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CN115867541A - 氨基嘧啶酮衍生物 - Google Patents

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CN115867541A
CN115867541A CN202180044144.5A CN202180044144A CN115867541A CN 115867541 A CN115867541 A CN 115867541A CN 202180044144 A CN202180044144 A CN 202180044144A CN 115867541 A CN115867541 A CN 115867541A
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amino
pyrimidin
cyclopropyl
pyrido
substitution
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CN202180044144.5A
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J·贝斯纳德
A·R·布兰得利
L·格林
W·哈普
B·科瑟
A·库格勒斯塔特
X·卢卡斯
P·玛特
D·玛祖宁
H·拉特尼
C·雷米尔
W·P·范霍恩
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明提供了式I或式II化合物，其中X1、X3、R1、R2、R3、R4和R5如本文所述，以及其药学上可接受的盐。此外，本发明涉及所述式I化合物的制造、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物作为药物的用途。

Description

氨基嘧啶酮衍生物
本发明提供了作为人甲硫氨酸腺苷基转移酶2A(Mat2A)的抑制剂的化合物，用于治疗、预防癌症和/或延迟其进展。
本发明涉及式I或式II化合物：
Figure BDA0004008874800000011
其中
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
虚线在R5为氧代时表示单键或在R5为-NH2时表示双键，
R1为(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1a取代；(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1b取代；卤代(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1a取代；卤代(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1b取代；(C3-C8)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1c取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1d取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1e取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1f取代；
R1a和R1b各自独立地选自(C3-C6)环烷基、羟基、杂芳基、杂环烷基和苯基，其中杂芳基、杂环烷基或苯基任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1g取代；
R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地选自卤素、氧代、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂环烷基和苯基；
R1g各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；
R2为氢；卤素；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2dNR2fR2g取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2e取代；
R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R2f和R2g各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R3为氢；卤素；氰基；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3d取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3e取代；
R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢；氰基；羟基；卤素；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4d、-CO2R4a或-CONR4bR4c取代；
R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R5为–NH2或氧代；
及其药学上可接受的盐。
特别地，本发明涉及式I或式II化合物：
Figure BDA0004008874800000041
其中
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
虚线在R5为氧代时表示单键或在R5为-NH2时表示双键，
R1为(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R1a取代；(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R1b取代；卤代(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R1a取代；卤代(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R1b取代；(C3-C8)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R1c取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R1d取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R1e取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R1f取代；
R1a和R1b各自独立地选自(C3-C6)环烷基、羟基、杂芳基、杂环烷基和苯基，其中杂芳基、杂环烷基或苯基任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1g取代；
R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地选自卤素、氧代、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂环烷基和苯基；
R1g各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；
R2为氢；卤素；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R2a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R2b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R2c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R2d取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R2e取代；
R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R3为氢；卤素；氰基；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3d取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3e取代；
R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢；氰基；羟基；卤素；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4d、-CO2R4a或-CONR4bR4c取代；
R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R5为–NH2或氧代；
及其药学上可接受的盐。
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员理解的相同含义。尽管与本文所述方法或材料相似或等同的方法和材料都可用于本发明的实施或测试，但适合的方法和材料描述于下文中。
本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均以全文引用的方式并入。
除非另有说明，本申请中所使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
除非另有说明，本文中的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放化合价(open valency)都表示氢的存在。
当指示取代基的数量时，术语“一个或多个(one or more)”是指从一个取代基到最高数量的可能的取代基的范围，即通过取代基取代一个氢直至所有氢被取代基取代，特别地其中“一个或多个”是指一个、两个或三个，最特别地“一个或多个”是指一个或两个。
术语“取代基”表示取代母体分子上的氢原子的原子或一组原子。
术语“被取代的(substituted)”是指所指定的基团带有一个或多个取代基。若任何基团可携带多个取代基且提供各种可能的取代基时，这些取代基是独立选择的，且不需要相同。术语“未被取代的(unsubstituted)”是指所指定的基团不带有取代基。术语“任选地被取代的(optionally substituted)”是指所指定的基团未被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自可能的取代基的组。当指示取代基的数量时，术语“一个或多个(one or more)”是指从一个取代基到最高可能取代数量的范围，即通过取代基取代一个氢直至所有氢被取代基取代。
术语“氨基”表示式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，如本文所述。另外，R’和R"，连同它们所连接的氮，可形成杂环烷基。术语“伯氨基”表示其中R’和R”两者均为氢的基团。术语“仲氨基”表示的基团，为其中R’为氢且R”为氢以外的基团、特别为其中R”为(C1-C6)烷基。术语“叔氨基”表示的基团，是其中R’和R”均为氢以外的基团、特别地其中R’和R”两者均为(C1-C6)烷基。特别地仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺，最特别的氨基是指乙胺。
“卤代(halo)”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘，特别地氯或氟。
“羟基”是指–OH基团。
“(C1-C6)烷基”是指一至六个碳原子的支链或直链烃，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“(C1-C6)烷氧基”意指式–ORa的部分，其中Ra是如本文定义的(C1-C6)烷基部分。(C1-C6)烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“(C3-C8)环烷基”表示3至6个环碳原子的饱和单价饱和单环的烃基团。单环(C3-C8)环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。(C3-C6)环烷基的一个特定实例是环丙基。
“(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基”是指如上定义的(C1-C6)烷基被一个或多个(C3-C6)环烷基，特别地被一个(C3-C6)环烷基取代。更特别地，“(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基”是指
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术语“全卤代(C1-C3)烷基”是指如上述定义的(C1-C3)烷基，其中所有氢原子被卤素原子取代。更特别地，“(C1-C3)全卤代烷基”是(C1-C3)全氟烷基，最优选的是三氟甲基。
“卤代(C1-C6)烷基”是指如上述定义的(C1-C6)烷基，其被一个或多个卤素原子取代，特别地被一至三个卤素原子取代。更特别地，卤代-(C1-C6)烷基是氯-(C1-C6)烷基和氟-(C1-C6)烷基。在一些特定实施例中，卤代-(C1-C6)烷基是指如本文定义的全卤代(C1-C3)烷基。最特别地，卤代-(C1-C6)烷基是三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。
“卤代-(C1-C6)烷氧基”是指如上述定义的(C1-C6)烷氧基，其被一个或多个卤素原子取代，特别地被一至三个卤素原子取代。更特别地，卤代-(C1-C6)烷氧基是氯-(C1-C6)烷氧基和氟-(C1-C6)烷氧基。在一些特定实施例中，卤代-(C1-C6)烷氧基是指全卤代(C1-C3)烷氧基，诸如三氟甲氧基或二氟甲氧基。
“羟基-(C1-C6)烷基”是指如上述定义的(C1-C6)烷基，其被一个或多个羟基取代，特别地被一个羟基取代。最特别地，羟基-(C1-C6)烷基是指羟甲基(methyl-hydroxide)或羟乙基。
“(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基”是指如上定义的(C1-C6)烷基，其被一个或多个如上定义的(C1-C6)烷氧基，特别地被一个(C1-C6)烷氧基取代。最特别地，(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基是指–CH2-O-CH3或–CH2CH2-O-CH3。
“卤代-(C1-C6)烷氧基”是指如上述定义的烷氧基，其被一个或多个卤素原子取代，特别地被一至三个卤素原子取代。更特别地，卤代-(C1-C6)烷氧基是氯-(C1-C6)烷氧基和氟-(C1-C6)烷氧基。
“杂芳基”是指由5至12个环原子的单价单环或双环部分，其具有至少一个芳环，其含有一个、两个、或三个环杂原子，其各自独立地选自N、O、或S(优选的是是N或O)，其余环原子为C，但应理解的是，杂芳基部分的连接点将在芳环上。更特别地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基及其衍生物。“N-杂芳基”特别地指如先前定义的杂芳基，其含有至少一个氮原子。N-杂芳基与分子其他部分的连接点可为通过氮原子或碳环原子。N-杂芳基的实例是吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基。
术语“杂环烷基(heterocycloalkyl)”或“杂环(heterocyclic)”表示4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环系统，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，而其余的环原子为碳。杂环烷基的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑烷基，异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧戊环、1,4-二氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。更特别地杂环烷基涉及为二氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烯基(1,3-dioxolyl)、二氢吡咯基、二氢噻吩基(dihydrothiophyl)、二氢吡唑基、二氢异噁唑基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-噁唑基(3,4-dihydro-2H-1,4-thiazyl)、1,2,3,4-四氢吡唑基。
术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或分子的量，当施用于个体时，其(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减轻、改善、或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟如本文中所述该特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发生。治疗有效量将取决于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重度、个体的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医生或兽医的判断、以及其他因素。
“任选的(optional)”或“任选地(optionally)”意指随后描述的事件或情况可发生但可不需发生，且该描述包括事件或情况发生的情形以及事件或情况不发生的情形。例如，“芳基，其任选地被烷基取代”意指烷基可存在但可不需存在，并且描述包括芳基被烷基取代的情况和芳基不被烷基取代的情况。
术语“个体(individual)”或“受试者(subject)”是指哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如人和非人类灵长类动物诸如猴)、兔以和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施例中，个体或受试者是人。
术语“本发明的化合物(compound(s)of this invention及compound(s)of thepresent invention)”是指本文所公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如，药学上可接受的盐)。
当本发明的化合物是固体时，本领域技术人员可理解，这些化合物及其溶剂化物和盐可以以不同的固体，特别地不同的晶形形式存在，所有这些都将在本发明和指定式的范围内。
术语“药学上可接受的盐”表示其并非在生物学上或其他方面不期望的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐两者。
术语“药用酸加成盐”是指与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸)和选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳基-脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸(诸如如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸(maloneic acid)、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸(salicyclic acid))所形成的那些药学上可接受的盐。
术语“药用碱加成盐”表示与有机碱或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括下列的盐：伯胺、仲胺、和叔胺、取代胺，其包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三甲胺(trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪(piperizine)、哌啶、N-乙基哌啶，以及多胺树脂。
术语“活性药物成分”(或“API”)是指药物组合物中具有特定生物活性的化合物或分子。
术语“药物组合物”和“药物制剂(pharmaceutical formulation)”(或“制剂”)可互换使用，且表示包含治疗有效量的活性药物成分与药学上可接受的赋形剂的混合物或溶液，其施用于哺乳动物，例如，此需要的人。
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可互换使用，且表示药物组合物中没有治疗活性且对被施用的个体无毒的任何药学上可接受的成分，诸如用于调制药物产品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语“治疗(treating或treatment)”疾病状态包括抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退。
具有相同的分子式但在其原子的键合属性或次序上或在其原子的空间排列上不同的化合物称为“异构体”。其原子在空间的排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而那些彼此是不重叠镜像被称为“对映异构体”。当化合物有一个不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同的基团结合，就有可能出现一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，并通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则来描述，或者通过分子旋转偏振光平面的方式来描述，并指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。一个手性化合物可以作为单独的对映异构体或其混合物而存在。含有相同比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
式I或式II化合物可拥有一个或多个不对称中心或轴。除非另有说明，说明书和权利要求书中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映异构体、非对映异构体和混合物、外消旋体或其他，以及其个别差向异构体、阻转异构体和其混合物。测定立体化学和分离立体异构体的方法为本技术领域众所周知的(参见"Advanced Organic Chemistry"，第4版，J.March,John Wiley and Sons,New York,1992的第4章讨论)。
某些化合物可能展现互变异构性。互变异构化合物可以两个或多个可相互转换的物种存在。质子转移互变异构体是由两个原子之间共价键合的氢原子的迁移而产生的。互变异构体通常以平衡状态存在，且试图分离单个互变异构体通常会产生混合物，其化学和物理性质与化合物的混合物一致。平衡态的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮中，诸如乙醛，酮形式占优势，而在酚中，烯醇形式占优势。常见的质子转移互变异构体包括酮/烯醇
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酰胺/酰亚胺酸
Figure BDA0004008874800000121
和脒
Figure BDA0004008874800000122
互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中特别常见，且本发明涵盖该化合物的所有互变异构体形式。
现在已经发现，本发明的式I或式II化合物是Mat2A的抑制剂，且因此可用于治疗癌症疾病，包括肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤。
这些化合物是人甲硫氨酸腺苷转移酶IIα(MAT2A)的有效抑制剂。MAT2A和MAT1A(甲硫氨酸腺苷转移酶Iα)是两个编码甲硫氨酸腺苷转移酶的基因，其活性从而产生S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，是细胞中主要的甲基供体。MAT1A是肝脏特异性的SAM生产酶，而MAT2A则广泛表达，肝脏除外。MAT2A与MAT2B(甲硫氨酸腺苷转移酶IIβ)形成复合体，MAT2B是MAT2A的别位调节物，且MAT2B的作用就像MAT2A酶活性的变阻器。当MAT2B与MAT2A结合时，MAT2A发生构象改变，增加其对甲硫氨酸和SAM的亲和力。其净效果是，MAT2A与MAT2B结合后，在低甲硫氨酸浓度下更有活性，但在高甲硫氨酸浓度下被抑制。
肿瘤抑制基因的功能丧失型突变在癌症的分子发病机制中至关重要，然而成功的肿瘤抑制基因靶向治疗一直难以实现，主要是因为突变的蛋白质不能直接被抑制以获得治疗益处，并恢复突变型的功能(诸如恢复突变型P53的功能)，到目前为止还不可能。最近在BRCA1/2缺陷患者中抑制PARP的临床成功显示，靶定由肿瘤抑制因子功能丧失型突变产生的条件性合成致死(CSL)是临床上有效的治疗癌症方法。CSL关系不仅对肿瘤抑制因子有效，而且可以扩展到位于肿瘤抑制因子的同一遗传区域的基因，当该区域被删除时，这些基因就会丢失。甲硫基腺苷磷酸化酶(MTAP)就是这样一个基因，它与肿瘤抑制因子CDKN2A紧密相邻，在所有癌症中～15％被删除。MTAP在～53％的多形性胶质母细胞瘤(GBM)、～25％的胰腺癌(PDAC)、～25％的黑素瘤、～23％的肺鳞状细胞癌、～20％的头颈部鳞状细胞癌和～15％的肺腺癌中被删除，但不限于此。事实上，这种缺失发生在多个适应症上，其中许多是高度未得到满足的医疗需求领域，而有效治疗有限。在胶质母细胞瘤中，中位存活期为14个月，最新疗法的批准并没有显著增加总存活期(OS)的时间，且护理标准(SoC)十多年来保持不变。大多数PDAC患者的情况也是如此，他们的OS少于1年。MTAP缺失是一个发生在肿瘤发展早期的主干事件，并将贯穿于肿瘤的所有演变过程，包括转移。因此，它的缺失代表不受肿瘤异质性、遗传背景、或对临床上任何已批准药物的抗性影响的改变。针对MTAP缺陷所确定的CSL关系将代表多种肿瘤适应症的真正弱点。
MTAP与9号染色体上的肿瘤抑制因子CDKN2A的位置非常接近。当CDKN2A被删除时，MTAP经常被共同删除。它的丢失被认为是旁观者效应，在表型上是中性的。MTAP是细胞中腺嘌呤和甲硫氨酸再利用路径(salvage pathway)的基石。甲硫氨酸再利用路径进入SAM制备途径，而SAM量是癌细胞生长的关键调控因子，其需要严格调控，因为SAM浓度的巨大变化，无论是增加还是减少，都会导致细胞周期停止。SAM水平对癌症生长的重要性在于其对蛋白质、DNA和RNA甲基化的中心作用、作为细胞健康的检查点，且当SAM减少时可读出低甲基化，当SAM增加时可读出高甲基化。缺乏MTAP的细胞会累积甲硫基腺苷(MTA)和脱羧化SAM(dcSAM)，而不会对包括SAM的任何再利用代谢物/产物水平有不利影响。这种累积对细胞产生新的紧迫，其中MTA由于其结构的相似性而成为SAM依赖性反应的竞争性抑制剂。MTAP的丧失迫使细胞适应新的MTA/SAM范式，而没有任何生存能力的损失，而MTAP正常的细胞则不必与之竞争，且这种适应创造MTAP缺乏细胞中对甲硫氨酸腺苷转移酶IIα2(MAT2A)(制备SAM的酶之一)的强大依赖性。这种MTAP缺失和MAT2A依赖性的条件性合成致死(CSL)关系在三个大规模的shRNA筛选中被鉴定(Marjon Cell Reports 2016,Kryukov Science 2016、和Mavrakis Science 2016)。
以小分子抑制剂靶向MAT2A，会对代表许多未满足医疗需求领域的经遗传界定患者群体带来利处。
本发明的目的是式I或式II化合物、这种化合物用于制备供治疗癌症、预防癌症和/或延迟癌症进展的药物的用途，该癌症特别是肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别地是用于制备治疗癌症的药物的用途，该癌症包括肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌，这种化合物的制备及基于根据本发明的式I或式II化合物的药物。
本发明的进一步目的是式I或式II的化合物的所有形式的光学纯对映异构体、外消旋体或非对映异构体混合物。
特别地，本发明涉及式I化合物：
Figure BDA0004008874800000141
其中
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
虚线在R5为氧代时表示单键或在R5为-NH2时表示双键，
R1是(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1a取代；(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1b取代；(C3-C8)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1c取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1d取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1e取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1f取代；
R1a和R1b各自独立地选自(C3-C6)环烷基、羟基、杂芳基、杂环烷基和苯基，其中杂芳基、杂环烷基或苯基任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1g取代；
R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地选自卤素、氰基、氧代、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂环烷基和苯基；
R1g各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；
R2为氢；卤素；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R2a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R2b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R2c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R2d取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R2e取代；
R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R3为氢；卤素；氰基；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3d取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地为一个至三个、更特别地为一个或两个取代基R3e取代；
R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢；氰基；羟基；卤素；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4d取代；
R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R5为–NH2或氧代；
及其药学上可接受的盐。
在特定实施例中，本发明涉及式I’化合物：
Figure BDA0004008874800000161
其中X1、X3、R1、R2及R4如本文所定义。
在特别实施例中，本发明涉及式I”化合物：
Figure BDA0004008874800000171
其中X1、X3、R1、R2及R4如本文所定义。
进一步地，应了解的是，如本文中所公开的涉及特定X1、X3、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4、R4a、R4b、R4c、R4d和R5的各实施例可与如本文中所公开的涉及另一X1、X3、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R4、R4a、R4b、R4c、R4d和R5的任何其他实施例组合。
本发明的一特定实施例涉及式I、I’或I”化合物，其中X3是CR3。
本发明的一特定实施例涉及式I、I’或I”化合物，其中X1为N。
本发明的其他特定实施例涉及式I、I’或I”化合物，其中X1为CH。
本发明的一特定实施例涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R1为(C1-C6)烷基，其任选地被一个R1a取代；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个R1c取代；杂芳基，其任选地被一个或两个R1d取代；杂环烷基，其任选地被一个R1e取代；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代；更特别地，其中R1为(C1-C3)烷基，其任选地被一个R1a取代；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个R1c取代；吡唑基，其任选地被一个R1d取代；吲唑基，其任选地被一个R1d取代；吲哚基，其任选地被一个R1d取代；苯并[d]噁唑基，其任选地被一个R1d取代；苯并[d]噻唑基，其任选地被一个R1d取代；苯并[d]咪唑基，其任选地被一个R1d取代；二氧杂环庚烷基，其任选地被一个R1d取代；噁唑基，其任选地被一个R1d取代；噻唑基，其任选地被一个R1d取代；吡啶基，其任选地被一个或两个R1d取代；嘧啶基，其任选地被一个R1d取代；二氢吡咯并[1,2-c]咪唑基，其任选地被一个R1e取代；氧杂环庚烷基，其任选地被一个R1e取代；二氢吲哚基，其任选地被一个R1e取代；1,4-二氧杂环庚烷基，其任选地被一个R1e取代；四氢呋喃基，其任选地被一个R1e取代；四氢吡喃基，其任选地被一个R1e取代；哌啶基，其任选地被一个R1e取代；氧杂螺[2.5]辛烷基，其任选地被一个R1e取代；二氢苯并呋喃基，其任选地被一个R1e取代；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代；更特别地，其中R1为(C1-C3)烷基，其任选地被R1a取代；环戊基，其任选地被一个R1c取代；吲唑-4-基、吡唑基，其任选地被一个R1d取代；噁唑基，其任选地被一个R1d取代；噻唑基，其任选地被一个R1d取代；吡啶基，其任选地被一个或两个R1d取代；嘧啶基，其任选地被一个R1d取代；氧杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，其任选地被一个R1e取代；哌啶基，其任选地被一个R1e取代；氧杂螺[2.5]辛基；2,3-二氢苯并呋喃基；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代；甚至更特别地，R1为吡啶基，其任选地被一个或两个R1d取代；氧杂螺[2.5]辛基；2,3-二氢苯并呋喃基；四氢吡喃基，其任选地被一个R1e取代；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代；最特别地，四氢吡喃基，其任选地被一个(C1-C3)烷基α位取代、更特别地是被一个甲基α位取代。
本发明的一特定实施例涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R1为(C1-C6)烷基，其任选地被一个R1a取代；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个R1c取代；杂芳基，其任选地被一个或两个R1d取代；杂环烷基，其任选地被一个R1e取代；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代；特别地，其中R1为(C1-C3)烷基，其任选地被一个R1a取代；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个R1c取代；吡唑基，其任选地被一个R1d取代；吲唑基，其任选地被一个R1d取代；噁唑基，其任选地被一个R1d取代；噻唑基，其任选地被一个R1d取代；吡啶基，其任选地被一个或两个R1d取代；嘧啶基，其任选地被一个R1d取代；四氢呋喃基，其任选地被一个R1e取代；四氢吡喃基，其任选地被一个R1e取代；哌啶基，其任选地被一个R1e取代；氧杂螺[2.5]辛基，其任选地被一个R1e取代；2,3-二氢苯并呋喃基，其任选地被一个R1e取代；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代；更特别地，其中R1为(C1-C3)烷基，其任选地被R1a取代；环戊基，其任选地被一个R1c取代；吡唑基，其任选地被一个R1d取代；噁唑基，其任选地被一个R1d取代；噻唑基，其任选地被一个R1d取代；吡啶基，其任选地被一个或两个R1d取代；嘧啶基，其任选地被一个R1d取代；四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基，其任选地被一个R1e取代；氧杂螺[2.5]辛基；2,3-二氢苯并呋喃基；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代；最特别地，R1为吡啶基，其任选地被一个或两个R1d取代；四氢吡喃基；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代。
本发明的一特定实施例涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R1为被一个或两个R1d取代的杂芳基；其中至少一个R1d为邻位取代，为被一个R1eα位取代的杂环烷基或被一个或两个R1f取代的苯基；其中至少一个R1f被邻位取代。特别地，其中R1为被一个或两个R1d取代的吡啶基；其中至少一个R1d被邻位取代，为被一个R1e取代的四氢呋喃基；其中至少一个R1e被α位取代，为被一个R1eα位取代的四氢吡喃基、氧杂螺[2.5]辛基或被一个R1e取代的2,3-二氢苯并呋喃基。更特别地，其中R1为被一个R1eα位取代的四氢呋喃基、被一个R1eα位取代的四氢吡喃基、氧杂螺[2.5]辛基或被一个R1e取代的2,3-二氢苯并呋喃基。最特别地，其中R1为被一个R1eα位取代的四氢吡喃基。
本发明的更特定实施例涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R1为杂芳基，其任选地被一个或两个R1d取代；杂环烷基，其任选地被一个R1e取代；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代。
本发明的一特定实施例涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R1a和R1b各自独立地选自杂芳基、杂环烷基和苯基，特别地，R1a选自四氢呋喃基、吡啶基、氧杂环丁烷基或噁唑基。
本发明的一特定实施例涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地选自卤素、氧代、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；特别地，R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地选自氯基、氟基、氧代、氰基、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷基；更特别地，R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地选自氰基、氯基和(C1-C3)烷基；最特别地，其中R1d各自独立地选自氰基、氯基和甲基。
本发明的一特定实施例涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R1为2,3-二氢苯并呋喃基、2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、1-(四氢呋喃-2-基)乙基、1-四氢呋喃-3-基-乙基、1-吡啶-2-基-乙基、氧杂环庚烷-3-基、1,4-二氧杂环庚烷-6-基、二氢-1H-吲哚-4-基、1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基、1-(噁唑-5-基)乙基、吲唑-4-基、氧杂螺[2.5]辛基、4-甲基噁唑-5-基、2-甲氧基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苄腈、2-甲氧基苄腈、2-乙氧基苄腈、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3-二甲基苯基、苯基、2,3-二氟苯基、2-氟-3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-三氟甲基-苯基、3-(氟甲基)-2-甲基苯基、3-乙基苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3-二氯苯基、苯并[d]噁唑-4-基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑-7-基、2-氧代哌啶-4-基、2-甲基吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、2-甲基吡啶-3-基、2-吡啶腈(picolinonitrile)、2-甲氧基吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、吲哚基、2-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-5-基、三氟甲氧基吡啶-2-基、二氢苯并呋喃基、四氢呋喃基、4-甲基四氢呋喃-3-基、甲基-四氢-2H-吡喃-3-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基或4-甲基噻唑-5-基；特别地，其中R1为2,3-二氢苯并呋喃基、氧杂螺[2.5]辛基、氧杂环庚烷-3-基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-甲基苄腈、2-氯苯基、苯基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4 2-氯吡啶-3-基、2-甲基-四氢-2H-吡喃-3-基或4-甲基嘧啶-5-基；最特别地，其中R1为2-甲基-四氢-2H-吡喃-3-基。
本发明的一特定实施例涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R1为2,3-二氢苯并呋喃基、2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、1-(四氢呋喃-2-基)乙基、1-四氢呋喃-3-基-乙基、1-吡啶-2-基-乙基、1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基、1-(噁唑-5-基)乙基、氧杂螺[2.5]辛基、4-甲基噁唑-5-基、2-甲氧基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苄腈、2-甲氧基苄腈、2-乙氧基苄腈、2-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2,6-二氟苯基、苯基、2,3-二氟苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3-乙基苯基、2-氧代哌啶-4-基、2-甲基吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、2-甲基吡啶-3-基、2-吡啶腈(picolinonitrile)、2-甲氧基吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-5-基、四氢呋喃基、4-甲基四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基或4-甲基噻唑-5-基；特别地，其中R1为2,3-二氢苯并呋喃基、氧杂螺[2.5]辛基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-甲基苄腈、2-氯苯基、苯基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4 2-氯吡啶-3-基或4-甲基嘧啶-5-基。
本发明的另一实施例涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R2为氢；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个R2a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基；杂环烷基，其任选地被一个或两个取代基R2d取代；NR2fR2g；或苯基；特别地，R2为卤素；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个R2a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基；杂环烷基，其任选地被一个或两个取代基R2d取代；或苯基；更特别地，R2为卤素；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；卤代(C1-C3)烷基；卤代(C1-C3)烷基；环丙基，其任选地被一个R2a取代；环丁基，其任选地被一个R2a取代；环戊基，其任选地被一个R2a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C3)烷氧基；4,5-二氢呋喃-3-基；7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基；3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；四氢吖唉基，其任选地被一个或两个R2d取代；或苯基；更特别地，R2为卤素；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；卤代(C1-C3)烷基；卤代(C1-C3)烷氧基；环丙基，其任选地被卤素或(C1-C3)烷基取代；环丁基；环戊基；环丙基氧基；4,5-二氢呋喃-3-基；7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基；3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；四氢吖唉基，其任选地被一个或两个(C1-C3)烷基取代；甚至更特别地，R2为卤代(C1-C3)烷基；卤代(C1-C3)烷氧基；环丙基，其任选地被卤素或(C1-C3)烷基取代；最特别地，R2为三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或环丙基。
本发明的另一实施例涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素和(C1-C6)烷基，特别地R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素和(C1-C3)烷基，更特别地R2a,R2b,R2c,R2d和R2e各自独立地选自氯基、氟基和甲基。
本发明的另一实施例涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R2f和R2g各自独立地选自氢或(C1-C3)烷基，特别地，其中R2f和R2g中的一者为氢，而另一者为(C1-C3)烷基。
在本发明的又一实施例中，涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R3为氢、卤素或氰基，特别地，其中R3为氢、氯基、氟基或氰基，更特别地，其中R3为氢。
在本发明的又一实施例中，涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地选自卤素和(C1-C3)烷基。
在本发明的另一实施例中，涉及式I、式I’或式I”化合物，R4为氢、氰基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或-CONR4bR4c，特别地其中R4为氢、氰基、氯基、氟基或(C1-C3)烷基，更特别地其中R4为氢。
在本发明的另一实施例中，涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R4b或R4c为氢。
在本发明的又一实施例中，涉及式I、式I’或式I”化合物，其中R5为–NH2。
本发明的特定式I化合物是选自由以下项所组成的组：
4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(叔丁基)-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-甲氧基苯基)-7-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-氧代哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-((顺式)-2-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮
7-环丙基-1-(2-甲基苯基)喹唑啉-2,4-二酮
4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4-二酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-6-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
7-环丙基-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)2-吡啶腈
4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环己烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[1-(氧戊环-3-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-丙烷-2-基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-6-氯-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-乙氧基苄腈
4-氨基-7-环丙基-1-(1-(四氢呋喃-2-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮
7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
4-氨基-7-((1RS,2RS)-2-甲基环丙基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环戊基-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-((1SR,2RS)-2-羟基环戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-2-环戊基-7-(邻甲苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；甲酸
4-氨基-7-环戊基-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(3R)-氧杂环己烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(3S)-氧杂环己烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(4-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-2-氧代-1-(邻甲苯基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
4-氨基-1-(2-甲氧基-3-吡啶基)-7-四氢吡喃-2-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-[(1S,4R)-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[外消旋-(2R,3S)-2-甲基氧戊环-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丁基-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸
4-氨基-7-环丙基氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-1-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸
4-氨基-7-环丙基-1-(3-羟基环戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-(二氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-腈
3-(4-氨基-7-异丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈
4-氨基-7-环丙基-2-氧代-1-(邻甲苯基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-腈
4-氨基-7-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-(4,5-二氢呋喃-3-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮
(R)-4-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-乙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-1-[(3R)-四氢吡喃-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(4-甲基噁唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮3-(4-氨基-6-氯-7-异丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈
4-氨基-7-环丙基-1-((R)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-((R)-1-((R)-四氢呋喃-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(2-氟丙烷-2-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮
4-氨基-5-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-5-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-氯-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
1-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(1R)-1-[(3S)-氧杂环戊烯-3-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(1R)-1-[(3R)-氧杂环戊烯-3-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
3-(4-氨基-6-氯-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈
4-氨基-7-环丙基-1-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-6-氯-7-环丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3-乙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(间甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(1-(噁唑-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
3-(4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲基)喹唑啉-1(2H)-基)-2-甲基苄腈
3-(4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈
4-氨基-7-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(1-吡啶-2-基乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-2-酮盐酸盐
4-氨基-7-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-2-环戊基-7-(2-甲基-3-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮
4-氨基-5-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
4-氨基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
3-[4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-1-基]-2-甲基苄腈
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(2-氯-4-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(乙基氨基)-1-(邻甲苯基)喹唑啉-2-酮
4-氨基-1-(3-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苄腈
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)喹唑啉-2(1H)-酮
1-氨基-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
4-氨基-1-(苯并[d]噁唑-4-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3,4-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(邻甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氯苯甲腈
4-氨基-7-环丙基-1-[(8S)-4-氧杂螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(8R)-4-氧杂螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(间甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3-(氟甲基)-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-氯-3-甲基苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(3-氯-2-甲基苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-氟-3-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苄腈
(S)-4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
(R)-4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3-羟基-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[外消旋-(2S,3S)-2-甲基四氢哌喃-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(苯并[d]噻唑-7-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-((2S,3R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-((2R,3S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
(-)-4-氨基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
(+)-4-氨基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
(-)-4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
(+)-4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-6-(二氟甲氧基)-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸
4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-亚氨基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮；甲酸
4-氨基-7-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(2-氯-3-吡啶基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮
本发明的特定式I化合物是选自由以下项所组成的组：
4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环己烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
3-(4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈
4-氨基-7-环丙基-1-(间甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(8S)-4-氧杂螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(8R)-4-氧杂螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
(R)-4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-((2S,3R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在另一实施例中，本发明提供如本文所述的式I、I’、I”或II化合物，其用为治疗活性物质。
在另一实施例中，本发明提供如本文所述的式I、I’、I”或II化合物，其用于治疗、预防癌症和/或延迟其进展，尤其是治疗癌症，该癌症具体而言为肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更具体而言为肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌。
在另一实施例中，本发明提供如本文所述的式I、I’、I”或II化合物的用途，其用于制备供下列各者用的药物：治疗、预防癌症和/或延迟其进展，尤其是治疗癌症，该癌症特具体而言为肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更具体而言为肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌。
在一个方面中，本申请提供在具有Mat2A相关疾患的个体中治疗Mat2A疾患的方法，该方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的上述任何化合物。
在另一实施例中，本发明提供治疗、预防癌症和/或延迟其进展，尤其是治疗癌症的方法，该癌症具体而言为肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更具体而言为肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌，该方法包括施用有效量的如本文所述的式I、I’、I”或II化合物。
在特定实施例中，本发明提供治疗、预防癌症和/或延迟其进展尤其是治疗癌症的方法，该癌症具体而言为肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更具体而言为肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌，该方法包括施用有效量的如本文所述的式I、I’、I”或II化合物。
特别地，Mat2A疾患或Mat2A相关疾病是指癌症，具体而言为肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更具体而言为肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌。
在本发明的一些特定实施例中，避免了阻转异构体，导致手性稳定的化合物。
在一个方面中，本申请提供药物组合物，其包含上述任一个实施例的化合物，其与至少一种药用载体，诸如赋形剂或稀释剂混合。
在另一实施例中，本发明提供式I、I'、I”或II化合物的用途，其用于制备供治疗、预防Mat2A相关疾病和/或延迟其进展的药物，尤其是用于治疗Mat2A相关疾病的药物。
在又一实施例中，本发明提供含有如本文所定义的式I、I'、I”或II化合物或其药学上可接受的盐和治疗惰性载体的药物，其也为本发明的目的，它们的制备方法也是本发明的目的，其包含将一种或多种式I、I'、I”或II化合物和/或其药学上可接受的盐，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑(galenical)施用形式。
另一实施例提供了药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或药学上可接受的赋形剂，以及使用本发明的化合物来制备此类组合物和药物的方法。
组合物将按照与良好医学实践一致的方式进行配制、给药和施用。在这种情况下，需要考虑的因素包括待治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排及医疗从业者已知的其他因素。例如，这种量可低于对正常细胞或整个哺乳动物有毒的量。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，其包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要局部治疗，病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以任何方便的施用形式来施用，例如，片剂、包衣片剂、糖衣丸、粉末、胶囊(硬和软明胶胶囊)、溶液(即注射液)、分散体、悬浮剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂、滴眼剂、滴耳剂等。此类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和进一步的活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和药用载体或赋形剂来制备。适合的药用载体和赋形剂为本领域技术人员所熟知的，且在例如以下详述：Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。药用载体可为固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可为一种或多种物质，其也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或包封材料。在粉剂中，载体通常是细分的固体，其与细分的活性成分混合。在片剂中，活性成分通常与具有必要结合能力的载体按适合比例混合，并按所需形状和大小压制。粉末和片剂优选的是含有约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
本发明的化合物可施用的剂量可在较宽界限内变化，而且，当然将配合各特定情况下的个别需求。一般来说，在口服的情况下，每人每天服用约0.01至1000mg的式I、I'、I”或II化合物应是合适的，尽管必要时也可超过上述上限。
合适的口服剂型的实例是由约100mg至500mg的本发明化合物与约30至90mg无水乳糖、约5至40mg的交联羧甲基纤维素钠(sodium croscarmellose)、约5至30mg的聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30和约1至10mg的硬脂酸镁调配而成的片剂。粉末状的成分首先混合在一起，然后与PVP的溶液混合。所得组合物可经干燥、造粒、与硬脂酸镁混合，并使用常规设备压制成片剂形式。
气雾剂调制剂的实例可通过将本发明的化合物，例如10至100mg，溶解在适合的缓冲溶液中，例如磷酸盐缓冲液，如果需要，加入增渗剂(例如盐，诸如氯化钠)来制备。该溶液可被过滤，例如使用0.2μm的过滤器，以去除杂质和污染物。
因此，一个实施例包括药物组合物，其包含根据如本文所述的本发明的化合物，或其立体异构体。在另一实施例中，包括药物组合物，其包含根据如本文所述的本发明的化合物，或其立体异构体，以及药用载体或赋形剂。
本发明的化合物可单独使用或与其他药物组合以治疗、预防Mat2A相关疾病和/或延迟其进展，该Mat2A相关疾病具体而言为肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更具体而言为肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌。
本发明的一特定实施例涉及药物组合物，其包含如上所定义的式I、I'、I”或II化合物或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂，其用于治疗认知减损、预防认知减损和/或延迟认知减损的进展，该认知减损是与癌症相关，特别地是肺腺癌、黑素瘤、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤，更特别地是肺腺癌、肺鳞状细胞癌、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌。
另一实施例包括药物组合物，其包含根据本文所述的本发明的化合物，其用于治疗、预防Mat2A相关疾病和/或延迟其进展，尤其是治疗Mat2A相关疾病。另一实施例包括药物组合物，其包含根据本文所述的本发明的化合物，其用于治疗、预防Mat2A相关疾病和/或延迟其进展，尤其是治疗Mat2A相关疾病。
在另一实施例中，本发明提供如本文中所述的式I、I’、I”或II化合物的制备。
本发明的式I、I’、I”或II化合物的制备可依序或收敛性合成途径进行。本发明的合成显示于以下总体方案中。进行所得产物的反应及纯化所需的技能为本领域技术人员已知的。如果在反应期间产生对映异构体或非对映异构体的混合物，这些对映异构体或非对映异构体可通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法(例如手性色谱或结晶)来分离。
此外，本发明的化合物可从商业上可获得的起始原料或通过使用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序来制备。下面概述适于制备此类化合物的反应方案。用于以下方法的描述的取代基和指数具有本文中所给定的意义。进一步例示可见于在下面详述的具体实例中。
总体方案
更详细地，式I、I’或I”化合物及其中间体可通过方案1至2和具体实例的描述来制备。
式I或I’化合物的亚组，其中X1是N，X3是CR3，X是卤素(特别地氯基或氟基)，且R5是NH2，且R1、R2、R3和R4如上文所定义，可按以下方案1中概述的那样来制备。
方案1
Figure BDA0004008874800000341
2,6-二卤代-3-腈吡啶A可在使用诸如Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2的钯催化剂和过量的诸如K2CO3的碱、在诸如二噁烷和水的溶剂中，在高温下的铃木-宫浦型反应中，在6位与硼酸或硼酸酯来反应，或者，可在使用过量的碱(例如DIPEA、K2CO3)、在诸如DMF、DMA、NMP等的极性溶剂中、在高温下的SnAr型反应中，与胺反应(条件A)，得到2-卤代-3-硝基吡啶B。或者，吡啶B可使用碱(例如NaOEt)，在诸如DMF的极性溶剂中，在高温下将中间体VII与2-氰基乙酰胺环化产生对应的羟基吡啶VIII(条件G)而合成。羟基吡啶VIII可用诸如POCl3脱水剂，在高温下转化为吡啶B(条件H)。吡啶B的2位的卤素可在使用诸如Pd(OAc)2/xantphos或xphos的钯催化剂系统和过量的诸如Cs2CO3的碱，在诸如二噁烷或甲苯的溶剂中，在高温下的Hartwig-Buchwald型反应中，或者可在使用过量的碱(例如DIPEA、K2CO3)，在诸如DMF、DMA、NMP等的极性溶剂中，在高温下的SnAr型反应中(条件B)，以胺或苯胺来转化，得到被取代的吡啶C。吡啶C的NH基团可在环境温度或高温下，在诸如DCM的氯化非极性溶剂中，以例如三氯乙酰基异氰酸酯的异氰酸酯试剂活化，在环境温度下用氨在诸如MeOH的极性溶剂中环化后(条件C)，得到氨基嘧啶酮IV。
或者，吡啶B的2位的卤素可使用氨解反应条件，诸如在极性溶剂(例如MeOH)中的氨在高温和高压下转化为胺部分，得到吡啶中间体VI(条件D)，或者吡啶VI可通过在环境或高温下使中间体V的5位与诸如NBS的亲电卤化试剂在氯化溶剂(例如DCM或CHCl3)中反应而获得(条件E)。接下来，吡啶VI可在使用诸如Pd(OAc)2/xantphos或xphos的钯催化剂系统和过量的诸如Cs2CO3的碱、在诸如二噁烷或甲苯的溶剂中、在高温下的Hartwig-Buchwald型反应中与卤代芳烃类反应(条件F)，或者，可在使用过量的碱(例如DIPEA、K2CO3)、在诸如DMF、DMA、NMP等的极性溶剂中，在高温下的SnAr型反应中(条件B)，得到被取代的吡啶C，其可使用先前描述的条件转化为最终的氨基嘧啶酮IV。
式I或I’化合物的亚组，其中X1是CH，X3是CR3，X是卤素(特别地氯基或氟基)，且R5是NH2，且R1、R2、R3和R4如上文所定义，可按以下方案2中概述的那样来制备。
方案2
Figure BDA0004008874800000351
芳基腈IX的2位的卤素(X＝Br或Cl)可在使用诸如Pd(OAc)2/xantphos或xphos的钯催化剂系统和过量的诸如Cs2CO3的碱、在诸如二噁烷或甲苯的溶剂中，在高温下的Hartwig-Buchwald型反应中，或者可在使用过量的碱(例如DIPEA、K2CO3)，在诸如DMF、DMA、NMP等的极性溶剂中，在高温下的SnAr型反应(X＝F)中(条件I)，以胺或苯胺来转化，得到被取代的芳基腈X。中间体X的NH基团可在环境温度或高温下，在诸如DCM的氯化非极性溶剂中，以例如三氯乙酰基异氰酸酯的异氰酸酯试剂活化，在环境温度下用氨在诸如MeOH的极性溶剂中环化后(条件C)，得到氨基嘧啶酮XI。
方案3
Figure BDA0004008874800000361
二卤化物XII(X＝Br、I)可通过在低温(-78℃)下、在THF中以nBuLi在2位卤化锂交换而选择性金属化(European Journal of Inorganic Chemistry,2014,4734)，且所得的有机锂与醛反应，得到XIII。通过标准氧化试剂(例如MnO2、戴斯-马丁氧化剂(Dess-MartinPeriodinane))氧化成酮，得到酮XIV，其可通过与硼酸类铃木偶合而进一步衍生，在产物XV中安装R2。与tosMIC在二甲氧基乙烷和强碱(例如叔丁醇钾)中在环境温度下反应，得到腈XVI。在酸性条件下(例如硫酸与乙酸的比例为1:4)，在40℃下进行温和水解，得到甲酰胺XVIII。在碱性条件下(乙醇钠)与硫光气在乙醇中环化，给出XIX，其可在醇系溶剂(例如乙醇)中以碘甲烷直接烷化，得到硫醚XX。与氨(例如氢氧化铵)在高温下(在密封管中为50℃)反应，得到最终产物XXI。
或者，腈XVI可通过XVII(X＝Cl)与合适的腈在极性溶剂(例如DMF)中在强碱性条件下(例如氢化钠)的反应来制备。
一般程序
Figure BDA0004008874800000371
其中X1是N，X3是CR3且X是卤素(特别地氯基或氟基)且R2、R3和R4如前文所定义。
一般程序A1：铃木-宫浦型交叉偶联
向溶于二噁烷/水(配比4:1，0.1-0.2M)的2,6-二卤代-3-腈吡啶A加入K2CO3(3当量)，接以加入硼酸或硼酸酯(1.5当量)，且所得反应混合物通过将氩气通入该混合物和超音波来脱气。加入Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2络合物(0.05-0.2当量)，且将反应混合物加热到100℃，直到LCMS显示吡啶起始材料A完全消耗(0.5h-16h)。该反应接着用EtOAc稀释，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物B可使用快速硅胶色谱纯化。
一般程序A2：SnAr型反应
向2,6-二卤代-3-腈吡啶A在THF(0.1-0.2M)中的溶液加入DIPEA(2当量)和仲胺(1.1当量)。反应在环境温度或高温下搅拌，直到LCMS显示吡啶起始材料A完全消耗(最多16h)。该反应接着用EtOAc稀释，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物B可使用快速硅胶色谱纯化。
Figure BDA0004008874800000372
其中X1是N，X3是CR3，X是卤素(特别地氯基或氟基)且R2、R3和R4如前文所定义。
一般程序B1：Hartwig-Buchwald型交叉偶联
向溶于二恶烷(0.1-0.2M)的2-二卤代-3-硝基吡啶B加入Cs2CO3(3当量)，接以加入胺或苯胺(1.5-3当量)，且所得反应混合物通过将氩气通入该混合物和超音波来脱气。加入Pd(OAc)2(0.1当量)和配体)xantphos或xphos，0.2当量)，且将反应混合物加热到100℃，直到LCMS显示吡啶起始材料B完全消耗(0.5h-16h)。该反应接着用EtOAc稀释，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物C可使用快速硅胶色谱法纯化。
一般程序B2：SnAr型反应
向溶于NMP(0.1-0.2M)的2-卤代-3-硝基吡啶B加入DIPEA或TEA(3当量)和伯胺(1.2-2当量)。反应混合物在100℃和210℃之间加热，直到LCMS显示吡啶起始材料A完全消耗(1-8h)。该反应接着用EtOAc稀释，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物C可使用快速硅胶色谱法纯化。
一般程序C：氨基嘧啶酮的形成
Figure BDA0004008874800000381
其中X1是N，X3是CR3，且R5是NH2，且R2、R3和R4如前文所定义。
向吡啶中间体C在DCM或DCE(0.1-0.2M)中的溶液加入三氯乙酰基异氰酸酯(2.2当量)，且所得反应混合物在环境温度或高温下搅拌，直到LCMS显示吡啶起始材料C完全消耗并形成2,2,2-三氯氨基甲酰基乙酰胺中间体(1-16h)。接下来，加入在甲醇中的氨(7M，100-200当量)，且所得反应混合物在环境温度下搅拌，直到LCMS显示完全转化为氨基嘧啶酮产物IV(1-16h)。该反应接着用EtOAc稀释，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物IV可使用快速硅胶色谱法或制备型HPLC纯化。
一般程序G和H：吡啶合成
Figure BDA0004008874800000382
其中X1是N，X3是CR3，且R4是H，且R2和R3如前文所定义。
向VII(自J.Med.Chem.2011,54,7974–7985的修改程序所制备)在DMF(0.2-0.4M)中的溶液加入2-氰基乙酰胺(3当量)和NaOEt(3当量)作为碱。反应混合物加热至100℃，直到LCMS显示起始材料VII完全消耗(大约16h)。该反应接着用EtOAc稀释，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物VIII可使用快速硅胶色谱法纯化。
在随后的步骤中，将羟基吡啶VIII溶于POCl3(10-20当量)，且反应混合物加热至100℃，直到LCMS显示起始材料VIII完全消耗(大约16h)。反应混合物接着在减压下浓缩，用EtOAc稀释并过滤。有机层用水稀释，且用EtOAc萃取几次。用盐水洗涤合并的有机层，以Na2SO4干燥并浓缩。粗氯吡啶产物B可使用快速硅胶色谱法纯化。
一般程序D：氨解
Figure BDA0004008874800000391
其中X1是N，X是卤素(特别地氯基或氟基)，且X3是CH，且R2和R4如前文所定义。
在NH3环境和固有压力下，将吡啶IIa在二噁烷(0.4-0.6M)中的溶液加热到100℃，直到LCMS显示起始材料IIa完全消耗(大约2天)。接着将反应混合物浓缩至干燥。粗产物V可使用快速硅胶色谱法纯化。
一般程序E：吡啶合成：卤化
Figure BDA0004008874800000392
其中X1是N，X是卤素(特别地氯基或氟基)，且X3是CH，且R2和R4如前文所定义。
向氨基吡啶V在DMF、DCM或CHCl3(0.1-0.2M)中的溶液加入NCS或NBS试剂(1.1-1.5当量)，且所得反应混合物在环境温度下于黑暗中搅拌(对于NBS)或加热到60℃，直到LCMS显示起始材料V完全消耗。该反应接着用EtOAc稀释，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物VI可用于下一步而无需进一步纯化，或使用快速硅胶色谱法纯化。
一般程序F：反式Hartwig-Buchwald型交叉偶联
Figure BDA0004008874800000401
其中X1是N，X是卤素(特别地氯基或氟基)，且R2和R4如前文所定义。
向溶于二噁烷(0.1-0.2M)的2-氨基-3-硝基吡啶VI加入Cs2CO3(3当量)，接以加入卤代芳烃类(1.5-3当量)，且所得反应混合物通过将氩气通入该混合物和超音波来脱气。加入Pd(OAc)2(0.05-0.1当量)和配体(xantphos或xphos，0.1-0.2当量)，且将反应混合物加热到100℃，直到LCMS显示吡啶起始材料VI完全消耗(0.5h-16h)。该反应接着用EtOAc稀释，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物C可使用快速硅胶色谱法纯化。
一般程序I1：Hartwig-Buchwald型交叉偶联
Figure BDA0004008874800000402
其中X1是CH，X是卤素(特别地氯基或氟基)，且X3是CH，且R2和R4如前文所定义。
向溶于二噁烷(0.1-0.2M)的卤代芳烃腈XI加入Cs2CO3(3当量)，接以加入胺或苯胺(1.5-3当量)，且所得反应混合物通过将氩气通入该混合物和超音波来脱气。加入Pd(OAc)2(0.1当量)和配体(xantphos或xphos，0.2当量)，且将反应混合物加热到90-100℃，直到LCMS显示起始材料XI完全消耗(0.5h-16h)。该反应接着用EtOAc稀释，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物X可使用快速硅胶色谱法纯化。
一般程序I2：SnAr型反应
向溶于NMP(0.1-0.2M)的卤代芳烃腈XI加入DIPEA或TEA(3当量)和伯胺(1.2-2当量)。反应混合物在环境温度下搅拌或加热介于140℃与210℃之间，直到LCMS显示起始材料XI完全消耗(1-8h)。该反应接着用EtOAc稀释，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。粗产物X可使用快速硅胶色谱法纯化。
本发明的一特定实施例涉及一种制备式(I’)化合物、其中X1、X3、R1、R2和R4如本文所定义，以及其根据本发明所定义的药学上可接受的盐的方法，其包含在环境温度或高温下，在诸如DCM的氯化非极性溶剂中，通过以例如三氯乙酰基异氰酸酯的异氰酸酯试剂活化，随后在环境温度下加入氨在诸如MeOH的极性溶剂，来环化式(Ia’)化合物，得到式(I’)化合物(条件C)，如方案4中所示。
方案4
Figure BDA0004008874800000411
根据下文提供的测试研究化合物。
测定Mat2A活性
Mat2A抑制的测量是在384孔形式的基于吸光度的测定来进行。
重组人Mat2a(12.5nM)和DMSO连续稀释化合物(浓度范围从10μΜ到508pM)或对照组(DMSO)在含有50mM HEPES pH 7.5、50mM KCl、50mM MgCl2、0.01％Tween 20和10mM DTT的测定缓冲液中在室温(RT)孵育15分钟。反应是通过加入组合底物ATP和甲硫氨酸来起始，各底物的最终浓度为100μΜ。最终测定条件是12.5nM Mat2A、100μΜ ATP和甲硫氨酸底物和2％ DMSO。在RT下孵育120分钟后，反应通过加入Biomol Green停止。在RT下平衡30min后，吸光度信号在λ＝635nm下以多板读值机(BMG Pherastar读值机或同等设备)测量。
Figure BDA0004008874800000421
Figure BDA0004008874800000431
Figure BDA0004008874800000441
Figure BDA0004008874800000451
Figure BDA0004008874800000461
Figure BDA0004008874800000471
实验部分
提供以下实例以说明本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅为其等的代表。
一般
分析方法
HPLC(方法LCMS_快速梯度)
管柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HT，2.1x30mm，1.8μm，Part.no.959731-902
溶剂A：水0.01％甲酸；溶剂B：乙腈(MeCN)梯度：
时间[min] 流速[ml/min] ％A ％B
初始 0.8 97 3
0.2 1.0 97 3
1.7 1.0 3 97
2.0 1.0 3 97
2.1 1.0 97 3
缩写：
以下缩写用于实验部分：
Ar＝氩；
nBuLi＝正丁基锂；
DCM＝二氯甲烷；
DIPEA＝二异丙基乙胺；
DMSO＝二甲亚砜；
DMF＝二甲基甲酰胺；
EtOH＝乙醇；
EtOAc＝乙酸乙酯；
HCl＝盐酸；
HPLC＝高效液相色谱；
LDA＝二异丙基氨基锂；
LiHMDS＝双(三甲基硅基)氨基锂；
mCPBA＝间氯过苯甲酸；
MOM＝甲氧甲基；
NMP＝N-甲基-四氢吡咯-2-酮；
SEM＝[2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基]缩醛；
TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵；THF＝四氢呋喃；
TEMPO＝2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；
TBAF＝四丁基氟化铵TLC＝薄层色谱；
起始材料
基本化学品和溶剂都是按原样购买和使用，没有进一步纯化。一些中间体是市售的，或者可用本技术领域中已知的方法合成。
中间体
中间体1：6-环丙基-2-(邻甲苯基氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000491
标题化合物([M+H]+250.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与邻甲苯胺(CAS[95-35-4])反应来制备(一般程序B1)。
中间体2：6-环丙基-2-((2-甲氧基苯基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000492
标题化合物([M+H]+266.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与邻甲氧苯胺(CAS[90-04-0])反应来制备(一般程序B1)。
中间体3：6-(叔丁基)-2-(邻甲苯基氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000493
标题化合物([M+H]+266.2)从6-(叔丁基)-2-氯烟腈(CAS[4138-20-9])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与邻甲苯胺(CAS[95-35-4])反应来制备(一般程序B1)。
中间体4：2-((2-甲氧基苯基)氨基)-6-苯基烟腈
Figure BDA0004008874800000501
标题化合物([M+H]+302.2)从2-氯-6-苯基烟腈(CAS[43083-14-3])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与邻甲氧苯胺(CAS[90-04-0])反应来制备(一般程序B1)。
中间体5：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(邻甲苯基氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000502
步骤1：2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)烟腈
2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)烟腈([M+H]+230.0)从2,6-二氯烟腈(CAS[40381-90-6])和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS[288315-03-7])使用DIPEA作为碱在80℃下反应来制备(一般程序A2)。
步骤2：6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(邻甲苯基氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+301.1)从2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)烟腈使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与邻甲苯胺(CAS[95-35-4])反应来制备(一般程序B1)。
中间体6：6-环丙基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000511
标题化合物([M+H]+230.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])在120℃下使用DIPEA作为碱通过与四氢呋喃-3-胺(CAS[88675-24-5])反应来制备(一般程序B2)。
中间体7：6-环丙基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000512
标题化合物([M+H]+251.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序B1)。
中间体8：4-环丙基-2-(2-甲基苯氨基)苄腈
Figure BDA0004008874800000513
标题化合物([M+H]+249.2)从2-溴-4-环丙基苄腈(CAS[1237130-18-5])在120℃下、使用Pd(OAc)2作为催化剂、DPPF作为配体且KOtBu作为碱，在甲苯中，通过与邻甲苯胺(CAS[95-35-4])反应来制备(一般程序I1)。
中间体9：6-环丙基-2-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000521
标题化合物([M+H]+267.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与邻甲氧苯胺(CAS[90-04-0])反应来制备(一般程序B1)。
中间体10：6-环丙基-5-氟-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000522
步骤1：2-氯-6-环丙基-5-氟烟腈
2-氯-6-环丙基-5-氟烟腈([M+H]+197.0)是使用Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2作为催化剂且K2CO3作为碱、从2,6-二氯-5-氟烟腈(CAS[82671-02-1])和环丙基硼酸(CAS[411235-57-9])反应来制备(一般程序A1)。
步骤2：6-环丙基-5-氟-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+269.2)从2-氯-6-环丙基-5-氟烟腈、使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序B1)。
中间体11：3-((3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)氨基)2-吡啶腈
Figure BDA0004008874800000523
标题化合物([M+H]+262.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与3-氨基-2-氰基吡啶(CAS[42242-11-5])反应来制备(一般程序B1)。
中间体12：6-环丙基-2-(氧杂环己烷-3-基氨基)吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000531
标题化合物([M+H]+244.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])在200℃下使用DIPEA作为碱通过与四氢-2H-吡喃-3-胺反应来制备(一般程序B2)。
中间体13：6-环丙基-2-[1-(氧杂环戊烷-3-基)乙基氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000532
标题化合物([M+H]+258.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])在210℃/MW下、使用NMP作为溶剂、DIPEA作为碱，通过与1-(四氢呋喃-3-基)乙-1-胺盐酸盐(CAS[1803592-17-7])反应来制备(一般程序B2)。
中间体14：6-环丙基-2-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000533
标题化合物([M+H]+284.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与3-氟-2-甲氧基苯胺(CAS[437-83-2])反应来制备(一般程序B1)。
中间体15：2-((3-氰基-2-甲基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
Figure BDA0004008874800000541
标题化合物([M+H]+275.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与3-氨基-2-甲基苄腈(CAS[69022-35-1])反应来制备(一般程序B1)。
中间体16：2-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]-6-丙-2-基吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000542
标题化合物([M+H]+253.2)从2-氯-6-异丙基烟腈(CAS[108244-44-6])在120℃下、使用Pd(OAc)2作为催化剂、DPPF作为配体且KOtBu作为碱，在甲苯中，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序B1)。
中间体17：6-环丙基-2-((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000551
标题化合物([M+H]+278.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与3-氨基-2-甲基苄腈(CAS[69022-35-1])反应来制备(一般程序B1)。
中间体18：5-氯-6-环丙基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000552
步骤1：2,5-二氯-6-环丙基-吡啶-3-腈
2,5-二氯-6-环丙基-吡啶-3-腈([M+H]+213.1)是使用Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2作为催化剂且K2CO3作为碱、从2,5,6-三氯烟腈(CAS[40381-92-8])和环丙基硼酸(CAS[411235-57-9])反应来制备(一般程序A1)。
步骤2：5-氯-6-环丙基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+285.2)从2,5-二氯-6-环丙基-吡啶-3-腈、使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序B1)。
中间体19：2-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
Figure BDA0004008874800000561
标题化合物([M+H]+291.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与3-氨基-2-甲氧基苄腈(CAS[725718-10-5])反应来制备(一般程序B1)。
中间体20：2-((3-氰基-2-乙氧基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
Figure BDA0004008874800000562
标题化合物([M+H]+305.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与3-氨基-2-乙氧基苄腈(CAS[1823514-97-1])反应来制备(一般程序B1)。
中间体21：6-环丙基-2-(1-四氢呋喃-2-基乙基氨基)吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000563
标题化合物([M+H]+258.4)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])在210℃/MW下、使用NMP作为溶剂、DIPEA作为碱，通过与1-(四氢呋喃-2-基)乙胺(CAS[92071-57-3])反应来制备(一般程序B2)。
中间体22：2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄腈
Figure BDA0004008874800000571
步骤1：2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄腈
向(3-氯-4-氰基苯基)硼酸(197mg，1.09mmol)和反式-2-氨基环己醇盐酸盐(5mg，0.03mmol)在2-丙醇(2mL)中的混合物加入在THF中(544μL，1.09mmol)的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠2M。该反应混合物经脱气，并加入3-碘氧杂环丁烷(47μL,0.54mmol)和碘化镍(II)(10mg，0.03mmol)。所得反应物在80℃下于密封管中搅拌，然后用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层以盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗反应混合物通过快速柱色谱纯化，得到产物(16mg，14％)，为白色固体。([M+H]+192.9)
步骤2：2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄腈
标题化合物([M+H]+266.2)从2-氯-4-(氧杂环丁烷-3-基)苄腈在100℃下、使用Pd2(dba)3作为催化剂、xantphos作为配体且Cs2CO3作为碱，在二噁烷中，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体23：6-((1RS,2RS)-2-甲基环丙基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000572
步骤1：2-羟基-6-(2-甲基环丙基)烟腈
2-羟基-6-(2-甲基环丙基)烟腈([M+H]+175.0)是使用NaOMe作为碱、通过(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-甲基环丙基)丙-2-烯-1-酮(自J.Med.Chem.2011,54,7974–7985的修改程序所制备)和2-氰基乙酰胺(CAS[107-91-5])反应来制备(一般程序G和H)。
步骤2：2-氯-6-((1RS,2RS)-2-甲基环丙基)烟腈
2-氯-6-((1RS,2RS)-2-甲基环丙基)烟腈([M+H]+193.1)是通过2-羟基-6-(2-甲基环丙基)烟腈与POCl3反应来制备(一般程序G和H)。
步骤3：6-((1RS,2RS)-2-甲基环丙基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+265.3)从2-氯-6-((1RS,2RS)-2-甲基环丙基)烟腈、使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序B1)。
中间体24：6-环丙基-2-[[(1SR,2RS)-2-三乙基甲硅烷氧基环戊基]氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000581
步骤1：6-环丙基-2-(((1SR,2RS)-2-羟基环戊基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+244.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])在210℃/MW下、使用NMP作为溶剂、DIPEA作为碱，通过与(1SR,2RS)-2-氨基环戊醇盐酸盐(CAS[137254-03-6])反应来制备(一般程序B2)。
步骤2：6-环丙基-2-[[(1SR,2RS)-2-三乙基甲硅烷氧基环戊基]氨基]吡啶-3-腈
向6-环丙基-2-(((1SR,2RS)-2-羟基环戊基)氨基)烟腈(79mg，325μmol)在DCE(2ml)中的溶液加入DIPEA(57μl，325μmol)、氯三乙基硅烷(60μl，357μmol)和DMAP(48mg，390μmol)，且反应混合物在rt下搅拌1h。下一步直接进行，不需要分离6-环丙基-2-[[(1SR,2RS)-2-三乙基甲硅烷氧基环戊基]氨基]吡啶-3-腈中间体。([M+H]+358.5)
中间体25：6-环丙基-2-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000591
标题化合物([M+H]+268.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体通过与3-氟-2-甲基苯胺(CAS[443-86-7])反应来制备(一般程序B1)。
中间体26：6-环丙基-2-[[(3R)-氧杂环己烷-3-基]氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000592
标题化合物([M+H]+244.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])在210℃/MW下、使用NMP作为溶剂、DIPEA作为碱，通过与(R)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(CAS[1315500-31-2])反应来制备(一般程序B2)。
中间体27：6-环丙基-2-[[(3S)-氧杂环己烷-3-基]氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000593
标题化合物([M+H]+244.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])在210℃/MW下、使用NMP作为溶剂、DIPEA作为碱，通过与(S)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(CAS[1071829-81-6])反应来制备(一般程序B2)。
中间体28：6-环丙基-2-((4-甲基四氢呋喃-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000601
标题化合物([M+H]+244.1)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])在120℃下、使用NMP作为溶剂、DIPEA作为碱，通过与4-甲基四氢呋喃-3-胺(CAS[1527863-66-6])反应来制备(一般程序B2)。
中间体29：2-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]-4-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA0004008874800000602
标题化合物([M+H]+278.2)从2-溴-4-(三氟甲基)苄腈(CAS[35764-15-9])在120℃下、使用Pd(OAc)2作为催化剂、DPPF作为配体且KOtBu作为碱，在甲苯中，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体30：6-环丙基-2-[[(2SR,3RS)-2-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000603
步骤1：(2SR,3SR)-2-甲基四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯
在-78℃下，向2-甲基二氢呋喃-3(2H)-酮(967μl，10.0mmol)在THF(40ml)中的无色溶液滴加L-selectride(1M在THF中，13ml，13.0mmol)。所得反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后加入1M的NaOH，且让混合物升温至室温。水相用DCM洗涤，然后小心地在真空中浓缩。将剩余的半固体悬浮在DCM/MeOH 9:1中并过滤。滤液在真空中浓缩，重悬于DCM中，在Dicalite矽藻土上过滤并浓缩，得到直接使用的粗制(2SR,3SR)-2-甲基四氢呋喃-3-醇。在0℃下，将4-甲基苯磺酰氯(853mg，4.47mmol)加入(2SR,3SR)-2-甲基四氢呋喃-3-醇(457mg，4.5mmol)和TEA(1.25ml，9.0mmol)在DCM(16ml)中的溶液，且所得反应混合物在室温下搅拌直到TLC显示起始材料完全消耗。反应混合物用DCM稀释并用水洗涤2次。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗物质通过快速柱色谱纯化，得到(2SR,3SR)-2-甲基四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(374mg，33％)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.8-7.8(m,2H),7.35(dd,2H,J＝0.6,8.5Hz),4.9-5.0(m,1H,J＝2.0,3.7,5.6Hz),3.9-4.0(m,1H),3.86(dq,1H,J＝3.7,6.3Hz),3.72(dt,1H,J＝5.4,8.7Hz),2.46(s,3H),2.0-2.3(m,2H),1.20(d,3H,J＝6.2Hz))
步骤2：(2SR,3RS)-2-甲基四氢呋喃-3-胺乙酸盐
向(2SR,3SR)-2-甲基四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(374mg，1.46mmol)在DMF(2ml)中的溶液加入叠氮化钠(285mg，4.38mmol)。混合物加热到80℃，持续72h，直到TLC显示起始材料完全消耗。反应物用Et2O稀释，且用最少量水洗涤两次。20ml的MeOH加入混合物，且Et2O大都在600mbar(40℃)下蒸发。将甲醇溶液用乙酸(418μl,7.3mmol)酸化，并加入10％的Pd-C(16mg,146μmol)，且混合物置于H2环境(气球)下并搅拌16h，直到TLC和LCMS显示起始材料完全消耗。将反应混合物过滤并浓缩，得到(2SR,3RS)-2-甲基四氢呋喃-3-胺乙酸盐(224mg，91％)，为无色胶状物。([M+H]+102.1)
步骤3：6-环丙基-2-[[(2SR,3RS)-2-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+244.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])在210℃下使用DIPEA作为碱通过与在NMP中的(2SR,3RS)-2-甲基四氢呋喃-3-胺乙酸盐反应来制备(一般程序B2)。
中间体31：4-环丙基氧基-2-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]苄腈
Figure BDA0004008874800000621
标题化合物([M+H]+266.2)从2-溴-4-环丙基氧基苄腈(CAS[1237130-18-5])在100℃下、使用Pd2(dba)3作为催化剂、xantphos作为配体且Cs2CO3作为碱，在二噁烷中，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体32：2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-6-(三氟甲基)烟腈
Figure BDA0004008874800000622
标题化合物([M+H]+279.2)从2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(CAS[386704-06-9])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序B1)。
中间体33：6-环丙基-2-[[外消旋-(1S)-3-三乙基甲硅烷氧基环戊基]氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000623
步骤1：6-环丙基-2-[[3-羟基环戊基]氨基]吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+244.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])在210℃下、使用NMP作为溶剂、DIPEA作为碱，通过与3-氨基环戊-1-醇(CAS[1279032-31-3])反应来制备(一般程序B2)。
步骤2：6-环丙基-2-[[外消旋-(1S)-3-三乙基甲硅烷氧基环戊基]氨基]吡啶-3-腈
向6-环丙基-2-((3-羟基环戊基)氨基)烟腈(50mg，205μmol)在DCE(1.3ml)中的溶液加入TEA(286μl，2.05mmol)、氯三乙基硅烷(55.2μl，329μmol)和DMAP(30mg，247μmol)，且反应混合物在rt下搅拌1h，然后以DCM稀释且以水萃取2次。合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗物质通过快速柱色谱纯化，得到所需产物(74mg，100％)，为无色油状物。([M+H]+358.4)
中间体34：4-(二氟甲氧基)-2-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]苄腈
Figure BDA0004008874800000631
标题化合物([M+H]+276.3)从2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈(CAS[1261818-72-7])在100℃下、使用Pd2(dba)3作为催化剂、xantphos作为配体且Cs2CO3作为碱，在二噁烷中，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体35：4-(二氟甲基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈
Figure BDA0004008874800000632
步骤1：2-溴-4-(二氟甲基)苄腈
在室温下，向2-溴-4-甲酰基苄腈(218mg，1.04mmol)在DCM(5ml)中的溶液加入在DCM(302μl,2.28mmol)中的1M DAST。搅拌2小时后，以饱和的NaHCO3溶液(3mL)淬灭反应并用DCM萃取。用盐水洗涤该合并的有机层，用MgSO4干燥，并浓缩以产生呈棕色油状物的2-溴-4-(二氟甲基)苄腈(202mg，80％产率)。(1H NMR(DMSO-d6,300MHz)d ppm8.09-8.15(m,2H)7.73-7.86(m,1H)6.90-7.37(m,1H))
步骤2：4-(二氟甲基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈
标题化合物([M+H]+260.2)从2-溴-4-(二氟甲基)苄腈(CAS[1261580-17-9])在100℃下、使用Pd2(dba)3作为催化剂、xantphos作为配体且Cs2CO3作为碱，在二噁烷中，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体36：6-[(1RS,2SR)-2-氟环丙基]-2-[(2-甲基-3-吡啶基)氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000641
步骤1：6-((反式)-2-氟环丙基)-2-羟基烟腈
6-((反式)-2-氟环丙基)-2-羟基烟腈([M+H]+179.0)是使用NaOMe作为碱、通过3-(二甲基氨基)-1-((反式)-2-氟环丙基)丙-2-烯-1-酮(自J.Med.Chem.2011,54,7974–7985的修改程序所制备)和2-氰基乙酰胺(CAS[107-91-5])反应来制备(一般程序G和H)。
步骤2：2-氯-6-((反式)-2-氟环丙基)烟腈
2-氯-6-((反式)-2-氟环丙基)烟腈(1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.8-7.9(m,1H),7.3-7.3(m,1H),4.8-5.1(m,1H),2.49(d,1H,J＝1.6Hz),1.6-1.8(m,1H),1.5-1.6(m,1H))是通过6-((反式)-2-氟环丙基)-2-羟基烟腈和POCl3反应来制备(一般程序G和H)。
步骤3：6-[(1RS,2SR)-2-氟环丙基]-2-[(2-甲基-3-吡啶基)氨基]吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+269.0)是使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过将2-氯-6-((反式)-2-氟环丙基)烟腈与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])在80℃反应来制备(一般程序B1)。
中间体37：2-环丙基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)吡啶-3,5-二腈
Figure BDA0004008874800000651
步骤1：2-氨基-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+160.1)是使用一般程序D，从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])来制备。
步骤2：2-氨基-5-溴-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+238.0)是从2-氨基-6-环丙基烟腈和NBS在CHCl3中来制备(一般程序E)。
步骤3:2-氨基-6-环丙基吡啶-3,5-二腈
向2-氨基-5-溴-6-环丙基烟腈(21mg，0.088mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液加入Zn(CN)2(11mg，0.088mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，0.0026mmol)。将反应物微波至150℃加热1小时，然后加入额外部分的Zn(CN)2(11mg，0.088mmol)和Pd(PPh3)4(10mg，0.0088mmol)。微波在150℃下，使反应物额外再搅拌30分钟。用水猝灭反应并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱纯化2-氨基-6-环丙基吡啶-3,5-二腈，以产生呈白色固体的2-氨基-6-环丙基吡啶-3,5-二腈(12mg，74％)。([M+H]+185.2)
步骤4：2-环丙基-6-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)吡啶-3,5-二腈
标题化合物([M+H]+276.3)是从2-氨基-6-环丙基吡啶-3,5-二腈，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-溴-2-甲基吡啶(CAS[38749-79-0])反应来制备(一般程序F)。
中间体38：2-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
Figure BDA0004008874800000661
标题化合物([M+H]+291.2)是从2-氯-6-(丙-2-基)吡啶-3-腈(CAS[108244-44-6])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体，通过与3-氨基-2-甲氧基苄腈(CAS[725718-10-5])反应来制备(一般程序B1)。
中间体39：4-甲氧基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈
Figure BDA0004008874800000662
标题化合物([M+H]+240.2)是从2-溴-4-甲氧基苄腈(CAS[140860-51-1])在120℃下，使用Pd(OAc)2作为催化剂、DPPF作为配体及KOtBu作为碱，在甲苯中，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体40：2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄腈
Figure BDA0004008874800000663
标题化合物([M+H]+294.2)是从2-溴-4-(三氟甲氧基)苄腈(CAS[1214334-83-4])在100℃下、使用Pd(OAc)2作为催化剂、xantphos作为配体及Cs2CO3作为碱，在二噁烷中，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体41：6-(4,5-二氢呋喃-3-基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000671
步骤1：2-氯-6-(2,3-二氢呋喃-4-基)吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+207.1)是使用Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2络合物作为催化剂和K2CO3作为碱，在80℃下，通过2,6-二氯烟腈(CAS[40381-90-6])与2-(4,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS[1046812-03-6])的反应来制备(一般程序A1)。
步骤2：6-(4,5-二氢呋喃-3-基)-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+279.2)是从2-氯-6-(4,5-二氢呋喃-3-基)烟腈，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序B1)。
中间体42：6-环丙基-2-((4-甲基嘧啶-5-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000672
标题化合物([M+H]+252.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与5-氨基-4-甲基吡啶(CAS[3438-61-7])反应来制备(一般程序B1)。
中间体43：6-环丙基-2-((2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000681
标题化合物([M+H]+305.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与2-(三氟甲氧基)吡啶-3-胺(CAS[106877-32-1])反应来制备(一般程序B1)。
中间体44：6-环丙基-2-[(2-甲基吡唑-3-基]氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000682
标题化合物([M+H]+240.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与1-甲基-1H-吡唑-5-基胺(CAS[1192-21-8])反应来制备(一般程序B1)。
中间体45：4-环丙基-2-((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)苄腈
Figure BDA0004008874800000683
标题化合物([M+H]+277.2)是从2-溴-4-环丙基苄腈(CAS[1237130-18-5])，在100℃下，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与2,3-二氢苯并呋喃-4-胺(CAS[61090-37-7])反应来制备(一般程序I1)。
中间体46：(R)-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄腈
Figure BDA0004008874800000691
标题化合物([M+H]+271.2)是从2-溴-4-(三氟甲基)苄腈(CAS[35764-15-9])，在90℃下，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与(R)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(CAS[1315500-31-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体47：6-环丙基-2-((4-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000692
标题化合物([M+H]+251.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-氨基-4-甲基吡啶(CAS[3430-27-1])反应来制备(一般程序B1)。
中间体48：4-乙基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈
Figure BDA0004008874800000693
标题化合物([M+H]+238.2)是从2-溴-4-乙基苄腈(CAS[38678-87-4])，在100℃下，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体49：6-[(1SR,2RS)-2-氟环丙基]-2-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000701
步骤1：6-((反式)-2-氟环丙基)-2-羟基烟腈
6-((反式)-2-氟环丙基)-2-羟基烟腈([M+H]+179.0)是使用NaOMe作为碱、通过与3-(二甲基氨基)-1-((反式)-2-氟环丙基))丙-2-烯-1-酮(自J.Med.Chem.2011,54,7974–7985的修改程序所制备)和2-氰基乙酰胺(CAS[107-91-5])反应来制备(一般程序G和H)。
步骤2：2-氯-6-((反式)-2-氟环丙基)烟腈
2-氯-6-((反式)-2-氟环丙基)烟腈(1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.8-7.9(m，1H)，7.3-7.3(m，1H)，4.8-5.1(m，1H)，2.49(d，1H，J＝1.6Hz)，1.6-1.8(m，1H)，1.5-1.6(m，1H))是通过6-((反式)-2-氟环丙基)-2-羟基烟腈与POCl3反应来制备(一般程序G和H)。
步骤3：6-[(1SR,2RS)-2-氟环丙基]-2-[[(3R)-四氢吡喃-3-基]氨基]吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+260.0)是从2-氯-6-(反式)-2-氟环丙基)烟腈，在80℃下，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与(R)-四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(CAS[1315500-31-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体50：6-环丙基-2-[(4-甲基噁唑-5-基]氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000702
步骤1:N-(3-氰基-6-环丙基-2-吡啶基)-N-(4-甲基噁唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物([M+H]+341.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，在80℃下，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与N-(4-甲基噁唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS[3403-45-0])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：6-环丙基-2-[(4-甲基噁唑-5-基)氨基]吡啶-3-腈
一种在TFA中的N-(3-氰基-6-环丙基-2-吡啶基)-N-(4-甲基噁唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.150mmol)混合物：将DCM＝1:1(3.0mL)在25℃下搅拌2小时，然后加入饱和的NaHCO3水溶液。反应混合物用DCM(20mL x 2)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，以产生呈淡黄色固体的粗制6-环丙基-2-[(4-甲基噁唑-5-基)氨基]吡啶-3-腈(40mg 108％)。([M+H]+241.1)
中间体51：6-环丙基-2-[(4-甲基噻唑-5-基)氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000711
步骤1:N-(4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-甲基噻唑-5-羧酸(600mg，4.19mmol)在tBuOH(15mL)中的溶液加入TEA(2.34mL，16.76mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.73g，6.29mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌15分钟，之后加热至80℃保持2小时。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液(30mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并的有机层以盐水(30mL)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，以产生呈黄色固体的粗制N-(4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，44％)。([M+H]+215.1)
步骤2:4-甲基噻唑-5-胺盐酸盐
向N-(4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.87mmol)在DCM(5ml)中的溶液加入HCl(4M在二噁烷中，2.0mL，8mmol)。反应物在25℃搅拌12小时，直到TCL和LCMS显示起始材料全部消耗。反应混合物在真空中浓缩，以产生呈黄色固体的粗制4-甲基噻唑-5-胺盐酸盐(200mg，71％)。([M+H]+115.1)
步骤3：6-环丙基-2-[(4-甲基噻唑-5-基)氨基]吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+256.9)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，在100℃下，通过与4-甲基噻唑-5-胺盐酸盐反应来制备(一般程序B1)。
中间体52：6-环丙基-4-(邻甲苯基氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000721
步骤1：4-氯-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+179.1)是在使用Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2络合物作为催化剂和K2CO3作为碱，在90℃下，通过4,6-二氯烟腈(CAS[166526-03-0])和环丙基硼酸(CAS[411235-57-9])反应来制备(类似于一般程序A1)。
步骤2：6-环丙基-4-(邻甲苯基氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+250.2)是从4-氯-6-环丙基烟腈，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体，在100℃通过与邻甲苯胺(CAS[95-35-4])反应来制备(类似于一般程序B1)。
中间体53：6-环丙基-2-[(2-甲基-3-吡啶基)氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000722
步骤1：2-氯-6-环丁基-吡啶-3-腈
向装有搅拌棒的40mL小瓶中加入溴环丁烷(1171mg，8.67mmol)、2,6-二氯烟腈(1000mg，5.78mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6)(65mg,0.060mmol)、NiCl2dtbbpy(12mg，0.030mmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(1437mg，5.78mmol)和DME(30mL)中的Na2CO3(1225mg，11.56mmol)。将小瓶密封并置于氮气下。搅拌反应物并使用34W蓝光LED灯(7cm远)照射，同时吹冷风扇以将反应物温度保持在25℃，持续14小时。加入乙酸乙酯(30mL)和盐水(20mL)并分层。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水相。合并的有机层以在Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的2-氯-6-环丁基-吡啶-3-腈(100mg9％)([M+H]+193.0)
步骤2：环丁基-2-[(2-甲基-3-吡啶基)氨基]吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+265.2)是从2-氯-6-环丁基-吡啶-3-腈，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序B1)。
中间体54：2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-6-四氢哌喃-2-基-吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000731
步骤1：2-氯-6-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)吡啶-3-腈
标题化合物(1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.43(d,J＝8.2Hz，1H)，7.61(d,J＝8.2Hz，1H)，6.24(t,J＝4.3Hz，1H)，4.20-4.16(m，2H)，2.30-2.24(m，2H)，1.90-1.83(m，2H))是使用Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2络合物作为催化剂和K2CO3作为碱，在80℃下，通过2,6-二氯烟腈(CAS[40381-90-6])和2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS[1025707-93-0])反应来制备(一般程序A1)。
步骤2:6-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+309.1)是从2-氯-6-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)吡啶-3-腈，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，在80℃下，通过与邻甲氧苯胺(CAS[90-04-0])反应来制备(一般程序B1)。
步骤3:2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-6-四氢吡喃-2-基-吡啶-3-腈
在30℃、H2气球下，搅拌6-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氨基]吡啶-3-腈(600mg，1.95mmol)和在THF(120mL)中的10％Pd/C(1.95mmol)的混合物持续1小时，然后将其过滤和减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，以产生呈白色固体的2-[(2-甲氧基-3-吡啶基)氨基]-6-四氢吡喃-2-基-吡啶-3-腈(150mg 25％)。(1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.25(s，1H)，8.10(d,J＝7.9Hz，1H)，7.89(dd,J＝1.7，5.0Hz，1H)，7.02(dd,J＝4.9，7.7Hz，1H)，6.98(d,J＝7.9Hz，1H)，4.28(dd,J＝2.3，11.1Hz，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.92(s，3H)，3.54(br d,J＝3.2Hz，1H)，1.95(br dd,J＝2.6，13.1Hz，1H)，1.84(br s，1H)，1.71-1.58(m，1H)，1.57-1.48(m，2H)，1.36(br s，1H))
中间体55：6-环戊基-2-[(4-甲基嘧啶-5-基)氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000741
步骤1：2-氯-6-(环戊烯-1-基)吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+205.0)是使用Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2络合物作为催化剂和K2CO3作为碱，在80℃下，通过2,6-二氯烟腈(CAS[40381-90-6])和1-环戊烯硼酸频哪醇酯(CAS[287944-10-9])反应来制备(一般程序A1)。
步骤2:6-(环戊烯-1-基)-2-[(4-甲基嘧啶-5-基)氨基]吡啶-3-腈
标题化合物(1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝9.03(s，1H)，8.85(s，1H)，8.69(s，1H)，8.05(d,J＝8.1Hz，1H)，7.05(d,J＝7.9Hz，1H)，6.53(d,J＝1.7Hz，1H)，4.03(q,J＝7.1Hz，5H)，2.48-2.44(m，3H)，2.34(s，3H)，1.99(s，7H)，1.92-1.81(m，2H)，1.17(t,J＝7.1Hz，8H))是从2-氯-6-(环戊烯-1-基)吡啶-3-腈，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，在80℃下，通过与5-氨基-4-甲基嘧啶(CAS[3438-61-7])反应来制备(一般程序B1)。
步骤3：6-环戊基-2-[(4-甲基嘧啶-5-基)氨基]吡啶-3-腈
向6-(环戊烯-1-基)-2-[(4-甲基嘧啶-5-基)氨基]吡啶-3-腈(350mg，1.26mmol)于THF(70mL)中的溶液加入10％ Pd/C(0.26mmol)。在20℃、H2环境(气球)下，搅拌混合物持续1小时，然后将其过滤和减压浓缩，以产生呈白色固体的粗制6-环戊基-2-[(4-甲基嘧啶-5-基)氨基]吡啶-3-腈(480mg，定量)。(M+H]+280.0)
中间体56：6-环戊基-2-[(2-甲基-3-吡啶基)氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000751
步骤1：2-氯-6-(环戊烯-1-基)吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+205.0)是使用Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2络合物作为催化剂和K2CO3作为碱，在80℃下，通过2,6-二氯烟腈(CAS[40381-90-6])和1-环戊烯硼酸频哪醇酯(CAS[287944-10-9])反应来制备(一般程序A1)。
步骤2：6-(环戊烯-1-基)-2-[(2-甲基-3-吡啶基)氨基]吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+277.2)是从2-氯-6-(环戊烯-1-基)吡啶-3-腈，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，在80℃下，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序B1)。
步骤3：6-环戊基-2-[(2-甲基-3-吡啶基)氨基]吡啶-3-腈
向6-(环戊烯-1-基)-2-[(2-甲基-3-吡啶基)氨基]吡啶-3-腈(130.0mg，0.470mmol)在THF(26mL)中的溶液加入10％ Pd/C(0.26mmol)。在20℃、H2气球下，搅拌混合物持续1小时，然后将其过滤和减压浓缩，以产生呈米白色固体的6-环戊基-2-[(2-甲基-3-吡啶基)氨基]吡啶-3-腈(150mg，100％产率)。([M+H]+279.2)
中间体57：6-(3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000761
步骤1:6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-氯-吡啶-3-腈
向2,6-二氯烟腈(800mg,4.62mmol)在THF(50mL)和ACN(50mL)中的溶液加入7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(618mg，4.62mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.42mL,13.87mmol)。在30℃下搅拌反应混合物持续16小时，然后将其在真空中浓缩并通过快速柱色谱纯化，以产生呈黄色固体的6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-氯-吡啶-3-腈(600mg,50％)。(1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.93-7.71(m，2H)，6.72(br d,J＝8.8Hz，1H)，6.37(br d,J＝8.8Hz，1H)，4.79-4.62(m，1H)，4.57-4.40(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，3.21-3.12(m，1H)，3.02(br d,J＝9.6Hz，1H)，2.70-2.61(m，2H)，1.76-1.62(m，6H)，1.57-1.35(m，6H))
步骤2:6-(3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-腈
标题化合物(1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.38(br s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，6.47-6.31(m，1H)，6.23-6.10(m，1H)，5.96-5.55(m，1H)，4.57-4.36(m，1H)，3.76-3.61(m，3H)，3.32-3.23(m，1H)，3.08-2.76(m，1H)，2.63-2.44(m，1H)，1.74-1.57(m，4H)，1.42-1.25(m，2H))是从6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)2-氯-吡啶-3-腈，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，在100℃下，通过与1-甲基-1H-吡唑-5-基胺(CAS[1192-21-8])反应来制备(一般程序B1)。
中间体58：4-(2-氟丙烷-2-基)-2-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]苄腈
Figure BDA0004008874800000771
步骤1：2-溴-4-(2-羟基丙-2-基)苄腈
在0℃下，向4-乙酰基-2-溴苯腈(50mg，223μmol,CAS[93273-63-3])在DCM(2ml)中的溶液加入溴化甲镁溶液(3M在乙醚中，89μl，268μmol)。45分钟后，将反应物用饱和的NH4Cl水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用水和盐水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到呈黄色粘稠油状物的2-溴-4-(2-羟基丙-2-基)苄腈(37mg，68％)。([GCMS:M]+239.0)
步骤2：2-溴-4-(2-氟丙烷-2-基)苄腈
在-70℃下，向2-溴-4-(2-羟基丙-2-基)苄腈(36mg,150μmol)在DCM(1ml)中的溶液加入DAST(23.8μl，180μmol)。移除冰浴，2小时后，将反应物用饱和的NaHCO3水溶液稀释并用DCM萃取。合并的有机层以盐水洗涤、以MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，以得到呈黄色粘稠油状物的2-溴-4-(2-氟丙烷-2-基)苄腈(20mg，54％)。([GCMS:M]+241.0)
步骤3：4-(2-氟丙烷-2-基)-2-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]苄腈
标题化合物([M+H]+270.2)是从2-溴-4-(2-氟丙烷-2-基)苄腈，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xantphos作为配体，在100℃下，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体59：2-氟-6-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA0004008874800000772
标题化合物([M+H]+296.2)是从2,6-二氟-4-(三氟甲基)苄腈(CAS[1803828-56-9])，使用NMP作为溶剂、KOtBu作为碱，在室温下，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I2)。
中间体60：6-环丙基-2-((4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000781
步骤1:(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在-35℃下，经由注射器逐滴向(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.23mmol)和TMEDA(518mg，4.46mmol)在无水THF(20ml)中的溶液加入nBuLi(1.6M在己烷中，5.57ml，8.92mmol)。在达到-20℃后，在-20℃下搅拌混合物2小时，再次冷却至-35℃并添加N-氟苯磺酰亚胺(1M在THF中，2.45mmol)溶液。使所得反应混合物达到-20℃，并用饱和的NH4Cl水溶液淬灭和用EtOAc萃取。粗产物通过快速柱色谱纯化以产生呈无色油状物的(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(232mg，43％)。([M+H]+243.2)。
步骤2:4-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺
将(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，949μmol)溶于HCl(4M在二噁烷中，13ml，52.2mmol)，并在室温下搅拌20小时，然后用NaHCO3淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，且有机相用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到粗制标题产物(130mg，91％)。(1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.52(dd，1H，J＝5.7，8.0Hz)，6.65(dd，1H，J＝5.7，9.4Hz)，4.00(s，3H)，3.6-3.8(m，2H))。
步骤3：6-环丙基-2-((4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+285.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与4-氟-2-甲氧基吡啶-3-胺盐酸盐反应来制备(一般程序B1)。
中间体61：6-环丙基-2-[(2-乙基吡唑-3-基]氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000791
标题化合物([M+H]+254.3)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与5-氨基-1-乙基吡唑(CAS[3528-58-3])反应来制备(一般程序B1)。
中间体62：6-氯-2-(邻甲苯基氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000792
步骤1：6-氯-2-(邻甲苯基氨基)烟酰胺
将2,6-二氯烟酰胺(1.03g，5.39mmol)、邻甲苯胺(867mg，8.09mmol)和DIPEA(4.71ml，27mmol)溶于NMP(10ml)中并加热至140℃持续100小时。粗混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。分离各层，且有机相用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到呈白色固体的6-氯-2-(邻甲苯基氨基)烟酰胺(1.00g，68％)。([M+H]+262.2)
步骤2：6-氯-2-(邻甲苯基氨基)烟腈
在0℃下，向6-氯-2-(邻甲苯基氨基)烟酰胺(19mg，74.5μmol)和吡啶(48.2μl，596μmol)在乙腈(1ml)中的溶液加入POCl3(28μl,298μmol)，并在50℃下搅拌反应混合物45分钟。反应混合物用水淬灭、使用1M NaOH使之碱化至pH 10及用EtOAc萃取。分离各层，且有机相用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到呈白色固体的6-氯-2-(邻甲苯基氨基)烟腈(14mg，73％)。([M+H]+244.2)
中间体63：6-环丙基-2-((2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000801
标题化合物([M+H]+278.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与2,3-二氢苯并呋喃-7-胺(CAS[13414-56-7])反应来制备(一般程序B1)。
中间体64：2-((2-氯苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
Figure BDA0004008874800000802
标题化合物([M+H]+270.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xantphos作为配体，通过与2-氯苯胺(CAS[95-51-2])反应来制备(一般程序B1)。
中间体65：5-氯-2-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
Figure BDA0004008874800000803
步骤1：2-氨基-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+160.1)是使用一般程序D，从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])来制备。
步骤2：2-氨基-5-氯-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+194.0)是在80℃下，从2-氨基-6-环丙基烟腈和NCS在MeCN中来制备(一般程序E)。
步骤3：5-氯-2-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+325.2)是从2-氨基-5-氯-6-环丙基烟腈，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-溴-2-甲氧基苄腈(CAS[874472-98-7])反应来制备(一般程序F)。
中间体66：5-氯-6-环丙基-2-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000811
步骤1：2-氨基-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+160.1)是使用一般程序D，从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])来制备。
步骤2：2-氨基-5-氯-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+194.0)是在80℃下，从2-氨基-6-环丙基烟腈和NCS在MeCN中来制备(一般程序E)。
步骤3：5-氯-6-环丙基-2-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+301.2)是从2-氨基-5-氯-6-环丙基烟腈，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-溴-2-甲氧基吡啶(CAS[13472-59-8])反应来制备(一般程序F)。
中间体67：6-环丙基-2-(4-氟-2-甲基苯氨基)吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000812
标题化合物([M+H]+268.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xantphos作为配体，通过与4-氟-2-甲基苯胺(CAS[452-71-1])反应来制备(一般程序B1)。
中间体68：6-环丙基-2-((3-乙基苯基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000821
标题化合物([M+H]+264.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-乙基苯胺(CAS[587-02-0])反应来制备(一般程序B1)。
中间体69：6-环丙基-2-(间甲苯基氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000822
标题化合物([M+H]+250.2)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-甲基苯胺(CAS[108-44-1])反应来制备(一般程序B1)。
中间体70：6-环丙基-2-((3,5-二氟苯基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000823
标题化合物([M+H]+272.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3,5-二氟苯胺(CAS[372-39-4])反应来制备(一般程序B1)。
中间体71：6-环丙基-2-((3-甲氧基苯基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000831
标题化合物([M+H]+266.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与间甲氧苯胺(CAS[536-90-3])反应来制备(一般程序B1)。
中间体72：6-环丙基-2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000832
标题化合物([M+H]+267.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与2-氨基-6-甲氧基吡啶(CAS[17920-35-3])反应来制备(一般程序B1)。
中间体73：6-环丙基-2-(2,3-二氟苯胺)吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000833
标题化合物([M+H]+272.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xantphos作为配体，通过与2,3-二氟苯胺(CAS[4519-40-8])反应来制备(一般程序B1)。
中间体74：6-环丙基-2-(苯氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000841
标题化合物([M+H]+236.3)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与苯胺(CAS[62-53-3])反应来制备(一般程序B1)。
中间体75：6-环丙基-2-(1-噁唑-5-基乙基氨基)吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000842
步骤1：(R)-2-甲基-N-((R)-1-(噁唑-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
向1-(噁唑-5-基)乙-1-酮(150mg，1.35mmol,CAS[1263378-07-9])在THF(3ml)中的溶液加入(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(180mg，1.49mmol)，然后加入乙氧化钛(1.15g，4.05mmol)。将所得反应混合物加热至60℃持续2小时，然后冷却至-15℃。在-15℃下，加入NaBH4(61.3mg,1.62mmol)，并在此温度搅拌反应混合物3小时。反应物用1N HCl淬灭至大约pH 5并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并蒸发至干燥。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到呈淡黄色油状物的(R)-2-甲基-N-((R)-1-(噁唑-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(156mg，53％)。([M+H]+217.2)
步骤2：(R)-1-(噁唑-5-基)乙-1-胺盐酸盐
将(R)-2-甲基-N-((R)-1-(噁唑-5-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(150mg,693μmol)溶于MeOH(3ml)，并加入HCl(4M在二噁烷中，347μl，1.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥，粗产物悬浮于Et2O，并去除有机层。在减压下干燥剩余的固体得到呈黄色胶状物的(R)-1-(噁唑-5-基)乙-1-胺盐酸盐(84mg，81％)。([M+H]+113.1)
步骤：6-环丙基-2-(1-噁唑-5-基乙基氨基)吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+255.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与(R)-1-(噁唑-5-基)乙-1-胺盐酸盐反应来制备(一般程序B1)。
中间体76：3-((2-氰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-甲基苄腈
Figure BDA0004008874800000851
标题化合物([M+H]+300.2)是从2-溴-4-(三氟甲基)苄腈(CAS[35764-15-9])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-氨基-2-甲基苄腈(CAS[69022-35-1])反应来制备(一般程序I1)。
中间体77:2-((3-氰基-2-甲基苯基)氨基)-6-(三氟甲基)烟腈
Figure BDA0004008874800000852
标题化合物([M-H]301.2)是从2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(CAS[386704-06-9])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-氨基-2-甲基苄腈(CAS[69022-35-1])反应来制备(一般程序B1)。
中间体78：6-环丙基-2-((2,6-二氟苯基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000861
标题化合物([M+H]+272.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体，通过与2,6-二氟苯胺(CAS[5509-65-9])反应来制备(一般程序B1)。
中间体79：6-环丙基-2-((2-氟苯基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000862
标题化合物([M+H]+254.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体，通过与2-氟苯胺(CAS[348-54-9])反应来制备(一般程序B1)。
中间体80：6-环丙基-2-((3-氟苯基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000863
标题化合物([M+H]+254.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xphos作为配体，通过与3-氟苯胺(CAS[372-19-0])反应来制备(一般程序B1)。
中间体81：6-环丙基-2-[1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000871
标题化合物([M+H]+244.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用NMP作为溶剂、DIPEA作为碱，在135℃/MW下，通过与1-(氧杂环丁烷-3-基)乙-1-胺(CAS[1544892-89-8])反应来制备(一般程序B2)。
中间体82：6-环丙基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000872
标题化合物([M+H]+265.5)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用NMP作为溶剂、TEA作为碱，在135℃下，通过与1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(CAS[40154-81-2])反应来制备(一般程序B2)。
中间体83：2-[(2-甲基-3-吡啶基)氨基]-4-(2,2,2-三氟乙基)苄腈
Figure BDA0004008874800000873
步骤1：2-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苄腈
向2-溴-4-(溴甲基)苄腈(1.0g，3.64mmol)在NMP(15mL)中的溶液加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.4g，7.27mmol)和碘化铜(I)(0.02g，0.730mmol)。将反应混合物用氮气冲洗3次，并在氮气环境下于80℃搅拌16小时。冷却所得混合物，用饱和的NH4C1水溶液稀释并用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层并用Na2SO4干燥。通过快速管柱色谱浓缩和纯化溶液得到呈白色固体的2-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苄腈(580mg，49％)。([M+H]+264.0)
步骤2：2-[(2-甲基-3-吡啶基)氨基]-4-(2,2,2-三氟乙基)苄腈
标题化合物([M+H]+292.0)是从2-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苄腈，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序B1)。
中间体84：6-环丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟腈
Figure BDA0004008874800000881
标题化合物([M+H]+244.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用DMA作为溶剂、DIPEA作为碱，在150℃/微波下，通过与四氢-2H-吡喃-4-胺(CAS[38041-19-9])反应来制备(一般程序B2)。
中间体85：2-((2-氯吡啶-3-基)氨基)-6-环丙基烟腈
Figure BDA0004008874800000882
步骤1：2-氨基-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+160.1)是使用一般程序D，从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])来制备。
步骤2：2-((2-氯吡啶-3-基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+271.1)是从2-氨基-6-环丙基烟腈，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xantphos作为配体，通过与2-氯-3-碘吡啶(CAS[78607-36-0])反应来制备(一般程序B1)。
中间体86：4-环丙基-2-[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]苄腈
Figure BDA0004008874800000891
标题化合物([M+H]+250.2)是从2-溴-4-环丙基苄腈(CAS[1237130-18-5])，使用Pd(OAc)2作为催化剂、DPPF作为配体和在甲苯中的KOtBu作为碱，在120℃下，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体87：2-氯-6-((2-甲基吡啶-3-基)氨基)-4-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA0004008874800000892
标题化合物([M+H]+312.1)是从2,6-二氯-4-(三氟甲基)苄腈(CAS[157021-61-9])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xantphos作为配体，通过与3-氨基-2-甲基吡啶(CAS[3430-10-2])反应来制备(一般程序I1)。
中间体88：6-环丙基-2-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基氨基)吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000893
步骤1:1-(烯丙氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯
在0℃下、30分钟内，向1-羟基环丙烷-1-羧酸甲酯(10g，86.1mmol)在THF(220ml)中的溶液分批加入氢化钠(60％分散在矿物油中，4.13g，103mmol)。所得黄色反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在30分钟间加入在THF(50ml)中的烯丙基溴溶液(9.69ml，112mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将其在冰浴中冷却并用饱和的NH4Cl淬灭，之后加入水并用t-BME萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥、过滤并在20℃/100mbar的真空中浓缩。粗产物通过真空蒸馏(短维格罗分馏柱)得到呈无色油状物的1-(烯丙氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯(6.25g，44％，bp：79-82℃/12mbar)。([M+H]+157.1)
步骤2:1-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺
在0℃下、45分钟间，向N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(6.56g，67.2mmol)在DCM(63ml)中的悬浮液加入AlMe3(2M在甲苯中，33.6ml，67.2mmol)，保持温度低于5℃。所得反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在30分钟内加入在DCM(32ml)中的1-(烯丙氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯(5.25g，33.6mmol)。反应溶液在室温下搅拌过夜，并在冰浴中冷却以小心地用水(60mL)淬灭。加入HCl(4M在水中，～50mL)并将反应物搅拌20分钟。用DCM稀释反应。在用DMC萃取后，将有机层分离、以Na2SO4干燥、过滤掉并在20℃的真空下浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到呈无色油状物的1-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(2.81g，45％)。([M+H]+186.1)
步骤3:1-(1-(烯丙氧基)环丙基)丙-2-烯-1-酮
在-75℃下、15分钟间，向1-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(3.11g，16.8mmol)在THF(60ml)中的溶液加入乙烯基溴化镁(1M在THF中，35.3ml，35.3mmol)。所得黄色反应混合物在-75℃下搅拌1小时，并在90分钟间缓慢回温至0℃。将反应物冷却回-75℃，并用4N HCl水溶液淬灭，之后加入水(100mL)。反应物重复以tBME萃取，且合并的有机层以盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在20℃的真空中浓缩，得到呈黄色油状物的1-(1-(烯丙氧基)环丙基)丙-2-烯-1-酮(2.43g，91％)。([M+H]+153.2)
步骤4:4-氧杂螺[2.5]辛-6-烯-8-酮
向1-(1-(烯丙氧基)环丙基)丙-2-烯-1-酮(2.7g，17.7mmol)在DCM(324ml)中的溶液加入詹氏催化剂-1B(130mg，177μmol)，将所得淡绿色溶液搅拌3小时，然后在20℃的真空中浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到呈无色油状物的4-氧杂螺[2.5]辛-6-烯-8-酮(1.85g,83％)。([M+H]+125.1)
步骤5：(E)-4-氧杂螺[2.5]辛-8-酮肟
步骤A：在20-25℃、H2环境(气球)下，将4-氧杂螺[2.5]辛-6-烯-8-酮(520mg，4.19mmol)与在MeOH(25mL)中的10％Pd/C(25mg，23.5μmol)化合30分钟。完成后，将反应物通过Decalite过滤。步骤B：将羟基胺·HCl(582mg，8.38mmol)和KOAc(1.64g，16.8mmol)加入在步骤A所获得的反应混合物，并加热至70℃持续1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并在使用EtOAc从水中萃取后分离产物。合并的有机层以Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到静置凝固的无色油状物(E)-4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-酮肟(550mg,84％)。([M+H]+142.1)
步骤6:4-氧杂螺[2.5]辛-8-胺盐酸盐
在25℃、H2环境(气球)下，将(E)-4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-酮肟(50mg，354μmol)与雷尼镍(200mg，354μmol)在7M NH3/MeOH中化合。将反应混合物搅拌75分钟，然后通过过滤去除催化剂。将滤液在真空中蒸发，残留物溶于HCl(4M在二噁烷中，0.8mL)，随后在真空中蒸发。将白色固体悬浮于MeCN/Et2O、过滤掉，并用Et2O洗涤。滤饼在45℃的真空中干燥，得到呈白色固体的4-氧杂螺[2.5]辛-8-胺盐酸盐(37mg，61％)。([M-NH4]+111.1)呈白色固体
步骤7：6-环丙基-2-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基氨基)吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+270.3)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用NMP作为溶剂、TEA作为碱，在210℃下，通过与4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-胺盐酸盐反应来制备(一般程序B2)。
中间体89：6-环丙基-2-[[外消旋-(2S,3S)-2-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000921
步骤1：(顺式)-N-苄基-2-甲基四氢呋喃-3-胺
在0℃下，向DCM(5ml)中的2-甲基四氢呋喃-3(2H)-酮(200mg，193μl，2mmol，CAS[3188-00-9])和苄胺(235mg，240μl，2.2mmol)加入乙酸(144mg，137μl，2.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(635mg,3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用1M NaOH水溶液稀释。将混合物用DCM萃取2次、以Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到呈黄色油状物的(顺式)-N-苄基-2-甲基四氢呋喃-3-胺(320mg，75％)。([M+H]+192.2)
步骤2:顺式-2-甲基氧杂环戊烷-3-胺
向在THF(2ml)中的(顺式)-N-苄基-2-甲基四氢呋喃-3-胺(100mg，523μmol)加入乙酸(59.9μl，1.05mmol)和10％ Pd/C(111mg，105μmol)。将H2以气泡通过溶液持续5分钟，并在氢气环境(气球)下搅拌持续2小时。将反应混合物通过Decalite过滤并在真空中浓缩，得到粗制顺-2-甲基氧杂环戊烷-3-胺。(1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.8-3.9(m，1H)，3.7-3.8(m，1H)，3.53(br d，1H，J＝6.0Hz)，3.3-3.4(m，1H)，2.08(s，2H)，1.6-1.7(m，1H)，1.0-1.1(m，3H))
步骤3：6-环丙基-2-[[(2SR,3SR)-2-甲基四氢呋喃-3-基]氨基]吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+244.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用DMSO作为溶剂、DIPEA作为碱，在120℃下，通过与顺-2-甲基氧杂环戊烷-3-胺反应来制备(一般程序B2)。
中间体90:6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-[(4-甲基噻唑-5-基)氨基]吡啶-3-腈
Figure BDA0004008874800000931
步骤1:6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-氯-吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+234.2)是在室温下、使用DIPEA作为碱、在THF/ACN中，从2,6-二氯烟腈(CAS[40381-90-6])和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(CAS[27514-07-4])来制备(一般程序A2)。
步骤2:N-(4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-甲基噻唑-5-羧酸(600mg，4.19mmol)在tBuOH(15mL)中的溶液加入TEA(2.34mL，16.76mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.73g，6.29mmol)。反应混合物在20℃搅拌15分钟，之后加热至80℃保持2小时。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液(30mL)，并用EtOAc萃取。合并的有机层以盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，以产生呈黄色固体的粗制N-(4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，44％)。([M+H]+215.1)
步骤3:4-甲基噻唑-5-胺盐酸盐
在25℃下搅拌N-(4-甲基噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(400.0mg，1.87mmol)和HCl(4M在二噁烷中，2.0mL，8mmol)在DCM(5mL)中的混合物12小时，然后将其在真空中浓缩，以产生呈黄色固体的粗制4-甲基噻唑-5-胺盐酸盐(200mg，71％)。([M+H]+115.1)
步骤4:6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-[(4-甲基噻唑-5-基)氨基]吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+312.1)是从6-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-氯-吡啶-3-腈，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体，通过与4-甲基噻唑-5-胺盐酸盐反应来制备(一般程序B1)。
实例
Figure BDA0004008874800000941
Figure BDA0004008874800000951
Figure BDA0004008874800000961
Figure BDA0004008874800000971
Figure BDA0004008874800000981
Figure BDA0004008874800000991
Figure BDA0004008874800001001
Figure BDA0004008874800001011
Figure BDA0004008874800001021
Figure BDA0004008874800001031
Figure BDA0004008874800001041
Figure BDA0004008874800001051
Figure BDA0004008874800001061
Figure BDA0004008874800001071
Figure BDA0004008874800001081
Figure BDA0004008874800001091
Figure BDA0004008874800001101
Figure BDA0004008874800001111
Figure BDA0004008874800001121
Figure BDA0004008874800001131
Figure BDA0004008874800001141
Figure BDA0004008874800001151
Figure BDA0004008874800001161
实例91：4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001162
步骤1：4-氨基-7-((4-甲氧基苄基)氧)-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在0℃下，向4-甲氧基苄醇(59μl，474μmol)在NMP(1ml)中的溶液加入氢化钠(33mg，60％分散于矿物油中，837μmol)，并搅拌反应混合物15分钟。加入4-氨基-7-氯-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(80mg，279μmol)(实例62)并加热至150℃直到LCMS显示全部转化。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到4-氨基-7-((4-甲氧基苄基)氧)-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(100mg，83％)。([M+H]+389.2)
步骤2：4-氨基-7-羟基-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向4-氨基-7-((4-甲氧基苄基)氧)-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(670mg，1.55mmol)在DCM(10ml)中的溶液加入TFA(957μl，12.4mmol)。所得溶液在室温搅拌2.5小时，然后将其用水淬灭。将水性层用DCM洗涤并蒸发至干燥。粗产物通过反相制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的4-氨基-7-羟基-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(400mg，96％)。([M+H]+269.2)
步骤3：4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
向4-氨基-7-羟基-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(14mg，51.1μmol)在NMP(2ml)中的溶液加入二氟氯乙酸钠(156mg，102μmol)和K2CO3(21mg，153μmol)。将混合物加热至80℃保持25分钟，然后将其用水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化得到4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮(8mg，49％)。([M+H]+319.1)
实例92：1-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
Figure BDA0004008874800001181
步骤1：2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈
向2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(200mg，1.1mmol)和2-(2-甲氧基苯基)乙腈(162mg，1.1mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入NaH(60％分散于矿物油中，88mg，2.2mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时，然后将其用饱和的NH4Cl溶液淬灭。用EtOAc萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层、以Na2SO4干燥并蒸发，以产生粗制的黄色油状物。化合物通过快速柱色谱纯化得到呈淡棕色油状物的2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(221mg，69％)。([M+H]+293.2)
步骤2：2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
向2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙腈(50mg，0.17mmol)在AcOH(0.7mL)中的溶液加入95％ H2SO4(0.3mL)，并在40℃搅拌混合物持续2天。将反应混合物冷却至室温并倒在冰上，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、以Na2SO4干燥并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈白色固体的2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(41mg，77％)。([M+H]+311.2)
步骤3：4-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-硫醇钠
向2-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(100mg，0.32mmol)在EtOH(0.5mL)中的混合物加入乙醇钠(0.96mL,21％在EtOH中，2.58mmol)，之后保持在低于40℃的温度下逐滴加入硫光气(50μL，0.65mmol)。将混合物在85℃下于密封管中搅拌2小时，然后将其冷却至室温并用～3mL的水淬灭。将所得沉淀物过滤、用水洗涤并在真空中干燥，以产生呈黄色固体的4-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-硫醇钠(85mg，64％)。([M+H]+353.2)
步骤4：4-(2-甲氧基苯基)-1-(甲硫基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向4-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-1-硫醇钠(80mg,0.21mmol)在EtOH(2mL)中的溶液加入碘甲烷(15μL,0.24mmol)。将反应物在室温下搅拌7小时。加入额外部分的碘甲烷(～10μL)，并在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物蒸发并用EtOAc/水稀释残留物。将有机层用盐水洗涤、以Na2SO4干燥并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化产生呈黄色泡沫的4-(2-甲氧基苯基)-1-(甲硫基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(58mg，72％)。([M+H]+367.2)
步骤5：1-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向4-(2-甲氧基苯基)-1-(甲硫基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(51mg，0.14mmol)和氢氧化铵溶液(1.5mL，9.24mmol)的混合物中加入THF(0.5mL)。将反应物在室温下搅拌3天，然后将其浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈黄色固体的1-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(23mg，49％)([M+H]+336.3)。
实例93：4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001191
在室温、氢气环境下，搅拌4-氨基-7-(4,5-二氢呋喃-3-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(20mg，62μmol)(实例41)和Pd/C(7.0mg，62μmol)持续16小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈白色固体的4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(8mg，37％)。([M+H]+322.3)
实例94：4-氨基-7-环丙基-2-氧代-1-(邻甲苯基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0004008874800001201
步骤1：3-氰基-6-环丙基-2-羟基异烟酸乙酯
在0℃下、10分钟间，向KOtBu(734mg,6.54mmol)在THF(5ml)中的悬浮液逐滴加入草酸二乙酯(806μl，5.94mmol)和1-环丙基乙烷-1-酮(589μl，5.94mmol)的混合物反应混合物在0℃下搅拌40分钟，用经稀释的HCl水溶液淬灭并用水稀释。用DCM萃取、以Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗产物加入在MeOH(5ml)中的2-氰基乙酰胺(500mg，5.94mmol)和甲醇钠(321mg，5.94mmol)溶液，并加热至65℃。90分钟后，将反应混合物冷却至室温，并用6M HCl酸化、用EtOAc萃取、以Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈淡棕色固体的3-氰基-6-环丙基-2-羟基异烟酸乙酯(540mg，27％)。([M+H]+233.2)
步骤2：2-氯-3-氰基-6-环丙基异烟酸乙酯
将3-氰基-6-环丙基-2-羟基异烟酸乙酯(60mg，258μmol)溶于POCl3(300μl，3.22mmol)中，加热反应混合物至100℃持续2.5小时。在真空中去除POCl3，使用快速柱色谱纯化粗产物得到呈白色固体的2-氯-3-氰基-6-环丙基异烟酸乙酯(22mg，32％)。([M+H]+251.2)
步骤3：3-氰基-6-环丙基-2-(邻甲苯基氨基)异烟酸乙酯
将Pd(OAc)2(2mg,8.0μmol)加入2-氯-3-氰基-6-环丙基异烟酸乙酯(20mg，79.8μmol)、邻甲苯胺(13μl，120μmol)、xphos(6mg，12μmol)和Cs2CO3(78mg，239μmol)的脱气的溶液中，并将所得反应混合物加热至100℃。2小时后将其冷却至室温，通过
Figure BDA0004008874800001202
过滤，并在真空中浓缩。使用快速柱色谱纯化粗产物得到呈黄色固体的3-氰基-6-环丙基-2-(邻甲苯基氨基)异烟酸乙酯(8mg，31％)。([M+H]+322.3)
步骤4：4-氨基-7-环丙基-2-氧代-1-(邻甲苯基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
向3-氰基-6-环丙基-2-(邻甲苯基氨基)异烟酸乙酯(8mg，25μmol)在DCM(0.5ml)中的溶液加入三氯乙酰基异氰酸酯(6μl,50μmol)，在室温搅拌反应混合物直到起始材料消失。在加入氨(7M在MeOH中，1ml，7mmol)后，搅拌反应物直到LCMS显示全部转化为产物。粗产物通过反相制备型HPLC纯化来得到呈白色固体的4-氨基-7-环丙基-2-氧代-1-(邻甲苯基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(5mg，57％)。([M+H]+336.1)
实例95：4-氨基-7-环丙基-2-氧代-1-(邻甲苯基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-腈
Figure BDA0004008874800001211
在0℃下，向4-氨基-7-环丙基-2-氧代-1-(邻甲苯基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(23mg，68μmol)(实例94)和TEA(33μl，239μmol)在DCM(0.5ml)中的溶液加入三氟乙酸酐(15μl，102μmol)，在室温下搅拌反应混合物。每30分钟加入额外部分的TEA(33μl，239μmol)和三氟乙酸酐(15μl，102μmol)3次，以完全转化为产物。橙色溶液吸附在矽胶上，并通过快速柱色谱纯化得到呈白色固体的4-氨基-7-环丙基-2-氧代-1-(邻甲苯基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-腈(7mg，31％)。([M+H]+318.3)
实例96：4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001221
步骤1：2-环丙基-4-羟基嘧啶-5-腈
在0℃下，向环丙烷甲脒盐酸盐(cyclopropanecarboximidamide hydrochloride)(200mg,1.58mmol)和(E)-2-氰基-3-)乙氧基丙烯酸乙酯(272mg，1.58mmol)在EtOH(3.5ml)中的溶液加入KOtBu(442mg，3.94mmol)，在0℃下搅拌悬浮液10分钟，并在回流下持续2小时。将混合物倒到水上，并使用25％ HCl水溶液酸化至pH 3，之后用EtOAc萃取。合并的有机层以Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，以产生呈淡黄色固体的2-环丙基-4-羟基嘧啶-5-腈(196.5mg，77％)。([M+H]+162.1)
步骤2：4-氯-2-环丙基嘧啶-5-腈
将2-环丙基-4-羟基嘧啶-5-腈(196mg，1.22mmol)与氧氯化磷(1.42ml，15.2mmol)化合，以产生橙色悬浮液。在110℃下搅拌反应混合物1小时。将混合物冷却至室温，逐滴加入搅拌均匀的冰/水/EtOAc，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。将水性层用EtOAc萃取，而合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤1次。合并的有机层以Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，以得到粗制的4-氯-2-环丙基嘧啶-5-腈(122mg，56％)。([M+H]+180.1)
步骤3：2-环丙基-4-(邻甲苯基氨基)嘧啶-5-腈
向4-氯-2-环丙基嘧啶-5-腈(122mg，679μmol)、邻甲苯胺(108μl，1.02mmol)和Cs2CO3(664mg，2.04mmol)在二噁烷(2.5ml)中的脱气的溶液加入xphos(49mg，102μmol)和Pd(OAc)2(15mg,68μmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤3次。合并的有机层以Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈米白色固体的2-环丙基-4-(邻甲苯基氨基)嘧啶-5-腈(50mg，29％)。([M+H]+251.3)
步骤4：4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向2-环丙基-4-(邻甲苯基氨基)嘧啶-5-腈(50mg，200μmol)在DCE(1ml)中的溶液加入三氯乙酰基异氰酸酯(52μl，439μmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。在浓缩后，加入氨(7M在MeOH中，6.67ml，46.7mmol)，将反应物搅拌1小时，并将反应物浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化，之后悬浮于EtOAc并过滤，得到呈白色固体的4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(19mg，31％)。([M+H]+294.3)
实例97：4-氨基-7-环丙基-1-(2-氧代哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001231
步骤1：6-环丙基-2-((2-氧代哌啶-4-基)氨基)烟腈
向2-氯-6-环丙基烟腈(200mg，1.12mmol)在DMSO(4ml)中的溶液加入DIPEA(978μl，5.6mmol)和4-氨基哌啶-2-酮TFA盐(509mg，2.24mmol)。将反应混合物加热至120℃保持48小时，之后将其用水稀释并用EtOAc萃取2次。有机层以Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。粗物质通过快速柱色谱纯化，得到呈米白色固体的6-环丙基-2-((2-氧代哌啶-4-基)氨基)烟腈(192mg，55％)。([M+H]+257.2)
步骤2：6-环丙基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌啶-4-基)氨基)烟腈
在0℃下，向6-环丙基-2-((2-氧代哌啶-4-基)氨基)烟腈(50mg，195μmol)在THF(1ml)中的溶液加入4-甲氧基苄基溴(34μl，234μmol)和KOtBu(43.8mg，390μmol)。在室温下搅拌反应混合物。2小时后再次加入4-甲氧基苄基溴(34μl，234μmol)，将反应混合物再额外搅拌7小时。反应混合物用水淬灭并用DCM萃取2次。有机层以Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩。粗物质通过快速柱色谱纯化，得到呈黄色油状物的6-环丙基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌啶-4-基)氨基)烟腈(33mg，36％)。([M+H]+377.4)
步骤3：4-氨基-7-环丙基-1-(-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向6-环丙基-2-((1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌啶-4-基)氨基)烟腈(47mg，125μmol)在DCM(1.5ml)中的溶液加入三氯乙酰基异氰酸酯(33μl，275μmol)，在室温下搅拌反应混合物直到起始材料消失。在加入氨(7M在MeOH中，4ml，28mmol)后，搅拌反应物直到LCMS显示全部转化为产物。通过快速柱色谱纯化粗产物，得到呈白色固体的4-氨基-7-环丙基-1-(-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(27mg，48％)。([M+H]+420.4)
步骤4：4-氨基-7-环丙基-1-(2-氧代哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将4-氨基-7-环丙基-1-(-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(27mg，64μmol)溶于TFA(2ml，26mmol)中。在75℃下搅拌反应混合物持续67小时，然后将其在真空中浓缩并通过反相HPLC纯化，得到呈白色固体的4-氨基-7-环丙基-1-(2-氧代哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(9mg，46％)。([M+H]+300.2)
实例98：7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4-二酮
Figure BDA0004008874800001241
将4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(55mg，188μmol)(实例86)悬浮于KOH(2M水溶液，941μl，1.88mmol)，并加热至110℃。4小时后，将反应混合物冷却至室温、用水稀释并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并在真空中蒸发。通过快速柱色谱纯化粗产物，得到呈白色固体的4-氨基-7-环丙基-1-(-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(25mg，43％)。([M+H]+294.3)
实例99：7-环丙基-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0004008874800001251
步骤1：2-氯-6-环丙基吡啶-3-羧酸甲酯
向6-溴-2-氯烟碱酸甲酯(700mg,2.65mmol)在二噁烷(12ml)中的脱气的溶液加入K2CO3(734mg，5.31mmol)、环丙基硼酸(1.14g，13.3mmol)和Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(217mg，265μmol)。反应混合物用微波加热至80℃保持1小时，然后将其倒入水中并用EtOAc萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。粗产物通过快速管柱色谱法纯化，得到呈黄色晶型固体的标题化合物(498mg，87％)。([M+H]+212.1)
步骤2：2-氯-6-环丙基吡啶-3-羧酸
向2-氯-6-环丙基烟碱酸甲酯(489mg，2.31mmol)在THF(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液加入LiOH(1M在水中，4.62ml，4.62mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中去除挥发物。残留物用水稀释、用1M HCl酸化并用EtOAc萃取3次。合并的有机层以盐水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到呈白色的标题化合物(470mg，100％)。([M+H]+198.1)
步骤3：2-氯-6-环丙基吡啶-3-甲酰胺
向2-氯-6-环丙基烟碱酸(220mg，1.11mmol)在DMF(2ml)中的溶液加入CDI(271mg，1.67mmol)。将反应物加热至50℃保持2.5小时，然后在室温下加入氨(25％溶液在水中，1.21g，1.33ml，17.8mmol)，并让反应物搅拌3天。将反应物用水稀释，并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发至干燥。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到呈白色固体的所需化合物(165mg，74％)。([M+H]+197.2)
步骤4：6-环丙基-2-(2-甲基苯氨基)吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-环丙基烟酰胺(79mg，402μmol)和邻甲苯胺(42.9μl，402μmol)在AcOH(0.5ml)中的溶液加热至120℃过夜。将反应物冷却至室温，用2N NaOH碱化，并以EtOAc萃取3次。合并的有机层用水和盐水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发至干燥。粗产物通过快速柱色谱纯化得到呈淡黄色固体的6-环丙基-2-(2-甲基苯氨基)吡啶-3-甲酰胺(50mg，46％)。([M+H]+268.2)
步骤5：7-环丙基-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
将6-环丙基-2-(2-甲基苯氨基)吡啶-3-甲酰胺(47mg，176μmol)、CDI(43mg，264μmol)和DBU(53μl，352μmol)在THF(1ml)中的淡黄色溶液加热至70℃保持1小时，然后将其冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并的有机层以盐水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发至干燥。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到呈白色固体的7-环丙基-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(33mg，63％)。([M+H]+294.2)
实例100：7-环丙基-1-(2-甲基苯基)喹唑啉-2,4-二酮
Figure BDA0004008874800001261
将4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(60mg，206μmol)(实例8)悬浮于KOH(2M在水中，1.03ml，2.06mmol)，并加热至110℃保持4小时，然后将其冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取3次。合并的有机层以硫酸镁干燥、过滤并蒸发至干燥，得到呈白色固体的标题化合物(56mg，90％)。([M+H]+293.2)
实例101：7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
Figure BDA0004008874800001271
向实例7(20mg，680μmol)在THF(1mL)中的混合物加入亚硝酸叔丁酯(17μL，136μmol)。反应物在60℃下搅拌2小时，然后加入更多亚硝酸叔丁酯(17μL，136μmol)，且混合物在60℃下额外再搅拌5小时。将反应物冷却至室温并用EtOAc萃取。有机层以盐水洗涤、以Na2SO4干燥并在真空中蒸发。化合物通过快速柱色谱纯化以产生呈白色固体的7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(14mg，70％)。([M+H]+295.1)
实例102：4-氨基-5-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001272
在室温下，将4-氨基-5-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(61mg，180μmol)(实例59)和甲醇钠(15mg，270μmol)在MeOH(3ml)中搅拌48小时。将溶剂蒸发，而粗产物通过快速柱色谱纯化得到呈白色固体的4-氨基-5-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮(42mg，63％)。([M+H]+351.2)
实例103及实例104：(+)-4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和(-)-4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001281
步骤1：6-环丙基-2-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+268.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和xantphos作为配体通过与3-氟-2-甲基苯胺(CAS[443-86-7])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向6-环丙基-2-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)烟腈(57mg，213μmol)在DCE(3ml)中的溶液加入三氯乙酰基异氰酸酯(56μl，469μmol)，并在室温下搅拌反应混合物直到起始材料消失。之后，加入氨(7M在MeOH中，3.81ml，26.6mmol)，并搅拌反应物直到LCMS指示全部转化为产物。粗产物通过快速柱色谱纯化快速管柱色谱，得到呈白色固体的4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(61mg，91％)。([M+H]+311.2)
步骤3：(+)-4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和(-)-4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮通过手性反相制备型HPLC分离，得到呈白色固体的(+)-4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和呈白色固体的(-)-4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。([M+H]+420.4)和([M+H]+311.2)
实例105：3-(4-氨基-6-氯-7-异丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈
Figure BDA0004008874800001291
步骤1：2-氨基-6-异丙基烟腈
标题化合物([M+H]+162.2)是使用一般程序D，从2-氯-6-异丙基烟腈(CAS[108244-44-6])来制备。
步骤2：2-氨基-5-氯-6-异丙基烟腈
向2-氨基-6-异丙基烟腈(130mg，806μmol)在CHCl3(5ml)中的溶液加入NCS(118mg，887μmol)，并在60℃下于黑暗中搅拌反应物6小时。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用水洗涤2次，将合并的有机层用干燥并蒸发至干燥，得到呈橙色固体的粗产物(180mg，114％)。
([M+H]+196.1)
步骤3：5-氯-2-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-异丙基烟腈
将2-氨基-5-氯-6-异丙基烟腈(90mg，460μmol)、3-溴-2-甲氧基苄腈(127mg，598μmol)、xantphos(26.6mg，46μmol)和Cs2CO3(450mg，1.38mmol)在二噁烷中混合(3ml)，并在氩气下脱气。加入Pd(OAc)2(5.16mg，23μmol)，并在90℃下搅拌混合物过夜。隔天，再次加入xantphos(27mg，46μmol)和Pd(OAc)2(5.2mg，23μmol)，并在90℃下将混合物搅拌额外的3小时。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到呈黄色固体的5-氯-2-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-异丙基烟腈(75mg，50％)。([M+H]+327.2)
步骤4：3-(4-氨基-6-氯-7-异丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈
将5-氯-2-((3-氰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-异丙基烟腈(70mg，214μmol)溶于DCM(1ml)中，并加入三氯乙酰基异氰酸酯(121mg，76.1μl，643μmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后加入额外的三氯乙酰基异氰酸酯(121mg，76.1μl，643μmol)，并在室温下搅拌。3小时后，加入氨(7M在MeOH中，5ml，35mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，残留物通过快速柱色谱纯化，得到呈白色固体的3-(4-氨基-6-氯-7-异丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苄腈(76mg，96％)。
([M+H]+370.2)
实例106：4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮
Figure BDA0004008874800001301
步骤1：4-环丙基-2-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)苄腈
标题化合物([M+H]+267.2)是从2-氯-4-环丙基苄腈(Angew.Chem.2018，12573)，使用Pd(OAc)2作为催化剂和X-phos作为配体，通过与3-氟-2-甲基苯胺(CAS[443-86-7])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮
向4-环丙基-2-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)苄腈(76mg，284μmol)在DCM(3ml)中的溶液加入三氯乙酰基异氰酸酯(75μl，625μmol)，并在室温下搅拌反应混合物直到起始材料消失。之后，加入氨(7M在MeOH中，6.1ml，42.6mmol)，并搅拌反应物直到LCMS指示全部转化为产物。粗产物通过快速柱色谱纯化，得到呈白色固体的4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮(70mg，80％)。([M+H]+308.2)
实例107：4-氨基-7-环丙基-1-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001302
步骤1：6-环丙基-2-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基氨基)吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+260.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与1,4-二氧杂环庚烷-6-胺(EP1958666A1)反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
向6-环丙基-2-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基氨基)吡啶-3-腈(15mg，60μmol)在DCM(1ml)中的溶液加入三氯乙酰基异氰酸酯(35μl，290μmol)，并在室温下搅拌反应混合物直到起始材料消失。之后，加入氨(7M在MeOH中，1.0ml，0.06mmol)，并搅拌反应物直到LCMS指示全部转化为产物。粗产物通过快速柱色谱纯化出呈白色固体的4-氨基-7-环丙基-1-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮(9mg，78％)。([M+H]+303.1)
实例108：4-氨基-7-环丙基-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001311
步骤1：6-环丙基-2-((6-二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+303.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与6-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(CAS[1131007-43-6])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向6-环丙基-2-((6-二氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)烟腈(87mg，210μmol)在DCE(2ml)中的溶液加入三氯乙酰基异氰酸酯(62μl，525μmol)，并在室温下搅拌反应混合物直到起始材料消失。将反应物浓缩至干燥并加入氨(7M在MeOH中，12ml，84mmol)回溶，搅拌反应物直到LCMS指示全部转化为产物。蒸发甲醇并用乙酸乙酯研制，给出呈白色固体的4-氨基-7-环丙基-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(35mg，48％)。([M+H]+346.2)
实例109：4-氨基-1-(2-氯-3-吡啶基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
Figure BDA0004008874800001321
步骤1：2-[(2-氯-3-吡啶基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苄腈
标题化合物([[M+H]+313.8)是从2-溴-4-(三氟甲氧基)苄腈(CAS[1214334-83-4])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-氨基-2-氯-吡啶(CAS[6298-19-7])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(2-氯-3-吡啶基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
向2-[(2-氯-3-吡啶基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苄腈(100mg，320μmol)在DCM(5ml)中的溶液加入三氯乙酰基异氰酸酯(187μl，1.5mmol)，并在室温下搅拌反应混合物直到起始材料消失。加入氨(7M在MeOH中，5ml，35mmol)，并搅拌反应物直到LCMS指示全部转化为产物。粗产物通过快速柱色谱纯化出呈白似固体的4-氨基-1-(2-氯-3-吡啶基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮(33mg，26％)。([M+H]+357.1)
实例110：4-氨基-7-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001322
步骤1：6-环丙基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氨基]吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+320.0)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-(三氟甲氧基)苯胺(CAS[175205-77-3])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
标题化合物([M+H]+363.0)是使用一般程序C从6-环丙基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氨基]吡啶-3-腈来制备。
实例111：4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-亚氨基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
Figure BDA0004008874800001331
步骤1：(4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲醇
在-78℃下，向2,4-二溴吡啶(500mg，2.11mmol)在甲苯(25mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi/(1.6M在己烷中，1.01mL，2.53mmol)，搅拌反应混合物1小时，然后加入2-氯苯甲醛(326mg,2.32mmol)并且再搅拌混合物1小时，然后将反应混合物倒入饱和的NH4Cl，用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取物用盐水洗涤并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化产生呈黄色油状物的产物(4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲醇(500mg，71％)。([M+H]+298.0)
步骤2：(4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲酮
在25℃下，向(4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲醇(500mg，1.67mmol)在氯仿(20mL)中的溶液加入MnO2(1455mg，16.75mmol)，在50℃下搅拌反应混合物2小时。混合物通过
Figure BDA0004008874800001332
过滤并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化产生呈黄色油状物的产物(4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲酮(450mg，91％)。([M+H]+295.9)
步骤3：(2-氯苯基)-(4-环丙基-2-吡啶基)甲酮
在80℃、惰气环境下，将(4-溴-2-吡啶基)-(2-氯苯基)甲酮(400mg，1.35mmol)、环丙基三氟硼酸钾(399mg,2.7mmol)、K2CO3(558mg,4.05mmol)与Pd(dppf)Cl2(40.0mg,0.130mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混合物搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，而残留物通过快速柱色谱纯化以产生呈黄色油状物的(2-氯苯基)-(4-环丙基-2-吡啶基)甲酮(300mg，69％)。([M+H]+258.1)
步骤4:2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙腈
向(2-氯苯基)-(4-环丙基-2-吡啶基)甲酮(500mg，191mmol)和Tosmic(568mg，2.9mmol)在DME(10mL)中的冰冷溶液加入叔丁醇钾(1M在tBuOH中，4.85ml，4.85mmol)，之后将反应物加热至50℃保持12小时，之后通过将其加入水来淬灭。反应混合物用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层、干燥(Na2SO4)并浓缩。产物通过快速柱色谱纯化得到呈淡黄色油状物的2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙腈(500mg，67％)。
([M+H]+269.1)
步骤5:2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙酰胺
向2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙腈(450mg，1.67mmol)在AcOH(15mL)中的溶液加入95％ H2SO4(5mL)，并在40℃下搅拌混合物2天。将反应混合物冷却至室温并倒在冰上，之后用EtOAc萃取。有机层以饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、干襙(Na2SO4)并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈黄色固体的2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙酰胺(400mg，83％)。([M+H]+287.1)
步骤6：4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向2-(2-氯苯基)-2-(4-环丙基-2-吡啶基)乙酰胺(400mg，1.39mmol)在EtOH(2.5mL)中的混合物加入乙醇钠(4.2mL，21％在EtOH中，11.6mmol)，之后保持在低于40℃的温度下，逐滴加入硫光气(215μL，2.79mmol)。混合物在85℃下于密封管中搅拌2小时，然后将其冷却至室温并用～3mL的水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的洗出液用盐水洗涤并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化以产生呈黄色固体的4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(250mg，44％)。([M+H]+329.0)
步骤7：4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-甲硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(200mg，0.61mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入碳酸钾(168mg，1.22mmol)和碘甲烷(45μL，0.73mmol)。在室温下搅拌反应物持续7小时。将反应混合物蒸发，而残留物用EtOAc/水稀释。有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化产生呈黄色油状物的4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-甲硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮4-(2-甲氧基苯基)-1-(甲硫基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(100mg，43％)。([M+H]+343.0)
步骤8：1-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-甲硫基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(90mg，0.260mmol)和氢氧化铵溶液(1.5mL，9.24mmol)的混合物加入THF(0.5mL)。将反应物加热至50℃保持48小时，之后将其浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈黄色固体的4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-亚氨基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(8mg，9％)([M+H]+312.2)。
实例112：4-氨基-7-环丙基-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001351
步骤1:6-环丙基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基氨基)吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+266.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-胺盐酸盐(CAS[272438-86-5])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
标题化合物([M+H]+309.2)是使用一般程序C从6-环丙基-2-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基氨基)吡啶-3-腈来制备。
实例113：4-氨基-7-环丙基-6-(二氟甲氧基)-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001352
步骤1：2-氨基-5-溴-6-环丙基-吡啶-3-腈
向2-氨基-6-环丙基-吡啶-3-腈(1000mg，6.28mmol)在氯仿(20mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰胺(1173mg，6.6mmol)。在20℃下于黑暗中搅拌混合物16小时，之后将其浓缩。通过快速管柱色谱的纯化，给出呈黄色固体的2-氨基-5-溴-6-环丙基-吡啶-3-腈(1.4g，93％产率)。([M+H]+238.0)
步骤2:2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-环丙基-吡啶-3-腈
将在THF(10mL)中的2-氨基-5-溴-6-环丙基-吡啶-3-腈(200mg，0.84mmol)混合物冷却至0℃。加入NaH(141.13mg，3.53mmol，4.2当量)并搅拌混合物0.5小时，之后加入4-甲氧苄氯(0.46mL，3.36mmol)，然后在室温下搅拌混合物12小时。反应物通过加入饱和的NH4Cl来淬灭，以及用乙酸乙酯萃取并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈淡黄色胶状物的2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-环丙基-吡啶-3-腈(300mg，75％)([M+H]+480.2)。
步骤3:2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-环丙基-5-羟基-吡啶-3-腈
将在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.30mL)中的2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-溴-6-环丙基-吡啶-3-腈(300mg，0.63mmol)、氢氧化钾(105mg，1.88mmol，3)、t-BuBretPhosPd G3(107mg，0.13mmol)和t-BubretPhos(61mg,0.13mmol)混合物，在80℃下搅拌2小时。之后将反应物用水稀释、用乙酸乙酯萃取，而用盐水洗涤合并的有机层并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈橙色油状物的2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-环丙基-5-羟基-吡啶-3-腈(260mg，70％产率)。([M+H]+416.3)
步骤4：2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-环丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-腈
将在DMF(2mL)中的2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-环丙基-5-羟基-吡啶-3-腈(270mg，0.45mmol)、二氟氯乙酸钠(138mg，0.91mmol)和碳酸铯(444mg，1.36mmol)混合物，在80℃下搅拌2小时。之后将反应物用水稀释、用乙酸乙酯萃取，而用盐水洗涤合并的有机层并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈黄色油状物的2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-环丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-腈(180mg，85％)。([M+H]+466.3)
步骤5：2-氨基-6-环丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-腈
在室温下，向2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-6-环丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-腈(160mg,0.34mmol)加入(3.0mL，0.34mmol)，并搅拌反应物1小时，然后通过加入饱和的碳酸氢钠溶液将其淬灭。之后将其用乙酸乙酯萃取、浓缩，而残留物通过快速柱色谱纯化，得到呈无色油状物的2-氨基-6-环丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-腈(70mg，90％)。([M+H]+226.2)
步骤6：6-环丙基-5-(二氟甲氧基)-2-(2-甲基苯氨基)吡啶-3-腈
标题化合物([M+H]+316.2)是从2-氨基-6-环丙基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-腈，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-溴甲苯反应来制备(一般程序B1)。
步骤7：4-氨基-7-环丙基-6-(二氟甲氧基)-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
标题化合物([M+H]+359.2)是使用一般程序C，从6-环丙基-5-(二氟甲氧基)-2-(2-甲基苯胺基)吡啶-3-腈来制备。
实例114和115(+)-4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和(-)-4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001371
步骤1：2-((2-氯苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+270.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氯苯胺(CAS[95-51-2])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：(+)-4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮&(-)-4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+313.1)是使用一般程序C，从2-((2-氯苯基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备，之后使用手性HPLC分离。
实例116和117(+)-4-氨基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和(-)-4-氨基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001372
步骤1：2-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+288.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氯-3-氟苯胺(CAS[21397-08-0])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：(+)-4-氨基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和(-)-4-氨基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+331.1&331.1)是使用一般程序C，从2-((2-氯-3-氟苯基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备，之后使用手性HPLC分离。
实例118和119：4-氨基-7-环丙基-1-((2R,3S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(实例118)和4-氨基-7-环丙基-1-((2S,3R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(实例119)
Figure BDA0004008874800001381
步骤1:2-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮
向2-甲基-2H-吡喃-3(6H)-酮(WO2010/96338A1)(6.45g，57.5mmol)在MeOH(250ml)中的溶液加入在10％钯活性炭(317mg，298μmol)，将反应物在氢气的环境(气球)下搅拌1小时。将反应物通过
Figure BDA0004008874800001382
过滤并浓缩。用短维格罗分馏柱真空蒸馏(Bp:42-43@10mbar)，得到呈无色液体的标题化合物(4.75g，65％)。([M+H]+115.1)
步骤2：(2RS,3RS)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-醇
在30分钟间，向2-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(1.00g,8.76mmol)在无水THF(25ml)中的冰冷(-78℃)溶液逐滴加入在THF(20ml,20mmol)中的1M
Figure BDA0004008874800001383
并另外将混合物搅拌3小时，之后使反应物来到-10℃，接着逐滴加入乙醇(2.4ml，41.1mmol)，然后逐滴加入水(6ml，333mmol)以及最后的水中的1M NaOH(6ml，6mmol)。将温度升至0℃，保持在低于10℃的温度下逐滴加入36％ H2O2(6ml，70.5mmol)，之后在室温下另外搅拌反应物1小时。将反应物通过
Figure BDA0004008874800001384
过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和的NaHCO3和10％硫代硫酸钠溶液洗涤。所有水性层用DCM:MeOH(9:1)反萃取，并将有机相合并、干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化得到呈无色油状物的标题化合物(0.74g，72％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.18-1.23(m，3H)1.35-1.45(m，1H)1.61-1.73(m，1H)1.81-2.01(m，3H)3.43-3.59(m，3H)3.91-4.00(m，1H)
步骤3：(2RS,3RS)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯
向(2RS,2RS)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-醇(730mg，6.28mmol)在无水DCM(25ml)中的溶液加入DABCO(1.41g，12.6mmol)。将溶液在冰浴中冷却并加入甲苯磺酰氯(1.8g，9.43mmol)，再来移除冰浴并在室温下搅拌混合物20分钟。将反应物浓缩，而残留物通过快速柱色谱纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.37g，80％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.04(d，J＝6.45Hz，3H)1.31-1.41(m，1H)1.62-1.74(m，1H)1.83-1.99(m，1H)2.05-2.16(m，1H)2.45(s，3H)3.40-3.54(m，2H)3.91-3.99(m，1H)4.50(br s，1H)7.30-7.36(m，2H)7.79-7.84(m，2H)
步骤4：(2RS,3SR)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-胺乙酸盐
向(2RS,3RS)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基-4-甲基苯磺酸酯(1.37g，5.07mmol)在无水DMF(8ml)中的溶液加入叠氮化钠(1.65g，25.3mmol)，并将悬浮液加热至65℃保持94小时。将反应物用水稀释并用乙醚萃取，合并的有机萃取物用水洗涤并干燥(Na2SO4)、过滤，再加入30mL的甲醇至滤液中，然后将其小心的浓缩(p>250mbar，水浴25℃)以去除乙醚。接着在该含甲醇的溶液中加入乙酸(1.45mL，25.3mmol)，随后加入10％钯炭(132mg，124μmol)，然后将反应物置于氢气的环境(气球)并搅拌混合物3小时。接着将反应物通过
Figure BDA0004008874800001391
来过滤并浓缩。将残留物悬浮于乙醚中，用超音波处理并过滤得到呈米白色固体的标题化合物(176mg，16％)。([M+H]+116.1)
步骤5：6-环丙基-2-(((2RS,3SR)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+258.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用DIPEA作为碱，在150℃下，在NMP中，通过与(2SR,3RS)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-胺乙酸盐反应来制备(一般程序B2)。
步骤6：4-氨基-7-环丙基-1-((2R,3S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和4-氨基-7-环丙基-1-((2S,3R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+301.2&301.2)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-(((2RS,3SR)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)烟腈来制备，之后使用手性HPLC分离。
实例120：4-氨基-1-(苯并[d]噻唑-7-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001401
步骤1:2-(苯并[d]噻唑-7-基氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+293.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和tBuXphos作为配体，通过与6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-胺盐酸盐(CAS[272438-86-5])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(苯并[d]噻唑-7-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+336.1)是使用一般程序C，从2-(苯并[d]噻唑-7-基氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
实例121：4-氨基-7-环丙基-1-[(2SR,3SR)-2-甲基四氢哌喃-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001402
步骤1：(2SR,3SR)-N-苄基-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-胺
在0℃下，向2-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(实例118，步骤1)(500mg，4.38mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.39g，6.57mmol)在无水DCM(14ml)中的溶液加入苯基甲胺(phenylmethanamine)(526μl，4.82mmol)和乙酸(301μl,5.26mmol)，将反应物升至室温并搅拌1小时，之后将其用DCM稀释、用1N NaOH溶液洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物通过快速柱色谱纯化，得到呈无色油状物的目标化合物(736mg,65％)。([M+H]+116.1)
步骤1：(2SR,3SR)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-胺乙酸盐
向(2SR,3SR)-N-苄基-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-胺(730mg，3.56mmol)在无水THF(14ml)和乙酸(407μl，7.11mmol)中的溶液加入10％钯活性炭(378mg，356μmol)，再将反应物置于氢气的环境(气球)并搅拌24小时。将反应物通过
Figure BDA0004008874800001412
过滤、用MeOH洗涤并浓缩，得到呈米白色固体的标题化合物(628mg，75％)。([M+H]+116.1)
步骤1：6-环丙基-2-(((2SR,3SR)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+258.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和tBuXphos作为配体，通过与(2SR,3SR)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-胺乙酸盐反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(苯并[d]噻唑-7-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+301.2)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-(((2SR,3SR)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)烟腈来制备。
实例122：4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001411
步骤1：4-(二氟甲氧基)-2-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)苄腈
标题化合物([M+H]+293.1)是从2-溴-4-(三氟甲氧基)苄腈(CAS[1214334-83-4)，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-氟-2-甲基苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+336.2)是使用一般程序C，从4-(二氟甲氧基)-2-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)苄腈来制备。
实例123：4-氨基-7-环丙基-1-(3-羟基-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001421
步骤1：2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+380.6)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+423.8)是使用一般程序C，从2-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
步骤3：4-氨基-7-环丙基-1-(3-羟基-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向4-氨基-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(47mg，111μmol)在二噁烷中的4M HCl(1ml)中的悬浮液加入MeOH(0.5ml)，并在室温下搅拌反应物4小时。然后加入1ml的水并搅拌混合物30分钟，之后通过过滤分离出呈白色固体的标题产物(22mg，64％)。([M+H]+309.2)
实例124和125(R)-4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和(S)-4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001431
步骤3：(E/Z)-氧杂环庚烷-3-酮肟
向6,7-二氢
Figure BDA0004008874800001435
呯-3(2H)-酮(1.35g，12mmol，CAS:497063-30-6)在MeOH(50ml)中的溶液加入10％钯活性炭(100mg，94μmol)，再将反应物置于氢气的环境(气球)并搅拌混合物30分钟。然后将反应物通过
Figure BDA0004008874800001432
过滤、用甲醇洗涤，并将滤液部分浓缩(p>100mbar@20℃)。加入羟基胺盐酸盐(1.67g，24.1mmol)和乙酸钾(4.73g，48.2mmol)，之后将反应物加热至70℃保持1小时，接着将反应物浓缩至干燥，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将各层分离，且水性馏分用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层以盐水并浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化得到呈无色油状物的标题化合物(1.21g，74％)。([M+H]+130.0)
步骤4:氧杂环庚烷-3-胺盐酸盐
向氧杂环庚烷-3-酮肟(1.21g,9.37mmol)在甲醇l(150ml)中的7M氨中的溶液加入
Figure BDA0004008874800001433
-Nickel(6.2g，9.37mmol)，并将混合物在氢气的环境(气球)下搅拌90分钟。接着将反应物通过
Figure BDA0004008874800001434
来过滤并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化，然后从乙醚中沉淀(通过加入在二噁烷中的4N HCl使其呈酸性)，给出呈白色固体的标题化合物(1.05g,76％)。([M+H]+116.1)
步骤5：6-环丙基-2-(氧杂环庚烷-3-基氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+258.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用DIPEA作为碱，在150℃下，在NMP中，通过与氧杂环庚烷-3-胺盐酸盐反应来制备(一般程序B2)。
步骤6：(R)-4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和(S)-4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+301.2&301.2)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-(氧杂环庚烷-3-基氨基)烟腈来制备，之后使用手性HPLC分离。
实例126：3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苄腈
Figure BDA0004008874800001441
步骤1：2-((3-氰基-2-氟苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+279.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-氨基-2-氟苄腈反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苄腈
标题化合物([M+H]+322.1)是使用一般程序C，从2-((3-氰基-2-氟苯基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
实例127：4-氨基-7-环丙基-1-(2-氟-3-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001442
步骤1：6-环丙基-2-((2-氟-3-甲基苯基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+268.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氟-3-甲基苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(2-氟-3-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+311.1)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-((2-氟-3-甲基苯基)氨基)烟腈来制备。
实例128：4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001451
步骤1：6-环丙基-2-((2,3-二氯苯基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+304.0)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2,3-二氯苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+347.1)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-((2,3-二氯苯基)氨基)烟腈来制备。
实例129：4-氨基-1-(3-氯-2-甲基苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001452
步骤1：2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+284.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-氯-2-甲基苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(3-氯-2-甲基苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
标题化合物([M+H]+327.1)是使用一般程序C，从2-((3-氯-2-甲基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
实例130：4-氨基-1-(2-氯-3-甲基苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001453
步骤1：2-((2-氯-3-甲基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+284.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氯-3-甲基苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(2-氯-3-甲基苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
标题化合物([M+H]+327.1)是使用一般程序C，从2-((2-氯-3-甲基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
实例131：4-氨基-7-环丙基-1-(3-(氟甲基)-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001461
步骤1：6-环丙基-2-((3-(氟甲基)-2-甲基苯基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+282.3)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-(氟甲基)-2-甲基苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(3-(氟甲基)-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+325.1)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-((3-(氟甲基)-2-甲基苯基)氨基)烟腈来制备。
实例132：4-氨基-7-环丙基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001462
步骤1：6-环丙基-2-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+304.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和Xphos作为配体，通过与2-(三氟甲基)苯胺(CAS[88-17-5])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+347.1)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)烟腈来制备。
实例133：4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001471
步骤1:溴-4-(二氟甲氧基)苄腈
向2-溴-4-羟基-苄腈(30.2g，122mmol)和碳酸铯(119.3g，366mmol)在DMF(302mL)中的溶液加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(55.8g，366mmol)，并在80℃下搅拌反应混合物2小时，之后将反应物过滤、用乙酸乙酯稀释，再用水、盐水洗涤并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈白色固体的目标化合物(6.0g,18％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.72-7.65(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.24-7.14(m,1H),6.81-6.39(m,1H).
步骤2：4-(二氟甲氧基)-2-((2-氟-3-甲基苯基)氨基)苄腈
标题化合物([M+H]+293.1)是从2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氟-3-甲基苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤3：4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+336.1)是使用一般程序C，从4-(二氟甲氧基)-2-((2-氟-3-甲基苯基)氨基)苄腈来制备。
实例134：4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(间甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001472
步骤1：4-(二氟甲氧基)-2-(间甲苯基氨基)苄腈
标题化合物([M+H]+275.1)是从2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈(实例133，步骤1)，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与间甲苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(间甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+318.1)是使用一般程序C，从4-(二氟甲氧基)-2-(间甲苯基氨基)苄腈来制备。
实例135&136(+)-4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和(-)-4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001481
步骤1：2-((2-氯吡啶-3-基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+271.1)是从2-氨基-6-环丙基烟腈(CAS[1249836-67-6])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氯-3-碘吡啶反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：(+)-4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮和(-)-4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+314.2&314.2)是使用一般程序C，从6-2-((2-氯吡啶-3-基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备，之后使用手性HPLC分离。
实例137：4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001482
步骤1：2-((2-氯吡啶-3-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)苄腈
标题化合物([M+H]+296.1)是从2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈(CAS[1261818-72-7])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氯吡啶-3-胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+339.1)是使用一般程序C，从2-((2-氯吡啶-3-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)苄腈来制备。
实例138：4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001491
步骤1：6-环丙基-2-((2,3-二甲基苯基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+264.3)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2,3-二甲基苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+307.2)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-((2,3-二甲基苯基)氨基)烟腈来制备。
实例139：4-氨基-7-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001492
步骤1：4-((3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
标题化合物([M+H]+264.3)是从2-氨基-6-环丙基烟腈(CAS[1249836-67-6])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和Xphos作为配体，通过与4-溴-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+319.1)是使用一般程序C，从4-((3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯来制备。
实例140：4-氨基-7-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001501
步骤1：4-((3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯
标题化合物([M+H]+376.2)是从2-氨基-6-环丙基烟腈(CAS[1249836-67-6])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和Xphos作为配体，通过与4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(WO2018/132372A1)反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+317.2)是使用一般程序C，从4-((3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯来制备。
实例141：4-氨基-7-环丙基-1-[(8R)-4-氧杂螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001502
步骤1:1-(烯丙氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯
向1-羟基环丙烷-1-羧酸甲酯(10g，86.1mmol)在无水THF(220ml)中的溶液加入60％分散于矿物油中的氢化钠(4.13g，103mmol)，并将混合物搅拌15分钟，之后，在30分钟间加入溶于无水THF(50ml)中的烯丙基溴(9.69ml，112mmol)。使混合物来到室温并搅拌16小时，之后通过加入饱和的氯化铵水溶液将反应淬灭，用TBME萃取，以及将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。进行蒸馏(Bp 79-82℃@12mmbar)给出呈淡黄色油状物的标题化合物(6.25g,44.1％产率)。([M+H]+157.1)
步骤2:1-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺
向N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.25g，12.8mmol)在无水DCM(12ml)中的冰冷悬浮物加入在甲苯中的2M三甲铝(6.4ml，12.8mmol)，并搅拌混合物1小时，然后在10分钟间加入在无水DCM(6ml)中的1-(烯丙氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯(1g,6.4mmol)。移除冰浴并在室温下搅拌反应物16小时。之后，将反应物冷却至0℃，通过小心地加入水，随后是4N HCl水溶液来淬灭，并用DCM萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(768mg，65％)。([M+H]+186.1)
步骤3:1-(1-(烯丙氧基)环丙基)丙-2-烯-1-酮
在10分中内，向1-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(463mg，2.5mmol)在无水THF(8ml)中的-78℃溶液加入在THF中的1M乙烯基溴化镁(2.75ml,2.75mmol)，并搅拌混合物1小时。加入在THF中的1M乙烯基溴化镁(2.75ml,2.75mmol)的第2部分，并在30分钟间将反应物升温至0℃。将反应物再冷却至-78℃，然后加入4N HCl水溶液(10ml)并将温度提升至室温。将混合物用水稀释、用TBME萃取，以及将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩得到呈黄色油状物的标题化合物(357mg，89％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.21-1.28(m,2H)1.34-1.41(m,2H)4.04(dt,J＝5.44,1.51Hz,2H)5.15-5.36(m,2H)5.74(dd,J＝10.38,1.91Hz,1H)5.92(ddt,J＝17.33,10.58,5.39,5.39Hz,1H)6.40(dd,J＝17.33,2.01Hz,1H)7.02(dd,J＝17.23,10.38Hz,1H)
步骤4:4-氧杂螺[2.5]辛-6-烯-8-酮
向1-(1-(烯丙氧基)环丙基)丙-2-烯-1-酮(2.7g,17.7mmol)在DCM(324ml)中的溶液加入詹氏催化剂-1B(130mg，177μmol)，并在室温下搅拌混合物3小时。将反应物浓缩，而残留物通过快速柱色谱纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(1.9g，83％)。([M+H]+125.0)
步骤5:4-氧杂螺[2.5]辛-8-酮
向4-氧杂螺[2.5]辛-6-烯-8-酮(302mg，2.43mmol)在THF(7ml)中的溶液加入10％钯活性炭(12mg，11.3μmol)，并将混合物置于氢气的环境(气球)，搅拌40分钟。然后将其通过
Figure BDA0004008874800001511
过滤并浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(296mg，96％)。([M+H]+127.1)
步骤6：(S,Z)-2-甲基-N-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺
向TiOEt4(496μl，2.35mmol)在THF(2ml)中的溶液加入在THF(2ml)中的4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-酮(148mg，1.17mmol)，接着加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(174mg，1.41mmol)，并将混合物加热至45℃保持68小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，加入盐水产生混浊的悬浮液，然后将其通过
Figure BDA0004008874800001521
过滤。混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg,44％)。([M+H]+230.2)
步骤7：(S)-2-甲基-N-((R)-4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺
向(S,Z)-2-甲基-N-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(120mg，523μmol)在THF(2.0ml)中的溶液加入水(41μl)并冷却至-50℃，然后加入硼氢化钠(59.4mg，1.57mmol)。使其在3小时内达到15℃。通过加入甲醇(0.5ml)、水(2ml)和10％碳酸钠溶液(2ml)来淬灭反应，并搅拌30分钟。反应物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过快速柱色谱纯化得到呈白色固体的标题化合物(65mg,54％)。([M+H]+232.1)
步骤8：(R)-4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-胺盐酸盐
向(S)-2-甲基-N-((R)-4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺(60mg，0.3mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液加入在二噁烷中的4M HCl(195μl，778μmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应物蒸发至干燥，悬浮于乙醚中并过滤，得到呈白色固体的标题化合物(38mg，89％)。([M+H]+111.1)
步骤9：6-环丙基-2-((2,3-二甲基苯基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+270.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和tBuXphos作为配体，通过与(R)-4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-胺盐酸盐反应来制备(一般程序B1)。
步骤10：4-氨基-7-环丙基-1-[(8R)-4-氧杂螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
标题化合物([M+H]+313.1)是使用一般程序C，从(R)-2-((4-氧杂螺[2.5]辛-8-基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
实例142：4-氨基-7-环丙基-1-[(8S)-4-氧杂螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001531
步骤1：(S)-2-((4-氧杂螺[2.5]辛-8-基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+270.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和tBuXphos作为配体，通过与(S)-4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-胺盐酸盐(类似于实例141的制备，但在步骤6中使用(R)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺)反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-[(8R)-4-氧杂螺[2.5]辛-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
标题化合物([M+H]+313.1)是使用一般程序C，从(S)-2-((4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
实例143：3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氯苯甲腈
Figure BDA0004008874800001532
步骤1:3-氨基-2-氯苯甲腈
加入EtOH(29ml)和水(12ml)至2-氯-3-硝基苯甲腈(0.5g，2.74mmol)、铁粉(3.09g，54.8mmol)和氯化铵(3.66g，68.5mmol)。将反应物在70℃下搅拌3小时。将反应物通过
Figure BDA0004008874800001533
过滤，用DCM、MeOH和EtOAc洗涤，并将滤液蒸发至干燥。将滤液悬浮于DCM并浓缩，给出呈米白色固体的标题化合物(426mg，102％)。([M+H]+153.0)
步骤2：2-((2-氯-3-氰基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+295.1)是从2-氨基-6-环丙基烟腈(CAS[1249836-67-6])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-氨基-2-氯苯甲腈反应来制备(一般程序B1)。
步骤3：3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氯苯甲腈
标题化合物([M+H]+338.2)是使用一般程序C，从2-((2-氯-3-氰基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
实例144：4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(邻甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001541
步骤1：4-(二氟甲氧基)-2-(邻甲苯基氨基)苄腈
标题化合物([M+H]+275.2)是从2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈(CAS[1261818-72-7])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与邻甲苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+318.2)是使用一般程序C，从4-(二氟甲氧基)-2-(邻甲苯基氨基)苄腈来制备。
实例145和146(+)-3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈和(-)-3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈
Figure BDA0004008874800001542
步骤1：2-((3-氰基-2-甲基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+275.3)从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])使用Pd(OAc)2作为催化剂和Xphos作为配体，通过与3-氨基-2-甲基苄腈(CAS[69022-35-1])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：(+)-3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈和(-)-3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苄腈
标题化合物([M+H]+318.2&318.2)是使用一般程序C，从2-((3-氰基-2-甲基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备，之后使用手性HPLC分离。
实例147：4-氨基-7-环丙基-1-(3,4-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001551
步骤1：6-环丙基-2-((3,4-二氟苯基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+272.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3,4-二氟苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(3,4-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+315.1)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-((3,4-二氟苯基)氨基)烟腈来制备。
实例148：4-氨基-1-(苯并[d]噁唑-4-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001552
步骤1：2-(苯并[d]噁唑-4-基氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+277.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和tBuXphos作为配体，通过与苯并[d]噁唑-4-胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(3,4-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+320.1)是使用一般程序C，从2-(苯并[d]噁唑-4-基氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
实例149：1-氨基-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
Figure BDA0004008874800001561
步骤1：2-(2-氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈
向2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(3.35g，18.4mmol)和2-氯苄甲腈(2.00g，13.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入NaH(1.47g，36.9mmol)，并搅拌反应混合物20分钟。将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取物用盐水洗涤并浓缩。通过制备级TLC的纯化给出呈黄色油状物的标题化合物(3.00g,69％产率)。([M+H]+297.1)
步骤2：2-(2-氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰胺
向2-(2-氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈(2.0g，6.74mmol)在AcOH(15mL)中的溶液加入95％ H2SO4(5mL)，并在40℃下搅拌混合物2天。将反应混合物冷却至室温并倒在冰上，随后用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤、以Na2SO4干燥并浓缩。用己烷研制，给出呈黄色固体的标题化合物(1500mg，69％)。([M+H]+315.1)
步骤3：4-(2-氯苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向2-(2-氯苯基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酰胺(500mg，1.59mmol)在EtOH(2.5mL)中的混合物加入乙醇钠(4.6mL，21％在EtOH中，12.7mmol)，随后保持在低于40℃的温度下逐滴加入硫光气(245μL，3.18mmol)。将混合物在85℃下于密封管中搅拌2小时，然后将其冷却至室温并用～3mL的水淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的洗出液用盐水洗涤并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化产生呈黄色固体的标题化合物(400mg，64％)。([M+H]+357.0)
步骤4：4-(2-氯苯基)-1-甲基硫烷基-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
向4-(2-氯苯基)-1-硫代-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(250mg，0.70mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入碳酸钾(193mg，1.40mmol)碘甲烷(51μL，0.84mmol)在室温下搅拌反应物持续7小时。将反应混合物蒸发，而残留物用EtOAc/水稀释。将有机层用盐水洗涤、以Na2SO4干燥并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化产生呈黄色固体的标题化合物(150mg，55％)。([M+H]+371.0)
步骤5：1-氨基-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮
将THF(1mL)加入4-(2-氯苯基)-1-甲基硫烷基-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮(100mg，0.270mmol)和氢氧化铵溶液(1.5mL，0.270mmol)的混合物中。将反应物在室温搅拌48小时，之后将其浓缩。通过反相制备型HPLC的纯化给出呈黄色固体的标题化合物(65mg，68％)([M+H]+340.0)。
实例150：4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001571
步骤1:2-((4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)苄腈
标题化合物([M+H]+295.1)是从2-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈(CAS[1261818-72-7])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-胺盐酸盐反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)喹唑啉-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+338.2)是使用一般程序C，从2-((4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)苄腈来制备。
实例151：3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苄腈
Figure BDA0004008874800001572
步骤1：2-((3-氰基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+261.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd2(dba)3作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-氨基苄腈反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苄腈
标题化合物([M+H]+304.1)是使用一般程序C，从2-((3-氰基苯基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
实例152：4-氨基-1-(3-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001581
步骤1：2-((3-氯苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+270.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-氯苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(3-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+313.1)是使用一般程序C，从2-((3-氯苯基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
实例153：4-氨基-7-(乙基氨基)-1-(邻甲苯基)喹唑啉-2-酮
Figure BDA0004008874800001582
步骤1：2-溴-4-(乙基氨基)苄腈
向2-溴-4-氟苄腈(700mg，3.5mmol)在DMF(7mL)中的溶液加入乙胺盐酸盐(571mg，7mmol)和K2CO3(967mg，7mmol)，并将反应混合物加热至90℃保持6小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，再用水、盐水洗涤并浓缩。通过快速管柱色谱的纯化给出呈黄色固体的目标化合物(850mg,75％)。([M+H]+225.1)
步骤2:N-(3-溴-4-氰基-苯基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
向二碳酸二叔丁酯(1163mg，5.33mmol)在DCM(15mL)中的溶液2-溴-4-(乙基氨基)苄腈(750mg，2.70mmol)加入三乙胺(1.11mL，8mmol)和DMAP(65.13mg，0.530mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，之后将其浓缩，而残留物通过快速柱色谱纯化来得到呈黄色油状物的标题化合物(700mg，81％)。([M+H-tBu]+269.1)
步骤3:N-[4-氰基-3-(2-甲基苯氨基)苯基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物([M+H-tBu]+296.1)是从N-(3-溴-4-氰基-苯基)-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与邻甲苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤4：N-[4-氨基-1-(邻甲苯基)-2-氧代-喹唑啉-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物([M+H]+395.3)是使用一般程序C，从N-[4-氰基-3-(2-甲基苯氨基)苯基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯来制备。
步骤5：4-氨基-7-(乙基氨基)-1-(邻甲苯基)喹唑啉-2-酮
向N-[4-氨基-1-(邻甲苯基)-2-氧代-喹唑啉-7-基]-N-乙基-氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.89mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(3.0mL,0.89mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。反应通过加入饱和的碳酸氢钠溶液来淬灭，用DCM萃取，以及将合并的有机物浓缩。通过反相制备型HPLC的纯化给出呈白色固体的标题化合物(51mg，19％)。([M+H]+295.2)
实例154：4-氨基-7-环丙基-1-(2,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001591
步骤1：6-环丙基-2-((2,5-二氟苯基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+272.2)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2,5-二氟苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(2,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+315.2)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-((2,5-二氟苯基)氨基)烟腈来制备。
实例155：4-氨基-1-(2-氯-4-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001601
步骤1：2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+288.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氯-4-氟苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(2-氯-4-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+331.0)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-((2,5-二氟苯基)氨基)烟腈来制备。
实例156：4-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001602
步骤1：2-((2-氯-5-氟苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+288.0)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氯-5-氟苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
标题化合物([M+H]+331.0)是使用一般程序C，从2-((2-氯-5-氟苯基)氨基)-6-环丙基烟腈来制备。
实例157：4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001611
步骤1：4-((3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)氨基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯
标题化合物([M+H]+377.2)是从4-氨基吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(US2010/36123A1)，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
使用一般程序C，先将4-((3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)氨基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯转化为4-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1-基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯，并类似于实例153，使用在DCM中的TFA将粗物质脱保护，得到标题化合物。([M+H]+320.1)
实例158：3-[4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-1-基]-2-甲基苄腈
Figure BDA0004008874800001612
步骤1:3-((2-氰基-5-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-2-甲基苄腈
标题化合物([M+H]+316.1)是从2-氨基-4-(三氟甲氧基)苄腈(CAS[1260847-67-3])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-氯-2-甲基苄腈(CAS[54454-12-5])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：3-[4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-1-基]-2-甲基苄腈
标题化合物([M+H]+361.1)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-((2,5-二氟苯基)氨基)烟腈来制备。
实例159：4-氨基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
Figure BDA0004008874800001621
步骤1：2-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄腈
标题化合物([M+H]+311.1)是从2-溴-4-(三氟甲氧基)苄腈(CAS[1214334-83-4])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-氟-2-甲基苯胺(CAS[54454-12-5])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
标题化合物([M+H]+354.1)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-((2,5-二氟苯基)氨基)烟腈来制备。
实例160：4-氨基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
Figure BDA0004008874800001622
步骤1：2-((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄腈
标题化合物([M+H]+321.0)是从2-溴-4-(三氟甲氧基)苄腈(CAS[1214334-83-4])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2,3-二氢苯并呋喃-4-胺(CAS[61090-37-7])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
标题化合物([M+H]+364.2)是使用一般程序C，从2-((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄腈来制备。
实例161：4-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001623
步骤1：2-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-环丙基烟腈
标题化合物([M+H]+288.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氯-5-氟苯胺(CAS[2106-04-9])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
标题化合物([M+H]+331.0)是使用一般程序C，从4-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮来制备。
实例162：4-氨基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001631
步骤1：2-((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)-6-(三氟甲基)烟腈
标题化合物([M+H]+306.1)是从2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(CAS[1249836-67-6])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2,3-二氢苯并呋喃-4-胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+349.1)是使用一般程序C，从2-((2,3-二氢苯并呋喃-4-基)氨基)-6-(三氟甲基)烟腈来制备。
实例163：4-氨基-7-环丙基-1-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001632
步骤1：6-环丙基-2-((6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)烟腈
标题化合物([M+H]+321.1)是从2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与6-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(CAS[1131007-45-8])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
标题化合物([M+H]+364.1)是使用一般程序C，从6-环丙基-2-((6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氨基)烟腈来制备。
实例164：4-氨基-7-环丙基-1-(1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
Figure BDA0004008874800001641
步骤1:4-((3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
标题化合物([M+H]+375.2)是从4-氨基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(US2009/227575A1)，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与2-氯-6-环丙基烟腈(CAS[1198475-35-2])反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
使用一般程序C，先将4-((3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯转化为4-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1-基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯，并类似于实例153，使用在DCM中的TFA将粗物质脱保护，得到标题化合物。([M+H]+318.1)
实例165：4-氨基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0004008874800001642
步骤1:2-((3-氟-2-甲基苯基)氨基)-6-(三氟甲基)烟腈
标题化合物([M+H]+296.1)是从2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(CAS[1249836-67-6])，使用Pd(OAc)2作为催化剂和xanthphos作为配体，通过与3-氟-2-甲基苯胺反应来制备(一般程序B1)。
步骤2：4-氨基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物([M+H]+339.1)是使用一般程序C，从2-((3-氟-2-甲基苯基)胺基)-6-(三氟甲基)烟碱甲腈来制备。

Claims (61)

1.一种式I或式II化合物：
Figure FDA0004008874790000011
其中
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
虚线在R5为氧代时表示单键或在R5为-NH2时表示双键，
R1为(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1a取代；(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1b取代；卤代(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1a取代；卤代(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1b取代；(C3-C8)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1c取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1d取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1e取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1f取代；R1a和R1b各自独立地选自(C3-C6)环烷基、羟基、杂芳基、杂环烷基和苯基，其中杂芳基、杂环烷基或苯基任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1g取代；
R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地选自卤素、氧代、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂环烷基和苯基；
R1g各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；
R2为氢；卤素；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2d NR2fR2g取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2e取代；
R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R2f和R2g各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R3为氢；卤素；氰基；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基
R3a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R3b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R3c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R3d取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R3e取代；
R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢；氰基；羟基；卤素；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4d取代；-CO2R4a或-CONR4bR4c；
R4a、R4b、R4c和R4d、R4e各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R5为–NH2或氧代；
及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求0所述的化合物，其中所述化合物为式I化合物：
Figure FDA0004008874790000041
其中
X1为N或CH；
X3为N或CR3；
虚线在R5为氧代时表示单键或在R5为-NH2时表示双键，R1为(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1a取代；(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1b取代；(C3-C8)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1c取代；杂芳基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1d取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1e取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1f取代；
R1a和R1b各自独立地选自(C3-C6)环烷基、羟基、杂芳基、杂环烷基和苯基，其中杂芳基、杂环烷基或苯基任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R1g取代；
R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地选自卤素、氧代、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂环烷基和苯基；
R1g各自独立地选自卤素、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；
R2为氢；卤素；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2d取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2e取代；
R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R3为氢；卤素；氰基；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基
R3a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R3b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R3c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R3d取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R3e取代；
R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基；
R4为氢；氰基；羟基；卤素；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R4d取代；苯基，其任选地被一个或多个R4e取代；-CO2R4a；-CONR4bR4c；-SO2R4d；-SOR4e；–SR4f或SO(NR4h)R4g；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g和R4h各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R5为–NH2或氧代；
及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求0或0所述的化合物，其中所述化合物为式I'化合物：
Figure FDA0004008874790000061
其中X1、X3、R1、R2和R4如根据权利要求0或0所定义。
4.根据权利要求0或0所述的化合物，其中所述化合物为式I”化合物：
Figure FDA0004008874790000071
其中X1、X3、R1、R2和R4如根据权利要求0或0所定义。
5.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中X3为CR3。
6.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中X1为N。
7.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为(C1-C6)烷基，其任选地被一个R1a取代；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个R1c取代；杂芳基，其任选地被一个或两个R1d取代；杂环烷基，其任选地被一个R1e取代；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代。
8.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为(C1-C3)烷基，其任选地被一个R1a取代；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个R1c取代；吡唑基，其任选地被一个R1d取代；吲唑基，其任选地被一个R1d取代；吲哚基，其任选地被一个R1d取代；苯并[d]噁唑基，其任选地被一个R1d取代；苯并[d]噻唑基，其任选地被一个R1d取代；苯并[d]咪唑基，其任选地被一个R1d取代；二氧杂环庚烷基，其任选地被一个R1d取代；噁唑基，其任选地被一个R1d取代；噻唑基，其任选地被一个R1d取代；吡啶基，其任选地被一个或两个R1d取代；嘧啶基，其任选地被一个R1d取代；二氢吡咯并[1,2-c]咪唑基，其任选地被一个R1e取代；氧杂环庚烷基，其任选地被一个R1e取代；二氢-吲哚基，其任选地被一个R1e取代；1,4-二氧杂环庚烷基，其任选地被一个R1e取代；四氢呋喃基，其任选地被一个R1e取代；四氢吡喃基，其任选地被一个R1e取代；哌啶基，其任选地被一个R1e取代；氧杂螺[2.5]辛烷基，其任选地被一个R1e取代；二氢苯并呋喃基，其任选地被一个R1e取代；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代。
9.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为(C1-C3)烷基，其任选地被R1a取代；环戊基，其任选地被一个R1c取代；吲唑-4-基；吡唑基，其任选地被一个R1d取代；噁唑基，其任选地被一个R1d取代；噻唑基，其任选地被一个R1d取代；吡啶基，其任选地被一个或两个R1d取代；嘧啶基，其任选地被一个R1d取代；氧杂环庚烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；哌啶基，其任选地被一个R1e取代；氧杂螺[2.5]辛烷基；2,3-二氢苯并呋喃基；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代。
10.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为(C1-C3)烷基，其任选地被R1a取代；环戊基，其任选地被一个R1c取代；吡唑基，其任选地被一个R1d取代；噁唑基，其任选地被一个R1d取代；噻唑基，其任选地被一个R1d取代；吡啶基，其任选地被一个或两个R1d取代；嘧啶基，其任选地被一个R1d取代；四氢呋喃基；四氢吡喃基；哌啶基，其任选地被一个R1e取代；氧杂螺[2.5]辛烷基；2,3-二氢苯并呋喃基；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代。
11.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为杂芳基，其任选地被一个或两个R1d取代；杂环烷基，其任选地被一个R1e取代；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代。
12.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为吡啶基，其任选地被一个或两个R1d取代；氧杂螺[2.5]辛烷基；2,3-二氢苯并呋喃基；四氢吡喃基，其任选地被一个R1e取代；或苯基，其任选地被一个或两个R1f取代。
13.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为氧杂螺[2.5]辛烷基；或四氢吡喃基，其任选地被一个(C1-C3)烷基取代。
14.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为四氢吡喃基，其任选地在α位被一个(C1-C3)烷基取代。
15.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为被一个或两个R1d取代的杂芳基，其中R1d中的至少一个在邻位被取代；被在α位取代的一个R1e取代的杂环烷基；或被一个或两个R1f取代的苯基，其中R1f中的至少一个在邻位被取代。
16.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为被一个或两个R1d取代的吡啶基，其中R1d中的至少一个在邻位被取代；被在α位取代的一个R1e取代的四氢呋喃基；被在α位取代的一个R1e取代的四氢吡喃基；氧杂螺[2.5]辛烷基；或被一个R1e取代的2,3-二氢苯并呋喃基。
17.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为被在α位取代的一个R1e取代的四氢呋喃基、被在α位取代的一个R1e取代的四氢吡喃基、氧杂螺[2.5]辛烷基、或被一个R1e取代的2,3-二氢苯并呋喃基。
18.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为被在α位取代的一个R1e取代的四氢吡喃基。
19.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b各自独立地选自杂芳基、杂环烷基和苯基。
20.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1a选自四氢呋喃基、吡啶基、氧杂环丁烷基或噁唑基。
21.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地选自卤素、氧代、氰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基。
22.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地选自氯、氟、氧代、氰基、羟基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷基。
23.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1c、R1d、R1e和R1f各自独立地选自氰基、氯和(C1-C3)烷基。
24.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1d各自独立地选自氰基、氯和甲基。
25.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为2,3-二氢苯并呋喃基、2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、1-(四氢呋喃-2-基)乙基、1-四氢呋喃-3-基-乙基、1-吡啶-2-基-乙基、氧杂环庚烷-3-基、1,4-二氧杂环庚烷-6-基、二氢-1H-吲哚-4-基、1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基、1-(噁唑-5-基)乙基、吲唑-4-基、氧杂螺[2.5]辛烷基、4-甲基噁唑-5-基、2-甲氧基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苯甲腈、2-甲氧基苯甲腈、2-乙氧基苯甲腈、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3-二甲基苯基、苯基、2,3-二氟苯基、2-氟-3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-三氟甲基-苯基、3-(氟甲基)-2-甲基苯基、3-乙基苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3-二氯苯基、苯并[d]噁唑-4-基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑-7-基、2-氧代哌啶-4-基、2-甲基吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、2-甲基吡啶-3-基、2-氰基吡啶、2-甲氧基吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、吲哚基、2-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-5-基、三氟甲氧基吡啶-2-基、二氢苯并呋喃基、四氢呋喃基、4-甲基四氢呋喃-3-基、甲基-四氢-2H-吡喃-3-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基或4-甲基噻唑-5-基。
26.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为2,3-二氢苯并呋喃基、2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、1-(四氢呋喃-2-基)乙基、1-四氢呋喃-3-基-乙基、1-吡啶-2-基-乙基、1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基、1-(噁唑-5-基)乙基、氧杂螺[2.5]辛烷基、4-甲基噁唑-5-基、2-甲氧基-苯基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苯甲腈、2-甲氧基苯甲腈、2-乙氧基苯甲腈、2-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、2,6-二氟苯基、苯基、2,3-二氟苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3-乙基苯基、2-氧代哌啶-4-基、2-甲基吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、2-甲基吡啶-3-基、2-氰基吡啶、2-甲氧基吡啶-3-基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、4-甲基嘧啶-5-基、四氢呋喃基、4-甲基四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基或4-甲基噻唑-5-基。
27.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为2,3-二氢苯并呋喃基、氧杂螺[2.5]辛烷基、氧杂环庚烷-3-基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-甲基苯甲腈、2-氯苯基、苯基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4 2-氯吡啶-3-基、甲基-四氢-2H-吡喃-3-基或4-甲基嘧啶-5-基。
28.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R1为2,3-二氢苯并呋喃基、氧杂螺[2.5]辛烷基、3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-甲基苯甲腈、2-氯苯基、苯基、2-甲基吡啶-3-基、4-甲基吡啶-3-基、4 2-氯吡啶-3-基或4-甲基嘧啶-5-基。
29.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R2为氢；卤素；氨基；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2b取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2c取代；杂环烷基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2d取代；或苯基，其任选地被一个或多个、特别地一个至三个、更特别地一个或两个取代基R2e取代；并且
R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基。
30.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R2为卤素；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；卤代(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷氧基；(C3-C6)环烷基，其任选地被一个R2a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷氧基或杂环烷基，其任选地被一个或两个R2d取代；或苯基。
31.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R2为卤素；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；卤代(C1-C3)烷基；卤代(C1-C3)烷氧基；环丙基，其任选地被一个R2a取代；环丁基，其任选地被一个R2a取代；环戊基，其任选地被一个R2a取代；(C3-C6)环烷基-(C1-C3)烷氧基；4,5-二氢呋喃-3-基；7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基；3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基；四氢呋喃基；四氢吡喃基或氮杂环丁烷基，其任选地被一个或两个R2d取代；或苯基。
32.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R2为卤素；(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；卤代(C1-C3)烷基；卤代(C1-C3)烷氧基；环丙基，其任选地被卤素或(C1-C3)烷基取代；环丁基；环戊基；环丙基氧基；4,5-二氢呋喃-3-基；7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基；3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基；四氢呋喃基；四氢吡喃基或氮杂环丁烷基，其任选地被一个或两个(C1-C3)烷基取代。
33.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R2为卤代(C1-C3)烷基；卤代(C1-C3)烷氧基；或环丙基，其任选地被卤素或(C1-C3)烷基取代。
34.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R2为三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或环丙基。
35.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素和(C1-C6)烷基。
36.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自卤素和(C1-C3)烷基。
37.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d和R2e各自独立地选自氯、氟和甲基。
38.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R2f和R2g各自独立地选自氢或(C1-C3)烷基，特别地其中R2f和R2g中的一者为氢而另一者为(C1-C3)烷基。
39.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R3为氢、卤素或氰基。
40.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R3为氢、氯、氟或氰基。
41.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
42.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R3a、R3b、R3c、R3d和R3e各自独立地选自卤素和(C1-C3)烷基。
43.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，R4为氢、氰基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或-CONR4bR4c。
44.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R4为氢、氰基、氯、氟或(C1-C3)烷基。
45.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
46.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R4b或R4c为氢。
47.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其中R5为–NH2。
48.根据权利要求0至0中任一项所述的化合物，其选自由以下项组成的组：
4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(叔丁基)-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-甲氧基苯基)-7-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2-氧代哌啶-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-((顺式)-2-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮
7-环丙基-1-(2-甲基苯基)喹唑啉-2,4-二酮
4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4-二酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-6-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
7-环丙基-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)2-氰基吡啶4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环己烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[1-(氧杂环戊烷-3-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苯甲腈
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-丙烷-2-基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-6-氯-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲腈
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-乙氧基苯甲腈
4-氨基-7-环丙基-1-(1-(四氢呋喃-2-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮4-氨基-7-((1RS,2RS)-2-甲基环丙基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环戊基-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-((1SR,2RS)-2-羟基环戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-2-环戊基-7-(邻甲苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮；甲酸4-氨基-7-环戊基-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-[(3R)-氧杂环己烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-[(3S)-氧杂环己烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(4-甲基四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-2-氧代-1-(邻甲苯基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
4-氨基-1-(2-甲氧基-3-吡啶基)-7-四氢吡喃-2-基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-[(1S,4R)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-1-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[外消旋-(2R,3S)-2-甲基氧杂环戊烷-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丁基-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸4-氨基-7-环丙基氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)-1-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸
4-氨基-7-环丙基-1-(3-羟基环戊基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮4-氨基-7-(二氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮4-氨基-7-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-甲腈
3-(4-氨基-7-异丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲腈
4-氨基-7-环丙基-2-氧代-1-(邻甲苯基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
4-氨基-7-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮4-氨基-7-(4,5-二氢呋喃-3-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(4-甲基噻唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(R)-4-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-乙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-1-[(3R)四氢吡喃-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(4-甲基噁唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮3-(4-氨基-6-氯-7-异丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲腈
4-氨基-7-环丙基-1-((R)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-((R)-1-((R)-四氢呋喃-3-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(2-氟丙烷-2-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮4-氨基-5-甲氧基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(4-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-5-氟-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-氯-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
1-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(1R)-1-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(1R)-1-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
3-(4-氨基-6-氯-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯甲腈
4-氨基-7-环丙基-1-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-6-氯-7-环丙基-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(3-乙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(间甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(3,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(3-甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(1-(噁唑-5-基)乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮3-(4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲基)喹唑啉-1(2H)-基)-2-甲基苯甲腈3-(4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苯甲腈
4-氨基-7-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(1-吡啶-2-基乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-1-(2-甲基-3-吡啶基)-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-2-酮盐酸盐4-氨基-7-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-2-环戊基-7-(2-甲基-3-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮4-氨基-5-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2(1H)-酮4-氨基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮4-氨基-1-(3-氟-2-甲基苯基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮3-[4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-1-基]-2-甲基苯甲腈4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-1-(2-氯-5-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-1-(2-氯-4-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2,5-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-(乙基氨基)-1-(邻甲苯基)喹唑啉-2-酮
4-氨基-1-(3-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲腈4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)喹唑啉-2(1H)-酮1-氨基-4-(2-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮4-氨基-1-(苯并[d]噁唑-4-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(3,4-二氟苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苯甲腈
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苯甲腈
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(邻甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氯苯甲腈4-氨基-7-环丙基-1-[(8S)-4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(8R)-4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(1H-吲唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-(二氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(间甲苯基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-氟-3-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(3-(氟甲基)-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-氯-3-甲基苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-1-(3-氯-2-甲基苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(2-氟-3-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-氟苯甲腈(S)-4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(R)-4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(3-羟基-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-[外消旋-(2S,3S)-2-甲基四氢吡喃-3-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(苯并[d]噻唑-7-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-((2S,3R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-((2R,3S)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
(-)-4-氨基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(+)-4-氨基-1-(2-氯-3-氟苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(-)-4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(+)-4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-6-(二氟甲氧基)-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮；甲酸
4-(2-氯苯基)-6-环丙基-1-亚氨基-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮；甲酸
4-氨基-7-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-1-(2-氯-3-吡啶基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)喹唑啉-2-酮。
49.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其选自由以下项组成的组：
4-氨基-7-环丙基-1-(邻甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮3-(4-氨基-7-环丙基-2-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苯甲腈
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(3-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环己烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-氯苯基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-(4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-1-(2-氯吡啶-3-基)-7-环丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-(二氟甲氧基)-1-(2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
3-(4-氨基-2-氧代-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基苯甲腈
4-氨基-7-环丙基-1-(间甲苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(8S)-4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
4-氨基-7-环丙基-1-[(8R)-4-氧杂螺[2.5]辛烷-8-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮
(R)-4-氨基-7-环丙基-1-(氧杂环庚烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮4-氨基-7-环丙基-1-((2S,3R)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
51.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至49中任一项所述的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
52.根据权利要求1至49中任一项所述的上述式I或式II化合物或其药学上可接受的盐，其用作治疗活性物质。
53.根据权利要求1至49中任一项所述的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐，其用于肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤的治疗、预防和/或延迟它们的进展。
54.根据权利要求53所述的化合物，其用于肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌的治疗、预防和/或延迟它们的进展。
55.一种用于治疗或预防肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤的方法，所述方法包括向受试者施用如上所定义的根据权利要求1至49中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求55所述的方法，其用于治疗或预防肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌。
57.根据权利要求1至49中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤的治疗、预防和/或延迟它们的进展中的用途。
58.根据权利要求57所述的化合物在肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌的治疗、预防和/或延迟它们的进展中的用途。
59.根据权利要求1至49中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肺腺癌、黑素瘤、胰腺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌、食道癌、多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤。
60.根据权利要求59所述的化合物在肺腺癌、肺鳞状癌、胰腺腺癌、多形性胶质母细胞瘤和头颈部鳞状癌的治疗、预防和/或延迟它们的进展中的用途。
61.如前所述的本发明。
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