选为1-4。当发生两个以上取代基的取代时，这些取代基可以相同或不同，相同碳原子上的两个取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成由4-8元饱和杂环或3-8元饱和碳环组成的螺环。

如本文所用，“任选取代的亚甲基”、“任选取代的次甲基”和“任选取代的乙叉基”各自被取代时的取代基是选自任选被卤素原子或羟基取代的C_1-6烷基(其中，该羟基任选被羟基的保护基取代)、腈、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基、C_2-6炔基、氧代基和4-11元饱和杂环(其中，该饱和杂环任选被任选取代的C_1-6烷基、卤素原子和氮原子的保护基取代)中的一个以上的取代基，并且此类取代基的取代发生在任何可取代的位置。取代基的数目优选为1-4。当发生两个以上取代基的取代时，这些取代基可以相同或不同，相同碳原子上的两个取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成由4-8元饱和杂环或3-8元饱和碳环组成的螺环。

如本文所用，“任选取代的4-11元饱和杂环”、“任选取代的4-8元饱和杂环”、“任选取代的5-8元饱和杂环”和“任选取代的5-11元的饱和杂环”各自任选具有的取代基是选自卤素原子、羟基、任选被卤素原子或羟基取代的C_1-6烷基(其中，该羟基任选被羟基的保护基取代)、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、腈、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基、C_2-6炔基、氧代基和4-11元饱和杂环(其中，该饱和杂环任选被任选取代的C_1-6烷基、卤素原子和氮原子的保护基取代)中的一个以上的取代基，并且此类取代基的取代发生在任何可取代的位置。取代基的数目优选为1-5，更优选为1-3。当发生两个以上取代基的取代时，这些取代基可以相同或不同，环上的相同碳原子上的两个取代基可以与它们所连接的碳原子一起形成由4-8元饱和杂环或3-8元饱和碳环组成的螺环，或者环上的不同碳原子上的两个取代基可以结合形成交联。

式(1)所示的本发明的化合物中，优选的化合物的实例包括下述化合物或其药学上可接受的盐。

化合物，其中A¹为氧原子，A²为亚甲基，L¹为亚甲基，L²为任选取代的C_1-4亚烷基，X为碳原子，R¹为氢原子，且R²、R³和R⁴各自为任选取代的C_1-6烷基。

化合物，其中A¹为氧原子，A²为亚甲基，L¹为亚甲基，L²为亚甲基或亚乙基，X为碳原子，R¹为氢原子，R²和R³各自为任选取代的C_1-6烷基，且R⁴为甲基或乙基。

化合物，其中A¹为氧原子，A²为亚甲基，L¹为亚甲基，L²为任选取代的C_1-4亚烷基，X为碳原子，R¹为氢原子，R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-11元饱和杂环，且R⁴为任选取代的C_1-6烷基。

化合物，其中A¹为氧原子，A²为亚甲基，L¹为亚甲基，L²为亚甲基或亚乙基，X为碳原子，R¹为氢原子，R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元饱和杂环，且R⁴为甲基或乙基。

化合物，其中A¹为氧原子，A²为亚甲基，L¹为亚甲基，X为碳原子，R¹为氢原子，R²为氢原子或任选取代的C_1-6烷基，R³和R⁴与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-11元饱和杂环。

化合物，其中A¹为氧原子，A²为亚甲基，L¹为亚甲基，X为碳原子，R¹为氢原子，R²为任选取代的C_1-6烷基，R³和R⁴与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-8元饱和杂环。

化合物，其中A¹和A²各自为氧原子，L¹为亚甲基或亚乙基，X为碳原子，R¹为氢原子，L²为任选取代的C_1-4亚烷基，且R²、R³和R⁴各自为任选取代的C_1-6烷基。

化合物，其中A¹和A²各自为氧原子，L¹为亚甲基或亚乙基，X为碳原子，L²为任选取代的C_1-4亚烷基，R¹为氢原子，R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-11元饱和杂环，且R⁴为任选取代的C_1-6烷基。

化合物，其中A¹和A²各自为氧原子，L¹为亚甲基或亚乙基，X为碳原子，R¹为氢原子，R²为氢原子或任选取代的C_1-6烷基，且R³和R⁴与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-11元饱和杂环。

化合物，其中A¹为氧原子，A²为亚甲基，L¹为亚甲基或亚乙基，L²为任选取代的C_1-4亚烷基，X为碳原子，R¹为氢原子，Z为-OR⁷，R⁷为与R⁴一起形成的任选取代的C_1-7亚烷基，且R⁴和R⁷与它们各自所连接的碳原子和氧原子一起形成任选取代的5-11元的饱和杂环。

化合物，其中A¹为氧原子，A²为亚甲基，L¹为亚甲基或亚乙基，L²为亚甲基或亚乙基，X为碳原子，R¹为氢原子，Z为-OR⁷，R⁷为与R⁴一起形成的任选取代的C_1-7亚烷基，且R⁴和R⁷与它们各自所连接的碳原子和氧原子一起形成任选取代的5-11元的饱和杂环。

化合物，其中A¹和A²各自为氧原子，L¹为亚甲基或亚乙基，L²为任选取代的C_1-4亚烷基，X为碳原子，R¹为氢原子，Z为-OR⁷，R⁷为与R⁴一起形成的任选取代的C_1-7亚烷基，且R⁴和R⁷与它们各自所连接的碳原子和氧原子一起形成任选取代的5-11元的饱和杂环。

化合物，其中A¹和A²各自为氧原子，L¹为亚甲基或亚乙基，L²为亚甲基或亚乙基，X为碳原子，R¹为氢原子，Z为-OR⁷，R⁷为与R⁴一起形成的任选取代的C_1-7亚烷基，且R⁴和R⁷与它们各自所连接的碳原子和氧原子一起形成任选取代的5-11元的饱和杂环。

式(1)所示的本发明的化合物中，优选的化合物的具体例包括下述化合物或其药学上可接受的盐。

-2(1H)-酮(实施例17)；

-2(1H)-酮(实施例73)；

-2(1H)-酮(实施例85)；

-2(1H)-酮(实施例86)；

-2(1H)-酮(实施例104)；

-2(1H)-酮(实施例105)；

-5(1H)-基]乙腈(实施例106)；

式(1)所示的本发明的化合物中，更优选的化合物的具体例包括下述化合物或其药学上可接受的盐。

-2(1H)-酮(实施例73)；

-2(1H)-酮(实施例104)；

(3aR,6R,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-乙炔基六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例149)；和

(3aR,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-氟六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮(实施例151)。

以下，将参考实施例说明本发明中的式(1)所示的化合物的制造方法，但本发明不限于此。

本发明的化合物通过以下所示的制备方法和组合已知化合物和已知合成方法的方法来合成。

反应方案中的各化合物还包括其盐，盐的例子包括与化合物(1)的盐相同的盐。这些反应仅仅是实例，并且本发明的化合物也可以通过基于熟悉有机合成的人员的知识的其它方法适当地制备。

在以下说明的各制造方法中，即使没有具体指定保护基团的使用，当存在需要保护的官能团时，可以根据需要保护官能团，并在反应完成之后或在进行一系列反应之后使其脱保护，由此获得目标产物。

作为保护基团，可以使用例如文献(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroups in Organic Synthesis,"3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999))中记载的通常的保护基团，更具体地，氨基的保护基团的实例包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、二甲基甲酰胺、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基和四氢吡喃基，羟基的保护基团的实例包括三烷基甲硅烷基、乙酰基、苄基、四氢吡喃基和甲氧基甲基，醛基的保护基团的实例包括二烷基缩醛和环状烷基缩醛，并且羧基的保护基团的实例包括叔丁基酯、原酸酯和酸酰胺。

这些官能团被保护的化合物也被上述式(1)的化合物所涵盖。

保护基团的导入和消除可以通过有机合成化学中通常使用的方法(例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis,"3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999)中记载的方法)或与其类似的方法来进行。

制造方法1

式(1-9)所示的化合物例如通过以下所示的方法来制造。

[式7]

其中，R¹、R²、R³、R⁴、A¹、A²、L¹、L²、R^E和X如上述项目1中所定义；R^2a和R^3a各自表示任选取代的C_1-6烷基；R⁵表示任选取代的C_1-5烷基；LG表示离去基团(例如，碘原子、溴原子、氯原子或-O-取代的磺酰基(例如，甲磺酰基或对甲苯磺酰基))；并且PG表示保护基团(例如，叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基)。

步骤1-1：化合物(1-3)的制造步骤

化合物(1-3)可以通过与已知的合成方法(例如，Chemical&PharmaceuticalBulletin,1406,(2007)，或Advanced Synthesis&Catalysis,1643,(2005))类似的方法，使化合物(1-1)与化合物(1-2)反应而获得。作为化合物(1-1)，可以使用通过已知的合成方法(例如，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,28,(2007)，或J.Org.Chem.2613,(1986))或与之类似的合成方法制造的化合物。作为化合物(1-2)，可以使用市售品或通过已知的合成方法(例如，Tetrahedron Letters,946,(2015)，或Synlett,426,(1999))或与之类似的合成方法制造的化合物。

步骤1-2：化合物(1-4)的制造步骤

化合物(1-4)是通过与已知的合成方法(例如，Journal of Organic Chemistry,8693,(2003)或WO2013043001)类似的方法将化合物(1-3)环化而制造。

步骤1-3：化合物(1-5)的制造步骤

化合物(1-5)是通过与已知的合成方法(例如，Organic Letters,5136,(2015)，或Bioorganic&Medicinal Chemistry,822,(2008))类似的方法将化合物(1-4)环化而制造。

步骤1-4：化合物(1-9)的制造步骤

化合物(1-9)可以通过将化合物(1-5)与化合物(1-6)在惰性溶剂中，在硼氢化物和根据需要的酸的存在下反应而得到。作为化合物(1-6)，可以使用市售品或通过已知的合成方法(例如，US200619965、或Journal of Medicinal Chemistry,3680,(2003))或与之类似的合成方法制造的化合物。

惰性溶剂的具体例包括醚系溶剂如四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；卤代烃如氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；质子极性溶剂如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或水；以及它们的混合溶剂。惰性溶剂优选为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲醇。

酸的具体例包括羧酸如甲酸、丙酸、乙酸或三氟乙酸；以及无机酸如盐酸。

硼氢化物的具体例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠。硼氢化物优选为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。

反应温度没有特别限制，通常从0℃至所用溶剂的沸点的范围内选择。反应温度优选为0℃至20℃。反应时间通常为30分钟至72小时。

化合物(1-9)还通过使用化合物(1-7)和碱，并使其与化合物(1-5)在惰性溶剂中，根据需要在卤化剂的存在下反应而制造。作为化合物(1-7)，可以使用市售品或通过已知的合成方法(例如，US2013/1503254或EP1679308,(2006))或与之类似的合成方法制造的化合物。

惰性溶剂的具体例包括醚系溶剂如四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；芳香族烃如甲苯、二甲苯或吡啶；非质子极性溶剂如乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜；卤代烃如氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，以及它们的混合溶剂。惰性溶剂优选为乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。

碱的具体例包括有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶；和无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾或氢氧化钠。碱优选为二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸铯。

卤化剂的具体例包括无机卤化物如碘化钾或碘化钠；和有机卤化物如四丁基碘化铵。

反应温度没有特别限制，通常从0℃至所用溶剂的沸点的范围内选择。反应温度优选为0℃-100℃。反应时间通常为30分钟至72小时。

化合物(1-9)还通过使用羧酸(1-8)和缩合剂或对应于羧酸(1-8)的酸酐，并使其与化合物(1-5)在惰性溶剂中，根据需要在碱和添加剂的存在下反应而制造。作为羧酸(1-8)或与之对应的酸酐，可以使用市售品或通过已知的合成方法(例如，Journal ofOrganicChemistry 2564,(1999)，或Organic Letters 4739,(2004))或与之类似的方法制造的化合物。

惰性溶剂的具体例包括醚系溶剂如四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；芳香族烃如甲苯、二甲苯或吡啶；非质子极性溶剂如乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜；卤代烃如氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，以及它们的混合溶剂。惰性溶剂优选为N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、氯仿或二氯甲烷。

缩合剂的具体例包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺、苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、二苯基膦酰二胺、N,N-羰基二咪唑、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。

添加剂的具体例包括N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、和3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪，反应可通过添加此类添加剂来进行。

碱的具体例包括有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。

反应温度没有特别限制，通常从约-20℃至所用溶剂的沸点的范围内选择。反应温度优选为0℃至20℃。反应时间通常为10分钟至48小时。

制造方法2

式(2-7)所示的化合物例如通过以下所示的方法来制造。

[式8]

其中，R¹、R²、R³、R⁴、A¹、A²、L¹、L²和X如上述项目1中所定义；LG表示离去基团(例如，碘原子、溴原子、氯原子或-O-取代的磺酰基(例如，甲磺酰基或对甲苯磺酰基)；并且PG表示保护基团(例如，叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基)。

步骤2-1：化合物(2-2)的制造步骤

化合物(2-2)是依照步骤1-1中记载的方法，通过使用化合物(1-1)和化合物(2-1)而制造的。作为化合物(2-1)，可以使用通过已知的合成方法(例如，ChemicalCommunications 7693,(2015)或WO2015061572)或与之类似的合成方法制造的化合物。

步骤2-2：化合物(2-3)的制造步骤

化合物(2-3)是依照步骤1-2中记载的方法，通过使用化合物(2-2)而制造的。

步骤2-3：化合物(2-4)的制造步骤

化合物(2-4)是通过使用化合物(2-3)并在保护基团的脱保护后依照步骤1-3中记载的方法而制造的。

步骤2-4：化合物(2-5)的制造步骤

当LG为取代的磺酰基时，化合物(2-5)可以通过将保护基团脱保护，然后使化合物(2-4)与磺酰氯在惰性溶剂中，在碱的存在下反应而得到。当LG是卤素时，化合物(2-5)可以通过将保护基团脱保护，然后使化合物(2-4)与卤化剂在惰性溶剂中反应而得到。

惰性溶剂的具体例包括醚系溶剂如四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；芳香族烃如甲苯或二甲苯；卤代烃如氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；非质子极性溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；以及它们的混合溶剂。惰性溶剂优选为四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷。

碱的具体例包括有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶。碱优选为三乙胺或二异丙基胺。

磺酰氯的具体例包括甲磺酰氯、一氯甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯和对硝基苯磺酰氯。磺酰氯优选为甲磺酰氯。

卤化剂的具体例包括亚硫酰氯、草酰氯和三溴化磷。卤化剂优选为亚硫酰氯或三溴化磷。

反应温度没有特别限制，通常从-20℃至所用溶剂的沸点的范围内选择。反应温度优选为0℃-60℃。反应时间通常为5分钟至24小时。

步骤2-5：化合物(2-7)的制造步骤

化合物(2-7)可以通过使化合物(2-5)与(2-6)在惰性溶剂中、在碱的根据需要的卤化物的存在下反应而得到。作为化合物(2-6)，可以使用市售品或通过已知的合成方法(例如，WO20073965或US2010216812)或与之类似的合成方法制造的化合物。

惰性溶剂的具体例包括醚系溶剂如四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；卤代烃如氯仿、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；非质子极性溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亚砜；以及它们的混合溶剂。惰性溶剂优选为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。

碱的具体例包括有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶；以及无机碱如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。

卤化物的具体例包括有机卤化物如四丁基碘化铵或四丁基溴化铵；以及无机卤化物如碘化钾、溴化钾、碘化钠或溴化钠。

反应温度没有特别限制，通常从-20℃至所用溶剂或化合物(2-6)的沸点的范围内选择。反应温度优选为0℃-120℃。反应时间通常为30分钟至72小时。

制造方法3

式(1-4)所示的化合物还通过例如以下所示的方法来制造。

[式9]

其中R¹、R²、R³、R⁴、A¹、A²、L¹、L²和X如上述项目1中所定义；R^3a各自表示任选取代的C_1-6烷基；LG表示离去基团(例如，碘原子、溴原子、氯原子或-O-取代的磺酰基(例如，甲磺酰基或对甲苯磺酰基))；并且PG表示保护基团(例如，叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基)。

步骤3-1：化合物(3-2)的制造步骤

化合物(3-2)是依照步骤1-1中记载的方法，通过使用化合物(1-1)和化合物(3-1)而制造的。作为化合物(3-1)，可以使用市售品或通过已知的合成方法(例如，WO2008136457或WO2014015905)或与之类似的合成方法制造的化合物。

步骤3-2：化合物(3-3)的制造步骤

化合物(3-3)是依照步骤1-2中记载的方法，通过使用化合物(3-2)而制造的。

步骤3-3：化合物(3-4)的制造步骤

化合物(3-4)是依照步骤2-4中记载的方法，通过使用化合物(3-3)而制造的。

步骤3-4：化合物(3-5)的制造步骤

化合物(3-5)是通过利用与已知的合成方法(例如,Journal of MedicinalChemistry 3918,(1995)或WO2015177326)类似的方法，通过使用化合物(3-4)对其进行合成而制造的。

步骤3-5：化合物(1-4)的制造步骤

化合物(1-4)也通过利用与已知的合成方法(例如，Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 5227(2007)或WO2016044641)类似的方法，通过使用化合物(3-5)对其进行合成而制造。

制造方法4

式(4-5)所示的化合物例如通过以下所示的方法来制造。

[式10]

其中，R¹、A¹、A²、L¹和X如上述项目1中所定义，R^G、p、q和t如上述项目16中所定义；Y表示卤素原子(例如，碘原子、溴原子或氯原子)；并且PG表示保护基团(例如，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基)。

步骤4-1：化合物(4-3)的制造步骤

化合物(4-3)是依照步骤1-1中记载的方法，通过使用化合物(4-1)和化合物(4-2)而制造的。作为化合物(4-1)，可以使用通过已知的合成方法(例如，Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,28,(2007)或Journal of Organic Chemistry 2613,(1986))或与之类似的合成方法制造的化合物。作为化合物(4-2)，可以使用市售品或通过已知的合成方法(例如，WO2012061418或WO2010097248)或与之类似的合成方法制造的化合物。

步骤4-2：化合物(4-4)的制造步骤

化合物(4-4)是通过使用化合物(4-3)并利用与已知的合成方法(例如，ChemicalCommunications 446,(2004)或Journal of Organic Chemistry8719,(2009))类似的方法将其环化而制造的。

步骤4-3：化合物(4-5)的制造步骤

化合物(4-5)是通过使用化合物(4-4)并在保护基团的脱保护后依照步骤1-3中记载的方法而制造的。

制造方法5

式(5-4)所示的化合物例如通过以下所示的方法来制造。

[式11]

其中，R¹、A¹、A²、L¹和X如上述项目1中所定义，R^G、p、q和t如上述项目16所定义。

步骤5-1：化合物(5-2)的制造步骤

化合物(5-2)是依照步骤1-1中记载的方法，通过使用化合物(1-1)和化合物(5-1)而制造的。作为化合物(5-1)，可以使用市售品或通过已知的合成方法(例如，Journal ofthe American Chemical Society,12521,(1996)或Green Chemistry 451,(2005))或与之类似的合成方法制造的化合物。

步骤5-2：化合物(5-3)的制造步骤

化合物(5-3)是依照步骤1-2中记载的方法，通过使用化合物(5-2)而制造的。

步骤5-3：化合物(5-4)的制造步骤

化合物(5-4)是依照步骤1-3中记载的方法，通过使用化合物(5-3)而制造的。

通过以适宜的组合进行上述方法，可以获得在期望位置具有期望官能团本发明的化合物。上述制造方法中的中间体和产物的分离和纯化可以通过适当组合通常的有机合成中所用的方法来进行，所述方法例如过滤、提取、洗涤、干燥、浓缩、结晶和各种色谱法。此外，这样的中间体也可以在不进行任何特别的纯化的情形下而进行后续反应。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐或磷酸盐，或有机酸盐如柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐。此外，碱加成盐的实例包括无机碱盐如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐或铝盐，或有机碱盐如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟基甲基)甲基胺]、叔丁胺、环己胺、二环己胺或N,N-二苄基乙胺。另外，“药学上可接受的盐”的实例还包括与碱性氨基酸或酸性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸或谷氨酸形成的氨基酸盐。

原料化合物和中间体的适宜的盐和作为药用原材料可接受的盐是常规的无毒盐，其实例包括酸加成盐如有机酸盐(例如，乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐或对甲苯磺酸盐)和无机酸盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐)，与氨基酸(例如，精氨酸、天冬氨酸或谷氨酸)形成的盐，金属盐如碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)和碱土金属盐(例如，钙盐或镁盐)，铵盐或有机碱盐(例如，三甲基胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐或N,N'-二苄基乙二胺盐)，并且此类无毒盐可以由本领域技术人员适宜选择。

上述制造方法中的一些原料化合物或中间体可以根据反应条件等以盐如盐酸盐的形式存在，并且可以以它们本身或游离形式使用。当原料化合物或中间体以盐的形式获得，并且要以游离形式使用或获得原料化合物或中间体时，该盐通过溶解或悬浮于合适的溶剂中，并用例如碱如碳酸氢钠水溶液对其进行中和，从而可以转化为游离形式。

对于一些化合物(1)或其药学上可接受的盐，可存在异构体如互变异构体如酮-烯醇形式、区域异构体、几何异构体或旋光异构体，并且包括这些异构体以及异构体以任何比例的混合物的所有可能的异构体均被本发明所涵盖。

此外，旋光异构体可以通过在上述制造方法的适当步骤中进行已知的分离步骤如使用旋光活性柱的方法或分级结晶方法来分离。此外，光学活性物质也可用作起始材料。

如本文所用，在化学结构式中具有立体化学(S,R)符号的化合物意指光学活性形式，当没有特别指出立体化学时，该化合物是指外消旋形式。关于本发明化合物的环脲部分，存在顺式或反式，特别是，当没有指出立体化学(S,R)时，该部分意指外消旋形式。

当要获得化合物(1)的盐时，如果能够获得化合物(1)的盐，则可以直接纯化该盐，如果化合物(1)以游离形式获得，则其盐可以通过将化合物(1)溶解或悬浮于合适的溶剂中并添加酸或碱来形成。此外，化合物(1)或其药学上可接受的盐可以以与水或各种溶剂的溶剂化物的形式存在，并且此类溶剂化物也被本发明所涵盖。

如本文所用，“氢原子”包括¹H和²H(D)，并且通过将式(1)所示的化合物中的任意一个或两个以上的¹H转化成²H(D)获得的氘转化形式也被式(1)所示的化合物所涵盖。

本发明的化合物可以通过口服给药或非肠道给药直接或者通过制成合适的剂型来给药。剂型的实例包括但不限于片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、液体剂、悬浮剂、注射剂、贴剂和糊剂。制剂是使用药学上可接受的添加剂通过已知方法制备的。作为添加剂，可根据目的使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、润滑剂、包衣剂、增溶剂、溶解助剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、调味剂等。具体地，其实例包括乳糖、甘露醇、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛和滑石。

本发明化合物的给药途径可以是口服给药、胃肠外给药或直肠给药，其日剂量根据化合物的类型、给药方法、患者的症状/年龄等而变化。例如，在口服给药的情况下，通常每kg人或哺乳动物体重约0.01至1000mg，更优选约0.1至500mg可以以一至几个分剂量给药。在胃肠外给药如静脉注射的情况下，通常可以给予例如每kg人或哺乳动物体重约0.01至300mg，进一步优选约1至100mg。

此外，本发明的化合物(1)或其药学上可接受的盐可以用作DYRK抑制剂，用作与上述疾病相关的病理成像用试剂或者基础实验用或研究用试剂。

实施例

以下，通过实施例、参考例和试验例对本发明进行更具体的说明，但本发明完全不受它们限制。以下实施例和参考例中显示的化合物名称不一定遵循IUPAC命名法。

本文中可使用以下缩写。

(Boc)₂O:二碳酸二叔丁酯

Cbz:苄氧基羰基

DIAD:偶氮二甲酸二异丙酯

Boc:叔丁氧基羰基

Bn:苄基

TBDMS:叔丁基二甲基甲硅烷基

Ac:乙酰基

Ms:甲磺酰基

DMSO:二甲基亚砜

Ts:对甲苯磺酰基

Tf:三氟甲磺酰基

Rt:保留时间

实施例和参考例的各化合物的物理性质数据在以下条件下测量。

核磁共振波谱(¹H-NMR):

使用的装置:JEOL JNM-AL400；Brucker AVANCE 400Spectrometer

液相色谱/质谱(LC/MS):

(1)方法A和方法B

检测装置:ACQUITY(R)SQ deteceter(Waters Corporation)

HPLC:ACQUITY UPLC(R)

系统柱:Waters ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7um,2.1mm×30mm)

流速:0.8mL/min；检测UV:220nm和254nm；温度:40℃

[表1]

(2)方法C

检测装置:ACQUITY(R)QDa deteceter(Waters Corporation)

HPLC:ACQUITY UPLC(R)

系统柱:Waters ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7um,2.1mm×30mm)

流速:0.6mL/min；检测UV:20至400nm；温度:40℃

[表2]

(3)方法D

检测装置:ACQUITY(R)SQ deteceter 2(Waters Corporation)

HPLC:ACQUITY UPLC(R)

系统柱:Waters ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7um,2.1mm×50mm)

流速:0.6mL/min；检测UV:210nm至400nm；温度:35℃

[表3]

(4)方法E

检测装置:LCMS-2010A(Shimadzu Corporation)

HPLC:Prominence(R)

系统柱:Cadenza CD-C18(3.0um,2.0mm×50mm)

流速:0.5mL/min；检测UV:215和254nm；温度:40℃

[表4]

参考例和实施例中的化合物名称通过使用ACD/Name(ACD/Labs12.0,AdvancedChemistry Development Inc.)来命名。

参考例1和参考例2

参考例1:顺式-3-氨基-4-{[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

参考例2:顺式-4-氨基-3-{[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氨基甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯

[式12]

在冰冷却下，将4-异硫氰酸根合-2,3-二氢苯并呋喃(886mg)添加至顺式-1-Boc-3,4-二氨基哌啶(1.08g)和N,N-二异丙基乙胺(647mg)的氯仿溶液(20mL)中，将所得混合物在冰冷却下搅拌2小时。反应混合物直接通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(参考例1:1.04g,参考例2:680mg)。

参考例1:LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):393.2/0.562(方法B)

参考例2:LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):393.2/0.559(方法B)

参考例3-7

参考例3-7的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例1和参考例2中记载的方法获得的。

[表5]

参考例8

顺式-4-氨基-3-[(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

[式13]

将碳酸氢钠(580mg)和三溴化苄基三甲基铵(2.69g)添加至参考例2的化合物(2.71g)的氯仿溶液(70mL)中，将将所得混合物搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到标题化合物(2.64g)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):391.2/0.600(方法B)

参考例9-13

参考例9-13的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例8中记载的方法获得的。

[表6]

参考例14

顺式-3-(7,8-二氢苯并呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯

[式14]

将三乙胺(0.162mL)和碳酸二(N-琥珀酰亚胺基)酯(99mg)添加至参考例8的化合物(151mg)的氯仿溶液(4mL)中，将所得混合物搅拌0.5小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到标题化合物(114mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):417.2/0.803(方法B)

参考例15-19

参考例15-19的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例14中记载的方法获得的。

[表7]

参考例20

(2S,3R)-3-(苄基氨基)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁-2-醇

[式15]

在冰冷却下，将三乙胺(2.4mL)、N,N-二甲基氨基吡啶(1.3mL)和氯化TBDMS添加至(2R,3S)-2-(苄基氨基)丁烷-1,3-二醇(4.46g)的氯仿溶液(65mL)中，将所得混合物在冰冷却下搅拌4小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(5.42g)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):310.3/0.872(方法A)

参考例21

参考例21的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例20中记载的方法获得的。

[表8]

参考例22

苄基[(2R,3S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟基丁烷-2-基]氨基甲酸苄酯

[式16]

将碳酸钠(5.57g)和氯甲酸苄酯(2.96mL)添加至参考例20的化合物(5.42g)的四氢呋喃(45mL)和水(30mL)的混合溶液中，将所得混合物在室温下搅拌14小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(6.61g)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):444.4/1.389(方法A)

参考例23

参考例23的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例22中记载的方法获得的。

[表9]

参考例24

苄基[(2S,3R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁烷-2-基]氨基甲酸苄酯

[式17]

在冰冷却下，将DIAD(3.81mL)滴加至参考例22的化合物(6.61g)、邻苯二甲酰亚胺(2.74g)和三苯基膦(4.89g)的甲苯溶液(60mL)中，然后将所得混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物减压浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(7.03g)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):573.4/1.488(方法A).

参考例25

参考例25的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例24中记载的方法获得的。

[表10]

参考例26

2-[(2R,3S)-3-氨基-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁烷-2-基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

[式18]

将氢氧化钯碳(1.63g)添加至参考例24的化合物(7.03g)的乙醇溶液(150mL)中，将所得混合物在氢气氛中在室温下搅拌35小时。反应混合物经由硅藻土过滤，然后减压浓缩。将残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(816mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):349.3/0.906(方法A).

参考例27

参考例27的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例26中记载的方法获得的。

[表11]

参考例28

N-[(2S,3S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丁烷-2-基]-N'-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)硫脲

[式19]

在冰冷却下，将二异丙基乙胺(0.65mL)和4-异硫氰酸根合-2,3-二氢苯并呋喃(226mg)添加至参考例27的化合物(444mg)的氯仿溶液(5mL)中，将所得混合物在常温下搅拌3小时。添加4-异硫氰酸根合-2,3-二氢苯并呋喃(22.6mg)，将所得混合物搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和水，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(660mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):526.3/1.251(方法B).

参考例29

参考例29的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例28中记载的方法获得的。

[表12]

参考例30

2-{(2S,3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-[(6,7-二氢呋喃并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)氨基]丁烷-2-基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮

[式20]

在常温下，将碳酸氢钠(105mg)添加至参考例28的化合物(660mg)的氯仿溶液(7mL)中。在冰冷却下添加三溴化苄基三甲基铵(441mg)，将所得混合物在冰冷却下搅拌2小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和水，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将咪唑(129mg)和氯化TBDMS(189mg)添加至残渣的氯仿/四氢呋喃溶液(4mL/8mL)中，将所得混合物搅拌4小时。添加咪唑(200mg)和氯化TBDMS(190mg)，将所得混合物搅拌1小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(596mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):524.4/1.353(方法A).

参考例31

参考例31的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例30中记载的方法获得的。

[表13]

参考例32

(2S,3S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N²-(6,7-二氢呋喃并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)丁烷-2,3-二胺

[式21]

将一水合肼(0.554mL)添加至参考例30的化合物(596mg)的甲醇/四氢呋喃溶液(10mL/10mL)中，将所得混合物在70℃下搅拌4小时。冷却至常温后，将乙酸乙酯(20mL)添加至反应混合物，将所得混合物搅拌20分钟。反应混合物经由硅藻土过滤，然后减压浓缩得到标题化合物(490mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):394.3/0.948(方法A).

参考例33

参考例33的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例32中记载的方法获得的。

[表14]

参考例34

(4S,5S)-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(6,7-二氢呋喃并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-4-甲基咪唑烷-2-酮

[式22]

将二异丙基乙胺(0.582mL)和碳酸二(N-琥珀酰亚胺基)酯(307mg)添加至参考例32的化合物(490mg)的氯仿溶液(10mL)中，将所得混合物搅拌2小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(295mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):420.3/1.241(方法A).

参考例35

参考例35的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例34中记载的方法获得的。

[表15]

参考例36

(4S,5S)-1-(6,7-二氢呋喃并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(羟基甲基)-4-甲基咪唑烷-2-酮

[式23]

将2M氯化氢乙醇溶液(1mL)添加至参考例34的化合物(295mg)的甲醇悬浮液(5mL)中，将所得混合物搅拌1小时。添加2M氯化氢乙醇溶液(4mL)，将所得混合物搅拌5小时。进一步添加2M氯化氢乙醇溶液(4mL)，将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿/乙醇(3/1)提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(235mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):306.1/0.600(方法B).

参考例37

参考例37的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例36中记载的方法获得的。

[表16]

参考例38

[(4S,5S)-3-(6,7-二氢呋喃并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-4-基]甲基甲磺酰酯

[式24]

在冰冷却下，将三乙胺(0.063mL)和甲磺酰氯(0.017mL)添加至参考例36的化合物(46mg)的四氢呋喃溶液(4mL)中，将所得混合物在室温下搅拌40分钟。在冰冷却下，将三乙胺(0.063mL)和甲磺酰氯(0.023mL)添加至反应混合物中，将所得混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和水，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到标题化合物(122mg)。允许进行后续反应而不进行进一步的纯化。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):306.1/0.600(方法B).

参考例39-41

参考例39-41的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例38中记载的方法获得的。

[表17]

参考例42

顺式-3,4-二叠氮基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

[式25]

将叠氮化钠(1.41g)添加至参考例41的化合物(1.25g)的二甲基甲酰胺溶液(5mL)中，将所得混合物在65℃下搅拌4小时，在70℃下搅拌8小时。添加二甲基亚砜(3mL)，将所得混合物在90℃下搅拌24小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(639mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):282.2/1.045(方法B).

参考例43

参考例43的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例42中记载的方法获得的。

[表18]

参考例44

顺式-3,4-二氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

[式26]

将氢氧化钯碳(130mg)添加至参考例42的化合物(639mg)的乙醇溶液(15mL)中，将所得混合物在氢气氛中搅拌8小时。反应混合物经由硅藻土过滤，然后减压浓缩。将残渣通过氨基硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(380mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):230.2/0.276(方法B).

参考例45

参考例45的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例44中记载的方法获得的。

[表19]

参考例46

5-溴-4-异硫氰酸根合-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯

[式27]

在冰冷却下，将硫光气(17.8mL)添加至5-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-胺(20g)的水(40mL)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(石油醚)纯化，得到标题化合物(10g)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ:7.18(1H,d,J＝8.4Hz),6.91(1H,d,J＝8.4Hz),6.22(2H,s).

参考例47

{(3R,4R)-4-[(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)氨基]氧杂环己烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯

[式28]

1,10-菲咯啉(84mg)、碳酸铯(1.51g)和碘化铜(I)(22mg)添加至参考例7的化合物(1.1g)的乙腈溶液(23mL)中，将所得混合物在95℃下搅拌4小时。反应混合物经由硅藻土过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(759mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.00(1H,d,J＝8.2Hz),6.68(1H,d,J＝8.2Hz),6.16(1H,s),6.07-5.99(2H,m),5.27(1H,s),4.21(1H,d,J＝8.2Hz),4.05(1H,s),3.97(1H,dd,J＝4.5,11.9Hz),3.90-3.83(1H,m),3.69-3.61(1H,m),3.61-3.51(1H,m),2.38-2.25(1H,m),1.73((1H,dtd,J＝4.9,12.0,13.5Hz),1.47(9H,s).

参考例48

5-异硫氰酸根合-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯

[式29]

在室温下，将5-氨基-1,4-苯并二噁烷(2.75g)添加至1,1'-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(4.43g)的氯仿溶液(20mL)中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.38g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:6.80-6.67(3H,m),4.37-4.33(2H,m),4.28-4.24(2H,m).

参考例49-57

参考例49-57的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例1和参考例2中记载的方法获得的。

[表20]

参考例58-66

参考例58-66的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例8中记载的方法获得的。

[表21]

参考例67和68

参考例67和68的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例14中记载的方法获得的。

[表22]

参考例69

(3R,4S,6R)-6-氰基氧杂环己烷-3,4-二基二乙酸酯

[式30]

在冰冷却下，将三甲基甲硅烷基氰化物(1.93mL)和三氟化硼二乙醚配合物(4.56mL)添加至(2S,4S,5R)-四氢-2H-吡喃-2,4,5-三基三乙酸酯(3.12g)的二氯甲烷溶液(40mL)中，将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到标题化合物(2.94g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.38-5.28(1H,m),5.21-5.13(1H,m),4.84(1H,t,J＝4.6Hz),4.01(1H,dd,J＝2.5,12.9Hz),3.93(1H,dd,J＝4.5,12.9Hz),2.42-2.29(1H,m),2.14-2.08(4H,m),2.07(3H,s).

参考例70

2,6-脱水-3-脱氧-D-核糖型-己糖酸甲酯

[式31]

在室温下将参考例69添加至5％氯化氢甲醇溶液(30mL)中，将所得混合物回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，然后对所得不溶物进行过滤。将滤液减压浓缩，然后将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(2.82g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.39(1H,ddd,J＝0.7,3.0,10.8Hz),4.19-4.10(1H,m),3.94-3.87(1H,m),3.86-3.79(1H,m),3.77(3H,s),3.66(1H,dd,J＝9.4,10.8Hz),2.41(1H,dd,J＝1.1,2.9Hz),2.28-2.18(2H,m),1.97-1.86(1H,m).

参考例71

2,6-脱水-4,5-O-亚苄基-3-脱氧-D-核糖型-己糖酸甲酯

[式32]

在室温下，将苯甲醛二甲基缩醛(5.55mL)和对甲苯磺酸水合物(0.424g)添加至参考例70(2.67g)的二甲基甲酰胺溶液(30mL)中，将所得混合物在60-70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后添加水，将所得混合物用己烷/乙酸乙酯(1:1)提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以约3:2的混合物的形式得到标题化合物(4.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.60-7.31(5H,m),6.35(0.4H,s),5.79(0.6H,s),4.58-3.98(4H,m),3.83-3.72(3H,m),3.72-3.47(1H,m),2.60-2.40(1H,m),2.15-1.96(1H,m).

参考例72

2,6-脱水-4,5-O-亚苄基-3-脱氧-D-核糖型-己糖醇

[式33]

在冰冷却下，将硼氢化钠(2.25g)添加至参考例71(3.93g)的甲醇溶液(40mL)中，将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以约3:2的混合物的形式得到标题化合物(3.08g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.59-7.31(5H,m),6.34(0.4H,s),5.83(0.6H,s),4.54-4.20(2H,m),4.11-3.92(2H,m),3.84-3.62(2H,m),2.24-1.73(3H,m).

参考例73

2,6-脱水-4,5-O-亚苄基-1,3-二脱氧-1-碘-D-核糖型-己糖醇

[式34]

在冰冷却下，将三苯基膦(13.8g)、咪唑(8.96g)和碘(13.4)添加至参考例72(10.4g)的四氢呋喃溶液(210mL)中，将所得混合物在冰冷却下搅拌30分钟，在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中添加冰水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以约3:2的混合物的形式得到标题化合物(14.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.61-7.31(5H,m),6.34(0.4H,s),5.75(0.6H,s),4.55-4.23(2H,m),4.14-3.94(1H,m),3.73-3.47(2H,m),3.34-3.10(2H,m),2.41-2.30(1H,m),1.94-1.67(1H,m).

参考例74

2,6-脱水-4,5-O-亚苄基-1,3-二脱氧-1-氟-D-核糖型-己糖醇

[式35]

在冰冷却下，将二异丙基乙胺(3.44mL)和二乙基氨基三氟化硫(1.04mL)添加至参考例72(10.4g)的二氯甲烷溶液(33mL)中，将所得混合物在回流下搅拌19小时。在室温下进一步添加二异丙基乙胺(1.72mL)和二乙基氨基三氟化硫(0.52mL)，将所得混合物在回流下搅拌2小时。在冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以约3:2的混合物的形式得到标题化合物(1.25g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.57-7.32(5H,m),6.38(0.4H,s),5.90(0.6H,s),4.57-4.26(4H,m),4.15-3.85(2H,m),3.63-3.49(1H,m),2.22-1.84(2H,m).

参考例75

2,6-脱水-4,5-O-亚苄基-3-脱氧-D-核糖型-己糖

[式36]

在冰冷却下，将戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(4.31g)添加至参考例72(2.00g)的二氯甲烷溶液(85mL)中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液添加至反应混合物中，将所得混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.83g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:9.70(1H,s),7.58-7.45(2H,m),7.43-7.37(1H,m),5.92(1H,s),4.57-4.43(1H,s),4.35-4.14(2H,m),4.01(1H,dd,J＝5.3,12.1Hz),3.64(1H,dd,J＝7.2,12.1Hz),2.44(1H,ddd,J＝2.6,3.8,15.1Hz),1.92(1H,ddd,J＝3.8,11.9,15.1Hz).

参考例76

3,7-脱水-5,6-O-亚苄基-1,2,4-三脱氧-D-核糖型-庚-1-炔醇

[式37]

在室温下将碳酸钾(0.979mg)和(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.638mL)添加至参考例75(0.83g)的甲醇溶液(35mL)中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.415mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.57-7.46(2H,m),7.45-7.34(3H,m),5.91(1H,s),4.56-4.45(2H,m),4.27-4.23(1H,m),4.10(1H,dd,J＝4.9,12.5Hz),3.71(1H,dd,J＝6.1,12.5Hz),2.50(1H,d,J＝2.2Hz),2.38-2.32(1H,m),2.20-2.13(1H,m).

参考例77

2,6-脱水-4,5-O-亚苄基-1,3-二脱氧-D-核糖型-己糖醇

[式38]

在冰冷却下，将硼氢化钠(7.64g)添加至参考例73(10.4g)的二甲基亚砜溶液(200mL)中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，然后用己烷/乙酸乙酯(1:1)提取。将有机层用水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以约3:2的混合物的形式得到标题化合物(7.34g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.60-7.32(5H,m),6.37(0.4H,s),5.78(0.6H,s),4.09-3.91(1H,m),3.82-3.64(1H,m),3.56-3.32(1H,m),2.32-2.11(1H,m),1.85-1.62(1H,m),1.24-1.14(3H,m).

参考例78

2,6-脱水-1,3-二脱氧-D-核糖型-己糖醇

[式39]

在室温下将对甲苯磺酸水合物(0.951g)添加至参考例77(7.34g)的甲醇溶液(160mL)中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。在室温下将二异丙基乙胺(1.16mL)添加至反应混合物中，将所得混合物在室温下搅拌15分钟，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(3.83g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.18-4.02(1H,m),3.91-3.66(3H,m),3.64-3.44(1H,m),2.18(1H,d,J＝3.1Hz),2.04-1.94(1H,m),1.90(1H,ddd,J＝2.2,3.8,14.3Hz),1.54(1H,dddd,J＝1.2,2.7,11.1,14.1Hz),1.16(3H,d,J＝6.3Hz).

参考例79

参考例79的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例78中记载的方法获得的。

[表23]

参考例80

3,7-脱水-1,2,4-三脱氧-D-核糖型-庚糖醇

[式40]

在室温下将10％钯碳(95mg)添加至参考例76(410mg)的甲醇溶液(18mL)中，将所得混合物在室温氢气氛中搅拌过夜。反应混合物经由硅藻土过滤，然后减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(240mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:4.16-4.07(1H,m),3.81-3.69(2H,m),3.62-3.49(2H,m),2.33-2.27(1H,m),2.16(1H,d,J＝6.3Hz),1.91(1H,ddd,J＝2.2,3.8,14.3Hz),1.59-1.34(3H,m),0.93(3H,t,J＝7.5Hz).

参考例81-83

参考例81-83的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例38中记载的方法获得的。

[表24]

参考例84-86

参考例84-86的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例42中记载的方法获得的。

[表25]

参考例87-89

参考例87-89的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例44中记载的方法获得的。

[表26]

参考例90

3-丁烯-1-基(1-(羟基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯

[式41]

在室温下将碳酸钾(4.56g)、碘化钠(4.95g)和4-溴-1-丁烯(3.02mL)添加至(1-氨基环丙基)甲醇的乙腈溶液(50mL)中，将所得混合物在85℃下搅拌12.5小时。反应混合物冷却至室温，然后过滤并浓缩。将四氢呋喃(50mL)、三乙胺(8.36mL)和(Boc)₂O(7.20g)添加至残渣中，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.52g)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):242.5/0.936(方法B)

参考例91

3-丁烯-1-基(1-甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯

[式42]

在室温下，将戴斯-马丁试剂(2.80g)的氯仿悬浮液(20mL)添加至参考例90的化合物(1.52g)的氯仿溶液(30mL)中，将所得混合物在室温下搅拌1小时。在室温下将戴斯-马丁试剂(900mg)添加至反应混合物中，将所得混合物搅拌40分钟。将碳酸氢钠(2.80g)和二乙基醚添加至反应混合物中，将所得混合物在室温下搅拌，然后经由硅藻土过滤，减压浓缩。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.35g)。

LC-MS[M-56+H]⁺/Rt(min):184.3/1.029(方法B)

参考例92

3-丁烯-1-基(1-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯

[式43]

在常温下将叔丁醇钾(1.27g)添加至甲基三苯基溴化膦(4.03g)的四氢呋喃悬浮液(19mL)中，将所得混合物搅拌1小时。在室温下，将参考例91的化合物(1.35g)的四氢呋喃溶液(9mL)添加至反应混合物中，将所得混合物搅拌1小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.23g)。

LC-MS[M-56+H]⁺/Rt(min):182.3/1.282(方法B)

参考例93

2-丙烯-1-基[1-(2-丙烯-1-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯

[式44]

在0℃下，将氢化钠(60％in oil；150mg)和烯丙基溴(0.318mL)添加至(1-烯丙基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.90mL)的二甲基甲酰胺溶液(10mL)中，将所得混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.68g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:5.82-5.72(2H,m),5.21-4.80(4H,m),3.79(2H,brs),2.29(2H,brs),1.42(9H,s),0.85(2H,brs),0.64(2H,brs).

参考例94

参考例94的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例93中记载的方法获得的。

[表27]

参考例95

4-氮杂螺[2.5]-7-辛烯-4-甲酸叔丁酯

[式45]

在室温下，将Grubbs二代催化剂(220mg)添加至参考例93的化合物(1.23g)的甲苯(52mL)溶液中，将所得混合物在50℃下搅拌7.5小时。将反应混合物减压浓缩，然后将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.04g)。

LC-MS[M-56+H]⁺/Rt(min):154.1/1.151(方法B)

参考例96和97

参考例96和97的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例95中记载的方法获得的。

[表28]

参考例100

(2S)-2-甲基-4-[(三氟甲磺酰基)氧基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

参考例101

(6S)-6-甲基-4-[(三氟甲磺酰基)氧基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

[式46]

在0℃下，将(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g)的四氢呋喃溶液(7mL)添加至二异丙基氨基锂(1.1M四氢呋喃溶液，6.6mL)的四氢呋喃溶液(7mL)中，将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。在0℃下经5分钟滴加N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(2.60g)的四氢呋喃溶液(14mL)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物中，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以与N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)的混合物的形式得到标题化合物(0.70g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:5.73-5.69(1H,m),4.64-3.60(2H,m),2.97-2.51(1H,m),2.23-2.02(1H,m),1.46(s,4.5H),1.45(s,4.5H),1.21(1.5H,d,J＝6.8Hz),1.16(1.5H,d,J＝6.8Hz).

参考例102和103

参考例102和103的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例100和101中记载的方法获得的。

[表29]

参考例104

(2S)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

参考例105

(6S)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

[式47]

在室温下，将三苯基膦(52.0mg)和乙酸钯(22.0mg)添加至参考例100、参考例101和N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)的混合物(345mg)的四氢呋喃溶液(2mL)中，将所得混合物在室温下搅拌5分钟。在室温下经3分钟滴加甲酸(51.0mg)和二异丙基乙胺(116mg)的四氢呋喃溶液(4mL)，然后将所得混合物回流搅拌1小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以混合物形式得到标题化合物(45.0mg)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:5.78-5.55(2H,m),4.46-3.47(2H,m),2.80-1.78(2H,m),1.45(s,4.5H),1.44(s,4.5H),1.14(1.5H,d,J＝6.8Hz),1.08(1.5H,d,J＝6.8Hz).

参考例106和107

参考例106和107的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例104和105中记载的方法获得的。

[表30]

参考例108

参考例108的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例20中记载的方法获得的。

[表31]

参考例109

rac-(3R,4R,5R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4,5-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯

[式48]

在室温下将4-甲基吗啉-4-氧化物一水合物(2.68g)和四氧化锇(固定催化剂I)(2.06g)添加至参考例108的化合物(4.76g)的水/丙酮/乙腈溶液(15mL/15mL/15mL)中，将所得混合物在室温下搅拌16小时。在室温下添加4-甲基吗啉4-氧化物一水合物(3.48g)和四氧化锇(固定催化剂I)(6.18g)，将所得混合物在室温下搅拌25小时。将反应混合物过滤，减压浓缩。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.80g)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):348.2/1.066(方法B)

参考例110

1,6-脱水-2,3-二脱氧-D-赤型-2-己糖醇

[式49]

在室温下，将催化量的10％钯碳添加至参考例97的化合物(2.36g)的甲醇溶液(50mL)中，将所得混合物在室温下，在常压氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.00g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:3.87-3.81(1H,m),3.79-3.71(4H,m),3.63-3.56(1H,m),1.95-1.81(2H,m),1.81-1.71(1H,m),1.72-1.56(1H,m).

参考例111-118

参考例111-118的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例38中记载的方法获得的。

[表32]

参考例119

(2R,4S,5R)-2-氰基-5-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]氧杂环己烷-4-基4-甲基苯-1-磺酸酯

[式50]

在0℃下，将对甲苯磺酰氯(3.53g)添加至(2R,4S,5R)-4,5-二羟基四氢-2H-吡喃-2-甲腈(1.06g)的吡啶溶液(15mL)中，将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后添加冰水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后过滤，减压浓缩。将二乙基醚添加至残渣中，搅拌所得混合物，然后过滤收集所得固体，得到标题化合物(2.55g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.74(2H,d,J＝6.4Hz),7.71(2H,d,J＝6.4Hz),7.39-7.32(4H,m),4.78-4.68(2H,m),4.51(1H,dt,J＝2.9,5.6Hz),4.01(1H,dd,J＝5.6,12.9Hz),3.80(1H,dd,J＝2.7,12.9Hz),2.49-2.42(1H,m),2.47(6H,s),2.01-1.87(1H,m).

参考例120

参考例120的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例119中记载的方法获得的。

[表33]

参考例121-132

参考例121-132的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例38中记载的方法获得的。

[表34-1]

[表34-2]

参考例133-146

参考例133-136的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例42中记载的方法获得的。

[表35-1]

[表35-2]

参考例147

rac-(3R,4R,5S)-3,4-二叠氮基-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯

[式51]

在室温下，将四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，3.01mL)添加至参考例135的化合物(798mg)的四氢呋喃溶液(10mL)中，将所得混合物搅拌1小时。将甲醇添加至反应混合物中，将所得混合物减压浓缩。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(542mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):284.2/0.829(方法B)

参考例148

rac-(3R,4R,5R)-3,4-二叠氮基-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

[式52]

在室温下，将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.548mL)添加至参考例147的化合物(442mg)的氯仿溶液(10mL)中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物直接通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(343mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):286.1/0.944(方法B)

参考例149

7-氧杂-3-氮杂螺[双环[4.1.0]庚烷-2,1'-环丙烷]-3-甲酸叔丁酯

[式53]

在0℃下，将间氯过苯甲酸(592mg)添加至参考例95的化合物(418mg)的氯仿溶液(10mL)中，将所得混合物在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液的混合溶液洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(333mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):226.1/0.979(方法B)

参考例150

rac-(7R,8R)-8-叠氮基-7-羟基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯

[式54]

在室温下，将叠氮化钠(115mg)和氯化铵(95mg)添加至参考例149的化合物(333mg)的甲醇/水溶液(6mL/4mL)中，将所得混合物在65℃下搅拌24小时，在100℃下搅拌11小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩。将残渣通过柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(100mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):269.3/0.892(方法A)

参考例151

rac-(6R,7S)-6,7-二氨基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯

[式55]

在室温下，将三苯基膦(1.41g)添加至参考例136的化合物(530mg)的四氢呋喃-水溶液(10:1)(18mL)中，将所得混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，然后将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(380mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):242.2/0.241(方法B)

参考例152-166

参考例152-166的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例44或参考例151中记载的方法获得的。

[表36-1]

[表36-2]

参考例167

(3R,4R)-2,3,4,7-四氢氧杂环庚三烯-3,4-二基双rac-氨基甲酸二叔丁酯

[式56]

在冰冷却下，将三乙胺(6.33mL)和甲磺酰氯(1.77mL)添加至参考例110的化合物(1.00g)的二氯甲烷溶液(8mL)中，将所得混合物在冰冷却下搅拌2小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用二氯甲烷提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经硫酸氢钠干燥，过滤，然后减压浓缩。在室温下将叠氮化钠(1.94g)添加至所得粗产物的二甲基甲酰胺溶液(12mL)中，将所得混合物在65℃下搅拌18小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，然后经硫酸氢钠干燥，过滤，然后减压浓缩。在室温下，将10％钯碳(0.10g)添加至所得粗产物的乙醇溶液(15mL)中，将所得混合物在室温下在35巴氢气氛中搅拌3天。将反应混合物过滤，然后减压浓缩。在室温下，将三乙胺(1.59mL)和(Boc)₂O(2.64mL)添加至所得粗产物的甲醇溶液(28mL)中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，然后通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(314mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.26(2H,s),4.08-3.90(1H,m),3.89-3.71(2H,m),3.72-3.50(3H,m),1.92-1.62(4H,m),1.46(9H,s),1.45(9H,s).

参考例168-206

参考例168-206的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例1和参考例2或参考例24中记载的方法获得的。

[表37-1]

[表37-2]

[表37-3]

[表37-4]

参考例207

rac-{(3R,4S)-4-[(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)氨基]氧杂环戊烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯

[式57]

在0℃下将三溴化苄基三甲基铵(1.30g)添加至参考例188的化合物(947mg)的氯仿悬浮液(30mL)中，将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下添加三乙胺(0.945mL)和(Boc)₂O(814mg)，将所得混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(688mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):378.1/3.197(方法C)

参考例208-248

参考例208-248的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例6、参考例26和参考例47中记载的方法获得的。

[表38-1]

[表38-2]

[表38-3]

[表38-4]

[表38-5]

参考例249-268

参考例249-268的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例14中记载的方法获得的。

[表39-1]

[表39-2]

[表39-3]

参考例269

参考例269的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例28中记载的方法获得的。

[表40]

参考例270

rac-(3aR,6aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-1-甲酸叔丁酯

[式58]

在0℃下，将氢化钠(60％油中，130mg)和(Boc)₂O(0.33mL)添加至实施例119的化合物(380mg)的四氢呋喃溶液(10mL)中，将所得混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(465mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):404.6/2.568(方法D)

参考例271

(3aS,6aR)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-1-甲酸叔丁酯

参考例272

(3aR,6aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-1-甲酸叔丁酯

[式59]

在下述超临界流体色谱条件下对参考例270的化合物(465mg)进行光学拆分，得到标题化合物(参考例271:160mg-第1峰:2.01min,参考例272:160mg-第2峰:4.03min)。

柱:CHIRALCEL(R)OJ-H；溶剂:A液:二氧化碳,B液:甲醇；流动相条件:A/B(％)＝55/45；流速:90mL/min(分析期间:3mL/min)；检测UV:214nm；柱温:30℃

[表41]

参考例	物理性质数据
		271	LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):404.5/2.542(方法D)
272	LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):404.5/2.542(方法D)

参考例273

{(3R,4R)-4-[(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)氨基]-6,6-二甲基氧杂环己烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯

[式60]

在室温下，将三乙胺(0.065mL)和(Boc)₂O(0.107mL)添加至(4S,5S)-5-氨基-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-醇)(56.0mg)的二氯甲烷溶液(4mL)中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到Boc形式(70.0mg)。在冰冷却下，将三乙胺(0.048mL)和甲磺酰氯(0.024mL)添加至所得Boc形式(70.0mg)的二氯甲烷溶液(6mL)中，将所得混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将有机层经硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩，得到粗产物(106mg)。在室温下，将叠氮化钠(63.9mg)和乙酸钠(53.8mg)添加至所得粗产物(106mg)的二甲基甲酰胺溶液(5mL)中，将所得混合物在80℃下搅拌3天。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。在室温下将催化量的10％钯碳添加至所得粗产物的甲醇溶液(10mL)中，将所得混合物在室温下在常压氢气氛中搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土过滤，然后减压浓缩，得到粗产物(84.0mg)。在室温下将4-异硫氰酸根合-2,3-二氢苯并呋喃(67.0mg)添加至所得粗产物(84.0mg)的四氢呋喃溶液(3mL)中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，然后通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(18.0mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):420.2/2.273(方法C)

参考例274

参考例274的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例273中记载的方法获得的。

[表42]

参考例275

1,4-脱水-5-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2,3-双-O-(三氟甲磺酰基)-D-核糖醇

[式61]

在冰冷却下，将吡啶(7.81mL)和三氟甲磺酸酐(8.16mL)添加至(2R,3S,4S)-2-[{(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基}甲基]四氢呋喃-3,4-二醇(4.00g)的二氯甲烷溶液(322mL)中，将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。向反应混合物中添加冰水，将所得混合物用氯仿提取。将有机层经硫酸氢钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(7.04g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ:5.47-5.36(2H,s),4.34-4.25(2H,m),4.19-4.00(1H,m),3.87-3.70(2H,m),0.90(9H,s),0.09(3H,s),0.08(3H,s).

参考例276

2,5-脱水-1-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-D-阿拉伯糖醇

[式62]

在室温下将18-冠-6(7.82g)和乙酸铯(7.91g)添加参考例275的化合物(7.04g)的二甲基甲酰胺溶液(92mL)中，将所得混合物在40℃下搅拌13小时。添加乙酸铯(7.91g)，将所得混合物进一步在40℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，然后将乙酸乙酯和水添加至残渣中，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，然后经硫酸氢钠干燥，过滤，减压浓缩。将残渣通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，以混合物形式得到单乙酸酯形式(2.78g)。将所得单乙酸酯形式(2.78g)溶解于7N氨甲醇溶液(70mL)中，将所得溶液在室温下搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩，然后将残渣通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.15g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:4.80(1H,d,J＝6.1Hz),4.58(1H,d,J＝4.6Hz),4.17-4.07(1H,m),3.97-3.90(1H,m),3.82-3.74(2H,m),3.30(1H,dd,J＝6.7,8.2Hz),3.66-3.57(1H,m),3.45(1H,dd,J＝6.8,8.2Hz),0.86(9H,s),0.03(3H,s),0.03(3H,s).

参考例277

参考例277的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例38中记载的方法获得的。

[表43]

参考例278

参考例278的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例42中记载的方法获得的。

[表44]

参考例279

参考例279的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例44中记载的方法获得的。

[表45]

参考例280和281

参考例280-281的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例1和参考例2中记载的方法获得的。

[表46]

参考例282和283

参考例282和283的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例47中记载的方法获得的。

[表47]

参考例284和285

参考例284和285的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例38中记载的方法获得的。

[表48]

参考例286

参考例286的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例42中记载的方法获得的。

[表49]

参考例287

参考例287的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例44中记载的方法获得的。

[表50]

参考例288

参考例288的化合物是是通过使用对应的原料化合物，依照参考例1和参考例2中记载的方法获得的。

[表51]

参考例289

参考例289的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例47中记载的方法获得的。

[表52]

参考例290

参考例290的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例77中记载的方法获得的。

[表53]

实施例1

顺式-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

[式63]

将三氟乙酸(3mL)添加至参考例14的化合物(114mg)中，将所得混合物搅拌11分钟。将反应混合物减压浓缩，将残渣通过氨基硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(62mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):317.1/0.399(方法B)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.73(1H,s),7.57(1H,d,J＝8.5Hz),6.72(1H,d,J＝8.5Hz),4.64-4.56(2H,m),4.52-4.44(1H,m),4.04-3.99(1H,m),3.53-3.46(1H,m),3.39-3.33(2H,m),2.77-2.69(1H,m),2.62-2.51(2H,m),2.30-2.19(1H,m),1.81-1.69(2H,m).

实施例2-6

实施例2-6的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照实施例1中记载的方法获得的。

[表54]

实施例7

顺式-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

[式64]

将37％甲醛溶液(0.02mL)和甲醇(1mL)添加至实施例1的化合物(21.8mg)的甲醇(2mL)溶液中，将所得混合物搅拌10分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)，将所得混合物搅拌20分钟。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化。将甲醇添加至所得固体中，搅拌所得混合物，过滤收集固体然后干燥，得到标题化合物(12mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):331.1/0.412(方法B)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.73(1H,s),7.58(1H,d,J＝7.9Hz),6.73(1H,d,J＝7.9Hz),4.69-4.56(3H,m),4.00-3.94(1H,m),3.43-3.27(3H,m),2.56-2.51(1H,m),2.16(3H,s),2.12-2.04(1H,m),1.96-1.75(3H,m).

实施例8

顺式-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-甲氧基乙基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

[式65]

将2-氯乙基甲基醚(0.036mL)、碘化钾(66mg)和碳酸钾(111mg)添加至实施例1的化合物(32mg)的乙腈(1mL)悬浮液中，将所得混合物在80℃下搅拌15小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过反相柱色谱(0.035％三氟乙酸的乙腈溶液/0.05％三氟乙酸的水溶液)和氨基硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化。将乙酸乙酯添加至所得固体中，搅拌所得混合物，过滤收集固体，然后干燥，得到标题化合物(19mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):375.1/0.463(方法B)；¹H-NMR(CDCl₃)δ:7.45(1H,d,J＝8.2Hz),6.76(1H,d,J＝8.2Hz),4.92-4.85(1H,m),4.77(1H,s),4.70-4.61(2H,m),4.09-4.05(1H,m),3.69-3.63(1H,m),3.51-3.38(4H,m),3.34(3H,s),2.82-2.76(1H,m),2.65-2.54(2H,m),2.34-2.26(1H,m),2.20-2.02(2H,m),1.91-1.87(1H,m).

实施例9-19

实施例9-19的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照实施例7或实施例8中记载的方法获得的。

[表55-1]

[表55-2]

[表55-3]

实施例20

顺式-5-乙酰基-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

[式66]

将三乙胺(0.028mL)和乙酸酐(0.011mL)添加至实施例1的化合物(32mg)的氯仿溶液(2mL)中，将所得混合物搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，将所得混合物用氯仿/乙醇(3/1)提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过反相柱色谱(0.035％三氟乙酸的乙腈溶液/0.05％三氟乙酸的水溶液)、氨基硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)和硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(27mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):359.1/0.566(方法B)；¹H-NMR(DMSO-d₆,100℃)δ:7.59(1H,br s),7.54(1H,d,J＝7.9Hz),6.72(1H,d,J＝7.9Hz),4.83-4.78(1H,m),4.62(2H,t,J＝8.8Hz),4.30-4.17(2H,m),3.85-3.78(1H,m),3.52-3.41(2H,m),3.39(2H,t,J＝8.8Hz),2.13-2.02(1H,m),1.94-1.68(4H,m).

实施例21

(3aR,7aR)-1-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮

[式67]

将4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)添加至参考例47的化合物(759mg)的乙酸乙酯溶液(5mL)中，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将己烷添加至反应混合物中，过滤收集所得固体，用己烷洗涤，然后将固体减压干燥。将三乙胺(1.41mL)和碳酸二(N-琥珀酰亚胺基)酯(519mg)添加至所得固体(668mg)的二甲基甲酰胺溶液(20mL)中，将所得混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，得到标题化合物(364mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):320.0/1.990(方法C)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.96(1H,s),7.37(1H,d,J＝8.2Hz),6.93(1H,d,J＝8.2Hz),6.10(2H,dd,J＝1.1,5.0Hz),4.78(1H,ddd,J＝6.1,7.3,8.6Hz),3.90-3.72(3H,m),3.67(1H,dd,J＝2.7,12.8Hz),3.44(1H,ddd,J＝3.0,10.2,11.5),2.46-2.28(1H,m),1.85-1.68(1H,m).

实施例22

(4R,5R)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-[(二甲基氨基)甲基]-4-甲基咪唑烷-2-酮

[式68]

将二甲基胺(2.0M四氢呋喃溶液)(0.31mL)、碘化钾(26.2mg)和碳酸钾(55.6mg)添加至参考例39的化合物(59.4mg)的乙腈溶液(3mL)中，将所得混合物在60℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿提取-甲醇(10:1)。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)和氨基硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(22.6mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):333.2/0.569(方法A)；¹H-NMR(400MHz、CDCl₃)δ:7.45(1H,d,J＝7.9Hz),6.76(1H,d,J＝7.9Hz),4.93(1H,s),4.66(2H,t,J＝8.9Hz),4.40-4.34(1H,m),3.90-3.84(1H,m),3.44(2H,dt,J＝2.0,8.9Hz),2.87(1H,dd,J＝2.4,11.9Hz),2.34(1H,dd,J＝10.1,11.9Hz),2.34(6H,s),1.35(3H,d,J＝7.3Hz).

实施例23-26

实施例23-26的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照实施例22中记载的方法获得的。

[表56]

实施例27

(3aS,7aR)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

实施例28

(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-甲基八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

[式69]

将实施例7的化合物(30.0mg)在下述条件下光学拆分，得到标题化合物(实施例27:12.2mg-第1峰:15.3min,实施例28:8.1mg-第2峰:16.4min)。

柱:CHIRALPAK(R)IG；溶剂:A液:氯仿，B液:2-丙醇；流动相条件:A/B＝9/1；流速:5mL/min；检测UV:254nm；柱温:40℃

[表57]

实施例29和30

实施例29和30的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照实施例1中记载的方法获得的。

[表58]

实施例31

顺式-5-环丙基-3-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

[式70]

将(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.121mL)、乙酸(0.172mL)和氰基硼氢化钠(94mg)添加至实施例29的化合物(100mg)的甲醇/四氢呋喃溶液(1.5mL/1.2mL)中，将所得混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用氯仿/乙醇(3/1)提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(77mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):373.3/0.585(方法A)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.72(1H,s),7.27(1H,d,J＝8.5Hz),6.79(1H,d,J＝8.5Hz),4.61-4.53(1H,m),4.41-4.25(4H,m),3.98-3.92(1H,m),3.49-3.41(1H,m),2.75-2.67(1H,m),2.45-2.36(1H,m),2.35-2.27(1H,m),1.86-1.75(2H,m),1.68-1.63(1H,m),0.43-0.37(2H,m),0.33-0.23(2H,m).

实施例32

实施例32的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照实施例31中记载的方法获得的。

[表59]

实施例33

(3aS,7aR)-5-环丙基-3-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

实施例34

(3aR,7aS)-5-环丙基-3-(7,8-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

[式71]

将实施例31的化合物(104mg)在下述条件下光学拆分，得到标题化合物(实施例33:37mg-第1峰:13.0min,实施例34:36mg-第2峰:14.9min)。

柱:CHIRALPAK(R)IG；溶剂:A液:氯仿，B液:甲醇,C液:二乙基胺；流动相条件:A/B/C＝99/1/0.001；流速:0.5mL/min；检测UV:280nm；柱温:25℃

[表60]

实施例35

(3aS,7aR)-5-环丙基-3-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

实施例36

(3aR,7aS)-5-环丙基-3-(2H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e][1,3]苯并噻唑-7-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

[式72]

将实施例32的化合物(85.0mg)在下述条件下光学拆分，得到标题化合物(实施例35:37.1mg-第1峰:10.7min,实施例36:36.4mg-第2峰:12.3min)。

柱:CHIRALPAK(R)IG；溶剂:A液:氯仿，B液:甲醇,C液:二乙基胺；流动相条件:A/B/C＝99/1/0.002；流速:5mL/min；检测UV:280nm；柱温:40℃

[表61]

实施例37-43

实施例37-43的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例14中记载的方法获得的。

[表62-1]

[表62-2]

实施例44

实施例44的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例14中记载的方法获得的。

[表63]

实施例45-66

实施例45-66的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照实施例1中记载的方法获得的。

[表64-1]

[表64-2]

[表64-3]

[表64-4]

实施例67-108

实施例67-108的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照实施例7或实施例8中记载的方法获得的。

[表65-1]

[表65-2]

[表65-3]

[表65-4]

[表65-5]

[表65-6]

[表65-7]

[表65-8]

实施例109

(3aS,7aR)-5-环丙基-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

实施例110

(3aR,7aS)-5-环丙基-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

[式73]

将实施例98的化合物(12.0mg)在下述条件下光学拆分，得到标题化合物(实施例109:1.5mg-第1峰:9.40min,实施例110:1.1mg-第2峰:10.8min)。

柱:CHIRALPAK(R)IG；溶剂:A液:氯仿，B液:甲醇,C液:二乙基胺；流动相条件:A/B/C＝99/1/0.002；流速:7mL/min；检测UV:280nm；柱温:40℃

[表66]

实施例111

[(3aS,7aR)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈

实施例112

[(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代八氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙腈

[式74]

将实施例100的化合物(30.0mg)在下述条件下光学拆分，得到标题化合物(实施例111:13.8mg-第1峰:13.0min,实施例112:12.2mg-第2峰:14.5min)。

柱:CHIRALPAK(R)IC；溶剂:A液:氯仿，B液:甲醇,C液:二乙基胺；流动相条件:A/B/C＝98/1/0.001；流速:10mL/min；检测UV:254nm；柱温:40℃

[表67]

实施例113

(3aS,7aR)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

实施例114

(3aR,7aS)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-5-(2-丙炔-1-基)八氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮

[式75]

将实施例99的化合物(30.0mg)在下述条件下光学拆分，得到标题化合物(实施例113:15.4mg-第1峰:10.2min,实施例114:13.7mg-第2峰:11.3min)。

柱:CHIRALPAK(R)IC；溶剂:A液:氯仿，B液:甲醇,C液:二乙基胺；流动相条件:A/B/C＝99/1/0.001；流速:10mL/min；检测UV:254nm；柱温:40℃

[表68]

实施例115-118

实施例115-118的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照实施例19中记载的方法获得的。

[表69]

实施例119-124

实施例119-124的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照实施例21中记载的方法获得的。

[表70]

实施例125-140

实施例125-140的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例14中记载的方法获得的。

[表71-1]

[表71-2]

[表71-3]

实施例141-143

实施例141-143的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例70中记载的方法获得的。

[表72]

实施例144-147

实施例144-147的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例72中记载的方法获得的。

[表73]

实施例148

实施例148的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例75中记载的方法获得的。

[表74]

实施例149

实施例149的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例76中记载的方法获得的。

[表75]

实施例150

(3aR,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-羟基六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮

[式76]

在室温下，将1N盐酸(4mL)添加至实施例129的化合物(53.0mg)的1,4-二噁烷溶液(3mL)中，将所得混合物在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(8.0mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):334.1/2.761(方法C)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:7.95(1H,s),7.59(1H,d,J＝8.4Hz),6.74(1H,d,J＝8.4Hz),6.40(1H,d,J＝4.9Hz),5.00-4.85(1H,m),4.81(1H,td,J＝4.4,9.1Hz),4.67-4.52(2H,m),3.98-3.84(2H,m),3.49-3.43(1H,m),3.42-3.34(1H,m),2.77-2.68(1H,m),2.00-1.90(2H,m).

实施例151

(3aR,7aR)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-氟六氢吡喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮

[式77]

在冰冷却下，将二乙基氨基三氟化硫(0.041mL)添加至实施例150(69.0mg)的二氯甲烷/1,4-二噁烷溶液(6mL/9mL)，将所得混合物在冰冷却下搅拌15分钟。在冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物中，将所得混合物用氯仿提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(20.0mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):336.1/2.123(方法C)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.08(1H,s),7.60(1H,d,J＝8.4Hz),6.75(1H,d,J＝8.4Hz),5.67(1H,ddd,J＝5.0,6.9,60.9Hz),4.94-4.83(1H,m),4.67-4.54(2H,m),4.13-3.96(2H,m),3.68(1H,d,J＝12.6Hz),3.45-3.33(2H,m),3.22-3.02(1H,m),2.32-2.14(1H,m).

实施例152

实施例152的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例75中记载的方法获得的。

[表76]

实施例153和154

实施例153和154的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例147中记载的方法获得的。

[表77]

实施例155和156

实施例155和156的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例14中记载的方法获得的。

[表78]

实施例157和158

实施例157和158的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例147中记载的方法获得的。

[表79]

实施例159

实施例159的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例74中记载的方法获得的。

[表80]

实施例160

实施例160的化合物是通过使用对应的原料化合物，依照参考例14中记载的方法获得的。

[表81]

实施例161

(3aR,6R,6aS)-1-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-6-甲基四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2(3H)-酮

[式78]

在室温下，将四丁基氟化铵的1.0M四氢呋喃溶液(0.024mL)添加至参考例290(1.0mg)的四氢呋喃溶液(3mL)中，将所得混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物减压浓缩，然后将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.6mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):318.1/2.123(方法C)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.17(1H,s),7.60(1H,d,J＝8.4Hz),6.75(1H,d,J＝8.4Hz),4.68(1H,dd,J＝2.4,8.7Hz),4.65-4.58(2H,m),4.46-4.38(1H,m),4.29-4.21(1H,m),4.02-3.94(1H,m),3.65(1H,dd,J＝2.6,9.9Hz),3.50-3.38(2H,m),1.38(3H,d,J＝6.6Hz).

实施例162

[(3aS,4R,6aR)-3-(7,8-二氢呋喃并[3,2-e][1,3]苯并噻唑-2-基)-2-氧代六氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-4-基]乙腈

[式79]

在室温下，将氰化钾(4.0mg)添加至参考例285(20.0mg)的二甲基亚砜溶液(2mL)中，将所得混合物在80℃下搅拌1小时。进一步添加氰化钾(16.5mg)，将所得混合物在80℃下搅拌35分钟，然后在室温下添加四丁基氟化铵的1.0M四氢呋喃溶液(0.204mL)，将所得混合物在70℃下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，然后将残渣通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.4mg)。

LC-MS[M+H]⁺/Rt(min):343.1/2.090(方法C)；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.27(1H,s),7.61(1H,d,J＝8.4Hz),6.76(1H,d,J＝8.4Hz),4.82(1H,dd,J＝3.1,8.9Hz),4.69-4.56(2H,m),4.49-4.56(2H,m),4.49-4.41(1H,m),4.37(1H,dt,J＝3.1,6.2Hz),4.13(1H,dd,J＝5.2,9.9Hz),3.72(1H,dd,J＝3.3,10.0Hz 3.45-3.36(2H,m),3.19-3.17(2H,m).

试验例1

[对DYRK家族(DYRK1A、DYRK1B、DYRK2和DYRK3)的活性的抑制试验]

(激酶活性的测定方法)

激酶活性通过迁移率变动测定(MSA)法，使用QuickScout Screening Assist(TM)MSA(由Carna Biosciences,Inc.生产的市售试剂盒)。所用激酶反应的底物是包括在试剂盒中的FITC标记的DYRKtide肽。使用测定缓冲液[20mM HEPES,0.01％Triton X-100(TM),2mM二硫苏糖醇,pH 7.5]来产生具有底物的底物混合物溶液(4μM),MgCl₂(20mM)和ATP(DYRK1A:100μM；DYRK1B:200μM；DYRK2:40μM；和DYRK3:20μM)。此外，将激酶(DYRK1A:由Carna Biosciences,Inc.制造，Cat.No.04-130；DYRK1B:Carna Biosciences,Inc.制造，Cat.No.04-131；DYRK2；Carna Biosciences,Inc.制造，Cat.No.04-132；和DYRK3；CarnaBiosciences,Inc.制造，Cat.No.04-133)用测定缓冲液稀释，制备酶溶液(DYRK1A:0.2ng/μL；DYRK1B:0.08ng/μL；DYRK2:0.04ng/μL；和DYRK3:0.25ng/μL)。将试验化合物的10mM DMSO溶液进一步用DMSO稀释至10个浓度水平(0.00003mM,0.0001mM,0.0003mM,0.001mM,0.003mM,0.01mM,0.03mM,0.1mM,0.3mM和1mM)，将它们中的每一个用测定缓冲液进行25倍稀释，得到药物溶液(4％DMSO溶液)。将5μL的药物溶液或对照溶液(4％DMSO-测定缓冲液)、5μL的底物混合物溶液和10μL的酶溶液在聚丙烯384孔板的孔中混合，使之在室温下反应1小时，然后通过添加60μL试剂盒中所含的终止缓冲液来猝灭反应。接着，使用LabChip EZReader II系统(Caliper Life Sciences制造)，依照测定试剂盒的方案，测定反应液中的底物(S)和磷酸化底物(P)的量。

(抑制活性的评价方法)

“底物”和“磷酸化底物”的峰高度分别表示为S和P，并且还测量了含有测定缓冲液而非酶溶液的空白。

根据下述等式计算试验化合物的抑制率(％)：

抑制率(％)＝(1-(C-A)/(B-A))×100

其中，A、B和C分别表示空白孔的P/(P+S)，对照溶液孔的P/(P+S)，以及含化合物孔的P/(P+S)。

IC₅₀值通过抑制率和试验化合物浓度(对数值)的回归分析来计算。

(评价结果)

本发明代表性化合物对DYRK1A、DYRK1B、DYRK2和DYRK3的抑制活性示于表中。激酶活性抑制作用如下表示，标记***表示IC₅₀值小于0.01μM；标记**表示为0.01μM以上且小于0.1μM；标记*表示为0.1μM以上且小于1μM；标记-表示为1μM以上。

[表82]

[表83]

[表84]

[表85]

[表86]

这些结果表明试验化合物(本发明化合物(1))具有强DYRK抑制活性。

试验例2

[使用小鼠的口服给药的血液学试验]

在本试验中，使用了8-12周龄的小鼠(B6C3F1，雌性，Charles RiverLaboratories Japan,Inc.)。将0.5％甲基纤维素溶液或悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中的实施例化合物以10mL/kg的单次剂量或重复剂量对小鼠口服给药，在最终给药后次日以后，将在异氟烷麻醉下从后腔静脉采集的血液用含有EDTA-2K的采血管进行抗凝处理，使用多项目自动血细胞分析仪(Sysmex Corporation制造)定量网织红细胞数。

工业适用性

本发明提供的化合物可用作已知与DYRK1A介导的异常细胞应答有关的疾病的预防或治疗剂，所述疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合征、智力低下、记忆损伤、记忆丧失、神经精神障碍如抑郁症，以及癌症如脑瘤。该化合物是DYRK1B抑制剂，也可以用作癌症如胰腺癌的预防或治疗药物(药物组合物)。由于DYRK2控制p53诱导响应DNA损伤的细胞凋亡，本发明提供的化合物进一步可用作骨吸收疾病和骨质疏松症的预防或治疗药物(药物组合物)。本发明提供的化合物是DYRK3抑制剂，还可用作镰状细胞贫血、慢性肾病中的骨吸收疾病、以及骨质疏松症的预防或治疗药物(药物组合物)。该化合物作为抑制DYRK的化合物，还可用于与上述疾病相关的病理成像用试剂、以及基础实验和研究用试剂。

Claims

1.下式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐:

其中

A¹表示氧原子或氮原子(＝N-)，

A²表示CR^B、CR^CR^D、氧原子或NR^A1，

R¹表示氢原子、卤素原子、或任选取代的C_1-6烷基，

X表示碳原子或氮原子，

L²表示任选取代的C_1-4亚烷基，

R^E表示任选取代的C_1-6烷基，

Z表示-NR²R³或-OR⁷，

R³表示氢原子、任选取代的C_1-6烷基或C(O)-R^E，和

R⁴表示任选取代的C_1-6烷基，

其中R²和R³可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-11元饱和杂环，或者R³和R⁴可以与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-11元饱和杂环，或者由R²、R³和氮原子构成的饱和杂环上的任意碳原子可以与R⁴一起形成4-11元饱和杂环。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z表示-NR²R³，R²和R³各自独立地表示氢原子、任选取代的C_1-6烷基或C(O)-R^E，其中R²和R³可以与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元饱和杂环。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z表示-NR²R³，R³和R⁴可以与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-8元饱和杂环。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R¹是氢原子。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是碳原子。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A¹是氧原子，A²是亚甲基，L¹是亚甲基。

7.根据权利要求1、2、4、5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

式(1)由下式(1a)所示，

其中

A²表示任选取代的亚甲基或氧原子，

L¹表示任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基，

L²表示任选取代的C_1-4亚烷基，

R^E表示任选取代的C_1-6烷基，和

R⁴为任选取代的C_1-6烷基。

8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²和R³各自独立地为任选取代的C_1-6烷基。

9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R²和R³与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元饱和杂环。

10.根据权利要求7-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L²为C_1-3亚烷基。

11.根据权利要求1、3、4、5或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

式(1)由下式(1b)所示，

其中

A²表示任选取代的亚甲基或氧原子，

L¹表示任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基，

l和m各自独立地表示1、2或3，其中l和m的总计为5以下，

n表示1、2、3或4，

R²表示氢原子、任选取代的C_1-6烷基、C_3-10环烷基或C(O)-R^E，

R^E表示任选取代的C_1-6烷基，

R^F表示氢原子、卤素原子、或任选取代的C_1-6烷基，

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R²是氢原子、任选取代的C_1-6烷基或C_3-10环烷基。

13.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R²是任选取代的C_1-6烷基。

14.根据权利要求11-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，l和m各自独立地为1或2。

15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z为-OR⁷，R⁴和R⁷与它们各自所连接的碳原子和氧原子一起形成任选取代的5-8元饱和杂环。

16.根据权利要求1或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

式(1)由下式(1c)所示，

其中

A²表示任选取代的亚甲基或氧原子，

L¹表示任选取代的亚甲基或任选取代的亚乙基，

p和q各自独立地表示1、2或3，其中，p和q的总计为5以下，

t表示1、2、3或4，

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自下述化合物中，

-2(1H)-酮(实施例17)；

-2(1H)-酮(实施例73)；

-2(1H)-酮(实施例85)；

-2(1H)-酮(实施例86)；

-2(1H)-酮(实施例104)；

-2(1H)-酮(实施例105)；

-5(1H)-基]乙腈(实施例106)；

18.药物，其包含权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

19.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

20.涉及DYRK的疾病的治疗剂和/或预防剂，其包含权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

21.根据权利要求20所述的治疗剂和/或预防剂，其中，涉及DYRK的疾病为额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆、血管性痴呆、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏病或抑郁症，以及智力低下、记忆损伤、记忆丧失、学习无能、智力残疾、认知功能障碍、轻度认知障碍或与其相关的痴呆症状，或脑肿瘤、胰腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、大肠癌、肺癌、骨吸收疾病、骨质疏松症、镰状细胞贫血、慢性肾病或骨吸收疾病。