CN115779095A - 治疗结直肠癌的喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 - Google Patents
治疗结直肠癌的喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 Download PDFInfo
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Abstract
提供一种治疗结直肠癌的喹啉衍生物与PD‑1单抗的药物组合，其包含酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂及化疗药物，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是式I的化合物或其药学上可以接受的盐。药物组合具有良好的抗结直肠癌活性。
Description
技术领域
本申请属于医药技术领域，涉及可用于抗肿瘤的联合治疗。具体的，本申请涉及基于喹啉衍生物与PD-1单抗的药物组合联合化疗方案在治疗结直肠癌中的用途。
背景技术
安罗替尼(Anlotinib)，化学名称为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，是一种喹啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，其作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在影响肿瘤血管生成和增殖信号传导方面发挥作用，主要靶点包括：受体酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体(VEGFR)1至3，表皮生长因子受体(EGFR)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1至4，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α和β，以及干细胞因子受体(SCFR)7、8和9。安罗替尼的化学结构如式I所示：
PD-1(programmed death-1，PD-1)是一种由活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞表达的关键免疫检查点受体并介导免疫抑制，其配体至少包括PD-L1和PD-L2。PD-L1(Programmeddeath-ligand 1)又称为CD274或B7-H1，是由CD274基因编码的40kDa的1型跨膜蛋白，是PD-1的一个配体。PD-L1和PD-1两者都属于免疫球蛋白超家族并且都由两个细胞外Ig结构域，即N末端V结构域和C末端恒定结构域组成。PD-1/PD-L1复合物的形成传输抑制信号并负调节T细胞免疫应答；它抑制TCR介导的T细胞活化、细胞因子产生和T细胞增殖(Fife等(2011)Nature Immunology 10：1185-1193)；诱导同源抗原特异性T细胞之中的衰竭或无反应性(Hofmeyer等(2011)Journal of Biomedicine and Biotechnology 2011：1-9)；促进Th1细胞分化成Foxp3+调节性T细胞(Armanath等(2011)Science TransMed 3：1-13；Francisco等(2009)J.Exp.Med.206：3015-3029)；并诱导效应T细胞的凋亡。PD-L1基因的破坏导致上调的T细胞应答和自身反应性T细胞的产生(Latchman等(2004)PNAS 101：10691-10696)。PD-1或PD-L1的抗体阻断导致增加的抗肿瘤免疫性(Iwai等(2002)PNAS 99：12293-12297)。中国专利文献CN106977602A公开了一种PD-1单克隆抗体14C12H1L1，即派安普利单抗，该单克隆抗体能够十分有效地阻断PD1与PDL1的结合，显示出较好的抗肿瘤活性。
常用化疗方案有：FOLFOX、CAPEOX、FOLFIRI等。CAPEOX治疗方案或CAPEOX方案，又称XELOX方案，即给予患者奥沙利铂和卡培他滨联用的化疗方案，每21天为一个化疗周期，奥沙利铂130mg/m2，D1静脉输注，卡培他滨1000mg/m2，D1(晚上1次)，D2-14，每天2次(BID)，D15(早上1次)，口服给药。与FOLFOX方案疗效及安全性相似，但其3-4级中性粒细胞减少的发生率更低(7％)，并且应用更为方便，可减少中心静脉置管相关并发症的发生，对病人的健康及自治有重要作用。而用口服药物代替5-FU静脉内给药，可降低输液相关不良反应的发生。CAPEOX方案在年龄较大患者中同样也观察到很高的疗效，同时也为联合新颖的靶向药物治疗转移性结直肠癌提供了一个新颖、积极、耐受性更好的一线化疗方案。
前人在肿瘤免疫治疗过程中遇到的最大挑战是由于肿瘤免疫耐受和逃逸所导致的疗效不佳。因此，通过基于小分子抗肿瘤化合物与抗PD-1/PD-L1抗体的联合使用以打破机体已经建立的对肿瘤细胞的免疫耐受，具有重要的理论意义和应用价值。此外，基于目前大剂量多药联合化疗较强的副作用以及缺乏更有效的治疗药物，提示进一步提高疗效是十分必要和急迫的。
发明内容
本发明的目的至少在于提供一种药物组合，其包含酪氨酸激酶抑制剂以及人类PD-1抗体，和化疗药物的联用，在制备治疗结直肠癌药物中的用途。
在一些方案中，所述人类PD-1抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链互补决定区分别由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQID NO:3所示的氨基酸序列组成，且其中所述重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述重链互补决定区分别由SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列组成。
在一些方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐，在一些具体的实施方式中，所述酪氨酸激酶抑制剂是式I的化合物的盐酸盐，即盐酸安罗替尼。
在一些方案中，所述人类PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:8所示的重链可变区。
在一些方案中，所述人类PD-1抗体是14C12H1L1，即派安普利单抗。
在一些方案中，所述式I化合物可以以药学上可接受的盐或其药学上可接受的制剂形式存在，优选其盐酸盐形式。
在一些具体实施方案中，所述化合物为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐，即盐酸安罗替尼。
在一些方案中，所述药物组合包含：式I的化合物或其盐酸盐(例如二盐酸盐)；以及14C12H1L1单抗或其抗原结合片段。
在一些方案中，所述化疗药物：
为铂类药物、氟嘧啶衍生物、紫杉烷类药物、喜树碱类药物、蒽环类化合物、烷化剂、鬼臼类药物、长春碱类药物中的一种或多种；其中，
所述铂类药物为奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂、乐铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂中的一种或多种；
所述氟嘧啶衍生物为吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷、优福定中的一种或多种；
所述紫杉烷类药物为紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇中的一种或多种；
所述喜树碱类药物为喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康中的一种或多种；
所述蒽环类化合物为表柔比星、阿霉素、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素、脂质体阿霉素中的一种或几种；
所述烷化剂为环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、美法仑中的一种或多种；
所述鬼臼类药物为依托泊苷、替尼铂苷、表鬼臼毒吡喃葡萄糖甙中的一种或多种；
所述长春碱类为长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁、中的一种或几种；
任选的，所述化疗药物还包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、安西他滨、阿扎胞苷、巯鸟嘌呤、培美曲塞、丝裂霉素、苯达莫司汀、替莫唑胺、放线菌素D、博来霉素、平阳霉素、氨烯咪胺、培洛霉素、艾日布林、Sapacitabine、普那布林、曲奥舒凡、153Sm-EDTMP、替吉奥和encequidar中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为mFOLFOX6方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为mFOLFOX7方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为奥沙利铂、卡培他滨的一种或两种，具体为CAPEOX方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为伊立替康、亚叶酸钙、氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为FOLFIRI方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶的一种、两种、三种或四种，具体为FOLFOXIRI方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为伊立替康、奥沙利铂的一种或两种，具体为IROX方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为亚叶酸钙、氟尿嘧啶的一种或两种，具体为Roswell-Park方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为奥沙利铂、伊立替康的一种或两种，具体为OI方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为奥沙利铂、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为OLF方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为氟尿嘧啶、丝裂霉素的一种或两种，具体为FM方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为羟基喜树碱、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种或三种，具体为HLF方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为羟基喜树碱、顺铂、醛氢叶酸、氟尿嘧啶的一种、两种、三种或四种，具体为HDLF方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为氟尿嘧啶、左旋咪唑的一种或两种，具体为FL方案；
在一些实施方案中，所述的化疗药物为优福啶、四氢叶酸的一种或两种，具体为UFTCF方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、醛氢叶酸的一种、两种或三种，具体为MEL方案。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为卡培他滨。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为奥沙利铂。
在一些实施方案中，所述的化疗药物为伊立替康。
在一些具体方案中，所述化疗药物为卡培他滨与奥沙利铂。
在本申请的一些实施方案中，结直肠癌组按织学类型分类包括但不限于腺癌、腺鳞癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌和未分化癌等。在一些实施方案中，所述的结直肠癌为结直肠腺癌；在一些实施方案中，所述结直肠腺癌为筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头癌、粘液腺癌、锯齿状腺癌或印戒细胞癌。
在一些实施方案中，所述的结直肠癌选自结肠癌或直肠癌。在一些实施方案中，所述的结直肠癌为原发性结直肠癌和/或继发性结直肠癌。在一些实施方案中，所述的结直肠癌，其临床分期包括但不限于局部晚期、和/或晚期(例如IIIB/IV期)的结直肠癌。在一些实施方案中，在一些实施方案中为转移性的结直肠癌。其中转移性结直肠癌包括但不限于远处转移、病灶单个转移、播散性转移、弥漫性转移；所述转移病灶包括但不限于肺部、淋巴结、胸膜、骨、脑、心包、肾上腺、肝脏；在一些实施方案中，所述的结直肠癌为肺转移的结直肠癌。在一些实施方案中，所述的结直肠癌为脑转移的结直肠癌。在一些实施方案中，所述的结直肠癌为淋巴结转移的结直肠癌。在一些实施方案中，所述的结直肠癌为无法耐受化疗的结直肠癌。
在本申请的一些实施方案中，所述的结直肠癌为复发性的；在某些实施方案中，所述的结直肠癌为难治性的；在某些实施方案中，所述的结直肠癌为不可切除的。在一些实施方案中，所述的结直肠癌为化疗药物和/或靶向药物治疗失败结直肠癌。在一些实施方案中，所述的结直肠癌为接受过至少两种化疗方案的结直肠癌。在一些实施方案中，所述的结直肠癌为接受过至少两种化疗药物的结直肠癌。在一些实施方案中，所述的结直肠癌为二线和二线以上化疗失败的结直肠癌。在一个实施方案中，所述的结直肠癌为难治性复发的结直肠癌，其中所述的“难治性复发的结直肠癌”是指化疗无缓解的结直肠癌，和化疗有效但在化疗结束后3个月内出现病情进展的结直肠癌。
在一些实施方案中，所述结直肠癌为RAS野生型的结直肠癌；在一些的实施方案中，所述结直肠癌为放疗和/或化疗和/或靶向药物治疗失败的RAS野生型的结直肠癌。在一些实施方案中，所述结直肠癌为BRAF野生型的结直肠癌；在一些的实施方案中，所述结直肠癌为放疗和/或化疗和/或靶向药物治疗失败的BRAF野生型的结直肠癌。在一些实施方案中，所述结直肠癌为RAS/BRAF野生型的结直肠癌。
在一些实施方案中，所述结直肠癌为PIK3CA野生型的结直肠癌；在一些的实施方案中，所述结直肠癌为放疗和/或化疗和/或靶向药物治疗失败的PIK3CA野生型的结直肠癌。
在一些实施方案中，所述结直肠癌为RAS突变型的结直肠癌；在一些的实施方案中，所述结直肠癌为放疗和/或化疗和/或靶向药物治疗失败的RAS突变型的结直肠癌。在一些实施方案中，所述结直肠癌为BRAF突变型的结直肠癌；在一些的实施方案中，所述结直肠癌为放疗和/或化疗和/或靶向药物治疗失败的BRAF突变型的结直肠癌。在一些实施方案中，所述结直肠癌为RAS/BRAF突变型的结直肠癌。
在一些实施方案中，所述结直肠癌为PIK3CA突变型的结直肠癌；在一些的实施方案中，所述结直肠癌为放疗和/或化疗和/或靶向药物治疗失败的PIK3CA突变型的结直肠癌。
在一些实施方案中，所述结直肠癌为RAS突变的晚期和/或转移性结直肠癌；在一些的实施方案中，所述结直肠癌为放疗和/或化疗和/或靶向药物治疗失败的RAS突变的晚期和/或转移性结直肠癌。在一些实施方案中，所述的化疗包括一线化疗和二线化疗；包括但不限于喜树碱类药物、铂类药物、氟嘧啶衍生物；在一些实施方案中，所述的靶向药物包括但不限于EGFR抑制剂中的一种或多种。本领域技术人员可以理解的是，与所述的化疗同时或者先后，患者也可以接受放疗。
在一些实施方案中，所述结直肠腺癌为RAS突变的晚期和/或转移性结直肠腺癌；所述的RAS突变包括但不限于KRAS和NRAS突变。在一些实施方案中，所述的RAS突变为KRAS突变。在一些典型的实施例中，所述的KRAS突变为KRAS基因密码子2位的突变。在一些实施方案中，所述的RAS突变为NRAS突变。在一些更为典型的实施例中，所述的NRAS突变为NRAS基因密码子2位和/或3位的突变。在一些典型的实施方案中，所述结直肠癌为喜树碱类药物、铂类药物、氟嘧啶衍生物和/或EGFR抑制剂治疗失败的KRAS突变的晚期和/或转移性结直肠癌。
本申请具体提供一种药物组合在制备治疗结直肠癌药物中的用途，所述药物组合包含安罗替尼、14C12H1L1抗体和卡培他滨与奥沙利铂。
在一些实施方案中，所述结直肠癌为结直肠腺癌，优选的，所述结直肠腺癌为筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头癌、粘液腺癌、锯齿状腺癌或印戒细胞癌。
在一些实施方案中，所述结直肠癌为RAS野生型和/或BRAF野生型和/或PIK3CA野生型的结直肠癌。
在一些实施方案中，所述结直肠癌为RAS突变的晚期和/或转移性结直肠癌，优选的，所述结直肠癌为KRAS突变的晚期和/或转移性结直肠癌。
在一些实施方案中，所述结直肠癌为不可切除的结直肠癌。
在一些实施方案中，所述结直肠癌为转移性的结直肠癌。
在一些实施方案中，所述结直肠癌为不可切除的转移性结直肠癌。
在一些实施方案中，所述药物组合在制备一线治疗结直肠癌药物中的用途。
本申请再具体提供一种药物组合在制备一线治疗不可切除的转移性结直肠癌药物中的用途，所述药物组合包含安罗替尼、14C12H1L1抗体和卡培他滨与奥沙利铂。
在本申请的一些方案中，所述药物组合中的14C12H1L1抗体和式I化合物、化疗药物各自呈药物组合物形式。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物包含有其量为6～168mg的式I化合物。在部分方案中，所述药物组合物包含有其量选自6mg、8mg、10mg、12mg、15mg、20mg、30mg、50mg、56mg、70mg、84mg、112mg、140mg、168mg或上述任意值形成的范围的式I化合物。在部分方案中，所述药物组合物包含有其量为10mg-12mg的式I化合物。在部分方案中，所述药物组合物包含有其量为10mg的式I化合物。在部分方案中，所述药物组合物包含有其量为12mg的式I化合物。
在一些方案中，所述14C12H1L1抗体以能够有效治疗所述癌症的一个或多个统一剂量施用。在一些具体实施方式中，所述统一剂量在大约10mg至大约1000mg 14C12H1L1抗体的范围内。在一些具体实施方式中，所述统一剂量选自大约100mg、大约150mg、大约200mg、大约250mg、大约300mg、大约350mg、大约400mg、大约450mg、大约500mg、大约600mg、大约700mg、大约800mg、大约900mg、或大约1000mg 14C12H1L1抗体。在一些具体实施方式中，所述统一剂量选自大约200mg 14C12H1L1抗体。
在一些方案中，14C12H1L1抗体的施用治疗以2周(14天)或3周(21天)为一个周期，优选在每个周期第一天(D1)静脉给予14C12H1L1抗体。即，所述14C12H1L1抗体以每两周一次(q2w)或者每三周一次(q3w)的频率施用。
在一些方案中，奥沙利铂以130mg/m2，D1静脉输注；卡培他滨1000mg/m2，D1(晚上1次)，D2-14，每天2次(BID)，D15(早上1次)，口服给药。
在本发明所述药物组合的一些具体实施方案中，药物施用方案为：14C12H1L1抗体200mg/次，D1静脉滴注；安罗替尼12mg/次，D1-14每天1次(QD)口服给药；奥沙利铂130mg/m2，D1静脉输注；卡培他滨1000mg/m2，D1(晚上1次)，D2-14，每天2次(BID)，D15(早上1次)，口服给药。每3周(Q3W)为一个给药周期，奥沙利铂共给药6个周期。
在本发明所述药物组合的另一些具体实施方案中，药物施用方案分为治疗期(6周期)和维持治疗期。所述治疗期施用方案为：14C12H1L1抗体200mg/次，D1静脉滴注；安罗替尼12mg/次，D1-14每天1次(QD)口服给药；奥沙利铂130mg/m2，D1静脉输注；卡培他滨1000mg/m2，D1(晚上1次)，D2-14，每天2次(BID)，D15(早上1次)，口服给药。每3周(Q3W)为一个给药周期，奥沙利铂共给药6个周期。所述维持治疗期施用方案为：14C12H1L1抗体200mg/次，D1静脉滴注；安罗替尼12mg/次，D1-14，每天1次(QD)口服给药；卡培他滨1000mg/m2，D1(晚上1次)，D2-14，每天2次(BID)，D15(早上1次)，口服给药。每3周(Q3W)为一个给药周期。
安罗替尼
如本申请所用，所述安罗替尼(即，式I的化合物)的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
如本申请所用，所述安罗替尼包括其非盐形式(例如，自由酸或自由碱)，也包括其药学上可接受的盐，所述非盐形式或盐都纳入本申请的保护范围内。例如，所述安罗替尼的药学上可接受的盐可以是盐酸盐或二盐酸盐。本申请中涉及的安罗替尼或其盐的剂量，除非另有说明，均基于安罗替尼游离碱计算。
14C12H1L1
如本申请所用，14C12H1L1或称14C12H1L1单抗，是抗PD-1单克隆抗体，其序列和结构可以参见文献(CN106977602A)。在所述14C12H1L1单克隆抗体中，LCDR1包含序列QDINTY(SEQ ID NO:1)，LCDR2包含序列RAN(SEQ ID NO:2)，LCDR3包含序列LQYDEFPLT(SEQ ID NO:3)，HCDR1包含序列GFAFSSYD(SEQ ID NO:4)，HCDR2包含序列ISGGGRYT(SEQ ID NO:5)，HCDR3包含序列ANRYGEAWFAY(SEQ ID NO:6)。
其轻链可变区的氨基酸序列为：
DIQMTQSPSSMSASVGDRVTFTCRASQDINTYLSWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVSGVPSRFSGSGSGQDYTLTISSLQPEDMATYYCLQYDEFPLTFGAGTKLELK(SEQ ID NO:7)。
其重链可变区的氨基酸序列为：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVATISGGGRYTYYPDSVKGRFTISRDNSKNNLYLQMNSLRAEDTALYYCANRYGEAWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:8)。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本申请中出现商品名时，意在指代其对应的商品、组合物或其活性成分。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应的操作。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
如本文所用，术语“全身治疗”是指药物物质通过血流传送，到达并影响全身细胞的治疗。
如本文所用，术语“系统化疗”是指不包括作为多模式治疗的一个环节针对局部晚期疾病进行的化疗的全身化疗，其中，针对局部晚期疾病进行的化疗包括诱导化疗、放疗同期的化疗以及辅助化疗。
如本文所用，术语“受试者”表示哺乳动物，诸如啮齿动物、猫科动物、犬科动物和灵长类动物。优选地，根据本申请的受试者是人。
“施用”表示使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。免疫检查点抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)的施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内和局部施用以外的施用模式，且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。在某些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂(例如，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体)通过非胃肠外途径施用，在某些实施方案中，口服施用。其它非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如，鼻内地、阴道地、直肠地、舌下地或局部地。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。
本文中使用的“不良事件”(AE)是与医学治疗的应用有关的任何不利的和通常非故意的或不希望的迹象(包括异常的实验室发现)、征状或疾病。例如，不利事件可以与响应于治疗的免疫系统的激活或免疫系统细胞(例如，T细胞)的扩增相关。医学治疗可以具有一种或多种相关的AE，并且每种AE可以具有相同或不同的严重性水平。对能够“改变不利事件”的方法的提及是指降低与不同治疗方案的应用相关的一种或多种AE的发生率和/或严重性的治疗方案。
本文中使用的“给药间隔”是指在施用给主体的本文公开的制剂的多个剂量之间逝去的时间的量。因而可以将给药间隔指示为范围。
本文中使用的术语“给药频率”表示在给定时间中本文公开的制剂的施用剂量的频率。可以将给药频率指示为每个给定时间的给药次数，例如，每周1次或2周1次。
术语“统一剂量(flat dose)”的应用是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。因此将统一剂量规定为药剂(例如，抗PD-1抗体)的绝对量，而不是规定为mg/kg剂量。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如，240mg抗PD-1抗体)。
关于本申请的组合物的术语“固定剂量”的应用是指，单一组合物中的两种或更多种不同抗体彼此以特定(固定)比率存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述固定剂量是基于所述抗体的重量(例如，mg)。在某些实施方案中，所述固定剂量是基于所述抗体的浓度(例如，mg/ml)。在某些实施方案中，所述mg第一抗体:mg第二抗体的比率是至少约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1。例如，第一抗体和第二抗体的3:1比率可以是指，瓶中可以含有约240mg第一抗体和80mg第二抗体，或约3mg/ml的第一抗体和1mg/ml的第二抗体。
本文提及的术语“基于重量的剂量”是指基于患者的重量计算出的、施用给患者的剂量。例如，当具有60kg体重的患者需要3mg/kg的抗PD-1抗体和1mg/kg的抗CTLA-4抗体时，人们可以从抗PD-1抗体和抗CTLA-4抗体的3:1比率固定剂量制剂中一次性抽取适当量的抗PD-1抗体(即，180mg)和抗CTLA-4抗体(即，60mg)。
“程序性死亡受体-1(PD-1)”表示属于CD28家族的免疫抑制性受体。PD-1主要在体内先前活化的T细胞上表达，并且结合两种配体PD-L1和PD-L2。本文使用的术语“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1的变体、同种体和物种同系物，以及与hPD-1具有至少一个共同表位的类似物。
“程序性死亡配体-1(PD-L1)”是针对PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体(另一种是PD-L2)之一，其在结合PD-1后下调T细胞活化和细胞因子分泌。
“主体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物诸如非人灵长类动物、绵羊、狗，和啮齿类动物诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在某些实施方案中，所述主体是人。术语“主体”、“受试者”和“患者”在本文中的某些语境下可互换地使用。
药物或治疗剂的“治疗有效量”或“治疗上有效的剂量”是当单独使用或与另一种治疗剂联合使用时保护主体免于疾病发作或促进疾病消退的药物的任何量，所述疾病消退通过疾病征状的严重程度的降低、无疾病征状阶段的频率和持续时间的增加、或由疾病折磨引起的损伤或失能的预防来证明。使用熟练的从业人员已知的多种方法可以评价治疗剂的促进疾病消退的能力，诸如在临床试验期间在人主体中，在预测对于人类的效力的动物模型系统中，或通过在体外测定法中测定所述药剂的活性。
药物的治疗有效量包括“预防有效量”，其为当单独地或与抗肿瘤剂联合施用给处于发生癌症的风险的主体(例如，具有恶化前病症的主体)或具有癌症复发的风险的主体时，抑制癌症的发生或复发的任何药物量。在某些实施方案中，预防有效量完全阻止癌症的发生或复发。“抑制”癌症的发生或复发是指减少癌症的发生或复发的可能性，或完全阻止癌症的发生或复发。
“复发性”癌症是在对初始治疗(例如手术)产生应答后，在初始部位或远处部位再生的癌症。“局部复发性”癌症是在治疗后，在与先前治疗的癌症相同的位置出现的癌症。
“不能切除的”癌症是无法通过手术去除的。
“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如肺部)扩散到身体的另一部分的癌症。
备选方案(例如，“或”)的应用应当被理解为是指备选方案中的任一个、两个或它们的任意组合。本文中使用的不定冠词“一个”或“一种”应当理解为表示任何列举或枚举的组分中的“一个或多个/一种或多种”。
“一种全身标准化疗失败”的定义为：治疗过程中或末次治疗后出现疾病进展、或治疗过程中因为毒副作用不可耐受。
“一线治疗”是指在诊断出一种临床症状后，首先使用的药物或治疗方案。
“一线或一线以上化疗失败”的定义为：治疗过程中或末次治疗后出现疾病进展；或治疗过程中因为毒副作用不可耐受。
术语“约”、“大约”或“基本上包含”表示在本领域普通技术人员确定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分地取决于如何测量或测定值或组成，即，测量系统的限制。例如，“约”、“大约”或“基本上包含”可以是指按本领域中的实践，在1个或超过1个标准差内。可替换地，“约”或“基本上包含”可以是指与由其修饰的参数或数值相差至多10％或20％(即，±10％或±20％)的范围。例如，约3mg可以包括2.7mg至3.3mg之间(对于10％)或2.4mg至3.6mg(对于20％)之间的任何数字。此外，特别是关于生物学系统或过程，该术语可以是指直到一个数量级或直到数值的至多5倍。当在本申请和权利要求中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则“约”或“基本上包含”的含义应当假定在该特定值或组成的可接受误差范围内。
本文中使用的术语“约每周一次”、“约每两周一次”或任意其它类似的给药间隔术语是指近似值。“约每周一次”可以包括每7天±1天，即，每6天至每8天。“约每两周一次”可以包括每14天±3天，即，每11天至每17天。类似的近似值适用于，例如，约每3周一次，约每4周一次，约每5周一次，约每6周一次，和约每12周一次。在某些实施方案中，约每6周一次或约每12周一次的给药间隔是指可以在第一周的任意天施用第一剂，然后可以分别在第六周或第十二周的任意天施用第二剂。在其它实施方案中，约每6周一次或约每12周一次的给药间隔是指在第一周的特定天(例如，星期一)施用第一剂，并然后分别在第六周或第十二周的相同天(即，星期一)施用第二剂。类似的原则适用于包括、但不限于“约每2周1次”，“约每月1次”等……的短语。
如本文中所述的，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应当理解为包括在列举的范围内的任意整数的值，且当适当时，包括其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)，除非另外指出。
除特别声明外，本申请中的“约”或“大约”是指在所给定的具体数值范围±5％范围内波动，优选在±2％范围内波动，更优选在±1％范围内波动。例如pH值为约5.5表示pH为5.5±5％，优选pH为5.5±2％，更优选pH为5.5±1％。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”包括碱根离子与自由酸形成的盐或酸根离子与自由碱形成的盐，例如包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲基苯磺酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨基酸盐等。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述自由酸与碱根离子的摩尔量之比为约1:0.5～1:5，优选1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。本申请中，当形成药学上可接受的盐时，所述自由碱与酸根离子的摩尔量之比为约1:0.5～1:5，优选1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7或1:8。
如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以在混合物中一起、作为单一制剂同时地或作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的活性成分(例如抗PD-1抗体或式I化合物)或其药物组合与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。
术语“协同效应”指两种或多种成份(例如抗PD-1抗体或式I化合物)所产生的效果(例如抑制结肠癌生长、或缓解结肠癌症状)大于成份单独给药的效果的简单加成。
施用方式
下述内容并非限制本申请药物组合的施用方式。
本申请的药物组合中的组分可以各自分开配制、或者其中的部分或全部共同配制。在一个实施方案中，本申请的药物组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。
本申请的药物组合中的组分可以各自单独施用、或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物组合中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物组合的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方式中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的癌症治疗剂。
本申请还包括以下方案：
1.一种药物组合在制备治疗结直肠癌药物中的用途，包含：
a)化疗药物，
b)人类PD-1抗体，所述人类PD-1抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链互补决定区分别由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成，且其中所述重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述重链互补决定区分别由SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列组成，以及
c)酪氨酸激酶抑制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据项1所述的用途，其中式I的化合物的药学上可接受的盐为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐，优选为二盐酸盐。
3.根据项1-2任一项所述的用途，其中所述人类PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQID NO:7所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:8所示的重链可变区。
4.根据项1-3任一项所述的用途，其中化疗药物选自铂类药物、氟嘧啶衍生物、紫杉烷类药物、喜树碱类药物、蒽环类化合物、烷化剂、鬼臼类药物、长春碱类药物中的一种或多种；其中，
所述铂类药物为奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂、乐铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂中的一种或多种；
所述氟嘧啶衍生物为吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷、优福定中的一种或多种；
所述紫杉烷类药物为紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇中的一种或多种；
所述喜树碱类药物为喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康中的一种或多种；
所述蒽环类化合物为表柔比星、阿霉素、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素、脂质体阿霉素中的一种或几种；
所述烷化剂为环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、美法仑中的一种或多种；
所述鬼臼类药物为依托泊苷、替尼铂苷、表鬼臼毒吡喃葡萄糖甙中的一种或多种；
所述长春碱类为长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁、中的一种或几种；
任选地，所述化疗药物还包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、安西他滨、阿扎胞苷、巯鸟嘌呤、培美曲塞、丝裂霉素、苯达莫司汀、替莫唑胺、放线菌素D、博来霉素、平阳霉素、氨烯咪胺、培洛霉素、艾日布林、Sapacitabine、普那布林、曲奥舒凡、153Sm-EDTMP、替吉奥和encequidar中的一种或多种。
5.根据项1-4任一项所述的用途，其中化疗药物为卡培他滨与奥沙利铂。
6.根据项1-5任一项所述的用途，所述药物组合包含安罗替尼，14C12H1L1抗体和卡培他滨与奥沙利铂。
7.根据项1-6任一项所述的用途，所述结直肠癌为结直肠腺癌，优选的，所述结直肠腺癌为筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头癌、粘液腺癌、锯齿状腺癌或印戒细胞癌。
8.根据项1-7任一项所述的用途，所述结直肠癌为RAS野生型和/或BRAF野生型和/或PIK3CA野生型的结直肠癌。
9.根据项1-8任一项所述的用途，所述结直肠癌为RAS突变的晚期和/或转移性结直肠癌，优选的，所述结直肠癌为KRAS突变的晚期和/或转移性结直肠癌。
10.根据项1-9任一项所述的用途，所述结直肠癌为不可切除的结直肠癌，或转移性的结直肠癌，或不可切除的转移性结直肠癌。
11.根据项1-10任一项所述的用途，所述用途为药物组合在制备一线治疗结直肠癌药物中的用途。
12.根据项1-11任一项所述的用途，所述药物组合中安罗替尼给药方式为每日1次，每次8mg、10mg或12mg，连续口服2周停1周，14C12H1L1抗体给药方式为每3周给药1次，100mg/次、150mg/次或200mg/次。
13.根据项1-12任一项所述的用途，所述药物组合中14C12H1L1抗体为每3周给药1次，200mg/次；安罗替尼为每日1次，12mg/次，连续口服2周停1周；奥沙利铂130mg/m2，每三周一次，静脉输注；卡培他滨1000mg/m2，第1天晚上给药一次，第2-14天每天2次，第15天早上给药一次，口服给药。
14.根据项1-13任一项所述的用途，所述药物组合施用方案分为6周的治疗期和维持治疗期，所述治疗期施用方案为：14C12H1L1抗体为每3周给药1次，200mg/次；安罗替尼为每日1次，12mg/次，连续口服2周停1周；奥沙利铂130mg/m2，每三周一次，静脉输注；卡培他滨1000mg/m2，第1天晚上给药一次，第2-14天每天2次，第15天早上给药一次，口服给药，每3周为一个给药周期，奥沙利铂共给药6个周期；所述维持治疗期施用方案为：14C12H1L1抗体为每3周给药1次，200mg/次；安罗替尼为每日1次，12mg/次，连续口服2周停1周；卡培他滨1000mg/m2，第1天晚上给药一次，第2-14天每天2次，第15天早上给药一次，口服给药，每3周为一个给药周期。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请进行进一步的描述，然而，本申请中这些实施例仅用于阐明而不限制本申请的范围。同样，本申请不限于本文描述的任何具体优选的实施方案。本领域技术人员应该理解，对本申请技术特征所作的等同替换、或相应的改进仍属于本申请的保护范围之内。除特别说明的以外，以下实施例采用的试剂均为市售产品，溶液的配制可以采用本领域常规技术。
表1缩略语表
“14C12H1L1注射液”是指含14C12H1L1单克隆抗体的注射用医用配制品，其通常以静脉输注途径给予患者。在具体实施例中，“14C12H1L1注射液，200mg/次”的表述可以按照本领域通常方式的理解为每次给予患者含有200mg 14C12H1L1单克隆抗体的液态注射用医用配制品。
实施例一 临床研究方案-研究标准及终点
1.1入选排除标准
入选标准：满足以下入选项目者可以入组本试验
1)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好；
2)年龄：18-75周岁(签署知情同意书时)；ECOG PS评分：0-1分；预计生存期超过3个月；
3)经组织病理学确诊的不可手术切除的未经治疗的转移性结直肠腺癌患者(UICC/AJCC结直肠癌TNM分期系统(2017年第8版)明确为IV期)；
4)既往未接受过针对结直肠癌的系统治疗，包含化疗、靶向治疗、免疫治疗等；既往辅助或新辅助化疗结束后至少6个月后出现肿瘤复发或转移的患者可以入组；
5)能够提供既往储存的肿瘤组织标本或者进行活检以采集肿瘤病灶组织，用于检测PD-L1表达和KRAS/NRAS突变情况；
6)根据RECIST 1.1标准，存在至少1个可测量病灶。要求所选择的靶病灶，之前未曾接受过局部治疗，或选择的靶病灶位于既往局部治疗区域，但通过影像学检查确定为PD；
7)良好的器官功能。
8)育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施(如禁欲、宫内节育器、避孕药或避孕套)；在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避孕措施。
排除标准：出现以下任何一项目的受试者将不能入组本研究
1)合并疾病及病史：
a)3年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下情况可以入组：治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤[Ta(非浸润性肿瘤)，Tis(原位癌)和T1(肿瘤浸润基膜)]；
b)具有影响口服药物的多种因素(比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等)；
c)入组前4周内存在或有倾向出现消化道出血或者穿孔等情况；
d)溃疡性结肠炎、克罗恩病患者；入组前4周内存在活动性炎性肠病的患者；
e)不能控制的需要反复引流的胸腔积液、腹水，以及中等量及以上的心包积液；
f)由于任何既往治疗引起的高于CTC AE 1级以上的未缓解的毒性反应(不包括脱发)；
g)入组前28天内接受了重大外科治疗、切开活检或明显创伤性损伤(胃肠镜下组织活检除外)；
h)影像学(CT或MRI)显示肿瘤侵犯大血管或与血管分界不清；
i)筛选前3个月内出现呕血、便血症状且日出血量≥2.5mL，或任何出血事件≥CTCAE3级的患者，或不管严重程度如何，存在任何出血迹象或病史经研究者判断不适合入组的患者；
j)存在未愈合创口、溃疡或骨折；
k)6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等；
l)具有精神类药物滥用史且无法戒除者；
m)存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括：
未控制的高血压(经标准抗高血压治疗后仍收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg)；
患有不稳定性心绞痛/≥2级心源性胸痛；随机化前≤12个月内出现心肌梗塞；≥1级心功能衰竭(纽约心脏病协会(NYHA)分级)；限制性心肌病；≥2级房室传导阻滞、不能用药物稳定控制的心律失常[包括QTc≥450ms(男)，QTc≥470ms(女))以及可能对试验治疗有潜在影响的心律失常；
活动性感染(≥CTC AE 2级感染)；
肝硬化失代偿期、活动性肝炎；
肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；
有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；
糖尿病控制不佳(空腹血糖(FBG)＞10mmol/L)；
尿常规提示尿蛋白≥++，且证实24小时尿蛋白定量＞1.0g者；
患有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆并需要治疗者。
2)肿瘤相关症状及治疗：
a)入组前4周内曾接受过手术(既往的诊断性活检除外)、放疗、化疗或其它抗癌疗法(从末次治疗结束时间开始计算洗脱期)；注：既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组：放疗结束距研究治疗开始超过4周(脑部放疗为超过2周)，且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内；或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展；
b)入组前2周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药(包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等)治疗；
c)既往接受过抗PD-1或者抗PD-L1/PD-L2制剂治疗或其他作用于T细胞共刺激靶点或检查点的治疗者；
d)既往接受过含有抗血管或抗EGFR靶向药物(包括但不限于贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼等)的术后辅助治疗；
e)伴有症状或症状控制时间少于2个月的中枢神经系统转移者；
3)研究治疗相关
a)入组前28天内减毒活疫苗接种史或者研究期间计划行减毒活疫苗接种；
b)已知对研究药物或辅料过敏，或对类似药物过敏者；
c)入组前2年内发生过需要全身性治疗(例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂)的活动性自身性免疫疾病。替代疗法(例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等)不视为全身性治疗；
d)诊断为免疫缺陷或正在接受全身性糖皮质激素治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法(剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素)，并首次给药2周内仍在继续使用的；
4)入组前4周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验(从末次治疗结束时间开始计算洗脱期)；
5)根据研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。
1.2退出标准
1)出现疾病进展，且研究者判断受试者继续治疗无法获益；
2)发生不良事件，不能耐受、不能缓解；
3)发生严重不良事件，不适宜继续参加研究的受试者；
4)严重偏离或违反方案，并对药物安全性或有效性评价造成影响者；
5)受试者撤回知情同意；
6)因各种原因导致不能继续按时完成随访者。
1.3研究终点
主要终点
研究者评估的无进展生存期(PFS)；
次要终点
总生存期(OS)、客观缓解率(ORR＝CR+PR)、疾病控制率(DCR＝CR+PR+SD)、缓解持续时间(DOR)、肝转移转化切除率、生活质量评分；
不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率和严重程度，以及异常实验室检查指标。
实施例二.临床试验设计
采用随机、开放、多队列、多中心II期临床试验。
2.1样本量
本研究计划120例受试者。
2.2影像评估设计
本研究主要疗效终点为ORR，采用各研究中心研究者评估的结果。本研究另设独立影像学小组，开展影像学疗效评估复核。
2.3给药方案设计
治疗期(6周期)：
14C12H1L1注射液200mg/次，D1静脉滴注；
安罗替尼12mg/次，D1-14每天1次(QD)口服给药；
奥沙利铂130mg/m2，D1静脉输注；
卡培他滨1000mg/m2，D1(晚上1次)，D2-14，每天2次(BID)，D15(早上1次)，口服给药。
维持治疗期：
14C12H1L1注射液200mg/次，D1静脉滴注；
安罗替尼12mg/次，D1-14，每天1次(QD)口服给药；
卡培他滨1000mg/m2，D1(晚上1次)，D2-14，每天2次(BID)，D15(早上1次)，口服给药。
每3周(Q3W)为一个给药周期，奥沙利铂共给药6个周期，14C12H1L1注射液可持续给药1年但最多2年。其他情况持续给药至方案规定的治疗终止事件发生。
2.4疾病进展与疗效评估
评价标准
本次研究采用RECIST 1.1、iRECIST标准判定疾病状态。
影像评估要求
肿瘤的影像学评价方式可采用CT或MRI
疾病进展(PD)的确认流程
本次研究的疗效评估标准依据RECIST 1.1，同时使用iRECIST标准对疗效进行确认。即按RECIST 1.1标准判定为疾病进展(PD)的受试者，按iRECIST标准进一步确认，从而决定是否进一步用药观察。
评价指标
无进展生存期(PFS)：依据RECIST 1.1从随机分组开始至首次出现疾病客观进展或复发或各种原因导致的死亡(以先出现的为准)之间的时间。
生存期(OS)：指从随机分组开始至各种原因导致的死亡之间的时间。
客观缓解率(ORR)：依据RECIST 1.1确定的完全(CR)或部分缓解(PR)受试者所占百分比例。
疾病控制率(DCR)：依据RECIST 1.1确定的完全缓解、部分缓解或大于等于6周的疾病稳定(SD)的受试者所占的百分比例。
疾病缓解时间(DOR)：对于最佳缓解为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的受试者，定义为从首次记录肿瘤缓解的日期到首次记录疾病进展的日期或因任何原因死亡的日期(以先出现的为准)。
实施例四.有效性与安全性评价
4.1.主要疗效指标的分析
主要疗效指标分析基于FAS集和符合方案集。
研究者评估的无进展生存期(Progress Free Survival,PFS)，采用Kaplan-Meier法估计三组中位PFS及其95％置信区间(CI)，并绘制生存曲线图。本研究将使用log-ranktest方法比较试验组1和试验组3之间PFS的不同，试验组2和试验组3之间仅做描述性统计，不要求有统计学差异。采用Cox比例风险模型计算试验组1和试验组3、试验组2和试验组3的组间风险比(HR)及其95％CI。
4.1.1.次要疗效指标的分析
客观缓解率(ORR)：计算客观缓解例数(PR+CR)占总病例数的比例及95％CI。ORR的95％CI基于F分布的精确二项方法计算。组间ORR的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。
疾病控制率(DCR)：计算疾病控制例数(CR+PR+SD)占总病例数的比例及95％CI。DCR的95％CI基于F分布的精确二项方法计算。组间DCR的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。
缓解持续时间(DOR)：采用Kaplan-Meier法估计三组中位DOR及其95％CI，并绘制生存曲线图。DOR的组间比较采用log-rank检验，同时采用COX比例风险模型估计组间HR及其95％CI。
总生存期(OS)：采用Kaplan-Meier法估计三组中位OS及其95％CI，并绘制生存曲线图。OS组间的比较采用log-rank检验，同时采用COX比例风险模型估计组间HR及其95％CI。
肝转移转化切除率：计算三组肝转移转化切除受试者占各组总例数的比例及95％CI。95％CI基于F分布的精确二项方法计算。组间肝转移转化切除率的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。
生活质量评分：QLQ-C30采用极差化方法进行线性变换，将粗分转化为在0～100内取值的标准化得分，对结果进行描述性统计，按治疗分组计算各访视的均数、标准差、中位数、最小值和最大值，必要时采用符号秩检验进行组内比较，采用H检验(Kruskal-Wallis法)进行组间比较。对EQ-5D健康问卷进行描述性分析，按治疗分组计算各访视的均数、标准差、中位数、最小值和最大值。必要时采用符号秩检验进行组内比较，采用H检验进行组间比较
4.2.安全性评价
4.2.1.药物暴露量与依从性情况
对药物暴露量采用均数、标准差、最大值、最小值、中位数描述。
总结受试者暴露于研究药物治疗的情况，病人完成周期数的情况、治疗期间剂量调整情况、治疗期间累计调整剂量次数的情况等。
对治疗期内研究药物治疗时间，研究药物服用总剂量及日平均剂量和研究药物剂量依从性进行统计描述。
研究药物剂量依从性将基于eCRF记录的每天实际服用的研究药物总剂量和方案规定研究药总剂量进行计算。
各研究药物治疗时间、研究药物服用总剂量及日平均剂量和研究药物剂量依从性的比较采用单因素方差分析，依从性分类的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。
4.2.2.不良事件
汇总不良事件、首次用药前的不良事件、治疗期间不良事件、治疗期间非预期不良事件、治疗期间重要不良事件、治疗期间特别关注的不良事件、治疗期间3级及以上不良事件、治疗期间严重不良事件、治疗期间与研究药物相关的不良事件、治疗期间与研究药物相关的SAEs、治疗期间导致剂量调整、治疗永久停止、试验终止、患者死亡的不良事件的例次、例数和发生率，按照SOC、PT分类汇总。
按照PT分类汇总治疗期间发生率≥5％的不良事件、药物相关不良事件。
按照PT分类汇总治疗期间CTC AE分级为3级或4级的药物相关不良事件。
按照PT分类汇总治疗期间发生率≥10％的不良事件、药物相关不良事件。
特别关注的不良事件中位首次发生时间。
4.2.3.生命体征
采用均数±标准差、最大值、最小值、中位数描述治疗前后的测量值和变化值。
4.2.4.实验室检查指标
表2检查项目表
血常规、血生化、甲状腺功能、凝血功能、淀粉酶、脂肪酶采用均数±标准差、最大值、最小值、中位数描述治疗前后的测量值和变化值，组内比较采用配对t检验。采用交叉分类表描述治疗前后正常、异常的变化情况。
尿常规：采用交叉分类表描述治疗前后正常、异常的变化情况。
便常规：采用交叉分类表描述治疗前后正常、异常的变化情况。
描述异常变化的受试者中的“异常、并有临床意义”的比例，其中异常有无临床意义由研究者判断。
4.2.5.心电图
心电图：根据研究者判断的正常、异常，描述治疗前后正常、异常的变化情况。
心率、PR间期、QRS间期、QT间期和QTc采用均数±标准差、最大值、最小值、中位数描述用药前后的测量值和变化值。心电图总体评估结果采用交叉分类表描述用药前后正常、异常的变化情况。描述异常变化的受试者中的“异常有临床意义”的比例，其中异常有无临床意义由研究者判断。列表呈现给药后异常清单。
4.2.6.体格检查
描述治疗前后正常、异常的变化情况。
实施例五 施治疗效
1.患者：直肠-乙状结肠交界处癌cT3-4N+Mla IVA期肝转移
现病史：男性，64岁，因出现无明显诱因肛门胀痛，呈持续性发作，排便时疼痛加重，伴便血、黑便于2021.12.08以“直乙交界肿瘤”收住，2021.12.10穿刺病理：(直肠-乙状结肠活检)浸润性癌，倾向腺癌，初步诊断(cT3-4N+Mla IVA期肝转移)，因患者CT提示肝脏多发转移，已无手术指征。
用药剂量：于2021.12.13开始每日1次盐酸安罗替尼胶囊12mg口服，卡培他滨片3000mg/天口服(1500mg/bid)，连服2周停1周；14C12H1L1注射液:200mg/次，静脉输注给药，注射用奥沙利铂:130mg/m2，静脉输注给药，每3周1次。每3周为1个治疗周期，治疗直至疾病进展或无法耐受。该患者目前处于C8周期用药中，服药期间整体耐受性良好。
病理报告：2021.12.10穿刺病理：浸润性癌，符合分化比较差的腺癌
基因检测报告：KRAS A59T突变MSS PD-L1(22c3)CPS:1
疗效评估：
筛选期：
靶病灶：肝S6段肿块34mm；肝S5段结节28mm；总径62mm
非靶病灶：肝多发结节；结肠增厚；结肠旁淋巴结转移
第2周期给药后：靶病灶：34mm；非靶病灶：非CR/非PD
第4周期给药后：靶病灶：23mm；非靶病灶：非CR/非PD
第6周期给药后：靶病灶：17mm；非靶病灶：非CR/非PD
第8周期给药后：靶病灶：16mm；非靶病灶：非CR/非PD
2.患者：乙状结肠癌
现病史：女性，44岁，患者2022年1月无明显诱因下出现便血，色鲜红或褐色，伴有紫血块，未予重视，后于本院行肠镜检查：乙状结肠占位。于2022.02.17，在全麻下行乙状结肠癌根治术，病理回示：(乙状结肠)溃疡型中分化腺癌伴部分粘液腺癌(病理分期：pT4aN2aMx)。经MDT诊断，患者结肠癌手术后，多发肝、肺转移，不可手术切除病灶。遂考虑加入临床研究，2022.03.20入组。
用药剂量：于2022.03.20开始，治疗期(6～8周期)：14C12H1L1注射液，200mg/次，D1静脉滴注；安罗替尼12mg/次，D1-14，每天1次(QD)口服给药；奥沙利铂130mg/m2，D1静脉输注；卡培他滨1000mg/m2，D1(晚上1次)，D2-14，每天2次(BID)，D15(早上1次)，口服给药。维持治疗期：14C12H1L1注射液，200mg/次，D1静脉滴注；安罗替尼12mg/次，D1-14，每天1次(QD)口服给药；卡培他滨1000mg/m2，D1(晚上1次)，D2-14，每天2次(BID)，D15(早上1次)，口服给药。每3周(Q3W)为一个给药周期，奥沙利铂共给药6～8个周期，14C12H1L1注射液可持续给药1年但最多2年。其他情况持续给药至方案规定的治疗终止事件发生。该患者目前处于C5周期用药中，服药期间整体耐受性良好。
病理报告：2022.02.22组织病理：(乙状结肠)溃疡型中分化腺癌伴部分粘液腺癌(病理分期：pT4aN2aMx)
基因检测报告：MSS、BRAF野生型、KRAS突变、NRAS野生型
疗效评估：
筛选期：
靶病灶：肝右叶肿块11mm；
非靶病灶：右下肺结节8.5mm
第2周期给药后：靶病灶：5.3mm；非靶病灶：非CR/非PD
第4周期给药后：靶病灶：4.91mm；非靶病灶：非CR/非PD
3.患者：直肠癌术后转移
现病史：男性，58岁,2020年1月患者因便血就诊，于2021-01-14全麻下行“直肠癌根治术”，术后病理回示：(直肠)隆起型中分化腺癌，初步诊断(pT3N2aM0 IIB期)，2021年5月复查示直肠癌术后转移，2021年11月5日复查CT回示：S8段肝脏肿瘤累及尾状叶且与下腔静脉关系不清，下腔受侵可能，无法手术切除，无标准治疗方案，遂考虑加入临床研究，2021.11.04入组。
用药剂量：于2021.11.13开始每日1次盐酸安罗替尼胶囊12mg口服，连服2周停1周；14C12H1L1注射液:200mg/次，静脉滴注，每3周1次；奥沙利铂注射液20mg/次，静脉滴注，每3周1次；每日两次卡培他滨片2g口服，连服2周停1周。每3周为1个治疗周期，治疗直至疾病进展或无法耐受。该患者目前处于C8周期用药中，服药期间整体耐受性良好。病理报告：2020.01.23穿刺病理：(直肠)隆起型中分化腺癌(dMMR)
基因检测报告：KR AS突变，NRAS、BRAF野生型
疗效评估：
筛选期：
靶病灶：第二肝门右旁肿块76.52mm；
非靶病灶1：右肺结节
非靶病灶2：右肺结节
第2周期给药后：靶病灶：46.01mm；
非靶病灶1：非CR/非PD
非靶病灶2：非CR/非PD
第4周期给药后：靶病灶：39.01mm；
非靶病灶1：非CR/非PD
非靶病灶2：非CR/非PD
第6周期给药后：靶病灶：39.47mm；
非靶病灶1：非CR/非PD
非靶病灶2：非CR/非PD
第8周期给药后：靶病灶：41.99mm；
非靶病灶1：非CR/非PD
非靶病灶2：非CR/非PD
5.患者：直肠癌cT2N+M1 IV期肝转移
现病史：男性，58岁，因便血5+月，大便性状改变1月于2021.12.07外院就诊，2021.12.11肠镜病检示：直肠符合高-中分化腺癌，2021.12.14收住：2021.12.16上腹MR示：肝内多发占位，考虑肝转移瘤，肝门区及门腔间隙淋巴结肿大，初步诊断(cT2N+M1 IV期中分化腺癌肝转移)，因患者肝内弥漫数个肿块及结节，已无手术指征，遂考虑加入临床研究，2021.12.29入组用药。
用药剂量：于2021.12.29开始每日1次盐酸安罗替尼胶囊12mg口服，卡培他滨片3500mg/天口服(早2000mg,晚1500mg)，连服2周停1周；14C12H1L1注射液:200mg/次，静脉输注给药，注射用奥沙利铂:130mg/m2，静脉输注给药，每3周1次。每3周为1个治疗周期，治疗直至疾病进展或无法耐受。2022.2.10因骨髓抑制AE 3级按方案调整C3剂量：卡培他滨剂量为2500mg/天，奥沙利铂剂量为100mg/m2，安罗替尼剂量为10mg/qd。2022.3.29根据患者情况C5拟予恢复安罗替尼10mg/qd为12mg/qd。2022.5.12因第二次出现骨髓抑制AE 3级按方案调整C7剂量：卡培他滨剂量为2000mg/天，奥沙利铂剂量为85mg/m2，该患者目前处于C9周期用药中，服药期间整体耐受性良好。
病理报告：2021.12.11肠镜病理诊断：直肠符合高-中分化腺癌
疗效评估：
筛选期：
靶病灶：肝S8肿块65mm；肝S3肿块64mm；总径129mm
非靶病灶：直肠下段其他；肝脏多发转移肿块
第2周期给药后：靶病灶：81mm；非靶病灶：非CR/非PD
第4周期给药后：靶病灶：74mm；非靶病灶：非CR/非PD
第6周期给药后：靶病灶：57mm；非靶病灶：非CR/非PD
第8周期给药后：靶病灶：51mm；非靶病灶：非CR/非PD。
Claims (10)
1.一种药物组合在制备治疗结直肠癌药物中的用途，包含：
a)化疗药物，
b)人类PD-1抗体，所述人类PD-1抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述轻链互补决定区分别由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQID NO:3所示的氨基酸序列组成，且其中所述重链包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述重链互补决定区分别由SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列组成，以及
c)酪氨酸激酶抑制剂，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的用途，其中式I的化合物的药学上可接受的盐为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐，优选为二盐酸盐。
3.根据权利要求1-2任一项所述的用途，其中所述人类PD-1抗体包含氨基酸序列如SEQID NO:7所示的轻链可变区和如SEQ ID NO:8所示的重链可变区。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中化疗药物选自铂类药物、氟嘧啶衍生物、紫杉烷类药物、喜树碱类药物、蒽环类化合物、烷化剂、鬼臼类药物、长春碱类药物中的一种或多种；其中，
所述铂类药物为奥沙利铂、顺铂、卡铂、奈达铂、双环铂、乐铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂中的一种或多种；
所述氟嘧啶衍生物为吉西他滨、卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、三氟尿苷、优福定中的一种或多种；
所述紫杉烷类药物为紫杉醇、白蛋白结合的紫杉醇以及多烯紫杉醇中的一种或多种；
所述喜树碱类药物为喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、伊立替康、拓扑替康中的一种或多种；
所述蒽环类化合物为表柔比星、阿霉素、柔红霉素、吡柔比星、氨柔比星、伊达柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、戊柔比星、佐柔比星、匹杉琼、吡喃阿霉素、脂质体阿霉素中的一种或几种；
所述烷化剂为环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、美法仑中的一种或多种；
所述鬼臼类药物为依托泊苷、替尼铂苷、表鬼臼毒吡喃葡萄糖甙中的一种或多种；
所述长春碱类为长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春富宁、中的一种或几种；
任选地，所述化疗药物还包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、安西他滨、阿扎胞苷、巯鸟嘌呤、培美曲塞、丝裂霉素、苯达莫司汀、替莫唑胺、放线菌素D、博来霉素、平阳霉素、氨烯咪胺、培洛霉素、艾日布林、Sapacitabine、普那布林、曲奥舒凡、153Sm-EDTMP、替吉奥和encequidar中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中化疗药物为卡培他滨与奥沙利铂。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，所述药物组合包含安罗替尼，14C12H1L1抗体和卡培他滨与奥沙利铂。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，所述结直肠癌为结直肠腺癌，优选的，所述结直肠腺癌为筛状粉刺型腺癌、髓样癌、微乳头癌、粘液腺癌、锯齿状腺癌或印戒细胞癌。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，所述用途为药物组合在制备一线治疗结直肠癌药物中的用途。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，所述药物组合中安罗替尼给药方式为每日1次，每次8mg、10mg或12mg，连续口服2周停1周，14C12H1L1抗体给药方式为每3周给药1次，100mg/次、150mg/次或200mg/次。
10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，所述药物组合中14C12H1L1抗体为每3周给药1次，200mg/次；安罗替尼为每日1次，12mg/次，连续口服2周停1周；奥沙利铂130mg/m2，每三周一次，静脉输注；卡培他滨1000mg/m2，第1天晚上给药一次，第2-14天每天2次，第15天早上给药一次，口服给药。
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