CN115974727B - 一种联苯肼酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于农药合成技术领域，涉及一种联苯肼酯的合成方法，步骤包括：将4‑羟基联苯加入有机溶剂中，加入氢溴酸和双氧水反应，静置，向有机相中加亚硫酸氢钠溶液洗，然后浓缩结晶、过滤烘干得3‑溴‑4‑羟基联苯；将制得的3‑溴‑4‑羟基联苯与肼基甲酸异丙酯、铜催化剂、配体、碱和有机溶剂在氮气气氛中反应；并滴加甲基化试剂反应，反应结束后降温、过滤除盐，滤液减压脱溶，加水打浆，过滤，滤饼加入甲苯重结晶，即得联苯肼酯。本发明所提供的联苯肼酯的合成方法，突破性地使用了直接偶联的路线，大大减少反应步骤，使得产品收率提高，同时因反应操作减少，极大地提高了产能，具有显著的优点及实用价值。
Description
技术领域
本发明属于农药合成技术领域，具体涉及一种联苯肼酯的合成方法。
背景技术
联苯肼酯(bifenazate)是一种选择性叶面喷雾用杀螨剂，其对螨的各个生活阶段杀灭均有效，具有杀卵活性和对成螨的击倒活性，持效期长，对植食性叶螨、全爪螨等均有效，具有触杀作用；其与现有商业化的杀螨剂无交互抗性，可用于防治苹果、草莓等作物叶螨和全爪螨，毒性低，对环境友好。目前，联苯肼酯的合成方法多有报道，主要有以下几种合成路线：
路线1、以4-羟基联苯与偶氮二甲酸异丙酯反应，经水解脱羧、甲氧基化反应得联苯肼酯。该路线虽步骤较短，但缺点明显，需要用到价格较贵的偶氮二甲酸异丙酯和三氟化硼，且三氟化硼回收困难，污染大；碱水解时间长达4天，且选择性差，收率低。
路线2、以3-溴-4-甲氧基联苯和二苯甲酮腙在醋酸钯的催化下偶联，然后酸水解得到肼盐，酰胺化得到目标产物。由于二苯甲基反应位阻很大，使得偶联反应和水解反应都很困难，且要用到昂贵的钯催化剂，难以实现工业化。
路线3、以4-羟基联苯为起始原料，经硝化、甲氧基化、硝基还原、重氮化加成、偶氮还原和酰胺化反应得到目标产物联苯肼酯。该路线虽然较长，但原料易得，反应条件温和，收率较高，是现行工厂生产使用的方法。该路线最大的缺点是会产生大量无机废盐、产能较低，与现在倡导的节能、环保的时代要求不符。
路线4、以4-卤苯酚或5-卤-2-甲氧基苯胺为起始原料，先合成2-(5-卤-2-甲氧基苯基)肼-1-甲酸异丙酯，然后通过Suzuki偶联得到目标产物。该路线虽然前面步骤原料便宜，但最后一步需要用到昂贵的苯硼酸(酯)和钯催化剂，成本大大增加。
通过以上几个路线可以看出合成目标产物关键步骤是苯环上胺和肼的合成，从原子经济性和操作简便性来看，直接偶联是最好的方法，但上述路线1和路线2直接偶联的方法都存在各自的问题和缺陷。因此，目前亟需研发一种新的联苯肼酯的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的上述问题，提出了一种联苯肼酯的合成方法，该合成方法包括溴代、偶联、醚化三个反应步骤，具有步骤少、收率高、成本低等优点，有利于联苯肼酯的工业化生产。
本发明的技术方案是：
一种联苯肼酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)溴代反应：将4-羟基联苯加入有机溶剂中，按照4-羟基联苯与氢溴酸和双氧水的摩尔比为1：(1～5)：(1～3)的比例加入氢溴酸和双氧水，设置反应温度为-10℃～50℃，保温2.5～3.5h，反应完成后，静置，向有机相中加亚硫酸氢钠溶液洗，然后浓缩结晶、过滤、烘干得到3-溴-4-羟基联苯；
所述4-羟基联苯与氢溴酸和双氧水的摩尔比为1：(1～5)：(1～3)范围内的任一比值，例如可以是1:1:1、1:1.5:1.3、1:2:1、1:3:2、1:2:1.5、1:1.5:1.5、1:2:2、1:3:3、1:4:3、1:5:3等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
反应温度为-10℃～50℃，例如可以是-10℃、-5℃、0℃、3℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、40℃、50℃等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
保温时间为2.5～3.5h，例如可以是2.5h、2.7h、2.9h、3h、3.2h、3.3h、3.5h等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
(2)偶联反应：将制得的3-溴-4-羟基联苯与肼基甲酸异丙酯、铜催化剂、配体、碱和有机溶剂在氮气气氛中，80～85℃反应3.5～4.5h；
上述反应温度为80～85℃范围内的任一数值，例如可以是80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
上述反应时间为3.5～4.5h范围内的任一数值，例如可以是3.5h、3.6h、3.7h、3.8h、3.9h、4h、4.1h、4.2h、4.3h、4.4h、4.5h等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
(3)醚化反应：将步骤(2)反应液降温至60～65℃，保持氮气气氛，滴加甲基化试剂，滴加完毕后保温反应1.5～2.5h，反应结束后降温、过滤除盐，滤液减压脱溶至有大量固体析出，然后加水打浆除掉残留的溶剂和无机盐，再次过滤，滤饼加入甲苯重结晶，即得联苯肼酯。
上述温度为60～65℃范围内的任一数值，例如可以是60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
上述反应时间为1.5～2.5h范围内的任一数值，例如可以是1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h、2.5h等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
进一步的，所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，所述有机溶剂与4-羟基联苯的重量比为(2～8)：1。
所述有机溶剂与4-羟基联苯的重量比为(2～8)：1范围内的任一比值，例如可以是2:1、2.5:1、3:1、3.7:1、4:1、4.2:1、5:1、5.5:1、6:1、6.3:1、7:1、7.5:1、8:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
进一步的，所述步骤(1)中4-羟基联苯、氢溴酸、双氧水的摩尔比为1：3：2，所加入氢溴酸为40％氢溴酸，双氧水浓度为20％～50％。
所述双氧水的浓度可以为20％、30％、40％、50％等，在20％～50％范围内其他未列举的数值同样适用。
进一步的，所述步骤(1)中反应温度为0～5℃，保温时间3小时。
进一步的，所述步骤(2)中肼基甲酸异丙酯与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(1～3)：1；例如可以是1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
进一步的，所述步骤(2)中铜催化剂与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(0.001～0.1)：1，所述铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜中的一种或几种。
上述铜催化剂与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(0.001～0.1)：1范围内的任一比值，例如可以是0.001:1、0.003:1、0.005:1、0.01:1、0.015:1、0.02:1、0.03:1、0.05:1、0.08:1、0.1:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
进一步的，所述步骤(2)中碱与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(2～5)：1，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯中的一种或几种。
上述碱与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(2～5)：1范围内的任一比值，例如可以是2:1、2.3:1、2.5:1、2.7:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
进一步的，所述步骤(2)中配体与铜催化剂的摩尔比为(1～2)：1，所述配体为L1～L10中的一种或几种；
上述配体与铜催化剂的摩尔比为(1～2)：1范围内的任一比值，例如可以是1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.5:1、1.7:1、1.8:1、2:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
进一步的，所述步骤(2)中有机溶剂与3-溴4-羟基联苯的重量比为(3～10)：1，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二氧六环中的一种或几种。
上述有机溶剂与3-溴4-羟基联苯的重量比为(3～10)：1范围内的任一比值，例如可以是3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、6:1、6.5:1、7:1、8:1、9:1、10:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
进一步的，所述步骤(3)中甲基化试剂与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比(0.8～2)：1，所述甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯中的一种或几种。
上述甲基化试剂与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比(0.8～2)：1范围内的任一比值，例如可以是0.8:1、0.9:1、1:1、1.2:1、1.3:1、1.5:1、1.7:1、1.8:1、2:1等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
进一步的，所述步骤(3)中醚化反应结束后降温至20～40℃后再过滤。
上述温度20～40℃优选室温25℃，还可以是20℃、22℃、24℃、27℃、28℃、30℃、35℃、40℃等，20～40℃范围内其他未列举的数值同样适用。
进一步的，所述步骤(3)中加入甲苯的量为滤饼折干重量的2～5倍。
上述重量倍数为2～5倍范围内的任一倍数，例如可以是2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、5倍等，但不限于所列举的数值，该范围内其他未列举的数值同样适用。
本发明的有益效果：
本发明所提供的联苯肼酯的合成方法，突破性地使用了直接偶联的路线，大大减少反应步骤，使得产品收率提高，同时因反应操作减少，极大地提高了产能，具有显著的优点及实用价值。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明中的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种联苯肼酯的合成方法，包括如下步骤：
步骤(1)：3-溴-4-羟基联苯的合成
向500mL三口瓶中加入4-羟基联苯50g、二氯甲烷250g、40％氢溴酸89.1g，搅拌，然后降温至0℃～5℃，保持0～5℃滴加43.3g30％双氧水，滴加完毕待原料溶解后，保温反应3h，检测产物、原料及杂质1a含量以判断反应完成情况，待反应完成后，静置分液，下层有机相中加50mL5％亚硫酸氢钠洗，然后浓缩结晶，过滤烘干得到产物1，即3-溴-4-羟基联苯；
合成3-溴-4-羟基联苯64.4g，收率86.9％，纯度98.8％。
步骤(2)：2-[3-(4-羟基联苯)]-肼基-1-甲酸异丙酯的合成
向500mL三口瓶中加入3-溴-4-羟基联苯50g、N,N-二甲基甲酰胺300g、碳酸钾69.4g、肼基甲酸异丙酯28.5g、碘化亚铜0.38g和配体L10.41g，加氮气保护，升温至80～85℃反应4h，得到产物2，即2-[3-(4-羟基联苯)]-肼基-1-甲酸异丙酯，反应液纯度为91.3％。
步骤(3)：联苯肼酯的合成
上述步骤(2)反应液降温至60～65℃、保持氮气保护，滴加25.3g硫酸二甲酯，滴完保温反应2小时，检测产物3、原料2、杂质3a+3b+3c、杂质4a以及杂质4b的含量以判断反应完成情况；
将反应完成后的反应液降至室温过滤，滤液减压脱溶，降至室温加水打浆1小时过滤，滤饼干重约55g，加110g甲苯升至80℃，待完全溶解后，静置将下层水分出，甲苯相降温结晶，过滤烘干得微黄色产品，即为联苯肼酯；
合成联苯肼酯43.1g，纯度99.2％、其外标含量98.7％、步骤(2)(3)两步收率75.0％。
对比例1
步骤(1)：3-溴-4-羟基联苯的合成
向500mL三口瓶中加入4-羟基联苯50g、二氯乙烷250g、40％氢溴酸118.8g，搅拌，然后降温至0℃～5℃，保持0～5℃滴加50g30％双氧水，滴加完毕待原料溶解后，滴完保温反应3h，检测产物、原料及杂质1a含量以判断反应完成情况，待反应完成后，静置分液，下层有机相加50mL5％亚硫酸氢钠洗，然后浓缩结晶，过滤烘干得到产物1，即3-溴-4-羟基联苯；
合成3-溴-4-羟基联苯59.6g，收率81.4％，纯度97.5％。
步骤(2)：3-溴-4-甲氧基联苯的合成
向500mL三口瓶中加入3-溴-4-羟基联苯50g、N,N-二甲基甲酰胺250g，分批加入55.5g碳酸钾，然后缓慢升温至80℃，滴加50.6g硫酸二甲酯，滴完保温反应2小时，减压蒸溶剂，然后加入300g水，80℃保温1h，用氢氧化钾溶液调pH大于11，降温、过滤、烘干得到产物4，即3-溴-4-甲氧基联苯；
检测合成3-溴-4-甲氧基联苯51.7g，收率98％，纯度98.6％。
步骤(3)：联苯肼酯的合成
向500mL三口瓶中加入3-溴-4-甲氧基联苯50g、N,N-二甲基甲酰胺300g、碳酸钾65.7g、肼基甲酸异丙酯26.9g、碘化亚铜0.36g和配体L10.39g，加氮气保护，升温至80～85℃反应4h，检测产物3(即联苯肼酯)的含量为0.2％，原料4含量为63.0％，杂质4a含量为35.5％，杂质4b含量为0％；
由此可知，采用对比例1的合成路线无法制得联苯肼酯。
实施例2
一种联苯肼酯的合成方法，包括如下步骤：
步骤(1)：3-溴-4-羟基联苯的合成
向三口瓶中加入4-羟基联苯50g、二氯甲烷250g、40％氢溴酸178.3g，搅拌，设置反应温度为20℃，保持20℃滴加66.6g30％双氧水，滴加完毕待原料溶解后，保温反应3h，待反应完成后，静置分液，下层有机相中加50mL5％亚硫酸氢钠洗，然后浓缩结晶，过滤烘干得到产物1，即3-溴-4-羟基联苯；
步骤(2)：2-[3-(4-羟基联苯)]-肼基-1-甲酸异丙酯的合成
向三口瓶中加入3-溴-4-羟基联苯50g、二甲基亚砜300g、碳酸钠63.8g、肼基甲酸异丙酯35.6g、氯化亚铜0.99g和配体L21.73g，加氮气保护，升温至83℃反应4h，得到产物2，即2-[3-(4-羟基联苯)]-肼基-1-甲酸异丙酯，反应液纯度为90.6％；
步骤(3)：联苯肼酯的合成
上述步骤(2)反应液降温至63℃、保持氮气保护，滴加28.5g碘甲烷，滴完保温反应2h；将反应完成后的反应液降至30℃过滤除盐，滤液减压脱溶至有大量固体析出，然后加水打浆约1小时除掉残留的溶剂和无机盐，再次过滤，滤饼干重约53g，加159g甲苯升至80℃，待完全溶解后，静置将下层水分出，甲苯相降温结晶，过滤烘干得微黄色产品，即为联苯肼酯；
合成联苯肼酯44.3g，纯度98.9％、其外标含量98.5％、步骤(2)(3)两步收率73.5％。
实施例3
一种联苯肼酯的合成方法，包括如下步骤：
步骤(1)：3-溴-4-羟基联苯的合成
向三口瓶中加入4-羟基联苯50g、二氯乙烷100g、40％氢溴酸59.4g，搅拌，设置反应温度为-10℃，保持-10℃滴加50g20％双氧水，滴加完毕待原料溶解后，保温反应2.5h，待反应完成后，静置分液，下层有机相中加50mL5％亚硫酸氢钠洗，然后浓缩结晶，过滤烘干得到产物1，即3-溴-4-羟基联苯；
合成3-溴-4-羟基联苯58.2g，收率79.5％，纯度96.2％；
步骤(2)：2-[3-(4-羟基联苯)]-肼基-1-甲酸异丙酯的合成
向三口瓶中加入3-溴-4-羟基联苯50g、N,N-二甲基乙酰胺150g、磷酸钾85.2g、肼基甲酸异丙酯30.8g、溴化亚铜0.029g和配体L30.025g，加氮气保护，升温至80℃反应3.5h，得到产物2，即2-[3-(4-羟基联苯)]-肼基-1-甲酸异丙酯，反应液纯度为90.3％；
步骤(3)：联苯肼酯的合成
上述步骤(2)反应液降温至60℃、保持氮气保护，滴加36.2g碳酸二甲酯，滴完保温反应1.5h；将反应完成后的反应液降至20℃过滤除盐，滤液减压脱溶至有大量固体析出，然后加水打浆约1小时除掉残留的溶剂和无机盐，再次过滤，滤饼干重约52g，加130g甲苯升至80℃，待完全溶解后，静置将下层水分出，甲苯相降温结晶，过滤烘干得微黄色产品，即为联苯肼酯；
合成联苯肼酯43.4g，纯度98.7％、其外标含量98.2％、步骤(2)(3)两步收率72％。
实施例4
一种联苯肼酯的合成方法，包括如下步骤：
步骤(1)：3-溴-4-羟基联苯的合成
向三口瓶中加入4-羟基联苯50g、二氯甲烷400g、40％氢溴酸118.8g，搅拌，设置反应温度为50℃，保持50℃滴加40g50％双氧水，滴加完毕待原料溶解后，保温反应3.5h，待反应完成后，静置分液，下层有机相中加50mL5％亚硫酸氢钠洗，然后浓缩结晶，过滤烘干得到产物1，即3-溴-4-羟基联苯；
步骤(2)：2-[3-(4-羟基联苯)]-肼基-1-甲酸异丙酯的合成
向三口瓶中加入3-溴-4-羟基联苯50g、N-甲基吡咯烷酮500g、碳酸铯327g、肼基甲酸异丙酯47.4g、氧化亚铜2.87g和配体L45.83g，加氮气保护，升温至85℃反应4.5h，得到产物2，即2-[3-(4-羟基联苯)]-肼基-1-甲酸异丙酯，反应液纯度为93.2％；
步骤(3)：联苯肼酯的合成
上述步骤(2)反应液降温至65℃、保持氮气保护，滴加38g硫酸二甲酯，滴完保温反应2.5h；将反应完成后的反应液降至40℃过滤除盐，滤液减压脱溶至有大量固体析出，然后加水打浆约1小时除掉残留的溶剂和无机盐，再次过滤，滤饼干重约58g，加203g甲苯升至80℃，待完全溶解后，静置将下层水分出，甲苯相降温结晶，过滤烘干得微黄色产品，即为联苯肼酯；
合成联苯肼酯46g，纯度99.5％、其外标含量99.0％、步骤(2)(3)两步收率76.3％。
上述说明仅为本发明的优选实施例，并非是对本发明的限制，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改型等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种联苯肼酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)溴代反应：将4-羟基联苯加入有机溶剂中，按照4-羟基联苯与氢溴酸和双氧水的摩尔比为1：(1～5)：(1～3)的比例加入氢溴酸和双氧水，设置反应温度为-10℃～50℃，保温2.5～3.5h，反应完成后，静置，向有机相中加亚硫酸氢钠溶液洗，然后浓缩结晶、过滤、烘干得到3-溴-4-羟基联苯；
(2)偶联反应：将制得的3-溴-4-羟基联苯与肼基甲酸异丙酯、铜催化剂、配体、碱和有机溶剂在氮气气氛中，80～85℃反应3.5～4.5h；
所述铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜中的一种或几种；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯中的一种或几种；所述配体为L1～L4中的一种或几种；
(3)醚化反应：将步骤(2)反应液降温至60～65℃，保持氮气气氛，滴加甲基化试剂，滴加完毕后保温反应1.5～2.5h，反应结束后降温、过滤除盐，滤液减压脱溶至有大量固体析出，然后加水打浆除掉残留的溶剂和无机盐，再次过滤，滤饼加入甲苯重结晶，即得联苯肼酯。
2.根据权利要求1所述的联苯肼酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，所述有机溶剂与4-羟基联苯的重量比为(2～8)：1。
3.根据权利要求1所述的联苯肼酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中4-羟基联苯、氢溴酸、双氧水的摩尔比为1：3：2，所加入氢溴酸为40％氢溴酸，双氧水浓度为20％～50％。
4.根据权利要求1所述的联苯肼酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应温度为0～5℃，保温时间3小时。
5.根据权利要求1所述的联苯肼酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中肼基甲酸异丙酯与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(1～3)：1。
6.根据权利要求1所述的联苯肼酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中铜催化剂与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(0.001～0.1)：1。
7.根据权利要求1所述的联苯肼酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比为(2～5)：1。
8.根据权利要求1所述的联苯肼酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中配体与铜催化剂的摩尔比为(1～2)：1。
9.根据权利要求1所述的联苯肼酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂与3-溴4-羟基联苯的重量比为(3～10)：1，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二氧六环中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的联苯肼酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中甲基化试剂与3-溴-4-羟基联苯的摩尔比(0.8～2)：1，所述甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷、碳酸二甲酯中的一种或几种；所述步骤(3)中加入甲苯的量为滤饼折干重量的2～5倍。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A synthesis method of biphenylhydrazine ester Granted publication date: 20240312 Pledgee: Taiping Property Insurance Co.,Ltd. Qingdao Branch Pledgor: QINGDAO FRONTIERCHEM Co.,Ltd. Registration number: Y2024370010086 |
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