CN115894317B - 一类具有萘硫酚醚结构的小分子化合物及其应用 - Google Patents
一类具有萘硫酚醚结构的小分子化合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请公开了一类具有萘硫酚醚结构的小分子化合物及其应用。本申请中，公开了一种通式(Ⅰ)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，及含有其的药物组合物，及其作为制备线粒体自噬诱导剂药物的用途。本申请中，具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物结构如下所示。本申请提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药或者本申请提供的药物组合物可以增强诱导线粒体自噬的能力。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物领域，特别涉及一类具有萘硫酚醚结构的小分子化合物及其应用。
背景技术
线粒体自噬作为细胞靶物特异性自噬的一种，线粒体自噬的主要目的是识别和清除功能 障碍的线粒体。由于线粒体通过氧化磷酸化在能量供应中起中心作用，还有一些重要功能包 括能量代谢、氨基酸生产、脂质合成和离子稳态，对于维持依赖有氧代谢的细胞类型如神经元细胞、肌肉细胞和肝脏细胞等的功能具有非常重要的意义。线粒体生成和自噬的稳态调节 是维持细胞功能的重要环节。线粒体自噬功能障碍将导致损伤线粒体积累，合成ATP+能力 下降，产生大量过氧化物，从而导致细胞中间代谢产物的改变，引发一系列病理后果。若通 过增强线粒体自噬清除衰老或功能障碍的线粒体，则线粒体自噬将对细胞起到保护作用。
现有技术中，申请号为201910386493.X的中国专利申请记载了一种UMI-77作为线粒体 自噬诱导剂。然而发明人在研究中发现，UMI-77作为线粒体自噬诱导剂存在诱导线粒体自 噬效果不稳定，诱导线粒体自噬能力不足、代谢稳定性差等问题。因此，开发一种高效的、 稳定的线粒体自噬诱导剂，对抑制或缓解由线粒体自噬功能障碍引起的各种急性慢性疾病至关重要。
发明内容
为解决上述问题，本发明的实施方式提供了一类具有萘硫酚醚结构的小分子化合物，其 作为线粒体自噬诱导剂诱导线粒体自噬能力更强。
本发明第一方面提供了一种具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、立体 异构体、溶剂化物或前药，
其中，X为氧或氮；
R3为氢、其中，R31和R32分别独立地为C1～6烷基或C1～6环烷基，n为1～4；
在本说明书的各通式及上下文中，除非明确指明，否则R4可以不存在(即为0个)，或 在价键规则允许的情况下可能同时存在一个或多个，因此R4的数量可为例如0～5个，优选 0～4个，更优选为0～2个或0～1个。R4数量不为0时各自独立地选自卤素、硝基、腈基、-N+(R4-1)3、C1～6卤代烷基、-C(O)OR4-1、-C(O)R4-1、-C(O)N(R4-1R4-1a)、-S(O)2R4-1、-S(O)R4-1、 -N＝C(R4-1R4-1a)，其中，R4-1和R4-1a分别独立地为氢、C1～6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少 一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯基或至少一个氢被卤素取代 的C2-6炔基。
R5为苯基、并苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的并苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的5 或6元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的8至10元稠合双环杂芳基，其中，R5-1为 氢、卤素、硝基、腈基、羟基、C1～6烷基、C3～6环烷基、C1～6烷氧基、-N(R5-1aR5-1b)、苯基、 C1～6卤代烷基、C1～6卤代烷氧基、-C(O)OR5-11、-C(O)R5-11、-C(O)N(R5-1aR5-1b)、-S(O)2R5-11、 -S(O)R5-11、-OC(O)R5-11、-OC(O)OR5-11或其中，R5-11、R5-1a和R5-1b分别独立 地为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯基、至少一个氢被卤素取代的C3～6环烷基、至少一个 氢被卤素取代的C2-6炔基；
R6为-C(O)OR6-1、5或6元单环杂芳基，其中R6-1为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯 基、至少一个氢被卤素取代的C3～6环烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6炔基；
m为1～6；且
当X为氧时，虚线不存在，R2不存在，R1为C1～6烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1-1取代的C1～6烷基、至少一个氢被R1-1取代的苯基，其中， R1-1为羟基、卤素、氨基或C1～6烷氧基；
当X为氮时，虚线为单键，
R1为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1-1取代的C1～6烷基、至少一个氢被R1-2取代的苯基，其中，R1-2为羟基、卤素、氨基或C1～6烷氧 基，
R2为C1～6烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、至少一个氢被R2-1取代的C1～6烷基，其中，R2-1为羟基、卤素、氨基或C1～6烷氧基；
当X为氮，R1和R2独立地为C1～6烷基时，R1和R2可键合形成4～8元环。
在一些优选的方案中，所述通式(Ⅰ)所示结构的化合物中，
X为氧或氮；
R3为氢、其中，R31和R32分别独立地为C1～4烷基或C1～4环烷基，n为1或2；
R4数量不为0时各自独立地选自卤素、硝基、腈基、-N+(R4-1)3、C1～4卤代烷基、- C(O)OR4-1、-C(O)R4-1、-C(O)N(R4-1R4-1a)、-S(O)2R4-1、-S(O)R4-1、-N＝C(R4-1R4-1a)，其中， R4-1和R4 -1a分别独立地为氢、C1～4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基；
R5为苯基、萘基、5或6元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的萘基、至少一个氢原子被R5-1取代的5或6元单环杂芳基，其中，R5-1为氢、卤素、硝基、腈基、羟基、C1～4烷基、三至六元环烷基、C1～4烷氧基、-N(R5-1aR5-1b)、 苯基、C1～4卤代烷基、C1～4卤代烷氧基、-C(O)OR5-11、-C(O)R5-11、-C(O)N(R5-1aR5-1b)、- S(O)2R5-11、-S(O)R5 -11、-OC(O)R5-11、-OC(O)OR5-11或其中，R5-11、R5-1a和R5-1b分别独立地为氢、C1～4烷基、三至六元环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、至少一个氢被卤素取 代的C1～4烷基；
R6为-C(O)OR6-1、5或6元单环杂芳基，其中R6-1为氢、C1～4烷基、三至六元环烷基、 至少一个氢被卤素取代的C1～4烷基；
m为1～4；且
当X为氧时，虚线不存在，R2不存在，R1为C1～4烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1-1取代的C1～4烷基、至少一个氢被R1-1取代的苯基，其中， R1-1为羟基、卤素、氨基或C1～4烷氧基；
当X为氮时，虚线为单键，
R1为氢、C1～4烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1-1取代的C1～4烷基、至少一个氢被R1-2取代的苯基，其中，R1-2为羟基、卤素、氨基或C1～4烷氧 基，
R2为C1～4烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、至少一个氢被R2-1取代的C1～4烷基，其中，R2-1为羟基、卤素、氨基或C1～4烷氧基；
当X为氮，R1和R2独立地为C1～4烷基时，R1和R2可键合形成4～8元环。
在一些优选的方案中，所述通式(Ⅰ)所示结构的化合物中，
X为氧或氮；
R3为氢、其中，R31和R32分别独立地为甲基、乙基、 正丙基或异丙基，n为1；
R4数量不为0时各自独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、腈基、氟代甲基、氟代乙基、氟代正丙基、氟代异丙基、氯代甲基、氯代乙基、氯代正丙基、氯代异丙基、溴代甲基、溴 代乙基、溴代正丙基、溴代异丙基、碘代甲基、碘代乙基、碘代正丙基或碘代异丙基；
R5为苯基、萘基、5元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的苯基，其中，R5-1为氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基 或异丁氧基、苯基、氟代甲基、氟代乙基、氟代正丙基、氟代异丙基、氯代甲基、氯代乙基、 氯代正丙基、氯代异丙基、溴代甲基、溴代乙基、溴代正丙基、溴代异丙基、碘代甲基、碘 代乙基、碘代正丙基、碘代异丙基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代正丙氧基、氟代异丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代正丙氧基、氯代异丙氧基、溴代甲氧基、溴代乙氧基、 溴代正丙氧基、溴代异丙氧基、碘代氧甲基、碘代乙氧基、碘代正丙氧基、碘代异丙氧基或
R6为-C(O)OR6-1、五元含氮单环杂芳基，优选为吡啶基、二氮唑基、三氮唑基或四氮唑 基，更优选为三氮唑基或四氮唑基，更优选为
，其中R6-1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
m为1；且
当X为氧时，虚线不存在，R2不存在，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、 苯基、至少一个氢被羟基取代的甲基、至少一个氢被羟基取代的乙基、至少一个氢被羟基取 代的正丙基、至少一个氢被羟基取代的异丙基；
当X为氮时，虚线为单键，
R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、 或苯基，
R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、 至少一个氢被羟基取代的甲基、至少 一个氢被羟基取代的乙基、至少一个氢被羟基取代的正丙基或至少一个氢被羟基取代的异丙 基；
当X为氮，R1和R2独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基中的任一种时，R1和R2可 键合形成4～8元环。
在一些优选的方案中，所述C1～6烷基为C1～4烷基，所述C1～4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如：甲基或乙基。
在一些优选的方案中，所述C3～6环烷基优选为C3～5环烷基，所述C3～5环烷基优选为例如：
在一些优选的方案中，所述三至六元环氧烷基优选为 例如：
在一些优选的方案中，所述C1～6烷基取代的苯基优选为C1～4烷基取代的苯基，更优选为 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基中任一个取代的苯基。
在一些优选的方案中，所述C1～6烷氧基优选为C1～4烷氧基，更优选为甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基或异丁氧基。
在一些优选的方案中，所述-N(R3-2R3-2a)、-N(R3-3aR3-3b)、-N(R4-1aR4-1b)、-N(R5-1R5 -1a)优 选为
在一些优选的方案中，所述5或6元单环杂芳基优选为 其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9分别独立地选自C、N、O或 S，且Y1、Y2、Y3、Y4不全部为C，Y5、Y6、Y7、Y8、Y9不全部为C；所述5或6元单环 杂芳基更优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 吡啶基、吡喃基、噻喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三氮唑基、四氮唑基；所述5或6元单环杂芳基更优选为 更优选地，所述5或6元单环杂芳基为5或6元含氮单环杂芳基，例如：
最优选地，所述5或6元单环杂芳基为5元含氮单环杂芳基，例如：
在一些优选的方案中，所述8至10元稠合双环杂芳基为 其中，Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18和Y19分别独立地选自C、N、O或S，且Y11、Y12、Y13、Y14、 Y15、Y16、Y17、Y18和Y19不全部为C；Y21、Y22、Y23、Y24、Y25和Y26分别独立地选自C、 N、O或S，且Y21、Y22、Y23、Y24、Y25和Y26不全部为C；Y31、Y32、Y33、Y34、Y35、Y36和Y37分别独立地选自C、N、O或S，且Y31、Y32、Y33、Y34、Y35、Y36和Y37不全部为C； 所述8至10元稠合双环杂芳基更优选为吲哚基、苯并吲哚基、咔唑基、喹啉基、蝶啶基、 嘌呤基；所述8至10元稠合双环杂芳基最优选为
在一些优选的方案中，所述卤素优选为氟、氯、溴或碘。
在一些优选的方案中，所述C1～6卤代烷基优选为C1～3卤代烷基；更优选为氟代甲基、氟 代乙基、氟代正丙基、氟代异丙基、氯代甲基、氯代乙基、氯代正丙基、氯代异丙基、溴代 甲基、溴代乙基、溴代正丙基、溴代异丙基、碘代甲基、碘代乙基、碘代正丙基、碘代异丙基；最优选为三氟甲基。
在一些优选的方案中，所述C1～6卤代烷氧基优选为C1～3卤代烷氧基；更优选为氟代甲氧 基、氟代乙氧基、氟代正丙氧基、氟代异丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代正丙氧基、 氯代异丙氧基、溴代甲氧基、溴代乙氧基、溴代正丙氧基、溴代异丙氧基、碘代氧甲基、碘 代乙氧基、碘代正丙氧基、碘代异丙氧基；最优选为三氟甲氧基。
在一些优选的方案中，所述C2-6烯基优选为C2-4烯基，更优选为-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2。
在一些优选的方案中，所述C2-6炔基优选为C2-6炔基，更优选为-C≡CH、-CH2-C≡CH、 -CH2-CH2-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3。
在一些更优选的方案中，R1选自氢、C1～6烷基(优选甲基)、三至六元环烷基(优选环丙基)、三至六元环氧烷基(优选氧杂环丁烷)、苯基、至少一个氢被R1-1(如本说明书上下 文所定义，优选羟基)取代的C1～6烷基。
在一些更优选的方案中，R4数量不为0时各自独立地选自腈基、氨基、硝基、卤素、C1～6卤代烷基。
在一些更优选的方案中，R5选自苯基、萘基、5或6元单环杂芳基(例如噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基)、8至10元稠合双环杂芳基(例如苯并噻吩基)，优选苯基或萘基； 其任选被选自卤素、苯基、腈基、羟基、C1～6烷基、C1～6卤代烷基、的基团取代。
在一些更优选的方案中，m为1。
在一些更优选的方案中，R6选自-C(O)OR6-1(R6-1如本说明书上下文所定义，优选氢) 和5或6元单环杂芳基(优选三氮唑基和四氮唑基)。
在一些更优选的方案中，X为氮，R2选自C1～6烷基(优选甲基)、三至六元环烷基(优选环丙基)、三至六元环氧烷基(优选氧杂环丁烷)、苯基、至少一个氢被R1-1(如本说明书 上下文所定义，优选羟基)取代的C1～6烷基。特别是，在其中的一些优选的实施方案中，R1和R2均选自C1～6烷基，且R1和R2键合形成4～8元(优选5元或6元)环。
在一些优选的方案中，R3为氢、其中，R31和R32分别独立地为甲基、正丙基或异丙基，n为1。
在一些优选的方案中，R4数量为0～2个(特别是0～1个)，且R4数量不为0时各自独立 地选自氟、氯、溴、碘、硝基、腈基。
在一些优选的方案中，R5为苯基、萘基、噻吩基或至少一个氢原子被R5-1取代的苯基， 其中，R5-1为氟、氯、溴、碘、苯基、氟代甲基或
在一些优选的方案中，R6为-C(O)OH、三氮唑基或四氮唑基。
在一些优选的方案中，所述通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自下述化合物中的任一种：
进一步地，发明人还发现UMI-77无法选择性诱导损伤线粒体发生自噬，基于有利于化 合物提高选择性诱导损伤线粒体发生自噬的能力，在一些优选的方案中，所述化合物具有式 (Ⅱ)所示的结构；
其中，R3为氢、其中，R31和R32分别独立地为C1～6烷基或C1～6环烷基，n为1～4；
R4数量不为0时各自独立地选自卤素、硝基、腈基、-N+(R4-1)3、C1～6卤代烷基、- C(O)OR4-1、-C(O)R4-1、-C(O)N(R4-1R4-1a)、-S(O)2R4-1、-S(O)R4-1、-N＝C(R4-1R4-1a)，其中， R4-1和R4 -1a分别独立地为氢、C1～6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的 C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯基或至少一个氢被卤素取代的C2-6炔基；
R5为苯基、并苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的并苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的5 或6元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的8至10元稠合双环杂芳基，其中，R5-1为 氢、卤素、硝基、腈基、羟基、C1～6烷基、C3～6环烷基、C1～6烷氧基、-N(R5-1aR5-1b)、苯基、 C1～6卤代烷基、C1～6卤代烷氧基、-C(O)OR5-11、-C(O)R5-11、-C(O)N(R5-1aR5-1b)、-S(O)2R5-11、 -S(O)R5-11、-OC(O)R5-11、-OC(O)OR5-11或其中，R5-11、R5-1a和R5-1b分别独立 地为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯基、至少一个氢被卤素取代的C3～6环烷基、至少一个 氢被卤素取代的C2-6炔基；
R6为-C(O)OR6-1、5或6元单环杂芳基，其中R6-1为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯 基、至少一个氢被卤素取代的C3～6环烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6炔基；
m为1～6；
R1为C1～6烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1-1取代的 C1～6烷基、至少一个氢被R1-1取代的苯基，其中，R1-1为羟基、卤素、氨基或C1～6烷氧基。
基于有利于化合物提高选择性诱导损伤线粒体发生自噬的能力，在一些更优选的方案中， 所述化合物具有式(Ⅱ)所示的结构，
其中，R3为氢、其中，R31和R32分别独立地为C1～6烷基或C1～6环烷基，n为1～4；
R4数量不为0时各自独立地选自卤素、硝基、腈基、-N+(R4-1)3、C1～6卤代烷基、- C(O)OR4-1、-C(O)R4-1、-C(O)N(R4-1R4-1a)、-S(O)2R4-1、-S(O)R4-1、-N＝C(R4-1R4-1a)，其中， R4-1和R4 -1a分别独立地为氢、C1～6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的 C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯基或至少一个氢被卤素取代的C2-6炔基；
R5为苯基、并苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的并苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的5 或6元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的8至10元稠合双环杂芳基，其中，R5-1为 氢、卤素、硝基、腈基、羟基、C1～6烷基、C3～6环烷基、C1～6烷氧基、-N(R5-1aR5-1b)、苯基、 C1～6卤代烷基、C1～6卤代烷氧基、-C(O)OR5-11、-C(O)R5-11、-C(O)N(R5-1aR5-1b)、-S(O)2R5-11、 -S(O)R5-11、-OC(O)R5-11、-OC(O)OR5-11或其中，R5-11、R5-1a和R5-1b分别独立 地为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯基、至少一个氢被卤素取代的C3～6环烷基、至少一个 氢被卤素取代的C2-6炔基；
R6为-C(O)OR6-1、5或6元单环杂芳基，其中R6-1为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯 基、至少一个氢被卤素取代的C3～6环烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6炔基；
m为1～6。
基于有利于化合物提高选择性诱导损伤线粒体发生自噬的能力，在一些更优选的方案中， 所述化合物为：
进一步地，基于更有利于化合物诱导线粒体自噬能力的增强，在一些优选的方案中，化 合物具有式(Ⅲ)所示的结构；
其中，R3为氢、其中，R31和R32分别独立地为C1～6烷基或C1～6环烷基，n为1～4；
R4数量不为0时各自独立地选自卤素、硝基、腈基、-N+(R4-1)3、C1～6卤代烷基、- C(O)OR4-1、-C(O)R4-1、-C(O)N(R4-1R4-1a)、-S(O)2R4-1、-S(O)R4-1、-N＝C(R4-1R4-1a)，其中， R4-1和R4 -1a分别独立地为氢、C1～6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的 C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯基或至少一个氢被卤素取代的C2-6炔基；
R5为苯基、并苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的并苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的5 或6元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的8至10元稠合双环杂芳基，其中，R5-1为 氢、卤素、硝基、腈基、羟基、C1～6烷基、C3～6环烷基、C1～6烷氧基、-N(R5-1aR5-1b)、苯基、 C1～6卤代烷基、C1～6卤代烷氧基、-C(O)OR5-11、-C(O)R5-11、-C(O)N(R5-1aR5-1b)、-S(O)2R5-11、 -S(O)R5-11、-OC(O)R5-11、-OC(O)OR5-11或其中，R5-11、R5-1a和R5-1b分别独立 地为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯基、至少一个氢被卤素取代的C3～6环烷基、至少一个 氢被卤素取代的C2-6炔基；
R6为-C(O)OR6-1、5或6元单环杂芳基，其中R6-1为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯 基、至少一个氢被卤素取代的C3～6环烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6炔基；
m为1～6；
R1为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1-1取代的C1～6烷基、至少一个氢被R1-2取代的苯基，其中，R1-2为羟基、卤素、氨基或C1～6烷氧 基，
R2为C1～6烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、至少一个氢被R2-1取代的C1～6烷基，其中，R2-1为羟基、卤素、氨基或C1～6烷氧基；
当R1和R2独立地为C1～6烷基时，R1和R2可键合形成4～8元环。
在一些优选的方案中，式(Ⅲ)中，R1为氢、甲基、乙基、环丙烷基或环丁烷基。
在一些优选的方案中，式(Ⅲ)中，R2为氢、甲基、乙基、苯基、环丙烷基、环丁烷基或2-羟基乙基。
在一些优选的方案中，式(Ⅲ)中，当R1为甲基或乙基且R1为甲基或乙基时，R1和R2可 键合形成5～6元环。
在一些优选的方案中，式(Ⅲ)中，R4数量不为0时各自独立地选自溴、硝基、腈基。
在一些优选的方案中，式(Ⅲ)中，R5为苯基或至少一个氢原子被溴取代的苯基。
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明第一方面所述的化 合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药。
本发明第三方便提供了本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异 构体、溶剂化物或前药，或本发明第二方面所述的药物组合物在线粒体自噬诱导剂(特别是 选择性线粒体自噬诱导剂)的制备中的用途。
本发明相对于现有技术而言，至少具有下述优点：
(1)本发明第一方面提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或 前药或者本发明第二方面提供的药物组合物，相比UMI-77可以增强诱导线粒体自噬的能力；
(2)本发明第一方面提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或 前药或者本发明第二方面提供的药物组合物，相比UMI-77具有优越的代谢稳定性和药物代 谢动力学特性；
(3)本发明第一方面提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或 前药或者本发明第二方面提供的药物组合物，相比UMI-77毒性更低，成药性更好；
(4)本发明第一方面提供的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或 前药或者本发明第二方面提供的药物组合物。
因此，本发明的化合物具有诱导破损线粒体自噬、或提高代谢稳定性的效果。本发明的 优选的化合物同时具有诱导破损线粒体自噬和提高代谢稳定性的效果。
更优选地，本发明的优选化合物具有选择性诱导破损线粒体自噬、或提高代谢稳定性的 效果。本发明的特别优选的化合物同时具有选择性诱导破损线粒体自噬和提高代谢稳定性的 效果。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述 的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再 一一累述。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不 构成对实施例的限定。
图1是本发明测试例1中人胚肾转化细胞HEK293Tmtkeima系统直接用UMI-77或化合 物I-4处理后诱导线粒体自噬的结果图；
图2是本发明测试例1中UMI-77或化合物I-1选择性诱导线粒体自噬实验结果图；
图3是本发明测试例2中UMI-77，化合物I-4的体外肝微粒体稳定性实验结果图。
具体实施方式
本发明人在研究中发现UMI-77诱导线粒体自噬的能力相对较弱，且代谢不稳定，成药 性不佳。为解决此问题，本发明人经过大量实验研究，发现对UMI-77部分结构进行改造， 制成如本发明第一方面所述的化合物，能显著增强诱导线粒体发生自噬的能力，同时提高成药性。
优选地，本发明人发现在UMI-77的基础上，将与萘环直接相连的亚胺基上的氢进行改造，例如本发明中部分实施方式所述的烷基化(“H”被C1～6烷基或三至六元 环烷基取代)，或者“H”被本发明部分实施方式所述的R1基团取代时，例如三至六元环氧 烷基、苯基取代时，可使化合物体现部分选择性诱导损伤诱导线粒体发生自噬的能力。
优选地，本发明人发现在UMI-77的基础上，将基团上的任一个氧变成“NH”或者改造成如本发明中部分实施方式所述的“N-R2”，可进一步增强化合物诱导线粒体自噬的能力。
优选地，本发明人发现将萘环上的酚羟基进行如本发明部分实施方式所述的改造，例如 酯化改造，有利于屏蔽可离子化的位点，增强透膜吸收。
术语
如本文所用，术语“线粒体自噬”是指线粒体被自噬选择性降解的过程，是线粒体质量和 数量控制的重要机制。
如本文所用，术语“线粒体自噬诱导剂”指的是可诱导线粒体自噬功能的化合物。
如本文中所用，术语“烷基”指的是直链或支链饱和脂肪族烃基基团。术语“C1-6烷基”指 的是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，非限制地例如是：甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、 2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。术语“C1-4烷基”指的是具有1到4个碳原子的直链或支链烷基，C1-4烷基如果在分子的端部出现，非 限制地例如是∶甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或者， 当分子的两个部分通过该烷基连接时，非限制地例如是：-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-，C1-4烷基碳的每个氢可以被本文进一步列举的 取代基替代。
如文本所用，术语“烯基”指的是含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基碳上 的每个氢可以被本文进一步列举的取代基替代。术语“C2-6烯基”指的是具有1到6个碳原子 的含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。如果在分子的端部出现，非限制地例如是∶- CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2，或者，当分子的两个部分通过该烯基连接时，非限制地例如是，-CH＝CH-。C2-6烯基碳的每个氢可以被本文进一步列举的取代基替代。
如本文所用，术语“炔基”指的是指的是含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃链。炔 基碳上的每个氢可以被本文进一步列举的取代基替代。术语“C2-6炔基”指的是具有1到6个 碳原子的含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃链。如果在分子的端部出现，非限制地例 如是∶-C≡CH、-CH2-C≡CH、-CH2-CH2-C≡CH、-CH2-C≡C-CH3，或者，当分子的两个部分通过该炔基连接时，非限制地例如是，-C≡C-。C2-6炔基碳上的每个氢可以被本文进一步列举的取代基替代。
如本文所用，术语“烷氧基”指的是具有“-O-烷基”结构的基团，其中烷基的定义如上所 述。术语“C1-6烷氧基”指的是具有有1到6个碳原子的烷氧基，非限制性地例如：甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。
如本文所用，术语“胺基”指的是氨基中的至少一个氢原子被烷基取代后形成的基团，例 如：胺基中，R3-11和R3-12中任一个为烷基，另一个为氢；或R3-11和R3-12全部为 烷基；当R3-11和R3-12全部为烷基时，R3-11和R3-12可键合成环。
如本文所用，术语“卤代烷基”指的是一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取 代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
如本文所用，“(O)”指的是在一个实施例中，-CH2C(O)R3-2指的是
如本文所用，术语“卤代氧烷基”指的是一个或多个氢原子被卤素取代的烷氧基，其中烷 氧基的定义如上所述。
如本文所用，术语“芳基”，“芳基环”和“芳环”可互换使用，指的是全碳单环、全碳非稠 合多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基 团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有成环的共轭π电子体系。
如本文所用，术语“杂芳基”指的是至少一个组成芳基的环碳原子被杂原子取代的芳基， 所述杂原子为非碳原子，例如S、N或O。
如本文所用，术语“单环杂芳基”指的是仅有一个芳香性的环的杂芳基，其中杂芳基的定 义如上所述。术语“5或6元单环杂芳基”指的是具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原 子为选自氮、氧或S(＝O)m’(其中m’是整数0至2)的杂原子的单环杂芳基，非限制地例如： 噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三氮唑(例如1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,5-三氮唑、1,3,4-三氮唑等)、四氮唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁 二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
如本文所用，术语“稠环杂芳基”指的是至少有两个芳香性的环，且两个芳香性的环中两 个环原子是共享毗邻的，其中杂芳基的定义如上所述。术语“稠合双环杂芳基”指的是有两个 芳香性的环的稠环杂芳基，其中稠环杂芳基的定义如上所述。术语“8至10元稠合双环杂芳 基”指的是指具有8到10个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或 S(＝O)m’(其中m’是整数0至2)的杂原子的稠合双环杂芳基，非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指化学实体(例如展现出作为NLRP1/3调 节剂的活性的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶体；)的足够量，所述量 在施用时将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的症状中的一个或多个。结果包括疾病的 体征、症状或病因的减轻和/或缓解或者生物系统的任何其他所希望的变化。在任意个体情 况中的适当“有效”量使用任何合适的技术如剂量递增研究来确定。
如本文所用，术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合 物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂、或包封材料。在一个实施例中， 每种组分在于药物配制品的其他成分相容，且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏应答、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的意义上 是“药学上可接受的”。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”可以是指由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸 和有机酸)制备的药学上可接受的加成盐。在某些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文 所述的化合物与酸反应而获得的。术语“药学上可接受的盐”还可以指通过使具有酸性基团的 化合物与碱反应形成盐或通过先前确定的其他方法制备的药学上可接受的加成盐。药理学上可接受的盐没有特别限制，只要它可以用于药物中。本文所述的化合物与碱形成的盐的实例 包括以下：其与无机碱如钠、钾、镁、钙和铝的盐；其与有机碱如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐； 或与二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺或三(羟甲基)甲基胺反应形成的；其与碱性氨基酸如赖氨 酸和鸟氨酸的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体示例为与以下的酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、 丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸 性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。
如本文所用，术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合 物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂、或包封材料。在一个实施例中， 每种组分在于药物配制品的其他成分相容，且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏应答、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的意义上 是“药学上可接受的”。
如本文所用，术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与“赋形剂”如载体、稳定剂、稀 释剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。 本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼、肺部和外用施用。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、 猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中例如关于哺乳动物受试者(如人)可互换使用。
如本文所用，在治疗疾病或障碍的背景下，术语“治疗(treat、treating和treatment)”意指 包括缓解或消除障碍、疾病或病症，其中本文所用的术语“障碍”应始终理解为意指“障碍、 疾病或病症”或与障碍相关的症状中的一个或多个；或减慢障碍或病症或其一个或多个症状的进展、扩散或恶化。
除非另有指明，如本文所用，表示萘环(包括左边和右边的两个苯环) 被0、1、2、3、4或5个R4取代，且当萘环被大于1个R4取代时，每个R4相同或不同。 除非另有指明，否则本文所述“选择性”是指在不影响或仅微弱影响正常线粒体的前提下， 显著地诱导破损线粒体自噬的特性。本文所述的“代谢稳定性”包括但不限于肝微粒体稳定性和血浆稳定性。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例，进一步阐 述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例 中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂 如无特别说明均可从市售渠道获得。
除非另有指明，本文所用的技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员 通常理解的相同含义，需要注意的是，本文所用的术语仅为了描述具体实施方式，而非意图 限制本申请的示例性实施方式。
实施例1：化合物I-1的合成与表征
在氮气氛围保护下将UMI-77(45mg，0.096mmol)溶于DMF(0.5mL)并置于冰水浴 中搅拌，依次加入K2CO3(39mg，0.28mmol)和MeI(30μL，0.48mmol)，保持冰水浴下搅 拌10min，随后恢复室温继续搅拌过夜。LC-MS检测生成三甲基化产物1。用DCM稀释反 应体系并硅胶柱层析(30％v/v乙酸乙酯/石油醚体系)，得到化合物1(42mg)。
将化合物1(42mg，0.081mmol)溶于干燥的DCM(0.5mL)并置于干冰-乙醇浴中搅拌，滴加1M BBr3的DCM溶液(0.24mL，0.24mmol)，随后缓慢恢复室温并继续搅拌2小时。 LC-MS检测生成产物I-1。加入稀盐酸淬灭反应，用DCM萃取，分出有机相并用无水硫酸 钠干燥。浓缩有机相，所得粗产品用制备HPLC(MeCN/H2O/TFA)纯化得产物I-1(23mg)。
取纯化的产物I-1进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:480,482[M-H]-.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):12.90(s,1H),10.08(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H), 7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.76–7.53(m,4H),6.85(s,1H),3.54(s,2H),3.19(s,3H).
实施例2：化合物I-2的合成与表征
按照化合物I-1的合成方法，以已知中间体2(J.Med.Chem.2014,57,4111-4133)为原 料，可制备化合物I-2。
取纯化的产物I-2进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:510,512[M-H]-.
实施例3：化合物I-3的合成与表征
将已知化合物4(J.Med.Chem.2014,57,4111-4133)(1.0mmol)和2,2’-联吡啶(0.8mmol)溶于干燥的DCE(8mL)，依次加入苯硼酸(2.0mmol)，乙酸铜(1.0mmol)和 碳酸钠(2.0mmol)，加热80度搅拌24小时。LC-MS检测生成产物5。硅胶柱层析纯化得中 间体5(98mg)。将中间体5(0.28mmol)溶于DCM(0.4mL)和吡啶(0.3mL)并置于冰 水浴中搅拌，加入对溴苯磺酰氯(0.3mmol)，随后缓慢恢复室温。LC-MS检测生成中间体6。 硅胶柱层析纯化得中间体6(79mg)。
以中间体6(0.14mmol)为原料，按照化合物I-2的最后一步合成方法，制备得化合物 I-3(23mg)。
取纯化的产物I-3进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:542,544[M-H]-.
实施例4：化合物I-4的合成与表征
将Na2SO3(3.8g，30mmol)溶于30mL去离子水，搅拌下分批加入对溴苯磺酰氯(2.6g，10mmol)。油浴75℃加热5小时，冷却后滴加浓盐酸，有白色固体析出。抽滤，所得固体 在水中重结晶得中间体7(1.3g)。将中间体7悬浮在80mLDCM中，滴加二氯亚砜(4eq)， 滴加完后油浴加热至回流，5小时后旋转蒸发去除溶剂，用甲苯带出残留二氯亚砜，得到中 间体8(626mg)。
将中间体8(48mg，0.2mmol)悬浮在1mLDCM中，冰水浴冷却下加入甲胺(1.5eq) 的醇溶液，再加入三乙胺(2eq)，自然恢复室温，搅拌2小时。LC-MS显示中间体9生成。 采用硅胶柱层析纯化(EA in hexane＝65％v/v)得中间体9为淡黄色固体(30mg)。
将中间体9(30mg，0.13mmol)悬浮于0.5mL四氯化碳，冰水浴下搅拌，加入叔丁基氧氯(1.5eq)，固体立即溶解。继续搅拌1小时，旋转蒸发除去低沸点物质，即可得中间体10。随后将中间体10溶于0.5mLDCM，冰水浴下搅拌。将中间体4(1eq，参考J.Med.Chem.2014,57,4111-4133制备)溶于0.3mL吡啶，并将此吡啶溶液滴加到中间体10的 DCM溶液中，自然恢复室温并搅拌过夜。LC-MS显示中间体11生成。硅胶柱层析纯化 (EA inhexane＝40％v/v)得中间体11为油状物(51mg)。
将中间体11(51mg，0.1mmol)溶解在0.5mLDCM中，干冰-乙醇浴冷却下滴加BBr3 的DCM溶液(0.2mL，1Min DCM)。缓慢恢复室温，搅拌3小时，LC-MS显示中间体11 完全消耗并且生成化合物I-4。滴加去离子水淬灭反应，用DCM萃取三次。合并有机相， 旋转蒸发蒸除有机溶剂，用制备HPLC纯化(MeCN/H2O/TFA)得到产物I-4(13mg)。
取纯化的产物I-4进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:479,481[M-H]-.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):9.13(s,1H),8.36–8.28(m,1H),8.14–8.06(m,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H), 7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.39(m,3H),7.22(s,1H),3.61(s,2H),2.41(s,3H).
实施例5：化合物I-5的合成与表征
按照化合物I-4的合成路线，将其中的甲胺换成环丙基胺，可制备得化合物I-5。
取纯化的产物I-5进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:505,507[M-H]-.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm):12.01(s,1H),8.38–8.30(m,1H),8.16–8.07(m,1H),7.97(d,J＝8.7Hz, 2H),7.84(d,J＝8.6Hz,3H),7.48(qd,J＝6.8,3.4Hz,2H),7.23(s,1H),3.52(s,2H),2.17–2.09 (m,1H),0.47–0.38(m,1H),0.38–0.23(m,2H),0.21–0.11(m,1H).
实施例6：化合物I-6的合成与表征
按照化合物I-4的合成路线，将其中的甲胺换成可制备得化合物I-6。
取纯化的产物I-6进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:521,523[M-H]-.
实施例7：化合物I-7的合成与表征
按照化合物I-4的合成路线，将其中的甲胺换成可制备得化合物I-7。
取纯化的产物I-7进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:509,511[M-H]-.
实施例8：化合物I-8的合成与表征
按照化合物I-4的合成路线，将其中的甲胺换成苯胺，可制备得化合物I-8。
取纯化的产物I-8进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:541,543[M-H]-.
实施例9：化合物I-9的合成与表征
按照化合物I-2的合成方法，以上述中间体11为原料，可制备化合物I-9。
取纯化的产物I-9进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:493,495[M-H]-.
实施例10：化合物I-10的合成与表征
将中间体12(1.9mmol)溶于THF，室温下搅拌并滴加1MTBAF的THF溶液，继续搅 拌一小时至TBS完全脱除。硅胶柱层析得脱TBS产物(1.8mmol)。将此脱TBS产物(1.8mmol)和三苯基膦(1.2eq)溶于无水THF中，室温下搅拌并滴加DIAD(1.2eq)，继 续室温搅拌过夜，LC-MS显示有环化产物生成，硅胶柱层析得环化产物(0.8mmol)。
以环化产物为原料，按照化合物I-2的最后一步合成方法，用三溴化硼脱甲基，可制备 得化合物I-10。取纯化的产物I-10进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:491,493[M-H]-.
实施例11：化合物I-11的合成与表征
按照化合物I-7和I-10的合成方法，将其中的换成可 制备化合物I-11。
取纯化的产物I-11进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:505,507[M-H]-.
实施例12：化合物I-12的合成与表征
以上述中间体11为原料，按照上图中的合成路线，可制备化合物I-12。
取纯化的产物I-12进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:505,507[M+H]+.
实施例13：化合物I-13的合成与表征
以上述中间体13为原料，按照上图中的合成路线，可制备化合物I-13。
取纯化的产物I-13进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:504,506[M+H]+.
实施例14：化合物I-14的合成与表征
以化合物I-4为原料，用乙酰氯对酚羟基进行酰化，可制备化合物I-14。
取纯化的产物I-14进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:523,525[M+H]+.
实施例15：化合物I-15的合成与表征
以化合物I-4为原料，按照化合物I-14的合成方法，将其中的乙酰氯换为可 制备化合物I-15。
取纯化的产物I-15进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:551,553[M+H]+.
实施例16：化合物I-16的合成与表征
以化合物I-4为原料，通过一步烷基化反应可制备化合物I-16。
取纯化的产物I-16进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:597,599[M+H]+.
实施例17：化合物I-17的合成与表征
以上述中间体11为原料，按照上图中的合成路线，可制备化合物I-17。
取纯化的产物I-17进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:493[M-H]-.
实施例18：化合物I-18的合成与表征
以上述中间体11为原料，按照上图中的合成路线，可制备化合物I-18。
取纯化的产物I-18进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:477[M-H]-.
实施例19～22：化合物I-19～I-22的合成与表征
按照化合物I-4的合成路线，将其中的分别换成 可制备得化合物I-19～I-22。
取纯化的产物I-19进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:469[M-H]-.
取纯化的产物I-20进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:451[M-H]-.
取纯化的产物I-21进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:407[M-H]-.
取纯化的产物I-22进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:477[M-H]-.
实施例23：化合物I-23的合成与表征
将中间体4(1.5mmol)和2,2’-联吡啶(1.5mmol)溶于干燥的DCE(7mL)，依次加入环丙基硼酸(3.0mmol)，乙酸铜(1.5mmol)和碳酸钠(3.3mmol)，加热80度搅拌24小时。LC-MS检测生成产物16。硅胶柱层析纯化得中间体16(153mg)。将中间体16(0.48mmol) 溶于DCM(0.4mL)和吡啶(0.2mL)并置于冰水浴中搅拌，加入中间体10(0.50mmol)， 随后缓慢恢复室温。LC-MS检测生成中间体17。硅胶柱层析纯化得中间体17(170mg)。
以中间体17(0.31mmol)为原料，按照化合物I-2的合成方法，用三溴化硼脱甲基，制 备得化合物I-23(37mg)。
取纯化的产物I-23进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:519,521[M-H]-。
实施例24：化合物I-24的合成与表征
按照化合物I-23的合成方法，将换为可制备得化合物I-24。
取纯化的产物I-23进行结构表征，LC-MS(ESI)m/z:535,537[M-H]-。
实施例25：化合物I-25的合成与表征
以已知化合物18(CAS:88437-16-5)(5.0mmol)为原料，按文献(J.Med.Chem.2012,55,1978-1998)的合成方法可制备化合物I-25。
取纯化的产物I-25进行结构表征：LC-MS(ESI)m/z:504,506[M-H]-.
实施例26：化合物I-26的合成与表征
以已知化合物19(CAS:58200-82-1)(5.0mmol)为原料，按文献(J.Med.Chem.2012,55,1978-1998)的合成方法可制备化合物I-26。
取纯化的产物I-26进行结构表征：LC-MS(ESI)m/z:524,526[M-H]-.
测试例1、线粒体自噬诱导剂的功能测试
人胚肾转化细胞HEK293Tmtkeima细胞以1.5*105个/ml种于96孔黑色酶标板中，每孔 100μl；25小时后分别加入UMI-77和化合物I-1～I-26设置3个重复；于37℃，5％CO2培养条件下，每隔几小时用biotek cytation 5拍照，共拍摄20小时。以明场做对焦通道，每孔拍摄9张图片，利用仪器软件处理图像，并转化为线粒体自噬强弱程度，以UMI-77和化合物I-4为例，结果见图1。
人胚肾转化细胞HEK293Tmtkeima细胞以1.5*105个/ml种于96孔黑色酶标板中，每孔 100μl；24小时后加入5uM或10uM的CCCP(羰基氰化间氯苯腙Carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone)，1小时后分别加入UMI-77和化合物I-1～I-26，设置3个重复；于37℃，5％CO2培养条件下，每隔几小时用biotek cytation 5拍照，共拍摄20小时。以明场做对焦通道，每孔拍摄9张图片，利用仪器软件处理图像，以UMI-77和化合物I-1为例，结 果见图2(图块颜色深浅代表线粒体自噬强弱)。
如图1所示，在未用CCCP处理过的细胞上，化合物I-4诱导线粒体自噬的能力比UMI-77强。
如图2所示，人胚肾转化细胞HEK293Tmtkeima系统在用5uM或10uM CCCP处理诱导线粒体损伤后再加化合物I-1，对比未使用CCCP处理，只加入受试化合物，图块颜色更深，表明化合物I-1更倾向诱导损伤的线粒体发生自噬。而UMI-77，同等条件下，损伤的线粒 体和未损伤的线粒体色块颜色均较深，表明UMI-77无法选择性诱导损伤的线粒体发生自噬。
其他化合物诱导线粒体自噬的能力如下表1：
表1
| 化合物编号 | 诱导线粒体自噬的能力 | 化合物编号 | 诱导线粒体自噬的能力 |
| I-1 | +++ | I-19 | +++ |
| I-2 | ++ | I-20 | ++ |
| I-3 | ++ | I-21 | +++ |
| I-4 | +++ | I-22 | ++ |
| I-5 | +++ | UMI-77 | + |
| I-6 | +++ | ||
| I-8 | ++ | ||
| I-9 | ++ | ||
| I-10 | ++ | ||
| I-11 | ++ | ||
| I-12 | +++ | ||
| I-13 | ++ | ||
| I-14 | ++ | ||
| I-17 | +++ | ||
| I-18 | ++ |
“+++”表示化合物具有较强的诱导线粒体自噬的能力(线粒体自噬发生细胞数/全部细 胞数>0.30)，“++”表示化合物具有中等的诱导线粒体自噬的能力(线粒体自噬发生细胞数/ 全部细胞数在0.2～0.3范围内)，“+”表示化合物具有较弱的诱导线粒体自噬的能力(线粒体 自噬发生细胞数/全部细胞数在0.1～0.2范围内)，“NA”表示没有检出化合物具有诱导线粒 体自噬的能力。
注：实验所用HEK293Tmtkeima细胞是根据文献【Cen,X.et al.Nat Commun11,5731(2020).】中提到的方法，利用慢病毒包装技术，在HEK293T细胞中稳定表达mtkeima蛋白，得到的HEK293Tmtkeima细胞。实验中所用到的CCCP购买自陶术生物(货号T7081)。
测试例2、体外肝微粒体稳定性测试
选用Ketanserin为参比化合物。具体方法如下：
配置0.1M K3PO4(pH为7.4)缓冲液及3×NADPH储存液(6mM，5mg/mL)，并在37℃水浴锅中预热；受试化合物及对照化合物spiking solution的配置：将5μL化合物储备液(10nM)加入到95μL乙腈中；1.5μM spiking solution in microsomes(0.75mg/mL)的配置：将1.5μL spiking solution和18.75μL肝微粒溶液(20mg/mL)加入到479.75μL K3PO4缓冲液中；取30μL spiking solution in microsomes加入到多孔板中，并在37℃条件下孵育5min；每孔加入15μL NADPH 储存液开始反应，并计时；分别在0min、5min、15min、30min和45min加入150μL含IS的 乙腈溶液，终止反应；振荡10min后6000rpm离心15min；每孔取80μL上清LC/MS检测，计算T1/2。部分测试结果如图3所示。
如图3所示，UMI-77的体外肝微粒体稳定性实验表明UMI-77在小鼠或人的肝微粒体 环境下不稳定，会快速消除；化合物I-1和I-4则表现出相对优越的稳定性。
注：实验所用的小鼠和人肝微粒体购买自Xenotech。
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实 际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.一种具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X为氧或氮；
R3为氢、其中，R31和R32分别独立地为C1～6烷基或C1～6环烷基，n为1～4；
R4的数量为0～5个，且R4数量不为0时各自独立地选自卤素、硝基、腈基、-N+(R4-1)3、C1～6卤代烷基、-C(O)OR4-1、-C(O)R4-1、-C(O)N(R4-1R4-1a)、-S(O)2R4-1、-S(O)R4-1、-N＝C(R4-1R4-1a)，其中，R4-1和R4-1a分别独立地为氢、C1～6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯基或至少一个氢被卤素取代的C2-6炔基；
R5为苯基、并苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的并苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的5或6元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的8至10元稠合双环杂芳基，其中，R5-1为氢、卤素、硝基、腈基、羟基、C1～6烷基、C3～6环烷基、C1～6烷氧基、-N(R5-1aR5-1b)、苯基、C1～6卤代烷基、C1～6卤代烷氧基、-C(O)OR5-11、-C(O)R5-11、-C(O)N(R5-1aR5-1b)、-S(O)2R5-11、-S(O)R5-11、-OC(O)R5-11、-OC(O)OR5-11或其中，R5-11、R5-1a和R5-1b分别独立地为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯基、至少一个氢被卤素取代的C3～6环烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6炔基；
R6为-C(O)OR6-1、5或6元单环杂芳基，其中R6-1为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～6烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6烯基、至少一个氢被卤素取代的C3～6环烷基、至少一个氢被卤素取代的C2-6炔基；
m为1～6；且
当X为氧时，虚线不存在，R2不存在，R1为C1～6烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1-1取代的C1～6烷基、至少一个氢被R1-1取代的苯基，其中，R1-1为羟基、卤素、氨基或C1～6烷氧基；
当X为氮时，虚线为单键，
R1为氢、C1～6烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1-1取代的C1～6烷基、至少一个氢被R1-2取代的苯基，其中，R1-2为羟基、卤素、氨基或C1～6烷氧基，
R2为C1～6烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、至少一个氢被R2-1取代的C1～6烷基，其中，R2-1为羟基、卤素、氨基或C1～6烷氧基；
当X为氮，R1和R2独立地为C1～6烷基时，R1和R2可键合形成4～8元环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X为氧或氮；
R3为氢、其中，R31和R32分别独立地为C1～4烷基或C1～4环烷基，n为1或2；
R4数量不为0时各自独立地选自卤素、硝基、腈基、-N+(R4-1)3、C1～4卤代烷基、-C(O)OR4 -1、-C(O)R4-1、-C(O)N(R4-1R4-1a)、-S(O)2R4-1、-S(O)R4-1和-N＝C(R4-1 R4-1a)，其中，R4-1和R4-1a分别独立地为氢、C1～4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R5为苯基、萘基、5或6元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的苯基、至少一个氢原子被R5-1取代的萘基、至少一个氢原子被R5-1取代的5或6元单环杂芳基，其中，R5-1为氢、卤素、硝基、腈基、羟基、C1～4烷基、三至六元环烷基、C1～4烷氧基、-N(R5-1aR5-1b)、苯基、C1～4卤代烷基、C1～4卤代烷氧基、-C(O)OR5-11、-C(O)R5-11、-C(O)N(R5-1aR5-1b)、-S(O)2R5-11、-S(O)R5-11、-OC(O)R5-11、-OC(O)OR5-11或其中，R5-11、R5-1a和R5-1b分别独立地为氢、C1～4烷基、三至六元环烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、至少一个氢被卤素取代的C1～4烷基；
R6为-C(O)OR6-1、5或6元单环杂芳基，其中R6-1为氢、C1～4烷基、三至六元环烷基、至少一个氢被卤素取代的C1～4烷基；
m为1～4；且
当X为氧时，虚线不存在，R2不存在，R1为C1～4烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1-1取代的C1～4烷基、至少一个氢被R1-1取代的苯基，其中，R1-1为羟基、卤素、氨基或C1～4烷氧基；
当X为氮时，虚线为单键，R1为氢、C1～4烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、苯基、至少一个氢被R1-1取代的C1～4烷基、至少一个氢被R1-2取代的苯基，其中，R1-2为羟基、卤素、氨基或C1～4烷氧基，R2为C1～4烷基、三至六元环烷基、三至六元环氧烷基、至少一个氢被R2-1取代的C1～4烷基，其中，R2-1为羟基、卤素、氨基或C1～4烷氧基；
当X为氮，R1和R2独立地为C1～4烷基时，R1和R2可键合形成4～8元环。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X为氧或氮；
R3为氢、其中，R31和R32分别独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基，n为1；
R4数量不为0时各自独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、腈基、氟代甲基、氟代乙基、氟代正丙基、氟代异丙基、氯代甲基、氯代乙基、氯代正丙基、氯代异丙基、溴代甲基、溴代乙基、溴代正丙基、溴代异丙基、碘代甲基、碘代乙基、碘代正丙基或碘代异丙基；
R5为苯基、萘基、5元单环杂芳基、至少一个氢原子被R5-1取代的苯基，其中，R5-1为氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基或异丁氧基、苯基、氟代甲基、氟代乙基、氟代正丙基、氟代异丙基、氯代甲基、氯代乙基、氯代正丙基、氯代异丙基、溴代甲基、溴代乙基、溴代正丙基、溴代异丙基、碘代甲基、碘代乙基、碘代正丙基、碘代异丙基、氟代甲氧基、氟代乙氧基、氟代正丙氧基、氟代异丙氧基、氯代甲氧基、氯代乙氧基、氯代正丙氧基、氯代异丙氧基、溴代甲氧基、溴代乙氧基、溴代正丙氧基、溴代异丙氧基、碘代氧甲基、碘代乙氧基、碘代正丙氧基、碘代异丙氧基或
R6为-C(O)OR6-1、五元含氮单环杂芳基，其中R6-1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
m为1，且
当X为氧时，虚线不存在，R2不存在，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、
苯基、至少一个氢被羟基取代的甲基、至少一个氢被羟基取代的乙基、至少一个氢被羟基取代的正丙基、至少一个氢被羟基取代的异丙基；
当X为氮时，虚线为单键，
R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、 或苯基，
R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、 至少一个氢被羟基取代的甲基、至少一个氢被羟基取代的乙基、至少一个氢被羟基取代的正丙基或至少一个氢被羟基取代的异丙基；
当X为氮，R1和R2独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基中的任一种时，R1和R2可键合形成4～8元环。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R3为氢、其中，R31和R32分别独立地为甲基、正丙基或异丙基，n为1；
和/或，R4数量不为0时各自独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、腈基；
和/或，R5为苯基、萘基、噻吩基或至少一个氢原子被R5-1取代的苯基，其中，R5-1为氟、氯、溴、碘、苯基、氟代甲基或
和/或，R6为-C(O)OH、三氮唑基或四氮唑基。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为氮。
6.根据权利要求5中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为氢、甲基、乙基、环丙烷基或环丁烷基；
和/或，R2为氢、甲基、乙基、苯基、环丙烷基、环丁烷基或2-羟基乙基；
和/或，当R1为甲基或乙基且R2为甲基或乙基时，R1和R2可键合形成5～6元环。
7.根据权利要求6中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R4为溴、硝基、腈基；
和/或，R5为苯基或至少一个氢原子被溴取代的苯基。
8.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(Ⅰ)所示结构的化合物选自下述化合物中的任一种：
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1～8中任一项所述的化合物，或者其药学上可接受的盐。
10.权利要求1～8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或权利要求9所述的药物组合物在线粒体自噬诱导剂的制备中的用途。
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