CN115925614B - 用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针 - Google Patents
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Abstract
本发明属于探针化合物技术领域，具体涉及一种用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针。本发明的小分子探针能从天然产物或细胞等复杂基质中发现新的可与醛类物质反应的分子，还能减少报告离子基团对醛基的影响，增强醛基与相应天然产物化合物反应的活性，有利于保证探针的灵敏度；并且该小分子探针的脂溶性较高，能提高与普遍低极性的可与醛基反应的天然产物化合物的反应活性。该小分子探针的分子量较高，有利于与天然产物中广泛存在的小分子量杂质区分，提高质谱谱图辨识度，提高灵敏度，并减少假阴性率。同时，该探针的制备方法简单，仅需两步就能制备得到，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于探针化合物技术领域。更具体地，涉及一种用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针。
背景技术
可与醛基反应的活性分子可以通过中和体内内源性醛类物质发挥防蚊、抗衰老、防治糖尿病并发症等一系列的作用，具有很好的成药价值。比如，2016年，Maessen DE等人的研究表明，能够与甲基乙二醛(methylglyoxal，MG)反应的吡哆胺(Pyridoxamine)可以缓解啮齿类动物的慢性肾炎和胰岛素抵抗(Maessen DE,Brouwers O,Gaens KH,etal.Delayed intervention with pyridoxamine improves metabolic function andprevents adipose tissue inflammation and insulin resistance in high-fat diet-induced obese mice.Diabetes 2016；65:956–966)。MG作为一种内源性醛类物质，能与氨基酸残基发生一系列反应，导致蛋白质降解和交联，形成不可逆的高级糖化终产物(ACEs)而产生加速老化进程，促进糖尿病并发症的发生，并且通过外源性物质中和MG，可以抑制其毒性；有望于据此研发出可以高效防治糖尿病并发症、阿尔兹海默症等疾病的新药。2022年，Zhao,Z.等人指出，蚊子通过人体皮肤分泌的癸醛来识别并叮咬人体(Zhao,Z.,Zung,J.L.,Hinze,A.et al.Mosquito brains encode unique features of human odour todrive host seeking.Nature 605,706–712(2022))，针对此研发出可以有效与癸醛反应并阻止其挥发诱蚊的活性物质，就能获得高效的防蚊产品，解决长久以来人们困扰的防蚊问题。
然而，目前获取能与醛基反应的活性分子的方式主要是随机筛选和化学合成，耗时耗力且低效。为了克服化学合成的困难，研究学者们开始利用探针从化学多样性极其丰富的天然产物库中去寻找相关物质，这能大大提升效率，并能发现更多可与醛基反应的新化合物。但天然产物的组成成分极其多，有些成分母核结构复杂，位阻较大，严重影响探针识别可与醛基反应的活性分子的灵敏度低。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有探针能识别天然产物中可与醛基反应的活性分子灵敏度低甚至不能识别的缺陷和不足，提供一种能识别天然产物中可与醛基反应的活性分子的用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针。
本发明的目的是提供一种用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针在检测与醛基反应的活性分子中的应用。
本发明的上述目通过以下技术方案实现：
一种用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针，结构式如式(Ⅰ)所示：
本发明创提供的式(Ⅰ)所示的用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针由报告离子基团和反应基团组成，如下所示：
本发明创造性的采用癸醛作为反应基团，与报告离子基团形成本发明的用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针。第一，癸醛是一种长链醛，能使醛基远离报告离子基团，一方面，能减少报告离子基团与醛基反应，增强醛基与相应天然产物化合物反应的活性，有利于保证探针的灵敏度；另一方面，报告离子基团体积较大，醛基远离报告离子基团能使醛基周围的位阻大大降低，有利于醛基与位阻较大的目标天然产物化合物反应，进一步保障了小分子探针的灵敏度。第二，癸醛的脂溶性较高，在一定程度上提升了用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针的脂溶性，使探针能够在低极性溶剂环境中与低极性的天然产物提取物反应，提高了小分子探针与低极性的可与醛基反应的天然产物化合物的反应活性。第三，较长的长链醛基提高了小分子探针的分子量，标记相应的天然产物后形成的加和物具有较大分子量，从而有利于与天然产物中广泛存在的小分子量杂质区分，提高质谱谱图辨识度，提高灵敏度，并减少假阴性率。
除此之外，小分子探针的醛基反应基团具有极高的反应活性，能与天然产物或细胞等复杂基质中能与醛类物质反应的分子特异性结合形成探针复合物。探针复合物与未反应的探针和复杂基质中的其它物质分离后，依次经高分辨质谱或其它分析方法检测分离、高能碰撞(HCD)，在高分辨二级质谱中出现荷质比为126.1277，偏差小于5～10ppm的特征性报告离子峰，从而高效地从天然产物或细胞等复杂基质中发现潜在的可与醛类物质反应的活性分子。
本发明进一步保护一种用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针的制备方法，包括如下步骤：
S1.将(2,6-二甲基-1-哌啶基)乙酸、缩合剂和活化剂溶于非极性有机溶剂中，在惰性气体氛围中活化后加入10-氨基-1-癸醇反应完全，后处理得化合物B；
S2.将化合物B、碱性试剂、DMSO溶于二氯甲烷(DCM)中，-5～-15℃下加入氧化剂后反应完全，后处理即得；
化合物B的结构式为。
优选地，在步骤S1中，所述(2,6-二甲基-1-哌啶基)乙酸与10-氨基-1-癸醇的摩尔比为1:1～2。
优选地，在步骤S1中，所述缩合剂为羟基苯并三唑(HOBT)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TNTU)，二苯基磷酰氯(DPP-Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、硫代二甲基磷酰基叠氮(MPTA)或二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯(BOP-Cl)中的一种或多种。
优选地，在步骤S1中，所述活化剂为1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)，三苯基膦-六氯丙酮、三苯基膦-NBS或三苯基膦-六氯丙酮中的一种或多种。
优选地，在步骤S1中，所述非极性有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
优选地，在步骤S1中，所述反应的时间为12～20h。
优选地，在步骤S1中，所述活化的时间为0.5～2h。
优选地，在步骤S1中，所述后处理的过程包括过滤，所得固体用DCM淋洗、滤液继续用碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后采用柱层析纯化。
优选地，在步骤S1、S2中，所述反应的温度为25～35℃。
优选地，在步骤S2中，所述氧化剂为三氧化硫吡啶。
优选地，在步骤S2中，所述碱性试剂为三乙胺(TEA)、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、氨水、碳酸钠溶液、碳酸铯溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
优选地，在步骤S2中，所述化合物B、碱性试剂、DMSO与氧化剂的摩尔比为1：3～6：15～25：2～4。
优选地，在步骤S2中，所述反应的时间为0.5～2h。
优选地，在步骤S2中，所述后处理的过程包括：碳酸氢钠溶液洗涤，旋干后采用柱层析纯化。
优选地，所述柱层析采用正向硅胶柱。
更优选地，所述硅胶的粒径为200～400目。
优选地，所述柱层析的洗脱液为环己烷-丙酮(10:1至4:1)，环己烷-乙酸乙酯(10:1至5:1)或二氯甲烷-乙酸乙酯(10:1至5:1)。
本发明进一步保护一种用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针在在检测与醛基反应的活性分子中的应用。
优选地，所述应用为检测天然产物，动植物细菌的细胞、组织或器官提取物中与醛基反应的活性分子。
优选地，所述应用的方法为：
S1.在反应容器中加入天然产物或者细胞提取物，以及本发明式(I)用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针、抗坏血酸后，用超干无水甲醇/超干二氯甲烷/超干DMF做溶剂(反应溶剂需事先用氮气，氩气等惰性气体除氧，惰性气体保护)，轻摇或者超声使反应混合物全溶后，通入氩气除氧，立即旋紧盖子，封上封口膜，常温下搅拌2～40小时后，停止反应，立即旋干或者抽干反应液，用质谱级的甲醇制样，配成100ppm的待测样品溶液；
S2.对步骤S1的待测样品溶液进行液相色谱-高分辨多级质谱检测，进行色谱图，质谱一级谱与质谱二级谱分析，以寻找天然产物或者细胞中潜在的能与醛基反应的活性分子。
本发明具有以下有益效果：
本发明采用癸醛作为反应基团，与报告离子基团形成本发明的用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针。该小分子探针能从天然产物或细胞等复杂基质中发现新的可与醛类物质反应的分子，还能减少报告离子基团对醛基的影响，增强醛基与相应天然产物化合物反应的活性，有利于保证探针的灵敏度；并且癸醛在一定程度上能提升小分子探针的脂溶性，有利于探针在低极性溶剂中与低极性的天然产物提取物反应，提高了探针与普遍低极性的可与醛基反应的天然产物化合物的反应活性。该小分子探针的分子量较高，有利于与天然产物中广泛存在的小分子量杂质区分，提高质谱谱图辨识度，提高灵敏度，并减少假阴性率。同时，该探针的制备方法简单，仅需两步就能制备得到，适合大规模生产。
附图说明
图1为实施例1所得小分子探针的碳谱图。
图2为实施例1所得小分子探针的氢谱图。
图3为实施例1所得小分子探针的UPLC色谱图。
图4为实施例1所得小分子探针的质谱图。
图5为实施例2中羟胺与小分子探针反应后的色谱图，质谱一级图谱。
图6为实施例2中羟胺与小分子探针反应后的色谱图，质谱二级图谱。
图7～图23为实施例3中苦参提取物与小分子探针反应后的色谱图，质谱二级图谱。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针的合成
S1.在100mL三口瓶中加入(2,6-二甲基-1-哌啶基)乙酸(SY262872，1g，1eq)，HOBT(0.86g，1.1eq)，DCC(1.31g，1.1eq)，DCM 20ml，充入N2，在室温下活化1h，再加入10-氨基-1-癸醇(SY053876，1g，1eq)，继续在室温下反应15h，过滤，所得固体用DCM淋洗，滤液用碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干后柱层析纯化(正相柱层析硅胶，400目；洗脱液为环己烷-丙酮(10:1～4:1))得化合物B(1g)。
S2.在100mL单口瓶中加入化合物B(0.6g，1.0eq)，DCM 20ml，DMSO(2.87g，20eq)，TEA(0.93g，5eq)后，在-10℃加入三氧化硫吡啶(0.88g，3eq)，升温至室温反应1h，TLC反应完全，用碳酸氢钠溶液洗涤，旋干后柱层析纯化(正相柱层析硅胶，400目；洗脱液为环己烷-丙酮(10:1～4:1))即得小分子探针(0.35g)。
结构表征：
小分子探针的碳谱、氢谱、UPLC色谱、质谱图如图1～4所示，谱图中数据与小分子探针的结构一一对应。
实施例2羟胺与小分子探针的反应
预处理：在5mL反应容器中，加入羟胺(一种能与醛基反应的活性分子，0.1μl，3.66μM)、小分子探针(0.25eq，0.3mg，0.925μM)、L-抗坏血酸(0.93eq，0.6mg，3.41μM)后，用1mL超干无水甲醇做溶剂(反应溶剂需事先除氧，充入氩气)，轻摇使反应混合物全溶后，通入氩气除氧，常温下搅拌22小时后，停止搅拌，立即旋干反应液。用质谱级的甲醇制样，配成100ppm的样品溶液，按下述检测方法分析羟胺与探针的反应混合物。
检测方法：
仪器：超高压液相-高分辨质谱仪Thermo Fisher HPLC～Q Exactive
液相条件：
色谱柱：Hypersil Gold Dim C18，100×2.1mm，1.9μm；流动相：A相：水溶液(含0.1％甲酸)，B相：乙腈；流速：0.3ml/min，梯度洗脱如表1；
质谱条件如表2。
表1：梯度洗脱程序
| 时间(min) | A％ | B％ |
| 0 | 70 | 30 |
| 1 | 70 | 30 |
| 5 | 40 | 60 |
| 16 | 5 | 95 |
| 17 | 5 | 95 |
| 17.1 | 70 | 30 |
| 20 | 70 | 30 |
表2质谱条件
判断标准：
Rule I：
根据本探针化合物的碎裂特性来看，我们需要排除来自探针原料本身的特征假阳性离子峰(Δm≦5ppm):325.2856。
Rule II:高分辨质谱二级图谱
子离子：
样品与探针连接物的二级图谱一般会同时出现126.1277，而且126.1277报告离子的峰强为top 1～2。
肯定地，报告离子126.1277会有同位素峰，126.1277与127.1313，两者的强度之比约为10:1。
母离子：
当高能碰撞(HCD)＝30时，样品与探针连接物的母离子不应该被全部打碎，其峰强度一般为最高峰的5％及以上。
在二级图谱中，母离子与标注的母离子质量差(Δm)应在5ppm之内，否则不可信。
在二级图谱中，母离子一般至少会有三个同位素峰，强度之比一般约为10:6:1。若母离子只有一个峰，则该结果不可信。
针对探针连接物在二级色谱图中保留时间(Retention Time，RT)的问题，会有三种情况，判定方法如下：
最简单的情况，该探针连接物在二级图谱中只有一个保留时间点，且在该时间点打出的二级图符合上述判定要求，则可以认为该图是符合要求，可信的。
该探针连接物在二级图谱中有多个保留时间点但时间跨度不超过三分钟的情况，我们认为是合理的，在这些保留时间点得到的探针连接物二级图谱都是可信的。
该探针连接物在二级图谱中有多个保留时间点，且时间跨度超过三分钟的情况，则需要对每个时间点按上述要求逐一进行检查，检查结果会有两种：第一种，每个时间点都符合上述判定标准，则需要考虑同分异构体的情况；第二种，不是每个时间点都符合判定标准，则需要把不符合判定标准的保留时间点去除，否则结果是不可信的。
Rule III:高分辨质谱一级图谱
在一级谱中，样品与探针连接物的峰强度应在最强峰的5％及以上，且至少有三个同位素峰，否则结果不可信。
在一级谱中，样品与探针连接物的响应值不应低于E5。
数据分析：羟胺(MW＝33.0215)与醛基探针(MW＝324.2777)反应产物母离子质量为340.2965。
羟胺与小分子探针反应产物的色谱图、质谱一级图、质谱二级图分别如图5、图6所示：母离子峰约在2～3min之间流出，响应值为9.01E8(图5)，在RT2.20对应的二级图谱(图6)中，母离子质量为340.2967，与标注的母离子质量之差在5个ppm以内，进一步确定实验结果可信；报告离子峰126.1277为top1，响应值为8.64E8。质谱数据显示，该母离子产生了只有小分子探针才具有的报告离子峰(126.1277)，因此该母离子来源为小分子探针，或是羟胺与小分子探针共价反应后的产物；由于该母离子质荷比不同于小分子探针，因此该母离子来源于羟胺与探针共价反应产物；综合分析探针上只有醛基部分可与羟胺反应，因此证明羟胺具有中和长链醛物质的活性。
实施例3苦参提取物与小分子探针的反应
预处理：在5mL反应容器中，加入苦参提取物(5mg)、小分子探针(1mg，3.08μM)、L-抗坏血酸(1.5mg，8.53μM)后，用1mL超干无水甲醇做溶剂(反应溶剂需事先除氧，充入氩气)，超声使反应混合物全溶后，通入氩气除氧，立即旋紧盖子，封上封口膜，常温下搅拌22小时后，停止搅拌，立即旋干反应液。用质谱级的甲醇制样，配成100ppm的样品溶液。
检测方法与判断标准：与实施例2的方法一致。
数据分析：按照小分子探针使用说明中的筛选标准分析苦参与探针反应产物的质谱数据，我们从中筛选出了17个活性信号(数据如表3)，其色谱图、质谱一级图、质谱二级图如图7～图23所示：质谱数据显示，该母离子产生了只有小分子探针才具有的报告离子峰(126.1277)，因此该母离子来源为小分子探针，或是苦参提取物中的活性化合物与小分子探针共价反应后的产物；由于该母离子质荷比不同于小分子探针，因此该母离子来源于苦参提取物中的活性化合物与探针共价反应产物；综合分析探针上只有醛基部分可与苦参提取物中的活性化合物反应，因此证明苦参提取物中的活性化合物具有中和长链醛物质的活性，表明苦参中存在着一些未知的能与癸醛反应的活性分子，它们各自具有不同的母离子质量。
表3苦参提取物与小分子探针反应后的数据
注：潜在活性物质分子量＝母离子分子量-探针分子量(324.2777)-氢离子分子量
(1.0079)
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针，其特征在于，结构式如式(Ⅰ)所示：
2.权利要求1所述用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将(2,6-二甲基-1-哌啶基)乙酸、缩合剂和活化剂溶于非极性有机溶剂中，在惰性气体氛围中活化后加入10-氨基-1-癸醇反应完全，后处理得化合物B；
S2.将化合物B、碱性试剂、DMSO溶于二氯甲烷中，-5～-15℃下加入氧化剂后反应完全，后处理即得；
化合物B的结构式为。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述(2,6-二甲基-1-哌啶基)乙酸与10-氨基-1-癸醇的摩尔比为1:1～2。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述缩合剂为羟基苯并三唑、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐，二苯基磷酰氯、氰代磷酸二乙酯、叠氮化磷酸二苯酯、硫代二甲基磷酰基叠氮或二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述活化剂为1，3-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、三苯基膦-六氯丙酮、三苯基膦-NBS中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述氧化剂为三氧化硫吡啶。
7.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述碱性试剂为三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、氨水、碳酸钠溶液、碳酸铯溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
8.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述化合物B、碱性试剂、DMSO与氧化剂的摩尔比为1：3～6：18～25：2～4。
9.权利要求1所述用于发现可与醛基反应的活性物质的小分子探针在检测与醛基反应的活性分子中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述应用为检测天然产物，动植物细菌的细胞、组织或器官提取物中与醛基反应的活性分子。
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| CN106281304A (zh) * | 2015-05-15 | 2017-01-04 | 武汉大学 | 一种可用于活细胞内丙二醛成像的荧光探针及其制备方法 |
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