CN115778897A - 一种稳定的甲氨蝶呤药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种稳定的甲氨蝶呤药物制剂及其制备方法。该稳定的甲氨蝶呤药物制剂，包括以质量百分数计的以下原料组分：0.2％～0.5％的甲氨蝶呤、0.05％～0.3％的防腐剂、0.08％～0.15％的枸橼酸、0.08％～0.15％的磷酸氢二钠、0.02％～0.10％的甜味剂、0.10％～0.30％的矫味剂，余量为纯化水。本发明采用甲氨蝶呤作为活性成分，对溶液pH值无明显影响，避免了使用甘油等有机醇溶剂；并采用新的制备工艺，先将甲氨蝶呤溶解于防腐剂溶液中，再与其他辅料溶液混合，调节pH，即得。本发明的甲氨蝶呤口服溶液更稳定，分剂量精确，口感好，适用于儿童和其他依从性差的患者使用，产品安全有效，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种稳定的甲氨蝶呤药物制剂及其制备方法。
背景技术
甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是一种抗肿瘤药物，主要用于治疗急性白血病(急性淋巴细胞白血病)、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、头颈部癌、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤、肝癌等。甲氨蝶呤也是一种免疫抑制剂，对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用，还具有较强的抗炎作用，可用于治疗类风湿性关节炎和严重的顽固性银屑病。
甲氨蝶呤国内目前市售的剂型有片剂、注射剂。幼儿或老年患者吞咽固体片剂存在一定的困难性，注射剂虽然能解决吞咽能力较差的患者服用困难的问题，但会带来注射疼痛，患者顺应性差。口服溶液剂口感良好，尤其适用于吞咽困难的患者，起效快。
甲氨蝶呤在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；在稀碱溶液中易溶，在稀盐酸中溶解。因而提供一种安全、稳定、有效的甲氨蝶呤口服溶液，尤其具有挑战性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明旨在提供一种稳定，安全有效的，成本较低的甲氨蝶呤药物制剂及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种稳定的甲氨蝶呤药物制剂，包括以质量百分数计的以下原料组分：0.2％～0.5％的甲氨蝶呤、0.05％～0.3％的防腐剂、0.08％～0.15％的枸橼酸、0.08％～0.15％的磷酸氢二钠、0.02％～0.10％的甜味剂、0.10％～0.30％的矫味剂，余量为纯化水。
进一步的，所述防腐剂选自苯甲酸及其盐、山梨酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯丁酯钠中的一种或多种。
进一步的，所述甜味剂选自蔗糖,、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素、安赛蜜中的至少一种。
进一步的，所述矫味剂选自覆盆子香精、橙味香精、柠檬香精、杂果香精的一种或多种。
进一步的，所述覆盆子香精包括丙二醇、乙醇。
进一步的，包括以质量百分数计的以下原料组分：0.2％～0.5％的甲氨蝶呤、0.08％～0.2％的羟苯甲酯钠、0.01％～0.1％的羟苯乙酯钠、0.08％～0.15％的枸橼酸、0.08％～0.15％的磷酸氢二钠、0.04％～0.08％的三氯蔗糖、0.16％～0.25％的覆盘子香精，余量为纯化水。
进一步的，所述稳定的甲氨蝶呤药物制剂的pH值为6.5±0.5。
本发明还提供一种稳定的甲氨蝶呤药物制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：将防腐剂加至纯化水中，搅拌溶解，得到防腐剂溶液；将甲氨蝶呤加至所述防腐剂溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合溶液；将枸橼酸、磷酸氢二钠、甜味剂和矫味剂加入到纯化水中，搅拌溶解后，调节pH值至6.5±0.5，得到辅料溶液；将所述混合溶液在搅拌状态下缓慢加入到所述辅料溶液中，调节pH值至6.5±0.5并定容，再继续搅拌30min，得到所述稳定的甲氨蝶呤药物制剂。
进一步的，还包括：使用10％(W/V)枸橼酸溶液或10％(W/V)磷酸氢二钠溶液调节pH值。
进一步的，所述防腐剂为羟苯甲酯钠和/或羟苯乙酯钠。
相较于现有技术，本发明提供的技术方案至少具有以下优点：
本发明提供一种稳定的甲氨蝶呤药物制剂及其制备方法。该甲氨蝶呤药物制剂以甲氨蝶呤为活性成分，添加防腐剂、缓冲剂、甜味剂和矫味剂作为辅料，并相应的调整了制备方法。本发明采用甲氨蝶呤作为活性成分，对溶液pH值无明显影响，避免了使用甘油等有机醇溶剂；并采用新的制备工艺，先将甲氨蝶呤溶解于防腐剂溶液中，再与其他辅料溶液混合，调节pH，即得。本发明的甲氨蝶呤口服溶液更稳定，分剂量精确，口感好，适用于儿童和其他依从性差的患者使用，产品安全有效，易于工业化生产。
附图说明
图1是甲氨蝶呤的分子结构式。
具体实施方式
发明人发现，药物成盐，可以很好的改善药物的稳定性、溶解性，便于开发成不同的药物剂型，但成盐过程往往需要先对药物进行预处理，除去大部分杂质后再成盐。甲氨蝶呤钠盐需要先制备成甲氨蝶呤，再制备成钠盐，工艺更繁杂，价格更高；同时钠盐会极大的影响到溶液pH值及离子浓度，从而影响产品稳定性。口服溶液中添加甘油和聚乙二醇等有机多元醇可以增加甲氨蝶呤的溶解度，但如果醇类辅料与主药相容性不好，或者辅料质量不佳，在制剂的制备过程中容易与主药产生反应从而出现工艺杂质，制备的制剂在放置过程中也会影响产品稳定性。
本发明提供一种稳定的甲氨蝶呤药物制剂，包括以质量百分数计的以下原料组分：0.2％～0.5％的甲氨蝶呤、0.05％～0.3％的防腐剂、0.08％～0.15％的枸橼酸、0.08％～0.15％的磷酸氢二钠、0.02％～0.10％的甜味剂、0.10％～0.30％的矫味剂，余量为纯化水。。
本发明还提供一种稳定的甲氨蝶呤药物制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：将防腐剂加至纯化水中，搅拌溶解，得到防腐剂溶液；将甲氨蝶呤加至所述防腐剂溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合溶液；将枸橼酸、磷酸氢二钠、甜味剂和矫味剂加入到纯化水中，搅拌溶解后，调节pH值至6.5±0.5，得到辅料溶液；将所述混合溶液在搅拌状态下缓慢加入到所述辅料溶液中，调节pH值至6.5±0.5并定容，再继续搅拌30min，得到所述稳定的甲氨蝶呤药物制剂。
其中，在将所述混合溶液在搅拌状态下缓慢加入到所述辅料溶液中之后，还使用10％纯化水润洗容器，并合并至由混合溶液和辅料溶液组成的混合药液中，搅拌均匀后，测定其pH值。
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
实施例1(制剂1)
| 组成 | 处方用量 |
| 甲氨蝶呤 | 0.2g |
| 羟苯甲酯钠 | 0.11g |
| 羟苯乙酯钠 | 0.05g |
| 枸橼酸 | 0.11g |
| 磷酸氢二钠 | 0.12g |
| 三氯蔗糖 | 0.05g |
| 覆盆子香精 | 0.2g |
| 纯化水 | 加至100mL |
制备方法：称取处方量羟苯甲酯钠和羟苯乙酯钠，加至适量纯化水中，搅拌溶剂后加入处方量的甲氨蝶呤；将枸橼酸、磷酸氢二钠、三氯蔗糖、覆盆子香精加入适量纯化水中，使用10％(W/V)枸橼酸溶液调节pH至6.5±0.5；将前面制备的原料药+防腐剂溶液在搅拌状态下加入到辅料溶液中，搅拌均匀，定容至处方体积，即得稳定的甲氨蝶呤药物制剂1(简称为制剂1)。
实施例2(探究不同处方量组成对口服溶液稳定性的影响)
| 组成 | 制剂2 | 制剂3 |
| 甲氨蝶呤 | 0.2g | 0.2g |
| 羟苯甲酯钠 | 0.06g | 0.15g |
| 羟苯乙酯钠 | 0.02g | 0.09g |
| 枸橼酸 | 0.05g | 0.15g |
| 磷酸氢二钠 | 0.05g | 0.15g |
| 三氯蔗糖 | 0.03g | 0.08g |
| 覆盆子香精 | 0.15g | 0.25g |
| 纯化水 | 加水至100mL | 加水至100mL |
制备方法同实施例1，分别制得稳定的甲氨蝶呤药物制剂2(简称为制剂2)和稳定的甲氨蝶呤药物制剂3(简称为制剂3)。
实施例3(探究不同厂家的覆盆子香精对口服溶液稳定性的影响)
| 组成 | 厂家1(制剂4) | 厂家2(制剂5) |
| 甲氨蝶呤 | 0.2g | 0.2g |
| 羟苯甲酯钠 | 0.11g | 0.11g |
| 羟苯乙酯钠 | 0.05g | 0.05g |
| 枸橼酸 | 0.11g | 0.11g |
| 磷酸氢二钠 | 0.13g | 0.13g |
| 三氯蔗糖 | 0.05g | 0.05g |
| 覆盆子香精 | 0.2g | 0.2g |
| 纯化水 | 加水至100mL | 加水至100mL |
制备方法同实施例1，分别制得稳定的甲氨蝶呤药物制剂4(简称为制剂4)和稳定的甲氨蝶呤药物制剂5(简称为制剂5)。
对比例
购买原研厂家Rosement生产的市售甲氨蝶呤口服溶液作为对比例(即参比制剂)。
实验结果：
A.将制剂1进行冻融试验，结果如下：
从实验结果A表可以看出，制剂1具有良好的稳定性，含量、pH及杂质情况稳定，也未形成沉淀。
B.将制剂1、原研制剂置于光照条件下进行考察，结果如下：
将制剂1、参比制剂置于加速(40℃/75％RH)下进行考察，结果如下：
从实验结果B表可以看出，制剂1与参比制剂相比，在光照条件下更稳定，杂质增长少；在加速条件下，制剂1与参比制剂的杂质增长情况相当，总的来说，制剂1的稳定性较参比制剂好。
C.将实施2的制剂置于光照条件下进行考察，结果如下：
将实施例2置于高温(50℃)下进行考察，结果如下：
从实验结果C表可以看出，光照条件下，制剂3比制剂2更稳定，防腐剂的处方含量会影响甲氨蝶呤口服溶液的稳定性。
D.将实施例3置于光照条件下进行考察，结果如下：
注：厂家1生产的覆盆子香精含：丙二醇、乙醇；厂家2生产的覆盆子香精含：乙醇。
综上所述，本发明制备的甲氨蝶呤口服溶液更稳定，易于精确分剂量，口感好，适用于儿童和其他依从性差的患者使用，产品安全，易于工业化生产。
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本申请的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本申请的精神和范围。任何本领域技术人员，在不脱离本申请的精神和范围内，均可作各自更动与修改，因此本申请的保护范围应当以权利要求限定的范围为准。
Claims (10)
1.一种稳定的甲氨蝶呤药物制剂，其特征在于，包括以质量百分数计的以下原料组分：0.2％～0.5％的甲氨蝶呤、0.05％～0.3％的防腐剂、0.08％～0.15％的枸橼酸、0.08％～0.15％的磷酸氢二钠、0.02％～0.10％的甜味剂、0.10％～0.30％的矫味剂，余量为纯化水。
2.根据权利要求1所述的稳定的甲氨蝶呤药物制剂，其特征在于，所述防腐剂选自苯甲酸及其盐、山梨酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯丁酯钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的稳定的甲氨蝶呤药物制剂，其特征在于，所述甜味剂选自蔗糖,、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素、安赛蜜中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的稳定的甲氨蝶呤药物制剂，其特征在于，所述矫味剂选自覆盆子香精、橙味香精、柠檬香精、杂果香精的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的稳定的甲氨蝶呤药物制剂，其特征在于，所述覆盆子香精包括丙二醇、乙醇。
6.根据权利要求1所述的稳定的甲氨蝶呤药物制剂，其特征在于，包括以质量百分数计的以下原料组分：0.2％～0.5％的甲氨蝶呤、0.08％～0.2％的羟苯甲酯钠、0.01％～0.1％的羟苯乙酯钠、0.08％～0.15％的枸橼酸、0.08％～0.15％的磷酸氢二钠、0.04％～0.08％的三氯蔗糖、0.16％～0.25％的覆盘子香精，余量为纯化水。
7.根据权利要求1所述的稳定的甲氨蝶呤药物制剂，其特征在于，所述稳定的甲氨蝶呤药物制剂的pH值为6.5±0.5。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的稳定的甲氨蝶呤药物制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
将防腐剂加至纯化水中，搅拌溶解，得到防腐剂溶液；
将甲氨蝶呤加至所述防腐剂溶液中，搅拌至完全溶解，得到混合溶液；
将枸橼酸、磷酸氢二钠、甜味剂和矫味剂加入到纯化水中，搅拌溶解后，调节pH值至6.5±0.5，得到辅料溶液；
将所述混合溶液在搅拌状态下缓慢加入到所述辅料溶液中，调节pH值至6.5±0.5并定容，再继续搅拌30min，得到所述稳定的甲氨蝶呤药物制剂。
9.根据权利要求8所述的稳定的甲氨蝶呤药物制剂的制备方法，其特征在于，还包括：使用10％(W/V)枸橼酸溶液或10％(W/V)磷酸氢二钠溶液调节pH值。
10.根据权利要求8所述的稳定的甲氨蝶呤药物制剂的制备方法，其特征在于，所述防腐剂为羟苯甲酯钠和/或羟苯乙酯钠。
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