CN115974855A - Ezh2和hdac双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
Ezh2和hdac双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115974855A CN115974855A CN202211450153.7A CN202211450153A CN115974855A CN 115974855 A CN115974855 A CN 115974855A CN 202211450153 A CN202211450153 A CN 202211450153A CN 115974855 A CN115974855 A CN 115974855A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- aryl
- hdac
- ezh2
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 title claims abstract description 28
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 title claims abstract description 28
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 title claims abstract description 26
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- -1 3-tetrahydrofuryl Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- HIZYETOZLYFUFF-BQBZGAKWSA-N Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O HIZYETOZLYFUFF-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- PHRZTXWNFAEVIA-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;potassium Chemical compound [K].ON PHRZTXWNFAEVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKPDAJWEBQRQCO-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)boronic acid Chemical compound NC1=CC=C(B(O)O)C=C1 MKPDAJWEBQRQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(O)C=C1 COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- SPMAASDZPMZDCC-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;oxolane Chemical compound CC=O.C1CCOC1 SPMAASDZPMZDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 1
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-[[[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]amino]-oxomethyl]-5-isoxazolyl]phenyl]carbamic acid tert-butyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=NO1 WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 101100465401 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SCL1 gene Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M dichloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NMLOSXSDLWFBKT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-bromo-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(N)=C1C NMLOSXSDLWFBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N n-[(4,6-dimethyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]-3-[ethyl(oxan-4-yl)amino]-2-methyl-5-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(=O)NCC=2C(NC(C)=CC=2C)=O)=C(C)C=1N(CC)C1CCOCC1 NSQSAUGJQHDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950004774 tazemetostat Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了EZH2和HDAC双靶点抑制剂、或其药用盐，包含其的药物组合物及其制备方法和用途。本发明通式化合物结构中的环内酰胺结构是抑制EZH2活性的关键药效团，而异羟肟酸部分能够有效抑制HDAC的活性，从而实现对EZH2和HDAC的双重抑制，具有更强的活性，其可用于预防和/或治疗与EZH2和HDAC双靶点相关的疾病，尤其是肿瘤、癌症和炎症性肠道疾病，诸如淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、甲状腺癌、喉癌、舌癌、头颈部癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、白血病、炎症性肠道疾病，而且能够在肿瘤、癌症和炎症性肠道疾病预防和治疗方面起到协同作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及EZH2和HDAC双靶点抑制剂或其药用盐，及其制备方法和用途。
背景技术
目前在EZH2和HDAC双靶点抑制剂领域，只有两篇文章报道，第一篇为ACS MedChem Lett杂志报道的第一个EZH2和HDAC双靶点抑制剂，该文章报道的化合物虽然对两个靶点具有较强的抑制活性，但对肿瘤细胞增殖的抑制活性处于中等水平，需要联合用药。另一篇为发表在Journal of Medicinal Chemistry上的一篇关于EZH2和HDAC双靶点抑制剂，该工作报道的先导化合物无论在酶的水平还是细胞水平都显示出了强的活性，但该研究并未公开EZH2和HDAC双靶点抑制剂能够治疗炎症性肠道疾病，因此本发明开发新型的EZH2和HDAC双靶点抑制剂仍具有非常重要的意义。
发明内容
基于上述现有技术的需要，本发明提供一种EZH2和HDAC双靶点抑制剂。
本发明的第一方面提供一种通式(I)所示的化合物或其药用盐：
其中：
R1为含氧杂环烷基、环烷基或L-C(O)-，其中L为烷基、环烷基或芳基；
R2为烷基或烷氧基；
X可以为芳基(烷氧基)、(芳基)(酰胺基)烷基、(炔基)烷基、(芳基)(烷氧基)芳基、(芳基)(烷氧基)(芳基)烯基、芳基或芳基(烯基)。
优选地，所述R1为含氧杂环基时，优选4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基。
优选地，所述R1为L-C(O)-时，所述L-C(O)-中的L为C1-6烷基或C3-8环烷基。
优选地，所述R2为C1-6烷基或C1-6烷氧基。
优选地，所述R2为甲基或甲氧基。
优选地，所述X选自C6-10芳基(C1-8烷氧基)、(C6-10芳基)(酰胺基)C1-8烷基、(炔基)C1-6烷基、(C6-10芳基)(C1-3烷氧基)C6-10芳基、(C6-10芳基)(C1-3烷氧基)(C6-10芳基)烯基、C6-10芳基或C6-10芳基(烯基)。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物或其药用盐中的化合物选自表1。
本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包含有效量的上述化合物或其药用盐，和任选的药用赋形剂或药用载体。
本发明的第三方面提供上述化合物或其药用盐，或上述药物组合物在制备EZH2和HDAC双靶点抑制剂中的用途。
本发明的第四方面提供上述的化合物或其药用盐，或根据权利要求6所述的药物组合物用于预防和/或治疗肿瘤和/或癌症和/或炎症性肠道疾病。
本发明的第四方面提供所述EZH2和HDAC双靶点抑制剂用于预防和/或治疗肿瘤和/或癌症和/或炎症性肠道疾病，特别是癌症。优选地，所述的癌症包括淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、甲状腺癌、喉癌、舌癌、头颈部癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、白血病、炎症性肠道疾病。
本发明的有益效果至少包括：
已经有文献报道，同时使用EZH2抑制剂和HDAC抑制剂具有协同抗肿瘤活性，这位开发EZH2和HDAC双靶点药物提供了理论基础。本发明的EZH2和HDAC双靶点抑制剂的结构中环内酰胺结构是抑制EZH2活性的关键药效团，而异羟肟酸部分能够有效抑制HDAC的活性，从而实现对EZH2和HDAC的双重抑制，具有更强的活性，其可用于预防和/或治疗与EZH2和HDAC双靶点相关的疾病，尤其是肿瘤和/或癌症和/或炎症性肠道疾病，诸如淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、甲状腺癌、喉癌、舌癌、头颈部癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、白血病、炎症性肠道疾病，而且能够在肿瘤、癌症和炎症性肠道疾病的预防和治疗方面起到协同作用。
本发明的特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1(a)和图1(b)显示本发明中132个代表化合物对EZH2在100nM下的抑制率结果。
图2(a)和图2(b)显示本发明中132个代表化合物对HDAC混合酶(Hela细胞核提取物)在200nM下的抑制率。
图3为EH-19的免疫印迹试验结果图。
图4显示EH-19能够有效抑制小鼠溃疡性结肠炎，显著延长小鼠的结肠长度。
图5为显示EH-19能够有效抑制小鼠溃疡性结肠炎，显著延长小鼠的结肠长度的条形图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合附图和具体的实施方式对本发明作进一步详细的说明。所述实施例的示例在附图中示出。应理解，在下述本发明的实施方式中描述的具体的实施例仅作为本发明的具体实施方式的示例性说明，旨在用于解释本发明，而不构成对本发明的限制。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。在本申请的描述中，除非另有说明，“一个/一种”、“多个/多种”等类似用词的含义是两个/种或两个/种以上。
【术语说明】
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本领域普通技术人员通常理解的含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。
如本文所用，可在本领域的参考文献中找到对标准化学术语(如基团)的定义。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非具体给出定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述使用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指通式化合物的立体异构体、对映异构体，或其药用盐。该术语还包括外消旋体、光学异构体、同位素化合物(如氘代化合物)或前药。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-两种几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药用盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。例如氚，即3H和碳14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用披露在示例中的方案可以制备。在本申请中，术语“药用盐”包括药用酸加成盐和药用碱加成盐。
“药用酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、焦谷氨酸盐、柠檬酸盐、羟乙磺酸盐、枸橼酸盐等。这些盐可通过本领域已知的方法制备。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
药物组合物和施用方法
本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗癌症、免疫性疾病、代谢性疾病等。在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文所用术语“药用”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，“药用赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明的可广泛用于预防和/或治疗与EZH2和HDAC双靶点相关的疾病，尤其是用于预防和/或治疗肿瘤和/或癌症和/或炎症性肠道疾病。本文所用术语“预防”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本发明所述“癌症”或“肿瘤”包括但不限于淋巴瘤、肉瘤、黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、甲状腺癌、喉癌、舌癌、头颈部癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、白血病等。
本发明所述“炎症性肠道疾病”包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis)和克罗恩病(Crohn’s disease)。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术。在优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物通过口服施用，适合用于口服施用的本文披露的化合物的配制品可以离散单元呈现，如各自含有预定量的活性成分的片剂、胶囊剂或扁囊剂。在其他优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物是注射剂和粉剂。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。
除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。
活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(包括人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量。对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为100至1000毫克。当然，具体剂量还应考虑给药途径、患者健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药用载体与本发明所述通式(I)化合物或其晶型、药用盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述的化合物，或其药用盐，或施用本发明所述的药物组合物，用于抑制EZH2和HDAC。
通式化合物的制备方法
需要注意的是，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，均可通过市售获得；以下实施例中所提到的倍量为摩尔倍量。
实施例1
方法与试剂：A.四氢吡喃酮，乙酸，三乙酰氧基硼氢化钠，二氯乙烷；B.乙醛，乙酸，三乙酰氧基硼氢化钠，二氯乙烷；C.1M氢氧化锂，四氢呋喃；D.HOBt，EDCI，甲基吗啡啉，无水DMSO；E.Pd(PPh3)4,Na2CO3,二氧六环，水，90℃，过夜；F.无水碳酸钾，DMF；G.羟胺钾，无水甲醇，1M盐酸。
具体步骤包括：
2-甲基-3-氨基-5溴苯甲酸甲酯(1倍量)溶于无水二氯乙烷中，室温加入1.1倍量的四氢吡喃酮，再加入2倍量的乙酸，室温搅拌3小时后，加入3倍量的三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应过夜。减压蒸除二氯乙烷，后加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层2次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到纯品产物1。
化合物1(1倍量)溶于无水二氯乙烷中，室温加入1.1倍量的乙醛四氢呋喃溶液(1M)，再加入2倍量的乙酸，室温搅拌3小时后，加入3倍量的三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应过夜。减压蒸除二氯乙烷，后加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层2次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到纯品产物2。
10克化合物2溶于30毫升四氢呋喃，加入30毫升的1M氢氧化锂水溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除四氢呋喃，残留液体用0.5M HCl调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到纯品3。
化合物3(1倍量)、化合物4(1.2倍量)、HOBt(1.5倍量)溶于无水DMSO中，室温加入EDCI(2倍量)和N甲基吗啡啉(6倍量)，混合液室温搅拌24小时后，加入足够量的饱和碳酸氢钠水溶液使溶液PH达到8～9。继续搅拌1小时，过滤手机淡粉色固体，并用双蒸水冲洗3次，石油醚冲洗3次最终得到纯品5。
将化合物5(1倍量)、对羟基苯硼酸(1.5倍量)、碳酸钠(3倍量)和四三苯基膦钯(0.01倍量)置于双口瓶中。将瓶中置换成氩气。加入氩气排过气的二氧六环和水的混合液(v/v＝5:1)。混合物与90℃反应过夜。冷却至室温后，用硅藻土过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗滤饼至没有荧光洗出。收集滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到纯品产物6为棕色固体。
化合物6(1倍量)溶于无水DMF，加入溴代烷甲酯(1.2倍量)和无水碳酸钾(1.5倍量)。室温搅拌过夜，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到一系列的纯品产物7。
最终化合物7溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
实施例2
方法与试剂：A.乙醛，乙酸，三乙酰氧基硼氢化钠，二氯乙烷；B.三乙胺，无水二氯甲烷；C.1M氢氧化锂，四氢呋喃；D.HOBt，EDCI，甲基吗啡啉，无水DMSO；E.Pd(PPh3)4,Na2CO3,二氧六环，水，90℃，过夜；F.无水碳酸钾，DMF；G.羟胺钾，无水甲醇，1M盐酸。
具体步骤包括：
化合物1(1倍量)溶于无水二氯乙烷中，室温加入1.1倍量的乙醛四氢呋喃溶液(1M)，再加入2倍量的乙酸，室温搅拌3小时后，加入3倍量的三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应过夜。减压蒸除二氯乙烷，后加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层2次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到纯品产物1。
化合物1溶于无水二氯甲烷中，加入1.2倍量三乙胺，冰浴条件下滴加不同酰氯的无水二氯甲烷溶液，转至室温搅拌反应3小时。直接上硅胶柱进行分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)纯化可得到纯品2。
8克化合物2溶于30毫升四氢呋喃，加入30毫升的1M氢氧化锂水溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除四氢呋喃，残留液体用0.5M HCl调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到纯品3。
化合物3(1倍量)、化合物4(1.2倍量)、HOBt(1.5倍量)溶于无水DMSO中，室温加入EDCI(2倍量)和N甲基吗啡啉(6倍量)，混合液室温搅拌24小时后，加入足够量的饱和碳酸氢钠水溶液使溶液PH达到8～9。继续搅拌1小时，过滤手机淡粉色固体，并用双蒸水冲洗3次，石油醚冲洗3次最终得到纯品5。
将化合物5(1倍量)、对羟基苯硼酸(1.5倍量)、碳酸钠(3倍量)和四三苯基膦钯(0.01倍量)置于双口瓶中。将瓶中置换成氩气。加入氩气排过气的二氧六环和水的混合液(v/v＝5:1)。混合物与90℃反应过夜。冷却至室温后，用硅藻土过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗滤饼至没有荧光洗出。收集滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到纯品产物6。
化合物6(1倍量)溶于无水DMF，加入溴代烷甲酯(1.2倍量)和无水碳酸钾(1.5倍量)。室温搅拌过夜，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到一系列的纯品产物7。
最终化合物7溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
实施例3
方法与试剂：A.Pd(PPh3)4,Na2CO3,二氧六环，水，90℃，过夜；B.HATU，DIPEA，无水DMF；C.羟胺钾，无水甲醇，1M盐酸。
具体步骤包括：
化合物1(1倍量)、对氨基苯硼酸频那醇酯2(1.5倍量)、碳酸钠(3倍量)和四三苯基膦钯(0.01倍量)置于双口瓶中。将瓶中置换成氩气。加入氩气排过气的二氧六环和水的混合液(v/v＝5:1)。混合物与90℃反应过夜。冷却至室温后，用硅藻土过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗滤饼至没有荧光洗出。收集滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到纯品产物3为棕色固体。
化合物3(1倍量)溶于无水DMF，加入二酸单甲酯4(1.2倍量)、HATU(1.5倍量)和DIPEA(3倍量)。室温搅拌过夜，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到一系列的纯品产物5。
化合物5溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
实施例4
方法与试剂：A.Pd(PPh3)4,Na2CO3,二氧六环，水，90℃，过夜；B.HATU，DIPEA，无水DMF；C.羟胺钾，无水甲醇，1M盐酸。
具体步骤包括：
化合物1(1倍量)、对氨基苯硼酸频那醇酯2(1.5倍量)、碳酸钠(3倍量)和四三苯基膦钯(0.01倍量)置于双口瓶中。将瓶中置换成氩气。加入氩气排过气的二氧六环和水的混合液(v/v＝5:1)。混合物与90℃反应过夜。冷却至室温后，用硅藻土过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗滤饼至没有荧光洗出。收集滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到纯品产物3为棕色固体。
化合物3(1倍量)溶于无水DMF，加入二酸单甲酯4(1.2倍量)、HATU(1.5倍量)和DIPEA(3倍量)。室温搅拌过夜，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到一系列的纯品产物5。
化合物5溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
实施例5
方法与试剂：A.Pd(PPh3)4，CuI，三乙胺，DMF，90℃，过夜；B.羟胺钾，无水甲醇，1M盐酸。
具体步骤包括：
将化合物1(1倍量)、末端炔基甲酸酯(1.1倍量)、三乙胺(2倍量)、碘化亚铜(0.1倍量)和四三苯基膦钯(0.01倍量)置于双口瓶中。将瓶中置换成氩气。加入氩气排过气的DMF。混合物于90℃反应过夜。冷却至室温后，用硅藻土过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗滤饼至没有荧光洗出。收集滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到纯品产物2为白色固体。
化合物2溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
实施例6
方法与试剂：A.Pd(PPh3)4，CuI，三乙胺，DMF，90℃，过夜；B.羟胺钾，无水甲醇，1M盐酸。
具体步骤包括：
将化合物1(1倍量)、末端炔基甲酸酯(1.1倍量)、三乙胺(2倍量)、碘化亚铜(0.1倍量)和四三苯基膦钯(0.01倍量)置于双口瓶中。将瓶中置换成氩气。加入氩气排过气的DMF。混合物于90℃反应过夜。冷却至室温后，用硅藻土过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗滤饼至没有荧光洗出。收集滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到纯品产物2为白色固体。
化合物2溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
实施例7
方法与试剂：A.Pd(PPh3)4,Na2CO3,二氧六环，水，90℃，过夜；B.羟胺钾，无水甲醇，1M盐酸。B.HATU，DIPEA，无水DMF；C.无水碳酸钾，DMF。
具体步骤包括：
化合物1(1倍量)、化合物2(1.5倍量)、碳酸钠(3倍量)和四三苯基膦钯(0.01倍量)置于双口瓶中。将瓶中置换成氩气。加入氩气排过气的二氧六环和水的混合液(v/v＝5:1)。混合物与90℃反应过夜。冷却至室温后，用硅藻土过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗滤饼至没有荧光洗出。收集滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到纯品产物3位棕色固体。
化合物3溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
化合物1(1倍量)、对羟基苯硼酸(1.5倍量)、碳酸钠(3倍量)和四三苯基膦钯(0.01倍量)置于双口瓶中。将瓶中置换成氩气。加入氩气排过气的二氧六环和水的混合液(v/v＝5:1)。混合物与90℃反应过夜。冷却至室温后，用硅藻土过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗滤饼至没有荧光洗出。收集滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到纯品产物4为棕色固体。
化合物4(1倍量)溶于无水DMF，加入4溴甲基苯甲酸甲酯(1.2倍量)和无水碳酸钾(1.5倍量)。室温搅拌过夜，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到一系列的纯品产物5。
化合物5溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
化合物4(1倍量)溶于无水DMF，加入化合物6(1.2倍量)和无水碳酸钾(1.5倍量)。室温搅拌过夜，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到一系列的纯品产物7。
化合物7溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
实施例8
方法与试剂：A.Pd(PPh3)4,Na2CO3,二氧六环，水，90℃，过夜；B.羟胺钾，无水甲醇，1M盐酸。B.HATU，DIPEA，无水DMF；C.无水碳酸钾，DMF。
具体步骤包括：
化合物1(1倍量)、化合物2(1.5倍量)、碳酸钠(3倍量)和四三苯基膦钯(0.01倍量)置于双口瓶中。将瓶中置换成氩气。加入氩气排过气的二氧六环和水的混合液(v/v＝5:1)。混合物与90℃反应过夜。冷却至室温后，用硅藻土过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗滤饼至没有荧光洗出。收集滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到纯品产物3为棕色固体。
化合物3溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
化合物1(1倍量)、对羟基苯硼酸(1.5倍量)、碳酸钠(3倍量)和四三苯基膦钯(0.01倍量)置于双口瓶中。将瓶中置换成氩气。加入氩气排过气的二氧六环和水的混合液(v/v＝5:1)。混合物与90℃反应过夜。冷却至室温后，用硅藻土过滤反应液，并用乙酸乙酯冲洗滤饼至没有荧光洗出。收集滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到纯品产物4为棕色固体。
化合物4(1倍量)溶于无水DMF，加入4溴甲基苯甲酸甲酯(1.2倍量)和无水碳酸钾(1.5倍量)。室温搅拌过夜，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到一系列的纯品产物5。
化合物5溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
化合物4(1倍量)溶于无水DMF，加入化合物6(1.2倍量)和无水碳酸钾(1.5倍量)。室温搅拌过夜，向反应液中加入饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，经过柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得到一系列的纯品产物7。
化合物7溶于羟胺钾的无水甲醇溶液，室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，加入双蒸水是残渣溶解，用1M HCl溶液调制PH值至6～7。过滤生成的固体，并用双蒸水清洗4次得到粗品终产物，粗品终产物利用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到纯品终产物。
代表化合物编号、命名及结构如下表1所示：
代表化合物的高分辨质谱结果如下表2所示：
(一)酶活性抑制结果：
首先测试了132个化合物对EZH2在100nM下的抑制率，具体步骤包括：分别将100nM的各个化合物与5nM的重组PRC2复合物在含有50mM Tris(pH 8.6)、0.02％Triton X-100、2mM MgCl2和1mM TCEP的混合液中(总体积为40微升)孵育30分钟。然后，添加3.3μM的H3K27me肽和100μM SAM，将混合物再孵育3小时。然后在BioTek Synergy 2中测量样品的发光，计算抑制率。结果如图1(a)和图1(b)所示。从结果可以看出，所有132个化合物在100nM浓度下对EZH2都展现出了强抑制活性。
然后测试了132个代表化合物对HDAC混合酶(Hela细胞核提取物)在200nM下的抑制率，具体步骤包括：分别将200nM的各个化合物溶液与HDAC混合酶、荧光底物(Boc-Lys(Ac)-pNA)、BSA、缓冲溶液混合，37℃反应30分钟。反应完毕后加入HDAC Developer，37℃下再孵育15分钟，测试荧光强度(激发波长390nm，发射波长460nm)，计算抑制率。结果如图2(a)和图2(b)所示。
从结果可以看出，所有132个化合物在200nM浓度下对HDAC都展现出了一定的抑制活性。且随着连接链长度的增加，抑制活性也随之增加。以苯环或苄基为连接链的化合物抑制率较低，原因为这些化合物可能主要抑制HDAC6亚型。
(二)还测试了个别化合物对人骨肉瘤细胞HOS和滤泡性淋巴瘤细胞的增殖抑制活性，具体步骤包括：用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔10000个细胞接种到96孔板，每孔体积200微升；加入化合物后孵育72小时；然后每孔加MTT溶液(5mg/ml用PBS配)20微升，继续孵育4小时；终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150微升DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解；选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线，计算了GI50值。结果如下表3所示：
从结果中可以看出，代表化合物对两种癌细胞都展现出了较强的增殖抑制活性，个别化合物GI50值在亚微摩尔级别，特别是化合物EH-19，活性最强，且优于两种阳性对照药Tazemetostat和SAHA。
(三)在western blot实验中，首先将HOS细胞与不同浓度的EH-19或DMSO孵育48小时；用1mL冷PBS洗涤细胞三次，并在50μL冷RIPA缓冲液中裂解10分钟；细胞裂解物在4℃下以12000rpm离心15分钟；蛋白质浓度通过BCA法测定；通过SDS-PAGE分离相同量的细胞提取物并转移至硝化纤维膜；用Ac-HH3抗体和H3K27me3抗体处理。结果发现：化合物EH-19能够剂量依赖性的显著降低HOS细胞中H3K27me3的表达而升高Ac-histone H3的表达，如图3所示，这一结果进一步证明了该化合物为EZH2和HDAC双靶点抑制剂。
(四)还测试了化合物EH-19能否缓解小鼠体内的结肠炎。具体步骤包括：将小鼠随机分配为三个组(每组n＝10只小鼠)：第1组，生理盐水和二甲基亚砜(5％，v/v)；第2组给予DSS(2％，w/v)、生理盐水和DMSO；第3组为给药组，含有EH-19、DSS(2％，w/v)、生理盐水和DMSO(5％，v/v)。EH-19给药剂量为5毫克每千克，口服给药，每天一次，连续给药8天，8天后处死小鼠，取出结肠，测量长度。
结果发现：在5毫克每千克的给药剂量下，EH-19还能够有效抑制DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎，显著延长小鼠的结肠长度(如图4所示)，其中，正常对照组(即正常小鼠)小鼠的结肠长度平均为12.3厘米，DSS组为7.6厘米，DSS+EH-19组为10.5厘米，如图5所示，这证明化合物EH-19可以显著缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。
最后说明的是，以上的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明的限制。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它合适方式进行组合，这些简单变型和组合应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种通式(I)所示的化合物或其药用盐，其特征在于：
R1为含氧杂环烷基、环烷基或L-C(O)-，其中L为烷基、环烷基或芳基；
R2为烷基或烷氧基；
X可以为芳基(烷氧基)、(芳基)(酰胺基)烷基、(炔基)烷基、(芳基)(烷氧基)芳基、(芳基)(烷氧基)(芳基)烯基、芳基或芳基(烯基)。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药用盐，其特征在于，所述R1为含氧杂环基时，选自4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药用盐，其特征在于，所述R1为L-C(O)-时，所述L-C(O)-中的L为C1-6烷基或C3-8环烷基。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药用盐，其特征在于，所述R2为C1-6烷基或C1-6烷氧基。
5.根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其药用盐，其特征在于，所述R2为甲基或甲氧基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药用盐，其特征在于，所述X选自C6-10芳基(C1-8烷氧基)、(C6-10芳基)(酰胺基)C1-8烷基、(炔基)C1-6烷基、(C6-10芳基)(C1-3烷氧基)C6-10芳基、(C6-10芳基)(C1-3烷氧基)(C6-10芳基)烯基、C6-10芳基或C6-10芳基(烯基)。
7.一种化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物选自表1。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含有效量的权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药用盐，和任选的药用赋形剂或药用载体。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药用盐，或根据权利要求6所述的药物组合物在制备EZH2和HDAC双靶点抑制剂中的用途。
10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药用盐，或根据权利要求6所述的药物组合物用于预防和/或治疗肿瘤和/或癌症和/或炎症性肠道疾病。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211450153.7A CN115974855A (zh) | 2022-11-19 | 2022-11-19 | Ezh2和hdac双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211450153.7A CN115974855A (zh) | 2022-11-19 | 2022-11-19 | Ezh2和hdac双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115974855A true CN115974855A (zh) | 2023-04-18 |
Family
ID=85972760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211450153.7A Pending CN115974855A (zh) | 2022-11-19 | 2022-11-19 | Ezh2和hdac双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115974855A (zh) |
-
2022
- 2022-11-19 CN CN202211450153.7A patent/CN115974855A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021129824A1 (zh) | 新型K-Ras G12C抑制剂 | |
| WO2021228161A1 (zh) | 烷氧基烷基取代杂环基类抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN113784963B (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| EP3937943A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
| CN112341457A (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
| EP4458812A1 (en) | Pyrazole-1(2h)-phthalazinone compound and application thereof | |
| WO2024008129A1 (zh) | 作为kat6抑制剂的化合物 | |
| WO2021098859A1 (zh) | 氮杂七元环类抑制剂及其制备方法和应用 | |
| PT1369419E (pt) | Composto de n-fenilarilsulfonamida, fármaco contendo o composto como ingrediente activo, produtos intermédios para a produção do composto e processos para a produção do composto | |
| EP4043450A1 (en) | 2h-benzopyran derivatives as crac inhibitors | |
| JP6927548B2 (ja) | ある種のタンパク質キナーゼ阻害剤 | |
| WO2023078451A1 (zh) | 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN113045569B (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN113166148B (zh) | 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物 | |
| CN112243437A (zh) | 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途 | |
| CN117285590A (zh) | 一种化合物、其制备方法、包括其的组合物及其应用 | |
| KR20150041786A (ko) | 암치료 및 면역억제를 위한 조합요법 | |
| CN108752412B (zh) | 乳香酸衍生物及其应用 | |
| CN115974855A (zh) | Ezh2和hdac双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| WO2023143147A1 (zh) | 一种哒嗪并吡啶酮类化合物、其药物组合物及应用 | |
| CN116332938A (zh) | 稠合三环类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN116102533A (zh) | 一种芳杂环类化合物及其应用 | |
| KR20220042184A (ko) | 최종 당화 산물의 억제제 | |
| WO2024067744A1 (zh) | 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用 | |
| WO2023224128A1 (ja) | 線維症の治療又は予防のための医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |