Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN115666596A - 涉及抗cd39抗体和过继性细胞疗法的组合疗法 - Google Patents

涉及抗cd39抗体和过继性细胞疗法的组合疗法 Download PDF

Info

Publication number
CN115666596A
CN115666596A CN202180028281.XA CN202180028281A CN115666596A CN 115666596 A CN115666596 A CN 115666596A CN 202180028281 A CN202180028281 A CN 202180028281A CN 115666596 A CN115666596 A CN 115666596A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ser
gly
ala
cells
thr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180028281.XA
Other languages
English (en)
Inventor
C·比尔斯
A·莫斯塔
N·马兰德罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Trishula Treatment Co ltd
Original Assignee
Trishula Treatment Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trishula Treatment Co ltd filed Critical Trishula Treatment Co ltd
Publication of CN115666596A publication Critical patent/CN115666596A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
    • A61K39/464412—CD19 or B4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/46449—Melanoma antigens
    • A61K39/464492—Glycoprotein 100 [Gp100]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
    • A61K2039/876—Skin, melanoma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/57—Skin; melanoma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

提供了一种抗体组合疗法，所述抗体组合疗法利用抗CD39抗体和过继性细胞疗法。

Description

涉及抗CD39抗体和过继性细胞疗法的组合疗法
技术领域
本文提供了涉及对CD39具有结合特异性的抗体和过继性细胞疗法的组合疗法。
背景技术
人CD39是510氨基酸蛋白质，其具有七个潜在N连接的糖基化位点和11个半胱氨酸残基。CD39是使ATP磷酸水解以产生ADP和AMP的整合膜蛋白。在结构上，其被表征为两个跨膜结构域、小细胞质结构域和大胞外疏水结构域。CD39在定位到细胞表面时变得具有催化活性。
CD39在脾脏、胸腺、肺和胎盘中组成性地表达，并且在这些组织中其主要与内皮细胞和如B细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞(DC)、朗格汉斯细胞(Langerhans cell)、单核细胞、巨噬细胞、系膜细胞、中性粒细胞和调节性T细胞(Treg)等免疫细胞群体相关联。CD39在CD8+和CD4+T细胞上的表达还可以在肿瘤微环境内诱导。鉴于CD39与其它酶一起使ATP、ADP和AMP降解为腺苷，CD39是检查点，是朝由腺苷介导的抗炎状态转移ATP驱动的促炎免疫细胞活性的免疫开关。
CD39的表达在许多实体瘤中增加。例如，CD39表达在结直肠癌、头颈癌、胰腺癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、胃癌、肝细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢癌和前列腺癌中增加。CD39表达增加表明酶参与了恶性肿瘤的发展和进展。CD39在实体瘤中的表达可以存在于肿瘤上皮、浸润白细胞群体或血管内皮上。
过继性细胞疗法是使用受试者的自身免疫细胞(或供体的免疫细胞)来治疗例如，癌症或病毒感染等疾病的免疫疗法。在过继性细胞疗法中，基于T细胞响应于肿瘤而扩增的能力分离所述细胞或者对所述细胞进行基因修饰以靶向细胞上的某些分子，如癌细胞上的抗原。肿瘤反应性T细胞然后扩增并且输注回到受试者体内。
一种形式的被称为TIL疗法的过继性细胞疗法涉及肿瘤浸润淋巴细胞。在TIL疗法中，从取自受试者的肿瘤活检中收集渗透肿瘤的肿瘤浸润淋巴细胞并且使所述肿瘤浸润淋巴细胞在体外扩增以再输注到患者体内。肿瘤浸润淋巴细胞积极参与肿瘤破坏。在一种方法中，在切除活检之后，对从肿瘤中分离的DNA进行测序，以鉴定癌症中存在的被识别为新抗原的突变。
在此方法中，将经突变的新抗原插入到自体树突状细胞中，所述自体树突状细胞与肿瘤浸润淋巴细胞共培养。然后针对新抗原识别对肿瘤浸润淋巴细胞进行测定。然后对识别新抗原的那些肿瘤浸润淋巴细胞进行选择、扩增，并且移注回到受试者体内。在其它方法中，T细胞由于其识别其从中分离并且输注回到患者体内的肿瘤活检的能力而在数量上扩增。
另一种被称为TCR疗法的方法涉及将受试者或供体的T细胞工程化为表达特异性T细胞受体(“TCR”)。T细胞受体是由两个亚基，即TCRα和TCRβ组成的异二聚体。每个亚基含有恒定区和高变区，所述恒定区将受体锚定到细胞膜，所述高变区在抗原识别中起作用。TCR可以识别细胞内侧和外侧的肿瘤特异性蛋白。
在TCR疗法中，从受试者或供体的血液中收获T细胞。在实验室中对所述T细胞进行基因修饰以表达新T细胞受体。所述T细胞在数量上扩增并且输注回到受试者体内。具有新T细胞受体的T细胞可以靶向患者的癌症。
在嵌合抗原受体(“CAR”)T细胞疗法(“CAR-T疗法”)中，将T细胞受体的一个或多个部分改变为抗原结合部分，如抗体或抗体片段。癌症相关抗原(肿瘤相关抗原或“TAA”)通常由肿瘤表达。抗体或抗体片段靶向到TAA。靶向到TAA的T细胞可以直接攻击癌细胞。
在CAR-T疗法中，从受试者或供体的血液中收获T细胞并且对所述细胞进行基因修饰以表达嵌合抗原受体。T细胞在数量上扩增并且输注回到受试者体内。CAR-T修饰将T细胞特异性地靶向到受试者的癌症。
检查点抑制剂在如癌症等疾病的治疗中显示出相当大的前景。过继性细胞疗法同样显示出相当大的前景。组合施用的如CD39抗体等检测点抑制剂和过继性细胞疗法可以显示出比单独的任一种疗法更大的前景。
发明内容
本文提供了用于治疗患有癌症的受试者的方法和药物组合物，所述组合物包括与CD39结合的抗体和过继性细胞疗法。
第一方面提供了一种治疗组合物，其包括与CD39结合的抗体和过继性细胞疗法组合物。在一些实施例中，所述过继性细胞疗法包括TIL疗法、TCR疗法和/或CAR疗法，或由其组成。
在一些实施例中，所述过继性细胞疗法组合物包括免疫效应细胞或由其组成。在一些实施例中，所述免疫效应细胞包括NK细胞、T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、外周血单核细胞(PBMC)、αβT细胞、γδT细胞、调节性T细胞、NK T细胞或其组合，或由其组成。在一些实施例中，所述过继性细胞疗法组合物包括免疫效应细胞或由其组成，所述免疫效应细胞包括表达异源TCR和/或CAR的经工程化的细胞或由其组成。在一些实施例中，所述经工程化的细胞为T细胞。
在一些实施例中，所述经工程化的细胞表达CAR，所述CAR包括与肿瘤相关抗原(TAA)特异性结合的胞外结合部分。在一些实施例中，所述TAA为B细胞抗原。在一些实施例中，所述CAR包括抗CD19结合部分。在一些实施例中，所述TAA为黑色素瘤抗原。在一些实施例中，所述黑色素瘤抗原为gp100。
在一些实施例中，所述CAR包括胞外结合部分、跨膜结构域和触发淋巴细胞的激活和/或增殖的胞内结构域。在一些实施例中，所述胞内结构域包括CD3ζ信号传导结构域。在一些实施例中，所述CAR进一步包括至少一个共刺激结构域或共刺激结构域与其它共刺激结构域和/或抑制结构域的组合。在一些实施例中，所述CAR包括CD28或4-1BB共刺激结构域。
在一些实施例中，所述经工程化的细胞表达所述异源TCR。在一些实施例中，所述异源TCR与TAA特异性结合。在一些实施例中，所述TAA为黑色素瘤抗原。在一些实施例中，TAA为衍生自gp100的肽。在一些实施例中，所述异源TCR为识别gp100的TCR。
在一些实施例中，所述与CD39结合的抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH和/或所述VL一起包括以下中的1者、2者、3者、4者、5者或6者：
(a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:1-21或SEQ ID NO:259-263中的任一项中所示的序列；
(b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:24-42或SEQ ID NO:265-269中的任一项中所示的序列；
(c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:45-72或SEQ ID NO:271-275中的任一项中所示的序列；
(d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:75-89或SEQ ID NO:277-281中的任一项中所示的序列；
(e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:92-107或SEQ ID NO:283-287中的任一项中所示的序列；以及
(f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:110-135或SEQ ID NO:289-293中的任一项中所示的序列。
第二方面提供了一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：
(a)向所述受试者施用过继性细胞疗法组合物；以及
(b)同时或依次向所述受试者施用抗CD39抗体或其免疫活性片段，
其中所述方法包括在(b)之前执行(a)、在(a)之前执行(b)、同时执行(a)和(b)或其组合。在一些实施例中，所述方法进一步包括施用所述过继性细胞疗法组合物，以及在执行(b)之前等待所述组合物的细胞迁移到所述受试者的靶细胞或组织。在一些实施例中，步骤(b)进一步包括按剂量时间表施用所述抗CD39抗体或其免疫活性片段。
在一些实施例中，所述剂量时间表包括每周、每月两次、每月或每两个月施用所述抗CD39抗体或其免疫活性片段。在一些实施例中，所述方法进一步包括施用所述过继性细胞疗法组合物的至少一个另外的步骤。
在一些实施例中，所述过继性细胞疗法包括TIL疗法、TCR疗法和/或CAR疗法，或由其组成。
在一些实施例中，所述过继性细胞疗法组合物包括NK细胞、T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、PBMC、αβT细胞、γδT细胞、调节性T细胞、NK T细胞或其组合。在一些实施例中，所述过继性细胞疗法组合物包括表达异源TCR和/或CAR的经工程化的细胞。
在一些实施例中，所述经工程化的细胞表达CAR，所述CAR包括与TAA特异性结合的胞外结合部分。在一些实施例中，所述TAA为B细胞抗原。在一些实施例中，所述CAR包括抗CD19结合部分。在一些实施例中，所述TAA为黑色素瘤抗原。在一些实施例中，所述黑色素瘤抗原为gp100。
在一些实施例中，所述CAR包括胞外结合部分、跨膜结构域和触发淋巴细胞的激活和/或增殖的胞内结构域。在一些实施例中，所述胞内结构域包括CD3ζ信号传导结构域。在一些实施例中，所述CAR进一步包括至少一个共刺激结构域或共刺激结构域与其它共刺激结构域和/或抑制结构域的组合。在一些实施例中，所述CAR包括CD28或4-1BB共刺激结构域。
在一些实施例中，所述经工程化的细胞表达所述异源TCR。在一些实施例中，所述异源TCR与TAA特异性结合。在一些实施例中，所述TAA为黑色素瘤抗原。在一些实施例中，所述TAA为gp100。在一些实施例中，所述异源TCR为pmel-1 TCR。
在一些实施例中，所述与CD39结合的抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH和/或所述VL一起包括以下中的1者、2者、3者、4者、5者或6者：
(a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:1-21或SEQ ID NO:259-263中的任一项中所示的序列；
(b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:24-42或SEQ ID NO:265-269中的任一项中所示的序列；
(c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:45-72或SEQ ID NO:271-275中的任一项中所示的序列；
(d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:75-89或SEQ ID NO:277-281中的任一项中所示的序列；
(e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:92-107或SEQ ID NO:283-287中的任一项中所示的序列；以及
(f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:110-135SEQ ID NO:289-293中的任一项中所示的序列。
第三方面提供了一种产生过继性细胞疗法组合物的方法，所述方法包括：
(a)提供第一细胞群体；以及
(b)在足以产生用于过继性细胞疗法的治疗有效量的细胞的条件下在存在抗CD39抗体或其免疫活性片段的情况下培养所述第一细胞群体。在一些实施例中，所述第一细胞群体包括从需要过继性细胞疗法治疗的受试者获得的细胞。在一些实施例中，所述第一细胞群体包括从供体受试者或细胞系获得的细胞，并且所述过继性细胞疗法组合物包括所产生的用于治疗接受者受试者的细胞。在一些实施例中，所述过继性细胞疗法包括TIL疗法、TCR疗法和/或CAR疗法，或由其组成。
在一些实施例中，所述方法进一步包括对所述第一细胞群体或其一部分进行工程化，和/或对第二细胞群体或其一部分进行工程化，其中所述第二细胞群体是通过在步骤(b)之前或期间扩增所述第一细胞群体产生的，其中对所述第一群体进行工程化和/或对所述第二群体进行工程化包括对所述细胞进行基因修饰以表达CAR或异源TCR。
在一些实施例中，所述抗CD39抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH和/或所述VL一起包括以下中的1者、2者、3者、4者、5者或6者：
(a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:1-21或SEQ ID NO:259-263中的任一项中所示的序列；
(b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:24-42或SEQ ID NO:265-269中的任一项中所示的序列；
(c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:45-72或SEQ ID NO:271-275中的任一项中所示的序列；
(d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:75-89或SEQ ID NO:277-281中的任一项中所示的序列；
(e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:92-107或SEQ ID NO:283-287中的任一项中所示的序列；以及
(f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:110-135或SEQ ID NO:289-293中的任一项中所示的序列。
在一些实施例中，所述癌症为实体癌。在一些实施例中，所述癌症为血液癌。在一些实施例中，所述癌症选自由以下组成的组：转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、黑色素瘤、肾细胞癌、转移性皮肤鳞状细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)以及具有DNA错配修复缺陷或高微卫星不稳定性状态的不可切除的或转移性实体瘤。在一些实施例中，所述受试者为人类受试者。
附图说明
图1描绘了与CD39结合的抗体与如CAR-T疗法等过继性细胞疗法组合的表示。
图2描绘了在小鼠异种移植模型中用CAR-T细胞处理期间施用抗CD39抗体增加了血液中CD4+、CD8+和CD3+T细胞的百分比，如在捕获CAR-T细胞扩增期和持续期的多个研究时间点通过流式细胞术测量的。示出了来自个体的百分比，其中平均百分比指示±SEM。统计结果通过非配对的t检验确定(p*<0.05、p**<0.005、p***<0.001)。
图3描绘了在小鼠异种移植模型中用CAR-T细胞处理期间施用抗CD39抗体在第61天研究终止时增加了CD4+、CD8+和CD3+T细胞在外周器官中的移植，如通过流式细胞术测量的。示出了来自个体的百分比，其中平均百分比指示±SEM。统计结果通过非配对的t检验确定(p*<0.05、p**<0.005、p***<0.001)。
图4描绘了使用表达用CAR-T疗法与抗CD39抗体组合进行处理的组中的Raji肿瘤细胞的荧光素酶小鼠异种移植模型中的肿瘤负荷降低，如通过生物发光通量(p/s)定量的。(A)示出了所绘制的单独动物通量测量结果，并且(B)示出了几何组平均值±SEM通量测量结果。指示针对每个处理群体的如通过通量>5E7(p/s)确定的肿瘤复发：10/10未经处理的小鼠、6/10经CAR-T+经同种型对照处理的小鼠以及3/10 CAR-T+经历了肿瘤复发的抗CD39抗体)。
图5通过IVIS成像描绘了使用表达用CAR-T与抗CD39抗体组合进行处理的组中的Raji肿瘤细胞的荧光素酶小鼠异种移植模型的总体肿瘤负荷降低。由于接下来第14天的肿瘤负荷，从研究中移除了未经处理的小鼠，而在整个研究中对两个经CAR-T疗法处理的组中的小鼠进行成像。
图6描绘了在用使用黑色素瘤抗原特异性Pmel-1 CD8+T细胞进行的过继性细胞疗法与抗CD39抗体组合进行处理之后承载B1 6F10黑色素瘤肿瘤的小鼠的第7天免疫应答。(A)示出了过继地转移的抗原特异性CD8+T细胞(顶部)和内源CD8+T细胞(底部)在淋巴结中的抗原呈递位点处的增殖通过用抗CD39抗体进行处理得到增强，如通过Ki67染色测量的。(B)示出了过继地转移的抗原特异性CD8+T细胞(顶部)和内源CD8+T细胞(底部)在淋巴结中的早期激活通过用抗CD39抗体进行处理得到改进，如通过CD39染色测量的。
图7描绘了在第35天研究终止时，接受用抗CD39抗体结合用黑色素瘤抗原特异性Pmel-1 CD8+T细胞进行的过继性细胞疗法组合进行的处理的小鼠的抗原特异性CD8+T细胞和内源CD8+T细胞的耗竭减少，如通过CD39在(A)淋巴结(LN)和(B)脾脏(SP)中的表达测量的。
具体实施方式
本文提供了涉及对CD39具有结合特异性的抗体和过继性细胞疗法的组合疗法。
定义
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语、符号和其它科学术语旨在具有本领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或易于参考，本文定义了具有通常理解的含义的术语，并且本文中包含此类定义不一定理解为表示与本领域通常理解的含义相比的差异。本文所述或所引用的技术和程序总体上被本领域的技术人员充分理解并通常用于使用常规方法，例如，以下中描述的分子克隆方法：Sambrook等人,《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)》第4版.(2014)纽约冷泉港的冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY)。在适当时，除非另外指出，否则涉及使用可商购获得的试剂盒和试剂的程序总体上根据制造商定义的方案和/或参数执行。
如本文所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物。
术语“约”指示并涵盖所指示的值以及高于和低于所述值的范围。在某些实施例中，术语“约”指示指定值±10％、±5％或±1％。在某些实施例中，术语“约”指示指定值±所述值的一个标准偏差。
术语“其组合”包含所述术语所指代的元件的每种可能组合。
术语“CD39”和“分化簇39”在本文中可互换使用。CD39也被称为外核苷三磷酸二磷酸水解酶-1(基因：ENTPDJ；蛋白质：NTPD酶1，参见www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/953)。CD39还被称为ATPD酶和SPG64。以上所示的术语中的每个术语可以互换使用。除非另外指明，否则所述术语包含人CD39的由细胞天然表达或由用CD39基因转染的细胞表达的任何变体、同种型和物种同源物。在一些实施例中，CD39蛋白包含鼠CD39。在一些实施例中，CD39蛋白包含食蟹猴CD39。
术语“免疫球蛋白”是指一类结构相关的蛋白，其通常包括两对多肽链：一对轻(L)链和一对重(H)链。在完整免疫球蛋白中，这些链中的所有四条链都通过二硫键互连。免疫球蛋白的结构已经被很好地表征。参见例如，Paul,《基础免疫学(FundamentalImmunology)》第7版,第5章(2013)宾夕法尼亚州费城的利平科特威廉姆斯和威尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA)。简而言之，每个重链典型地包括重链可变区(VH)和重链恒定区(CH)。重链恒定区典型地包括三个结构域：CH1、CH2和CH3。每个轻链典型地包括轻链可变区(VL)和轻链恒定区。轻链恒定区典型地包括一个结构域，缩写为CL。
术语“过继性细胞疗法”是指其中向受试者施用免疫细胞以帮助所述受试者对抗如癌症或病毒感染等疾病的免疫疗法。在癌症疗法中，例如，从受试者的自身血液(或从供体的血液)或肿瘤组织中提取T细胞，使其大量生长，并且然后送回到受试者体内以帮助受试者对抗癌症。过继性细胞疗法的类型包含肿瘤浸润淋巴细胞(“TIL”)疗法、T细胞受体(“TCR”)疗法和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)疗法。
“肿瘤浸润淋巴细胞(“TIL”)疗法”或“TIL疗法”是指作为过继性细胞疗法的使用位于肿瘤中或附近并且能够识别所述肿瘤的淋巴细胞的免疫疗法。在TIL疗法中，将位于肿瘤中或附近的淋巴细胞，如T细胞分离并且然后用使所述细胞迅速大量生长的物质进行治疗。然后将这些淋巴细胞送回到受试者。
“T细胞受体疗法”或“TCR疗法”是指涉及将受试者或供体的T细胞或免疫细胞工程化成表达特定或特异性T细胞受体或TCR的一种类型的过继性细胞疗法。
“嵌合抗原受体T细胞疗法”或“CAR-T疗法”是指将T细胞受体的一个或多个部分改变为胞外结合部分，如抗体或抗体片段的过继性细胞疗法。如抗体或抗体片段等胞外结合部分可以靶向到肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)。
术语“抗体”描述了一种类型的免疫球蛋白分子并且在此以其最广泛的意义使用。抗体具体地包含完整抗体(例如，完整免疫球蛋白)和抗体片段。抗体包括至少一个抗原结合结构域。抗原结合结构域的一个实例是通过VH-VL二聚体形成的抗原结合结构域。
VH和VL区可以进一步细分为高可变性的区(“高变区(HVR)”；也被称为散布有更保守的区的“互补决定区”(CDR))。更保守的区被称为框架区(FR)。每个VH和VL总体上包括按以下顺序(从N末端到C末端)布置的三个CDR和四个FR：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。CDR参与抗原结合并且赋予对抗体的抗原特异性和结合亲和力。参见Kabat等人,《具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)》第5版(1991)马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院公共卫生署(Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD)，所述文献通过引用以其整体并入。
来自任何脊椎动物物种的轻链可以基于恒定结构域的序列而被分配到被称为κ和λ的两种类型之一。
来自任何脊椎动物物种的重链可以被分配到以下五种不同类别(或同种型)之一：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。这些类别还分别被命名为α、δ、ε、γ和μ。IgG和IgA类别基于序列和功能的差异被进一步分为亚类。人表达以下亚类：IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。
CDR的氨基酸序列边界可以由本领域的技术人员之一使用许多已知编号方案中的任何编号方案来确定，包含以下中描述的那些：Kabat等人,同上(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani等人,1997,《分子生物学杂志(J Mol.Biol.)》,273:927-948(“Chothia”编号方案)；MacCallum等人,1996,《分子生物学杂志》262:732-745(“Contact”编号方案)；Lefranc等人,《发展竞争免疫学(Dev.Comp.Immunol.)》,2003,27:55-77(“IMGT”编号方案)；以及Honegge和Plückthun,《分子生物学杂志》,2001,309:657-70(“AHo”编号方案)，所述文献中的每个文献通过引用以其整体并入。
表1提供了通过Kabat和Chothia方案鉴定的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的位置。对于CDR-H1，残基编号使用Kabat和Chothia编号方案两者提供。
除非另外指出，否则本文中用于鉴定特定CDR的编号方案为Kabat编号方案。具有Chothia编号方案的变体和等效抗体旨在处于本发明的范围内。
表1.CDR中根据Kabat和Chothia编号方案的残基。
Figure BDA0003888310370000091
Figure BDA0003888310370000101
*当使用Kabat编号惯例进行编号时，CDR-H1的C末端根据CDR的长度在H32与H34之间变化。
当提及抗体重链恒定区中的残基时，通常使用“EU编号方案”(例如，Kabat等人,同上中报告的)。除非另有说明，否则EU编号方案用于指本文所述的抗体重链恒定区中的残基。
“抗体片段”包括完整抗体的一部分，如完整抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段包含，例如，Fv片段、Fab片段、F(ab')2片段、Fab'片段、scFv(sFv)片段和scFv-Fc片段。
“Fv”片段包括一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的非共价连接的二聚体。
除重链可变结构域和轻链可变结构域外，“Fab”片段包括轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab片段可以，例如，通过全长抗体的木瓜蛋白酶消化来产生。
“F(ab')2”片段含有在铰链区附近通过二硫键连接的两个Fab'片段。F(ab')2片段可以通过，例如，完整抗体的胃蛋白酶消化产生。F(ab')片段可以，例如，通过用β-巯基乙醇进行处理而解离。
“单链Fv”或“sFv”或“scFv”抗体片段在单个多肽链中包括VH结构域和VL结构域。VH和VL通常通过肽连接子连接。参见Plückthun A.(1994).来自大肠杆菌的抗体(Antibodiesfrom Escherichia coli.)于Rosenberg M.&Moore G.P.(编辑),《单克隆抗体的药理学(The Pharmacology of Monoclonal Antibodies)》第113卷(第269-315页).纽约的斯普林格出版社(Springer-Verlag)中，所述文献通过引用以其整体并入。“scFv-Fc”片段包括与Fc结构域连接的scFv。例如，Fc结构域可以与scFv的C末端连接。根据scFv中可变结构域的朝向(即，VH-VL或VL-VH)，Fc结构域可以跟随VH或VL。可以使用本领域已知或本文描述的任何合适的Fc结构域。
术语“单克隆抗体”是指来自基本上均质的抗体群体的抗体。基本上均质的抗体群体包括基本上相似并且与相同表位结合的抗体，但通常可能在单克隆抗体产生过程期间出现的变体除外。此类变体通常仅少量存在。单克隆抗体通常通过包含从多种抗体中选择单个抗体的过程来获得。
例如，选择过程可以是从多个克隆中选择独特克隆，如一池杂交瘤克隆、噬菌体克隆、酵母克隆、细菌克隆或其它重组DNA克隆。选定抗体可以进一步改变，例如，以改善对靶标的亲和力(“亲和力成熟”)，以使抗体人源化，以改善其在细胞培养物中的产生和/或以降低其在受试者体内的免疫原性。
术语“嵌合抗体”是指其中重链和/或轻链的一部分源自特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分源自不同来源或物种的抗体。
非人抗体的“人源化”形式是含有源自非人抗体的最小序列的嵌合抗体。人源化抗体通常是其中来自一个或多个CDR的残基被来自非人抗体(供体抗体)的一个或多个CDR的残基替代的人免疫球蛋白(接受者抗体)。供体抗体可以是任何合适的非人抗体，如具有期望特异性、亲和力或生物学效应的小鼠、大鼠、兔、鸡或非人灵长类动物抗体。在一些情况下，接受者抗体的选定框架区残基被来自供体抗体的对应框架区残基替代。人源化抗体还可以包括不存在于接受者抗体或供体抗体中的残基。可以进行这种修饰以进一步改进抗体功能。对于另外的细节，参见Jones等人,《自然(Nature)》,1986,321:522-525；Reichmann等人,《自然》,1988,332:323-329；以及Presta,《当代结构生物学评论(Curr.Op.Struct.Biol.)》,1992,2:593-596，所述文献中的每个文献通过引用以其整体并入。
“人抗体”是具有与通过人或人细胞产生的或源自利用人抗体库或人抗体编码序列(例如，从人来源获得或新发设计的)的非人来源的抗体的氨基酸序列相对应的氨基酸序列的抗体。人抗体具体地不包括人源化抗体。
“分离的抗体”是已经从其天然环境的组分中分离和/或回收的抗体。天然环境的组分可以包含酶、激素和其它蛋白质或非蛋白质物质。在一些实施例中，分离的抗体例如通过使用旋转杯测序仪被纯化到足以获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度。在一些实施例中，分离的抗体在还原或非还原条件下，在通过考马斯(Coomassie)蓝或银染色进行检测的情况下通过凝胶电泳(例如，SDS-PAGE)被纯化到均质。分离的抗体包含在重组细胞内原位的抗体，因为抗体的天然环境中的至少一种组分不存在。在一些实施例中，分离的抗体通过至少一个纯化步骤制备。
“亲和力”是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合伴侣(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另外指示，否则如本文所使用的，“结合亲和力”是指反映结合对的成员(例如，抗体与抗原)之间的1:1相互作用的固有结合亲和力。分子X对其伴侣Y的亲和力通常可以由解离常数(KD)表示。亲和力可以通过本领域已知的常见方法来测量，包含本文所描述的那些方法。亲和力可以，例如，使用表面等离子体共振(SPR)技术，如
Figure BDA0003888310370000111
仪器来确定。
关于抗体与靶分子的结合，术语“结合(binding)”或“与特定抗原(例如，多肽靶)或特定抗原上的表位结合(binds to)”是指在测量上与非选择性相互作用不同的结合。例如，结合可以通过与对照分子的结合相比确定分子的结合来测量。结合也可以通过与类似于靶标，如过量的未标记的靶标的对照分子的竞争来确定。在那种情况下，如果标记的靶标与探针的结合被过量的未标记的靶标竞争性地抑制，则表明结合。
多肽序列与参考序列之间的“同一性”百分比被定义为在比对序列并引入空位(如有必要的话)以实现最大序列同一性百分比之后，多肽序列中与参考序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。出于确定氨基酸序列同一性百分比的目的进行的比对可以以处于本领域的技术内的各种方式来实现，例如，使用可公开获得的计算机软件，如BLAST、BLAST-2、ALIGN、MEGALIGN(DNASTAR)、CLUSTALW或CLUSTAL OMEGA软件。本领域的技术人员可以确定用于比对序列的适当参数，包含在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。
“保守取代”或“保守氨基酸取代”是指用一种或多种化学或功能相似的氨基酸取代一种或多种氨基酸。提供相似氨基酸的保守取代表是本领域众所周知的。具有此类取代的多肽序列被称为“经保守修饰的变体”。此类经保守修饰的变体除了并且不包括多态性变体、种间同源物和等位基因。举例来说，以下组的氨基酸被视为是彼此的保守取代。
酸性残基 D和E
碱性残基 K、R和H
亲水性不带电残基 S、T、N和Q
脂肪族不带电残基 G、A、V、L和I
非极性不带电残基 C、M和P
芳香族残基 F、Y和W
Figure BDA0003888310370000121
组1 A、S和T
组2 D和E
组3 N和Q
组4 R和K
组5 I、L和M
组6 F、Y和W
组A A和G
组B D和E
组C N和Q
组D R、K和H
组E I、L、M、V
组F F、Y和W
组G S和T
组H C和M
例如，另外的保守取代可以在例如Creighton，《蛋白质：结构与分子性质(Proteins：Structures and Molecular Properties)》第2版.(1993)纽约州纽约市的W.H.弗里曼公司(W.H.Freeman&Co.，New York，NY)中找到。通过在亲本抗体中进行氨基酸残基的一个或多个保守取代而产生的抗体被称为“经保守修饰的变体”。
术语“氨基酸”是指二十种常见的天然存在的氨基酸。天然存在的氨基酸包含丙氨酸(Ala；A)、精氨酸(Arg；R)、天冬酰胺(Asn；N)、天冬氨酸(Asp；D)、半胱氨酸(Cys；C)、谷氨酸(Glu；E)、谷氨酰胺(Gln；Q)、甘氨酸(Gly；G)、组氨酸(His；H)、异亮氨酸(Ile；I)、亮氨酸(Leu；L)、赖氨酸(Lys；K)、甲硫氨酸(Met；M)、苯丙氨酸(Phe；F)、脯氨酸(Pro；P)、丝氨酸(Ser；S)、苏氨酸(Thr；T)、色氨酸(Trp；W)、，酪氨酸(Tyr；Y)和缬氨酸(Val；V)。
“抗原”是指可以通过抗体或抗体片段特异性结合的结构。
“TAA”、“肿瘤相关抗原”或“肿瘤抗原”是指在肿瘤细胞中产生的抗原。TAA是有用的肿瘤标记物并且是在癌症疗法中用作抗原的候选物。
“TSA”或“肿瘤特异性抗原”是指肿瘤细胞特有的抗原。
“单核细胞”是指一种类型的白细胞。单核细胞可以分化为巨噬细胞和骨髓谱系依赖性树突状细胞。
“巨噬细胞”是指吞噬和消化细胞碎屑、微生物和在其表面上不具有某些识别蛋白的癌细胞的一种类型的白细胞。吞噬的过程被称为吞噬作用。巨噬细胞还在先天免疫中发挥关键作用，并且通过募集如淋巴细胞等其它免疫细胞来帮助启动适应性免疫。巨噬细胞作为抗原呈递物对T细胞很重要。巨噬细胞可以在增加和减少炎症方面发挥作用，其中增加炎症的那些巨噬细胞被称为M1巨噬细胞并且减少炎症的那些巨噬细胞被称为M2巨噬细胞。
“树突状细胞”是指免疫系统的抗原呈递细胞。除了其它方面，树突状细胞处理抗原物质并且将抗原物质在表面上呈递到免疫系统的T细胞。树突状细胞在先天免疫系统和适应性免疫系统中发挥作用。一旦被激活，树突状细胞就会迁移到淋巴结，在淋巴结处，树突状细胞与T细胞和B细胞相互作用以帮助塑造适应性免疫系统。
“淋巴细胞”是指脊椎动物的免疫系统中的一种类型的白细胞。淋巴细胞包含自然杀伤细胞、T细胞和B细胞。淋巴细胞是淋巴中存在的主要类型的细胞。
“NK细胞”、“自然杀伤细胞”、“K细胞”和“杀伤细胞”是指作为先天免疫系统的组分的淋巴细胞。NK细胞在肿瘤和病毒感染的细胞的宿主排斥中起主要作用。NK细胞具有细胞毒性，并且其细胞质中的小颗粒含有特殊蛋白质，如穿孔素和被称为颗粒酶的蛋白酶。NK细胞通常对干扰素或巨噬细胞来源的细胞因子反应活跃。
“T细胞”或“T淋巴细胞”是指在胸腺中发育并且在免疫应答中发挥中心作用的一种类型的淋巴细胞。T细胞可以通过细胞表面上存在T细胞受体与其它淋巴细胞区分开。
“TCR复合物”是指TCR、ζ链和CD3分子一起。
“T细胞受体”或“TCR”是指存在于T细胞的表面上的负责将抗原的片段识别为与主要组织相容性(MHC)复杂分子结合的肽的分子。T细胞受体是由两个亚基，即TCRα和TCRβ或TCRγ和TCRδ组成的异二聚体。当TCR与抗原和MHC接合时，T细胞通过信号转导被激活。
CD3 T细胞共受体帮助激活细胞毒性T细胞(CD8+天然T细胞)和T辅助细胞(CD4+天然T细胞)两者。CD3由蛋白质复合物组成。在哺乳动物中，所述复合物含有一个CD3γ链、一个CD3δ链和两个CD3ε链。CD3链与T细胞受体和ζ链(zeta链)缔合以产生激活信号。
“ζ链”或“CD3ζ信号传导结构域”或“CD3ζ”或“zeta链”或“T细胞表面识别糖蛋白CD3ζ链”或“CD247”是指在抗原识别与胞内信号转导通路关联中起重要作用的蛋白质。
“自然杀伤T细胞”或“NK T细胞”是指共享T细胞和自然杀伤细胞两者的性质的异质T细胞群组。
“B细胞”或“B淋巴细胞”是指小淋巴细胞亚型的一种类型的白细胞。其由于分泌抗体而在适应性免疫系统中活跃。其还呈递抗原并分泌细胞因子。与T细胞和NK细胞不同，B细胞在其细胞膜上表达B细胞受体。
“外周血单核细胞”或“PBMC”是指具有圆形细胞核的任何外周血细胞。外周血细胞包含例如淋巴细胞和单核细胞。
“外周血细胞”是指血液的细胞组分，其由如红血球等红细胞、如白血球等白细胞和血小板组成。外周血细胞存在于循环血液池内，并且未在淋巴系统、脾脏、肝脏或骨髓中隔离。
“刺激(stimulation)”或“刺激(stimulatory)”是指分子(即，刺激分子)的结合介导信号转导的事件。刺激分子是如T细胞等免疫细胞上的与抗原呈递细胞上的同源刺激配体或受体结合的分子。当存在于抗原呈递细胞(例如，树突状细胞、B细胞等)上时，刺激配体或受体可以与T细胞上的刺激配体或受体特异性结合，由此介导T细胞的初级应答，包含但不限于激活和启动免疫应答。刺激分子包含但不限于装载有肽的MHC分子、抗CD3抗体、抗CD28抗体或抗CD2抗体。
“共刺激信号”是指与刺激信号组合引起如增殖等T细胞或抗原呈递细胞应答以及对免疫应答的上调或下调的信号。
“共刺激分子”是指T细胞或抗原呈递细胞上与共刺激配体或受体结合并介导T细胞或抗原呈递细胞的如增殖等共刺激应答的同源结合伴侣。共刺激分子包含但不限于CD27、CD28、4-1BB、GITR、OX40、CD30、CD40、CD83、ICOS、LFA-1、CD2、TNFSF14、NKG2C和CD83。
“共刺激配体”是指与T细胞或抗原呈递细胞上的同源共刺激受体结合的分子，如T细胞或抗原呈递细胞上的分子。共刺激配体的结合提供了介导T细胞或抗原呈递细胞应答，包含增殖、激活或分化的信号。共刺激引入除了刺激信号之外的信号。共刺激配体可以包含但不限于CD7、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、4-1BB配体、OX40配体、诱导性共刺激配体(ICOS-L)、胞间粘附分子(ICAM)、CD30配体、CD40配体、CD70、CD83、淋巴毒素β受体、3/TR6、免疫球蛋白样、ILT3和与Toll配体受体结合的激动剂或抗体。
在某些实施例中，任何癌症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善受试者体内存在的癌症。在另一实施例中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包含改善至少一个物理参数，所述物理参数可能是受试者无法辨别的。在又另一实施例中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包含在物理上(例如，可辨别的症状稳定)或在生理上(例如，物理参数稳定)或两者上调理癌症。
术语“调理”和“预调理”是指通过例如给予受试者化学疗法来针对过继性细胞疗法准备受试者。调理包含但不限于减少内源淋巴细胞的数量，去除细胞因子宿(cytokinesink)，增加一种或多种稳态细胞因子或促炎因子的血清水平，增强调理后施用的T细胞的效应功能，增强抗原呈递细胞激活和/或可用性或其在T细胞疗法前的任何组合。
如本文所使用的，术语“受试者”意指哺乳动物受试者。示例性受试者包含但不限于人、猴子、狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、骆驼、鸟类、山羊和绵羊。在一些实施例中，受试者为人。在一些实施例中，受试者患有可以用本文提供的抗体治疗的癌症、自身免疫性疾病或病状、炎性疾病或病状和/或感染。在一些实施例中，受试者是疑似患有癌症、自身免疫性疾病或病状和/或急性感染和慢性感染的人。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”或“有效量”是指在施用于受试者时有效治疗癌症的抗体和/或过继性细胞疗法的量。在一些实施例中，治疗有效量包括每种抗体和/或过继性细胞疗法的示例性剂量或由其组成。在一些实施例中，治疗有效量包括根据临床终点确定用于实现应答的量或由其组成。在一些实施例中，临床终点包括客观应答率(ORR)、无进展存活(PFS)和/或实体瘤中的应答评估标准(“RECIST”)。
组合
本文提供了用于治疗癌症的过继性细胞疗法和抗体的组合。
第一方面提供了一种治疗组合物，其包括与CD39结合的抗体和过继性细胞疗法组合物。在一些实施例中，所述过继性细胞疗法包括TIL疗法、TCR疗法和/或CAR疗法，或由其组成。
在一些实施例中，所述过继性细胞疗法组合物包括免疫效应细胞或由其组成。在一些实施例中，所述免疫效应细胞包括NK细胞、T细胞、NKT细胞、树突状细胞、巨噬细胞、外周血单核细胞(PBMC)、αβT细胞、γδT细胞、调节性T细胞、NK T细胞或其组合，或由其组成。在一些实施例中，所述过继性细胞疗法组合物包括免疫效应细胞或由其组成，所述免疫效应细胞包括表达异源TCR和/或CAR的经工程化的细胞或由其组成。在一些实施例中，所述经工程化的细胞为T细胞。在一些实施例中，所述T细胞为CD8+T细胞。
在一些实施例中，所述经工程化的细胞表达CAR，所述CAR包括与肿瘤相关抗原(TAA)特异性结合的胞外结合部分。在一些实施例中，所述TAA为B细胞抗原。在一些实施例中，所述CAR包括抗CD19结合部分。在一些实施例中，所述TAA为黑色素瘤抗原。在一些实施例中，所述黑色素瘤抗原为gp100。
在一些实施例中，所述CAR包括胞外结合部分、跨膜结构域和触发淋巴细胞的激活和/或增殖的胞内结构域。在一些实施例中，所述胞内结构域包括CD3ζ信号传导结构域。在一些实施例中，所述CAR进一步包括至少一个共刺激结构域或共刺激结构域与其它共刺激结构域和/或抑制结构域的组合。在一些实施例中，所述CAR包括CD28或4-1BB共刺激结构域。
在一些实施例中，所述经工程化的细胞表达所述异源TCR。在一些实施例中，所述异源TCR与TAA特异性结合。在一些实施例中，所述TAA为黑色素瘤抗原。在一些实施例中，TAA为gp100。在一些实施例中，所述异源TCR为pmel-1 TCR。
在一些实施例中，所述与CD39结合的抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH和/或所述VL一起包括以下中的1者、2者、3者、4者、5者或6者：
(a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:1-21或SEQ ID NO:259-263中的任一项中所示的序列；
(b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:24-42或SEQ ID NO:265-269中的任一项中所示的序列；
(c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:45-72或SEQ ID NO:271-275中的任一项中所示的序列；
(d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:75-89或SEQ ID NO:277-281中的任一项中所示的序列；
(e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:92-107或SEQ ID NO:283-287中的任一项中所示的序列；以及
(f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:110-135或SEQ ID NO:289-293中的任一项中所示的序列。
第二方面提供了一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：
(a)向所述受试者施用过继性细胞疗法组合物；以及
(b)同时或依次向所述受试者施用抗CD39抗体或其免疫活性片段，
其中所述方法包括在(b)之前执行(a)、在(a)之前执行(b)、同时执行(a)和(b)或其组合。在一些实施例中，所述方法包括施用所述过继性细胞疗法组合物，以及在执行(b)之前等待所述组合物的细胞迁移到所述受试者的靶细胞或组织。在一些实施例中，步骤(b)包括按剂量时间表施用所述抗CD39抗体或其免疫活性片段。
在一些实施例中，所述剂量时间表包括每周、每月两次、每月或每两个月施用所述抗CD39抗体或其免疫活性片段。在一些实施例中，所述方法进一步包括施用所述过继性细胞疗法组合物的至少一个另外的步骤。在一些实施例中，所述过继性细胞疗法包括TIL疗法、TCR疗法和/或CAR疗法，或由其组成。
在一些实施例中，所述过继性细胞疗法组合物包括NK细胞、T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、PBMC、aβT细胞、γδT细胞、调节性T细胞、NK T细胞或其组合。在一些实施例中，所述过继性细胞疗法组合物包括表达异源TCR和/或CAR的经工程化的细胞。在一些实施例中，所述经工程化的细胞为T细胞。在一些实施例中，所述T细胞为CD8+T细胞。
在一些实施例中，所述经工程化的细胞表达CAR，所述CAR包括与TAA特异性结合的胞外结合部分。在一些实施例中，所述TAA为B细胞抗原。在一些实施例中，所述CAR包括抗CD19结合部分。在一些实施例中，所述TAA为黑色素瘤抗原。在一些实施例中，所述黑色素瘤抗原为gp100。
在一些实施例中，所述CAR包括所述胞外结合部分、跨膜结构域和触发淋巴细胞的激活、持续、存活和/或增殖的胞内结构域。在一些实施例中，所述胞内结构域包括CD3信号传导结构域。在一些实施例中，所述CAR进一步包括至少一个共刺激结构域或共刺激结构域与其它共刺激结构域和/或抑制结构域的组合。在一些实施例中，所述CAR包括CD28或4-1BB共刺激结构域。
在一些实施例中，所述经工程化的细胞表达所述异源TCR。在一些实施例中，所述异源TCR与TAA特异性结合。在一些实施例中，所述TAA为黑色素瘤抗原。在一些实施例中，所述TAA为gp100。在一些实施例中，所述异源TCR为pmel-1TCR。
在一些实施例中，所述与CD39结合的抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH和/或所述VL一起包括以下中的1者、2者、3者、4者、5者或6者：
(a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:1-21或SEQ ID NO:259-263中的任一项中所示的序列；
(b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:24-42或SEQ ID NO:265-269中的任一项中所示的序列；
(c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:45-72或SEQ ID NO:271-275中的任一项中所示的序列；
(d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:75-89或SEQ ID NO:277-281中的任一项中所示的序列；
(e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:92-107或SEQ ID NO:283-287中的任一项中所示的序列；以及
(f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:110-135或SEQ ID NO:289-293中的任一项中所示的序列。
第三方面提供了一种产生过继性细胞疗法组合物的方法，所述方法包括：
(a)提供第一细胞群体；以及
(b)在足以产生用于过继性细胞疗法的治疗有效量的细胞的条件下在存在抗CD39抗体或其免疫活性片段的情况下培养所述第一细胞群体。在一些实施例中，所述第一细胞群体包括从需要过继性细胞疗法治疗的受试者(或供体)获得的细胞。在一些实施例中，所述第一细胞群体包括从供体受试者获得的细胞，并且所述过继性细胞疗法组合物包括所产生的用于治疗接受者受试者的细胞。在一些实施例中，所述过继性细胞疗法包括TIL疗法、TCR疗法和/或CAR疗法，或由其组成。
在一些实施例中，所述方法进一步包括对所述第一细胞群体或其一部分进行工程化，和/或对第二细胞群体或其一部分进行工程化，其中所述第二细胞群体是通过在步骤(b)之前或期间扩增所述第一细胞群体产生的，其中所述对所述第一细胞群体和/或所述第二细胞群体进行工程化包括对所述细胞进行基因修饰以表达CAR或异源TCR。
在一些实施例中，所述抗CD39抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH和/或所述VL一起包括以下中的1者、2者、3者、4者、5者或6者：
(a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:1-21或SEQ ID NO:259-263中的任一项中所示的序列；
(b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:24-42或SEQ ID NO:265-269中的任一项中所示的序列；
(c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:45-72或SEQ ID NO:271-275中的任一项中所示的序列；
(d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:75-89或SEQ ID NO:277-281中的任一项中所示的序列；
(e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:92-107或SEQ ID NO:283-287中的任一项中所示的序列；以及
(f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:110-135或SEQ ID NO:289-293中的任一项中所示的序列。
CD39抗体的CDR-H1+CDR-H2+CDR-H3区域
在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括VH序列，所述VH序列包括：CDR-H1序列，所述CDR-H1序列包括选自SEQ ID NO:1-21或SEQ ID NO:259-263的序列、由其组成或基本上由其组成；CDR-H2序列，所述CDR-H2序列包括选自SEQ ID NO:24-42或SEQ ID NO:265-269的序列、由其组成或基本上由其组成；以及CDR-H3序列，所述CDR-H3序列包括选自SEQ IDNO:45-72或SEQ ID NO:271-275的序列、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-H1序列、CDR-H2序列和CDR-H3序列均来自本公开中提供的单个说明性VH序列。例如，在一些实施例中，CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3均来自选自SEQ ID NO:138-177或SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:299、SEQ ID NO:303、SEQ ID NO:307或SEQ ID NO:311的单个说明性VH序列。
在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括VH序列，所述VH序列包括：CDR-H1序列，所述CDR-H1序列包括SEQ ID NO:2；CDR-H2序列，所述CDR-H2序列包括SEQ ID NO:25；以及CDR-H3序列，所述CDR-H3序列包括SEQ ID NO:46。
CD39抗体的VH序列
在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括VH序列，所述VH序列包括选自SEQ ID NO:138-177或SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:299、SEQ ID NO:303、SEQ ID NO:307或SEQ ID NO:311的序列、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括VH序列，所述VH序列包括SEQ ID NO:139的序列、由其组成或基本上由其组成。
CD39抗体的CDR-L1+CDR-L2+CDR-L3区域
在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括VL序列，所述VL序列包括：CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括选自SEQ ID NO:75-89或SEQ ID NO:277-281的序列、由其组成或基本上由其组成；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括选自SEQ ID NO:92-107或SEQ ID NO:283-287的序列、由其组成或基本上由其组成；以及CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括选自SEQ IDNO:110-135或SEQ ID NO:289-293的序列、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，CDR-L1序列、CDR-L2序列和CDR-L3序列均来自本公开中提供的单个说明性VL序列。例如，在一些实施例中，CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3均来自选自SEQ ID NO:180-209或SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:308或SEQ ID NO:312的单个说明性VL序列。在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括VL序列，所述VL序列包括：CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:76；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:93；以及CDR-L3序列，所述CDR-L3序列包括SEQ ID NO:111。
CD39抗体的VL序列
在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括VL序列，所述VL序列包括选自SEQ ID NO:180-209或SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:308或SEQ ID NO:312中的任一项的序列、由其组成或基本上由其组成。在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括VL序列，所述VL序列包括SEQ ID NO:181、由其组成或基本上由其组成。
CD39抗体的VH–VL对
在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括VH序列和VL序列。在一些实施例中，VH序列是包括SEQ ID NO:138-177或SEQ ID NO:295、SEQ ID NO:299、SEQ ID NO:303、SEQ IDNO:307或SEQ ID NO:311中的任一项、由其组成或基本上由其组成的VH序列，并且VL序列是包括SEQ ID NO:180-209或SEQ ID NO:296、SEQ ID NO:300、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:308或SEQ ID NO:312中的任一项、由其组成或基本上由其组成的VL序列。在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括VH序列和VL序列，所述VH序列包括SEQ ID NO:139，所述VL序列包括SEQ ID NO:181。
CD39抗体的CDR-H1+CDR-H2+CDR-H3+CDR-L1+CDR-L2+CDR-L3
在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由其组成，其中所述VH和/或所述VL一起包括以下中的1者、2者、3者、4者、5者或6者：
(a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:1-21或SEQ ID NO:259-263中的任一项中所示的序列；
(b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:24-42或SEQ ID NO:265-269中的任一项中所示的序列；
(c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:45-72或SEQ ID NO:271-275中的任一项中所示的序列；
(d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:75-89或SEQ ID NO:277-281中的任一项中所示的序列；
(e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:92-107或SEQ ID NO:283-287中的任一项中所示的序列；以及
(f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:110-135或SEQ ID NO:289-293中的任一项中所示的序列。
在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括VH序列和VL序列，所述VH序列包括：CDR-H1序列，所述CDR-H1序列包括SEQ ID NO:2；CDR-H2序列，所述CDR-H2序列包括SEQ ID NO:25；以及CDR-H3序列，所述CDR-H3序列包括SEQ ID NO:46，所述VL序列包括：CDR-L1序列，所述CDR-L1序列包括SEQ ID NO:76；CDR-L2序列，所述CDR-L2序列包括SEQ ID NO:93；以及CDR-L3序列SEQ ID NO:111。
HC+LC
在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括由HC序列组成的一个或多个重链和由LC序列组成的一个或多个轻链，或由其组成。在一些实施例中，与CD39结合的抗体包括由HC序列组成的两个相同重链和由LC序列组成的两个相同轻链，或由其组成。
在一些实施例中，与CD39结合的抗体的HC序列为包括以下中的任一项、由其组成或基本上由其组成的HC序列：SEQ ID NO:212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、232、234、236、238、240、242、244、246、248、250、252、254、297、301、305、309、313，并且与CD39结合的抗体的LC序列为包括以下中的任一项、由其组成或基本上由其组成的LC序列：SEQ ID NO:213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、233、235、237、239、241、243、245、247、249、251、253、255、298、302、306、310、314。在一些实施例中，与CD39结合的抗体的HC序列是由SEQ ID NO:212组成的HC序列，并且LC序列是由SEQ ID NO:213组成的LC序列。
CD39抗体的糖基化变体
在某些实施例中，本发明的抗体可以被改变成增加、减少或消除其糖基化的程度。多肽的糖基化典型地是“N-连接的”或“O连接的”。
“N连接的”糖基化是指碳水化合物部分与天冬酰胺残基的侧链的连接。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸是用于碳水化合物部分与天冬酰胺侧链的酶连接的识别序列，其中X是除脯氨酸之外的任何氨基酸。因此，多肽中的这些三肽序列中任一序列的存在产生了潜在糖基化位点。
“O连接的”糖基化是指糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖之一与羟基氨基酸，最通常地丝氨酸或苏氨酸连接，但也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。
针对抗体的N连接的糖基化位点的添加或缺失可以通过改变氨基酸序列使得产生或去除上述三肽序列中的一个或多个序列来实现。O连接的糖基化位点的添加或缺失可以通过抗体的序列中的一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基的添加、缺失或取代或一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基对抗体的序列的添加、缺失或取代(视情况而定)来实现。
在某些实施例中，抗体是糖基化的。在某些实施例中，所述抗体是去糖基化的。碳水化合物可以通过标准技术去除。在某些实施例中，所述抗体例如通过在未糖基化的系统中表达而是无糖基化的。
CD39抗体的制备
抗原制备
用于产生抗体的CD39抗原可以是完整的CD39或CD39的片段。完整的CD39或CD39的片段可以呈分离的蛋白质的形式或者可以通过细胞表达。本领域的技术人员将理解如何制备CD39抗原，无论所述抗原是完整的还是片段。可以如WO/2019/027935中所示的制备抗原，所述专利通过引用以其整体并入本文。可用于产生抗体的其它形式的CD39对本领域的技术人员来说将是显而易见的。
CD39单克隆抗体
在一些实施例中，与CD39结合的抗体是单克隆抗体。单克隆抗体可以例如使用Kohler等人,《自然》,1975,256:495-497中首次描述的杂交瘤方法和/或通过重组DNA方法(参见例如，美国专利第4,816,567号)获得。单克隆抗体还可以例如使用基于噬菌体或酵母的文库获得。参见例如，美国专利第8,258,082号和第8,691,730号。
在杂交瘤方法中，使小鼠或其它合当的宿主动物获得免疫以诱发产生或能够产生将与用于免疫接种的蛋白质特异性结合的抗体的淋巴细胞。可替代地，淋巴细胞可以在体外获得免疫。然后，使用如聚乙二醇等合适的融合剂使淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合，以形成杂交瘤细胞。参见Goding J.W.,《单克隆抗体：理论与实践(Monoclonal Antibodies:Principles and Practice)》第3版.(1986)加利福尼亚州圣地亚哥的学术出版社(Academic Press,San Diego,CA)。
将杂交瘤细胞接种在合适的培养基中并使杂交瘤细胞在所述培养基中生长，所述培养基含有抑制未融合的、亲本骨髓瘤细胞的生长或存活的一种或多种物质。例如，如果亲本骨髓瘤细胞缺乏酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT或HPRT)，则杂交瘤的培养基典型地将包含次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT培养基)，所述培养基的物质阻止HGPRT缺陷型细胞生长。
有用的骨髓瘤细胞是高效融合、支持所选定抗体产生细胞稳定地高水平地产生抗体的那些骨髓瘤细胞，并且是敏感培养基条件，如HAT培养基的存在或不存在。在这些中，优选的骨髓瘤细胞系是鼠骨髓瘤细胞系，如源自MOP-21和MC-11小鼠肿瘤的那些细胞系(可从加利福尼亚州圣地亚哥的Salk研究所细胞分配中心(Salk Institute Cell DistributionCenter,San Diego,CA)获得)，以及SP-2或X63-Ag8-653细胞(可从马里兰州罗克维尔的美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection,Rockville,MD)获得)。还已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系。参见例如，Kozbor,《免疫学杂志(J.Immunol.)》,1984,133:3001。
在鉴定出产生期望特异性、亲和力和/或生物活性的抗体的杂交瘤细胞之后，可以通过有限的稀释程序对选定克隆进行亚克隆，并且使其通过标准方法生长。参见Goding,同上。用于此目的的合适的培养基包含，例如，D-MEM或RPMI-1640培养基。另外，杂交瘤细胞可以作为腹水瘤在动物中体内生长。
编码单克隆抗体的DNA可以使用常规程序(例如，通过使用能够与编码单克隆抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)容易地分离和测序。因此，杂交瘤细胞可以用作编码具有期望性质的抗体的DNA的有用来源。在分离后，可以将DNA放入到表达载体中，然后转染到如细菌(例如，大肠杆菌)、酵母(例如，酵母属(Saccharomyces)或毕赤酵母属(Pichia sp.))、COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或另外不产生抗体的骨髓瘤细胞等宿主细胞中，以产生单克隆抗体。
CD39人源化抗体
人源化抗体可以通过用对应人抗体序列替代单克隆抗体的结构部分中的大部分或全部来产生。结果，产生了杂交分子，其中仅抗原特异性可变或CDR由非人序列构成。用于获得人源化抗体的方法包含描述于以下中的方法：例如，Winter和Milstein,《自然》,1991,349:293-299；Rader等人,《美国国家科学院院刊(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)》,1998,95:8910-8915；Steinberger等人,《生物化学杂志(J Biol.Chem.)》,2000,275:36073-36078；Queen等人,《美国国家科学院院刊》,1989,86:10029-10033；以及美国专利第5,585,089号、第5,693,761号、第5,693,762号和第6,180,370号。
在一些实施例中，与CD39结合的抗体为B66。在一些实施例中，与CD39结合的抗体为包括B66的人源化抗CD39(参见例如，WO/2019/027935，所述专利通过引用以其整体并入本文)。
CD39人抗体
人抗体可以通过本领域已知的各种技术产生，例如通过使用转基因动物(例如，人源化小鼠)。参见例如，Jakobovits等人,《美国国家科学院院刊》,1993,90:2551；Jakobovits等人,《自然》,1993,362:255-258；Bruggermann等人,《免疫学年(Year inImmuno)》.,1993,7:33；以及美国专利第5,591,669号、第5,589,369号和第5,545,807号。人抗体还可以源自噬菌体展示文库(参见例如，Hoogenboom等人,《分子生物学杂志》,1991,227:381-388；Marks等人,《分子生物学杂志》,1991,222:581-597；以及美国专利第5,565,332号和第5,573,905号)。人抗体还可以通过体外激活的B细胞产生(参见例如，美国专利第5,567,610号和第5,229,275号)。人抗体还可以源自基于酵母的文库(参见例如，美国专利第8,691,730号)。
在一些实施例中，与CD39结合的抗体为人抗体(参见例如，WO/2019/027935，所述专利通过引用以其整体并入本文)。
针对过继性细胞疗法的提取
过继性细胞疗法使用受试者的免疫效应细胞、供体的免疫效应细胞或包括免疫效应细胞的细胞系，所述免疫效应细胞或所述细胞系可以内在地或被工程化为攻击受试者的癌症。因此，受试者或供体的白细胞(包含T细胞)必须初始地与受试者样品的其余部分分离。在一些实施例中，提取包括分离T细胞或由其组成。在一些实施例中，分离的T细胞包括CD4+T细胞和/或CD8+T细胞或由其组成。本领域的技术人员将理解如何提取患者T细胞(参见例如，《分子疗法—肿瘤学(Molecular Therapy Oncolytics)》,第3卷,2016,16015，所述文献通过引用以其整体并入本文)。
在一些实施例中，受试者或供体样品包括全血或由其组成。在一些实施例中，对受试者或供体样品进行离心。在一些实施例中，受试者或供体样品包括血沉棕黄层样品或由其组成。在一些实施例中，受试者或供体样品包括PBMC样品或由其组成。在一些实施例中，受试者或供体样品包括未分级分离的T细胞样品或由其组成。在一些实施例中，受试者或供体样品包括淋巴细胞样品或由其组成。在一些实施例中，受试者或供体样品包括白细胞样品或由其组成。在一些实施例中，受试者或供体样品包括单采术样品或由其组成。在一些实施例中，受试者或供体样品包括白细胞去除术样品或由其组成。
在一些实施例中，所述过继性细胞疗法组合物包括NK细胞、T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、外周血单核细胞(PBMC)、αβT细胞、γδT细胞、调节性T细胞、NK T细胞或其组合。在一些实施例中，所述过继性细胞疗法组合物包括表达异源TCR和/或CAR的经工程化的细胞。在一些实施例中，所述经工程化的细胞为T细胞。在一些实施例中，所述T细胞为CD8+T细胞。
可以从多种来源获得T细胞，包含外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织和肿瘤。可以使用技术人员已知的任何数目的技术，如FicollTM分离从采自受试者或供体的单位血液中获得T细胞。在一些实施例中，通过单采术获得来自受试者或供体的循环血液的T细胞。单采术产物典型地含有淋巴细胞，包含T细胞、单核细胞、粒细胞、B细胞、其它有核白细胞、红细胞和血小板。
在一些实施例中，通过单采术收集的T细胞可以洗涤以去除血浆级分。在一些实施例中，T细胞用洗涤溶液洗涤。在一些实施例中，所述洗涤溶液包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)或由其组成。在一些实施例中，所述洗涤溶液缺乏钙、镁和/或选定二价阳离子。本领域的技术人员将理解，洗涤可以通过本领域的人员已知的方法来完成，如根据制造商的说明使用半自动“流通”离心机(例如，Cobe 2991细胞处理器巴克斯特公司CytoMate(BaxterCytoMate)或Haemonetics公司细胞保存器5(Haemonetics Cell Saver 5))。
在一些实施例中，T细胞被放置在适当缓冲液、培养物或培养基中以用于后续处理步骤。例如，细胞可以再悬浮在多种生物相容性缓冲液中，例如，无Ca无Mg PBS、勃脉力A(PlasmaLyte A)或具有或不具有缓冲液的其它盐水溶液中。在一些实施例中，培养基条件包括5％或更少人AB血清或由其组成，并且采用已知培养基条件和组合物(参见，Smith等人,使用新型无异种CTS免疫细胞血清替代物进行过继性免疫疗法的人T细胞的体外扩增(Ex-vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using thenovel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement)《临床和翻译免疫学(Clinical&Translational Immunology)》(2015)4,e31；doi:10.1038/cti.2014.31，所述文献通过引用以其整体并入本文)。
在一些实施例中，通过裂解红细胞和耗尽单核细胞，例如，通过PERCOLLTM梯度离心或逆流离心淘析从外周血淋巴细胞分离T细胞。特定T细胞亚群，如CD3+、CD28+、CD4+、CD8+、CD45RA+和CD45R0+T细胞可以通过阳性或阴性选择技术进一步分离。在一些实施例中，通过与抗CD3/抗CD28(例如，3x28)缀合珠粒，如
Figure BDA0003888310370000261
M450 CD3/CD28 T温育足以对期望T细胞进行阳性选择的时间段来分离T细胞。
在一些实施例中，所述时间段为约30分钟。在一些实施例中，所述时间段为30分钟至36小时或更长。在一些实施例中，所述时间段为至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或6小时。在一些实施例中，所述时间段为10小时至24小时。在一些实施例中，所述时间段为24小时。
在与其它细胞类型相比T细胞较少的任何情况下，可以使用更长的温育时间分离T细胞，如从肿瘤组织或免疫受损个体中分离肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。另外，使用更长的温育时间可以提高CD8+T细胞的捕获效率。因此，通过简单地缩短或延长T细胞与如CD3/CD28珠粒等CD3/CD28珠粒结合的时间，和/或通过增加或减少珠粒与T细胞的比率，可以在培养开始时或在过程期间的其它时间点优先选择T细胞亚群或针对所述T细胞亚群进行优先选择。另外，通过增加或减少珠粒或另一表面上的抗CD3和/或抗CD28抗体的比率，可以在培养开始时或其它期望时间点优先选择T细胞亚群或针对所述T细胞亚群进行优先选择。也可以使用多个轮次的选择。
通过阴性选择富集T细胞群体可以用针对经阴性选择的细胞特有的表面标志物的抗体的组合来实现。一种方法是通过使用单克隆抗体的混合物的负磁性免疫粘附或流式细胞术进行细胞分选和/或细胞选择，所述单克隆抗体针对阴性选择的细胞上存在的细胞表面标志物。例如，为了通过阴性选择富集CD4+细胞，可以使用针对CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR和CD8的单克隆抗体混合物。
在一些实施例中，可能需要富集通常表达CD4+、CD25+、CD62Lhi、GITR+和FoxP3+的调节性T细胞或对其进行阴性或阳性选择。可替代地，在一些实施例中，可以通过抗CD25缀合珠粒或其它类似选择方法耗尽T调节性细胞。在一些实施例中，富集的T细胞群体含有小于约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％ CD25+细胞。
在一些实施例中，使用抗CD25抗体或其片段或CD25结合性配体，例如但不限于IL-2从群体中去除T调节性细胞，例如CD25+T细胞。在一些实施例中，抗CD25抗体或其片段或CD25结合性配体与底物，例如，珠粒缀合，或以其它方式涂覆在底物，例如，珠粒上。在一些实施例中，使用来自MiltenyiTM的CD25耗尽试剂从群体中去除T调节性细胞，例如CD25+T细胞。
在一些实施例中，在收集T细胞之前，用减少调节性T细胞的一种或多种疗法对受试者进行预处理。对受试者进行预处理可以减少复发的机会。在一些实施例中，在分离T细胞之前向受试者施用环磷酰胺、抗GITR抗体、CD25耗尽或其组合中的一种或多种。施用环磷酰胺、抗GITR抗体、CD25耗尽或其组合中的一种或多种最终可以在输注CAR表达细胞产物之前、期间或之后发生。
在一些实施例中，去除既不是调节性T细胞也不是肿瘤细胞，而是将以其它方式负面影响细胞的扩增和/或功能的细胞(例如表达CD14、CD11b、CD33、CD15、CD52或由潜在免疫抑制细胞表达的其它标志物的细胞)的细胞群体。在一些实施例中，此类细胞与调节性T细胞和/或肿瘤细胞并行地，或在所述耗尽之后，或以另一顺序被去除。可以包含一个或多于一个选择步骤，例如，多于一个耗尽步骤，并且这些步骤可以以任何顺序发生。
在一些实施例中，可以如下富集T细胞：通过从表达肿瘤抗原，例如，不包括CD25，例如CD19、CD30、CD38、CD123、CD20、CD14或CD11b的肿瘤抗原的群体中去除细胞，以由此提供T调节性耗尽，例如，CD25+耗尽和肿瘤抗原耗尽的细胞的群体。在一些实施例中，肿瘤抗原表达细胞与T调节性细胞，例如，CD25+细胞同时被去除。例如，抗CD25抗体或其片段和抗肿瘤抗原抗体或其片段可以与同一底物，例如珠粒附接，这可以用于去除细胞或抗CD25抗体或其片段，或者抗肿瘤抗原抗体或其片段可以与单独珠粒附接，其混合物可以用于去除细胞。在一些实施例中，T调节性细胞，例如，CD25+细胞的去除和肿瘤抗原表达细胞的去除是依次的，并且可以例如以任一顺序发生。
也可以在洗涤后冷冻T细胞。冷冻和后续解冻步骤可以通过去除细胞群体中的粒细胞和/或单核细胞来提供更均匀的产物。在去除血浆和血小板的洗涤步骤之后，可以将细胞悬浮于冷冻溶液中。在一些实施例中，将冷冻保存的细胞解冻和清洗，并且在激活之前在室温下静置一小时。
在一些实施例中，在使受试者具有功能性T细胞的处理之后直接从受试者获得T细胞。在某些癌症治疗，特别是用损害免疫系统的药物进行的治疗后，在受试者通常将会从治疗中恢复期间的治疗之后不久，获得的T细胞的质量可能是最佳的或在其离体扩增能力方面有所改善。
针对过继性细胞疗法的再编程
在一些实施例中，将编码一个或多个TCR和/或一个或多个CAR的一个或多个基因传递到分离的免疫细胞以产生经工程化的细胞。在一些实施例中，使用病毒载体来递送编码一个或多个TCR和/或一个或多个CAR的基因。在一些实施例中，所述载体包括DNA、RNA、质粒、腺病毒载体、慢病毒载体或逆转录病毒载体或由其组成。在一些实施例中，所述病毒载体包括逆转录病毒载体或由其组成。在一些实施例中，所述逆转录病毒载体包括慢病毒载体或由其组成。在一些实施例中，所述逆转录病毒载体包括γ逆转录病毒载体或由其组成。
在一些实施例中，将分离的免疫细胞递送到增强经工程化的细胞的功效和/或安全性的一个或多个基因。在一些实施例中，所述增强经工程化的细胞的功效的一个或多个基因是一个或多个细胞因子。在一些实施例中，所述一个或多个细胞因子包括IL-2、IL-7、IL-12、IL-15和/或IL-18或由其组成。在一些实施例中，所述增强经工程化的细胞的功效的一个或多个基因包括受体或由其组成。在一些实施例中，所述受体包括趋化因子受体或由其组成。在一些实施例中，所述趋化因子受体包括CXCR2和或CCR2B或由其组成。在一些实施例中，所述受体包括显性阴性受体或由其组成。在一些实施例中，所述显性阴性受体包括TGFBR2或由其组成(参见例如，Depil等人2020《自然综述：药物发现(Nature Reviews DrugDiscovery)》19:185-199，所述文献通过引用以其整体并入本文)。
在一些实施例中，将分离的免疫细胞递送到增强经工程化的细胞的安全性的一个基因或多个。在一些实施例中，增强经工程化的细胞的安全性的基因包括安全开关或由其组成。在一些实施例中，所述安全开关包括自杀开关或由其组成。在一些实施例中，所述自杀开关包括HSV-TK、iCasp9、CD20和/或EGFRt或由其组成。在一些实施例中，所述安全开关包括控制TCR和/或CAR基因的表达的系统或由其组成。在一些实施例中，所述控制TCR和或CAR基因的表达的系统包括synNotch系统或诱导型CAR系统或由其组成(参见例如，Yu等人2019《分子癌症(Molecular Cancer)》18:125-138，所述文献通过引用以其整体并入本文)。
源自如慢病毒等逆转录病毒的载体是适于实现长期基因转移的工具，因为其允许转基因的长期稳定整合以及其在子细胞中的繁殖。慢病毒载体具有优于源自如鼠白血病病毒等肿瘤逆转录病毒的载体的附加优势，因为慢病毒载体可以转导如肝细胞等非增殖细胞。其还具有低免疫原性的附加优点。
逆转录病毒载体也可以是例如γ逆转录病毒载体。γ逆转录病毒载体可以包含，例如，启动子、包装信号、引物结合位点(PBS)、一个或多个(例如，两个)长末端重复序列(LTR)和所关注的转基因，例如，TCR或CAR。γ逆转录病毒载体可能缺乏病毒结构基因，如gag、pol和env。示例性γ逆转录病毒载体包含鼠白血病病毒(MLV)、脾病灶形成病毒(SFFV)和骨髓增殖性肉瘤病毒(MPSV)以及源自以上的载体。其它γ逆转录病毒载体在例如TobiasMaetzig等人“γ逆转录病毒载体：生物学、技术和应用(Gammaretroviral Vectors:Biology,Technology and Application)”《病毒(Viruses)》2011年6月；3(6):677-713中描述。
在一些实施例中，通过基因编辑实现一个或多个TCR和/或CAR的掺入和/或增强功效和/或存活率的一个或多个基因的递送。在一些实施例中，基因与基因编辑部分共转移或依次转移。在一些实施例中，基因编辑部分包括睡美人(sleeping beauty)、CRISPR、CAS9、TALEN、megaTAL和锌指核酸酶或由其组成。(参见例如，June等人2009《自然免疫学综述(Nature Reviews Immunology)》9.10:704-716，所述文献通过引用以其整体并入本文)。
TCR和/或CAR的表达典型地是通过可操作地将编码TCR和/或CAR多肽或其部分的核酸与启动子连接并将构建体并入到表达载体中实现的。所述载体可以适于在真核细胞中进行复制和整合。典型的克隆载体含有用于调节期望核酸序列的表达的转录和翻译终止子、初始序列、和启动子。
在一些实施例中，TCR和/或CAR的表达是通过基因编辑将TCR和或CAR构建体并入到特定基因组中实现的。在一些实施例中，此基因座是TRAC或CD52基因座(参见例如，Depil等人,2020,《癌症细胞疗法(Cancer Cell Therapy)》,19:185-199；Fisher等人,2018,《免疫学前沿(Frontiers in Immunology)》,9:1409；Wang等人,2020,《癌症快报(CancerLetters)》,472:175-180；W02017019848，所述文献通过引用以其整体并入本文)。
能够在哺乳动物T细胞中表达CAR的启动子的一实例是EF1α启动子(EF1a或EF1a)。天然EF1a启动子驱动延伸因子-1复合物的α亚基的表达，所述亚基负责氨酰tRNA到核糖体的酶递送。EF1a启动子已广泛用于哺乳动物表达质粒中，并且已被示出有效驱动CAR从克隆到慢病毒载体中的转基因中的表达。(参见例如，Milone等人,《分子治疗(Mol.Ther.)》17(8):14531464(2009)，所述文献通过引用以其整体并入本文)。在一些实施例中，所述载体包括EF1α启动子或由其组成。
在一些实施例中，所述启动子包括即刻早期巨细胞病毒(CMV)启动子或由其组成，所述启动子是能够驱动与其操作性地连接的任何多核苷酸序列的高水平表达的强组成型启动子序列。也可以使用其它组成型启动子序列，包含但不限于猿猴病毒40(SV40)早期启动子、小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)长末端重复(LTR)启动子、MoMuLV启动子、禽白血病病毒启动子、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)立即早期启动子、劳氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)启动子、以及人类基因启动子，如但不限于肌动蛋白启动子、肌球蛋白启动子、延伸因子-1a启动子、血红蛋白启动子和肌酸激酶启动子。
在一些实施例中，所述启动子是诱导型启动子。诱导型启动子的使用提供了分子开关，所述分子开关能够在需要这类表达时接通与其操作性地连接的多核苷酸序列的表达，或在不需要表达时断开所述表达。诱导型启动子的实例包含但不限于金属硫蛋白启动子、糖皮质激素启动子、孕酮启动子和四环素启动子。
在一些实施例中，所述启动子为内源启动子。内源启动子的使用允许以模仿对抗原的自然应答的方式调节表达，并防止可能导致衰竭的过度细胞刺激。
在一些实施例中，所述载体包括用于促进分泌的信号序列、聚腺苷酸化信号和转录终止子(例如，来自牛生长激素(BGH)基因)、允许在原核细胞中进行游离型复制和复制的元件(例如SV40起源和ColE1或本领域已知的其它元件)，和/或允许选择的元件(例如，氨苄西林抗性基因(ampicillin resistance gene)和/或博莱霉素标志物(zeocin marker))。
载体可以通过物理、化学或生物方式引入到T细胞中。用于将多核苷酸引入到宿主细胞中的物理方法包含磷酸钙沉淀、脂质转染、粒子轰击、微注射、电穿孔等。用于产生包括载体和/或外源核酸的细胞的方法是本领域众所周知的。参见例如，Sambrook等人,2012,《分子克隆：实验室手册》,第1-4卷,纽约的冷泉港出版社。载体也可以通过脂质转染引入到T细胞中。用于将所关注多核苷酸引入到宿主细胞中的生物方法包含使用DNA和RNA载体。
用于将多核苷酸引入到宿主细胞中的化学方式包含胶体分散系统，如大分子复合物、纳米胶囊、微球、珠粒和基于脂质的系统，包含水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体。用作体外和体内递送媒剂的示例性胶体系统是脂质体(例如，人工膜囊泡)。以现有技术靶向递送核酸的其它方法是可用的，如用靶向纳米颗粒或其它适合的亚微米大小的递送系统递送多核苷酸。
其它病毒载体可以源自慢病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒I、腺病毒和腺相关病毒等(参见例如，美国专利第5,350,674号和第5,585,362号，所述专利通过引用以其整体并入本文)。
在过继性细胞疗法中扩增经工程化的细胞
用于过继性细胞疗法的细胞可以扩增或倍增。如T细胞等免疫效应细胞通常可以使用如下所述的方法来激活和扩增：例如美国专利第6,352,694号；第6,534,055号；第6,905,680号；第6,692,964号；第5,858,358号；第6,887,466号；第6,905,681号；第7,144,575号；第7,067,318号；第7,172,869号；第7,232,566号；第7,175,843号；第5,883,223号；第6,905,874号；第6,797,514号；第6,867,041号；以及美国专利申请公开第20060121005号，所述专利中的每一个均通过引用以其整体并入本文。通常，免疫效应细胞，例如，T细胞的群体可以通过与和刺激CD3/TCR复合物相关信号的药剂和刺激免疫效应细胞，例如，T细胞的表面上共刺激分子的配体附接的表面接触来扩增。具体地，T细胞群体可以如本文所述被刺激，如通过与抗CD3抗体或其抗原结合片段或固定在表面上的抗CD2抗体接触或通过与和钙离子载体结合的蛋白激酶C活化剂(例如，苔藓抑素)接触。为了在T细胞的表面上共刺激辅助分子，使用与辅助分子结合的配体。例如，在适合刺激T细胞的增殖的条件下，可以使T细胞群体与抗CD3抗体和抗CD28抗体接触。
为了刺激CD4+T细胞或CD8+T细胞的增殖，可以使用抗CD3抗体和抗CD28抗体以及本领域通常已知的其它方法(参见，Berg等人,《移植学会会报(Transplant Proc.)》30(8):3975-3977,1998；Haanen等人,《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》190(9):13191328,1999；Garland等人,《免疫学方法杂志(J.Immunol Meth.)》227(1-2):53-63,1999，所述文献中的每个文献通过引用并入本文，包含任何附图)。抗CD28抗体的实例包含但不限于9.3、B-T3、XR-CD28(法国贝桑松市的Diaclone公司(Diaclone,Besancon,France))。
在一些实施例中，可以提供T细胞的初级刺激信号和共刺激信号，持续一定时间段。在一些实施例中，T细胞在培养物中扩增几小时(例如，约2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时)至约14天(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天)的时间段。在一些实施例中，T细胞扩增约4天至约9天的时间段。在一些实施例中，T细胞扩增约8天或更短的时间段。在一些实施例中，T细胞扩增约7天、约6天或约5天的时间段。
在一些实施例中，T细胞在培养物中扩增5天，并且相比于未在培养物中扩增的细胞，所得T细胞表现出更高的促炎细胞因子产生。在一些实施例中，促炎细胞因子包括IFN-γ和/或GM-CSF或由其组成。
适于T细胞培养的条件包含适当的培养基(例如，最小必需培养基或RPMI培养基1640或X-vivo 15(龙沙公司(Lonza)))，所述培养基可以含有增殖和活力所必需的因子，包含血清(例如，胎牛血清或人血清)、白介素-2(IL-2)、胰岛素、IFN-γ、IL-4、IL-7、GM-CSF、IL-10、IL-12、IL-15、TGFP和TNF-α或本领域的技术人员已知的用于细胞生长的任何其它添加剂。用于细胞生长的其它添加剂包含但不限于表面活性剂、血浆酸盐和如N-乙酰基-半胱氨酸和2-巯基乙醇等还原剂。培养基可以包含RPMI 1640、AIM-V、DMEM、MEM、a-MEM、F-12、X-Vivo 15和/或X-Vivo 20、Optimizer，其添加有氨基酸、丙酮酸钠和维生素，其无血清或补充有适量血清(或血浆)或一组限定的激素和/或足以使T细胞生长和扩增的量的细胞因子。靶细胞可以维持在支持生长所需的条件，例如适当的温度(例如，37℃)和大气(例如，空气加5％的CO2)下。
在一些实施例中，T细胞在适当的培养基(例如，本文所述的培养基)中扩增，所述培养基包含一种或多种白介素，所述一种或多种白介素使细胞在14天扩增时间段内增加至少200倍(例如，200倍、250倍、300倍或350倍)，例如，通过如流式细胞术等方法测量的。在一些实施例中，所述细胞在存在IL-15和/或IL-7(例如，IL-15与IL-7)的情况下扩增。
在一些实施例中，去除T调节性细胞，例如CD25+T细胞。在一些实施例中，使用抗CD25抗体或其片段或CD25结合性配体去除T调节性细胞。一些实施例进一步包括使细胞群体(例如，其中如CD25+T细胞等T调节性细胞已被耗尽的细胞群体；或先前已与抗CD25抗体、其片段或CD25结合性配体接触的细胞群体)与IL-15和/或IL-7接触。
在一些实施例中，在包括血清的培养基中培养(例如，扩增、模拟和/或转导)细胞。血清可以是，例如，人AB血清(hAB)。在一些实施例中，所述hAB血清以约2％、约5％、约2-3％、约3-4％、约4-5％或约2-5％存在。(参见，Smith等人,“使用新型无异种CTS免疫细胞血清替代物针对过继性免疫疗法对人T细胞的体外扩增”《临床和翻译免疫学》(2015)4,e31；doi:10.1038/cti.2014.31，所述文献通过引用以其整体并入本文)。
在一些实施例中，使经工程化的细胞在生物反应器中扩增或繁殖。在一些实施例中，使经工程化的细胞在存在抗CD39抗体或其免疫活性片段的情况下扩增、倍增或培养。
针对过继性细胞疗法的调理
在一些实施例中，受试者可以在接受过继性细胞疗法之前进行调理。举例来说，受试者可以接受化疗以减少其白细胞数量，从而为如CAR-T细胞等经工程化的细胞腾出空间。举例来说，受试者可以接受化疗以驱动肿瘤细胞死亡和/或促进ATP的释放以及CD39细胞归巢至肿瘤部位。根据本领域的技术人员，可以向受试者施用任何疗法。
具体地，在一些实施例中，苯达莫司汀(bendamustine)、依鲁替尼(ibrutinib)、环磷酰胺、阿仑单抗(alemtuzumab)和/或氟达拉滨(fludarabine)可以作为过继性细胞疗法的调理施用于受试者(参见例如，美国专利9,855,298，所述美国专利通过引用整体并入本文)。在一些实施例中，调理包括在施用过继性细胞疗法之前施用苯达莫司汀、依鲁替尼、环磷酰胺、阿仑单抗和/或氟达拉滨或由其组成。
在一些实施例中，在施用过继性细胞疗法之前1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天向受试者施用调理。在一些实施例中，以约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg、约225mg/kg、约250mg/kg、约275mg/kg、约300mg/kg、约325mg/kg、约350mg/kg、约375mg/kg、约400mg/kg、约425mg/kg、约450mg/kg、约475mg/kg或约500mg/kg的剂量施用调理。在一些实施例中，调理包括在施用过继性细胞疗法之前施用环磷酰胺或由其组成。在一些实施例中，调理包括在施用过继性细胞疗法之前以本文所提供的剂量和时间施用环磷酰胺或由其组成。
在一些实施例中，调理包括增加一种或多种细胞因子的血清水平或由其组成，所述细胞因子例如白介素7(IL-7)、白介素15(IL-15)、白介素10(IL-10)、白介素5(IL-5)、γ诱导的蛋白10(IP-10)、白介素8(IL-8)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、胎盘生长因子(PLGF)、C反应蛋白(CRP)、可溶性细胞间粘附分子1(sICAM-1)、可溶性血管粘附分子1(sVCAM-1)或其任何组合。在一些实施例中，调理包括增加以下的血清水平：IL-7、IL-15、IP-10、MCP-1、PLGF、CRP或其任何组合。在一些实施例中，IL-7、IL-15、IP-10、MCP-1、PLGF、CRP或其任何组合的血清水平通过由包括TIL、TCR和或CAR疗法的经工程化的细胞表达一种或多种细胞因子来增加。
疗法的施用
本文所述的组合物的施用可以以任何方便的方式进行，包含通过气溶胶吸入、注射、摄取、输注、植入或移植。本文所述的组合物可以通过静脉内(i.v.)注射或腹膜内向受试者经动脉、皮下、皮内、瘤内、结内、髓内、肌内施用。
在一些实施例中，组合物的施用包括皮内或皮下注射，或由其组成。在一些实施例中，组合物的施用包括注射或由其组成。在一些实施例中，组合物的施用包括直接注射到肿瘤、淋巴结和/或感染部位中，或由其组成。
可以由医生根据受试者的年龄、体重、肿瘤大小、感染程度、癌症或转移的程度和病状的个体差异来确定与CD39结合的抗体的治疗有效量以及过继性细胞疗法的治疗有效量。待施用于受试者的剂量将根据所治疗的病状的精确性质和受试者而变化。本领域的技术人员将能够确定用于人类施用的剂量的比例。可以根据源自体外或动物模型的剂量-应答曲线来外推有效剂量。
例如，治疗有效量的与CD39结合的抗体包括毫克或微克量的抗体/千克受试者或样品重量或由其组成。在一些实施例中，抗体的剂量为受试者的体重的0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg或15mg/kg或更多。在一些实施例中，抗体的剂量为0.1mg至200mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至25mg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至7.5mg、0.1mg至5mg、0.1mg至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至12mg、0.25mg至10mg、0.25mg至7.5mg、0.25mg至5mg、0.25mg至2.5mg、0.5mg至20mg、0.5mg至15mg、0.5mg至12mg、0.5mg至10mg、0.5mg至7.5mg、0.5mg至5mg、0.5mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至7.5mg、1mg至5mg或1mg至2.5mg。在一些实施例中，抗体的剂量为0.1mg至0.2mg、0.2mg至0.3mg、0.3mg至0.4mg、0.4mg至0.5、0.5mg至0.6mg、0.6mg至0.7、0.7mg至0.8mg或0.8mg至0.9mg。
过继性细胞疗法的治疗量也可以根据本领域的技术人员来确定。在一些实施例中，过继性细胞疗法包括介于约104个细胞/kg体重与约109个细胞/kg体重之间的剂量，或由其组成。在一些实施例中，过继性细胞疗法包括介于约105个细胞/kg体重与约106个细胞/kg体重之间的剂量，或由其组成。在一些实施例中，过继性细胞疗法包括介于约104个细胞/kg体重与约109个细胞/kg体重之间的整数值的剂量，或由其组成。
在一些实施例中，过继性细胞疗法包括CAR疗法或CAR-T疗法，或由其组成。在一些实施例中，CAR疗法或CAR-T疗法包括以下剂量或由其组成：约1x106个、约2x106个、约3x106个、约4x106个、约5x106个、约6x106个、约7x106个、约8x106个、约9x106个、约1x107个、约2x107个、约3x107个、约4x107个、约5x107个、约6x107个、约7x107个、约8x107个、约9x107个、约1x108个、约2x108个、约3x108个、约4x108个或约5x108个细胞/kg。在一些实施例中，CAR疗法或CAR-T疗法包括以下剂量或由其组成：约至多约1x106个、至多约2x106个、至多约3x106个、至多约4x106个、至多约5x106个、至多约6x106个、至多约7x106个、至多约8x106个、至多约9x106个、至多约1x107个、至多约2x107个、至多约3x107个、至多约4x107个、至多约5x107个、至多约6x107个、至多约7x107个、至多约8x107个、至多约9x107个、至多约1x108个、至多约2x108个、至多约3x108个、至多约4x108个或至多约5x108个细胞/kg。
在一些实施例中，CAR疗法或CAR-T疗法包括以下剂量或由其组成：约1x105个细胞、约2x105个细胞、约3x105个细胞、约4x105个细胞、约5x105个细胞、约6x105个细胞、约7x105个细胞、约8x105个细胞、约9x105个细胞、约1x106个细胞、约2x106个细胞、约3x106个细胞、约4x106个细胞、约5x106个细胞、约6x106个细胞、约7x106个细胞、约8x106个细胞、约9x106个细胞、约1x107个细胞、约2x107个细胞、约3x107个细胞、约4x107个细胞、约5x107个细胞、约6x107个细胞、约7x107个细胞、约8x107个细胞、约9x107个细胞、约1x108个细胞、约2x108个细胞、约3x108个细胞、约4x108个细胞、约5x108个细胞、约6x108个细胞、约7x108个细胞、约8x108个细胞、约9x108个细胞、约1x109个细胞、约2x109个细胞、约3x109个细胞、约4x109个细胞或约5x109个细胞。在一些实施例中，CAR疗法或CAR-T疗法包括以下剂量或由其组成：至少约1x105个细胞、至少约2x105个细胞、至少约3x105个细胞、至少约4x105个细胞、至少约5x105个细胞、至少约6x105个细胞、至少约7x105个细胞、至少约8x105个细胞、至少约9x105个细胞、至少约1x106个细胞、至少约2x106个细胞、至少约3x106个细胞、至少约4x106个细胞、至少约5x106个细胞、至少约6x106个细胞、至少约7x106个细胞、至少约8x106个细胞、至少约9x106个、至少约1x107个细胞、至少约2x107个细胞、至少约3x107个细胞、至少约4x107个细胞、至少约5x107个细胞、至少约6x107个细胞、至少约7x107个细胞、至少约8x107个细胞、至少约9x107个细胞、至少约1x108个细胞、至少约2x108个细胞、至少约3x108个细胞、至少约4x108个细胞、至少约5x108个细胞、至少约6x108个细胞、至少约7x108个细胞、至少约8x108个细胞、至少约9x108个细胞、至少约1x109个细胞、至少约2x109个细胞、至少约3x109个细胞、至少约4x109个细胞或至少约5x109个细胞。
在一些实施例中，CAR疗法或CAR-T疗法包括以下剂量或其组成：至多约1x105个细胞、至多约2x105个细胞、至多约3x105个细胞、至多约4x105个细胞、至多约5x105个细胞、至多约6x105个细胞、至多约7x105个细胞、至多约8x105个细胞、至多约9x105个细胞、至多约1x106个细胞、至多约2x106个细胞、至多约3x106个细胞、至多约4x106个细胞、至多约5x106个细胞、至多约6x106个细胞、至多约7x106个细胞、至多约8x106个细胞、至多约9x106个细胞、至多约1x107个细胞、至多约2x107个细胞、至多约3x107个细胞、至多约4x107个细胞、至多约5x107个细胞、至多约6x107个细胞、至多约7x107个细胞、至多约8x107个细胞、至多约9x107个细胞、至多约1x108个细胞、至多约2x108个细胞、至多约3x108个细胞、至多约4x108个细胞、至多约5x108个细胞、至多约6x108个细胞、至多约7x108个细胞、至多约8x108个细胞、至多约9x108个细胞、至多约1x109个细胞、至多约2x109个细胞、至多约3x109个细胞、至多约4x109个细胞或至多约5x109个细胞。
在一些实施例中，治疗有效量包括每种抗体和/或过继性细胞疗法的示例性剂量或由其组成。在一些实施例中，治疗有效量包括根据临床终点确定用于实现应答的量或由其组成。在一些实施例中，临床终点包括客观应答率(ORR)、无进展存活(PFS)和/或实体瘤中的应答评估标准(“RECIST”)。
施用频率将与剂量相关，并且还根据对每个受试者特定的因素而变化，所述因素取决于所施用的具体疗法；病症、疾病或病状的严重程度；施用途径；以及受试者的年龄、体重、应答和既往病史。也可以根据源自体外或动物模型的剂量-应答曲线来外推频率。
可以根据合适的时间表，例如每周一次、两次、三次或四次，施用与CD39结合的抗体。临床医生或主治医生将知道如何以及何时结合受试者应答来中断、调整或终止疗法。在一些实施例中，可以施用与CD39结合的抗体，并且可以重复施用，并且一个或多个轮次的施用可以间隔至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。
过继性细胞疗法也可以根据合适的时间表进行施用。与CD39结合的抗体和/或过继性细胞疗法组合物可以多次且以相同或不同的剂量施用。与CD39结合的抗体和/或治疗有效量的过继性细胞疗法组合物可以以任何顺序且以任何剂量施用。一些实施例包括向受试者施用过继性细胞疗法组合物并且同时或依次施用抗CD39抗体或其免疫活性片段，或由其组成。在一些实施例中，与CD39结合的抗体在过继性细胞疗法之前施用。在一些实施例中，与CD39结合的抗体在过继性细胞疗法之后施用。在一些实施例中，与CD39结合的抗体和/或过继性细胞疗法多次且以相同或不同的剂量或其组合施用。
受试者可以接受过继性细胞疗法的初始施用和过继性细胞疗法的随后施用(参见例如，图1)。在一些实施例中，受试者接受过继性细胞疗法的初始施用以及一次或多次随后施用。在一些实施例中，所述一次或多次施用是在先前施用之后小于15约天、小于约14天、小于约13天、小于约12天、小于约11天、小于约10天、小于约9天、小于约8天、小于约7天、小于约6天、小于约5天、小于约4天、小于约3天、小于约2天或小于约一天施用的。在一些实施例中，每周向受试者施用多于一次施用的过继性细胞疗法。在一些实施例中，受试者每周接受多于一次施用的过继性细胞疗法，随后一周不施用过继性细胞疗法。在一些实施例中，不施用过继性细胞疗法随后是过继性细胞疗法的一次或多次另外的施用。在一些实施例中，受试者接受多于一个周期的过继性细胞疗法，并且每个周期之间的时间小于约10天、约9天、约8天、约7天、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天或约1天。
在一些实施例中，受试者可以在接受与CD39结合的抗体和/或过继性细胞疗法之前进行调理。举例来说，受试者可以接受化疗以减少其白细胞数量并且为CAR-T细胞腾出空间。举例来说，受试者可以接受化疗以驱动肿瘤细胞死亡和/或促进ATP的释放以及CD39细胞归巢至肿瘤部位。在一些实施例中，调理包括在施用过继性细胞转移之前或在施用与CD39结合的抗体之前施用环磷酰胺，或由其组成。
在一些实施例中，向受试者施用过继性细胞疗法，并且然后随后抽取血液。在一些实施例中，向受试者施用过继性细胞疗法，并且然后随后进行单采术。可以每隔几周进行多次所述过程。在一些实施例中，受试者可以经历白细胞去除术，其中离体收集、富集或耗尽白细胞以选择和/或分离所关注细胞，例如，T细胞。
过继性细胞的群体
在一些实施例中，过继性细胞疗法包括一种或多种过继性细胞疗法或由其组成。在一些实施例中，所述一种或多种过继性细胞疗法包括TIL疗法、TCR疗法和/或CAR疗法中的一种或多种疗法，或由其组成。在一些实施例中，免疫效应细胞包括αβT细胞、γδT细胞、调节性T细胞、NK T细胞、NK细胞、巨噬细胞和或树突状细胞，或由其组成。在一些实施例中，过继性细胞疗法包括患者源性自体免疫细胞和或供体源性同种异体免疫细胞，或由其组成(参见例如，Depil等人,2020,《癌细胞疗法(Cancer Cell Therapy)》,19:185-199；Fisher等人,2018,《免疫学前沿(Frontiers in Immunology)》,9:1409；Wang等人,2020,《癌症快报(Cancer Letters)》,472:175-180；W02017019848，所述文献通过引用整体并入本文)。本领域的技术人员将能够设想过继性细胞疗法的任何组合。
在一些实施例中，经工程化的细胞包括一种或多种经工程化的细胞，所述一种或多种经工程化的细胞包括与一种或多种TAA和/或或一种或多种TSA结合的多个胞外结合部分，或由其组成。在一些实施例中，所述一种或多种TAA和/或TSA包括以下中的一个或多个：MART-1、gp100、CEA、CD-19、NY-ESO-1、MAGE-A3、hTERT、EGFR、间皮素、HPV、EBV、MCC、Mum-1、β-连环蛋白、CDK4和/或ERBB2IP(参见例如，T细胞免疫疗法中的肿瘤抗原景观(Landscapeof Tumor Antigens in T Cell Immunotherapy),《免疫学杂志(J Immunol)》2015年12月1日,195(11)5117-5122；DOI:doi.org/10.4049/jimmuno1.1501657，所述文献通过引用整体并入本文)。
在一些实施例中，所述TAA是B细胞抗原。在一些实施例中，所述TAA为黑色素瘤抗原。在一些实施例中，所述黑色素瘤抗原为gp100。
TIL疗法
在一些实施例中，过继性细胞疗法包括TIL疗法或由其组成。在TIL疗法中，从取自受试者的肿瘤活检收获已经穿透肿瘤的淋巴细胞。这些淋巴细胞可以直接从分离的肿瘤中扩增。在另一种方法中，在切除淋巴细胞之后，对从肿瘤中分离的DNA进行测序，以鉴定在癌症中存在的指示新抗原的突变。然后将经突变的新抗原插入到自体树突状细胞中，所述自体树突状细胞与肿瘤浸润淋巴细胞共培养。针对新抗原识别对肿瘤浸润淋巴细胞进行测定。然后对确实识别新抗原的那些肿瘤浸润淋巴细胞进行选择、扩增，并且移注回受试者体内。
TCR疗法
在一些实施例中，过继性细胞疗法包括TCR疗法或由其组成。在一些实施例中，过继性细胞疗法包括免疫效应细胞或由其组成，所述免疫效应细胞包括表达TCR的经工程化的细胞或由其组成。
TCR疗法涉及工程化受试者或供体的免疫细胞以表达特异性TCR。在TCR疗法中，免疫细胞从受试者或供体的血液中收获。对T细胞进行基因修饰以表达例如靶向受试者的癌症的新的T细胞受体。T细胞在数量上扩增并且输注回到受试者体内。TCR可以识别细胞内侧和外侧的肿瘤特异性蛋白。
CAR疗法
在一些实施例中，过继性细胞疗法组合物包括免疫效应细胞或由其组成，所述免疫效应细胞包括表达CAR的经工程化的细胞或由其组成。在一些实施例中，CAR包括胞外结合部分、跨膜结构域和胞内结构域，或由其组成。在一些实施例中，CAR包括胞外结合部分和胞内结构域，或由其组成。在一些实施例中，胞外结合部分与胞内结构域直接或间接连接。
在CAR-T疗法中，T细胞从受试者或供体的血液中收获并且进行基因修饰以表达嵌合抗原受体。然后将经基因修饰的T细胞在数量上扩增并且输注回到受试者体内。CAR修饰将经基因修饰的T细胞靶向受试者的癌症，并且当T细胞到达癌症时触发所述T细胞攻击。可以在以下文献中找到CAR和用于工程化并将CAR引入到细胞中的方法：例如，WO 200014257；WO 2013126726；WO 2012129514；WO 2014031687；WO 2013166321；WO 2013071154；WO2013123061；WO 2014055668；WO 2014031687；WO 2017112741；WO 2019213184；US2002131960；US 2013287748；US 20130149337；美国专利第6,410,319号；第6,451,995号；第7,070,995号；第7,265,209号；第7,354,762号；第7,446,179号；第7,446,190号；第7,446,191号；第8,252,592号；第8,324,353号；第8,339,645号；第8,398,282号和第8,479,118号；EP2537416；Sadelain等人,《癌症发现(Cancer Discov.)》2013年4月；3(4):388-398；Davila等人(2013)《公共科学图书馆综合(PLoS ONE)》8(4):e61338；Turtle等人,《免疫学当前观点(Curr.Opin.Immunol.)》,2012年十月；24(5):633-39；Wu等人,《癌症(Cancer)》,2012年三月18(2):160-75,Al；Kochenderfer等人,2013,《自然评论临床肿瘤学(Nature Reviews Clinical Oncology)》,10,267-276(2013)；Wang等人,(2012)《免疫疗法杂志(J.Immunother.)》35(9):689-701；以及Brentjens等人,《科学转化医学(Sci TranslMed.)》2013 5(177)，所述文献中的每个文献通过引用以其整体并入本文。
在一些实施例中，CAR-T疗法可以调节T细胞活性。在一些实施例中，CAR-T疗法可以调节T细胞分化和/或稳态。
在一些实施例中，一个和或多个胞外结合部分与抗原结合。在一些实施例中，抗原是TAA或TSA。在一些实施例中，抗原包括多肽或由其组成。在一些实施例中，抗原包括碳水化合物或其它分子，或由其组成。
在一些实施例中，TAA或TSA包括B细胞抗原或由其组成。在一些实施例中，抗原包括CD20、CD19、CD22、ROR1、CD45、CD21、CD5、CD33、Igκ、Igλ、CD79a、CD79b或CD30，或由其组成。在一些实施例中，抗原包括CD19或由其组成。在一些实施例中，TAA或TSA包括一种或多种TAA和/或TSA。在一些实施例中，TAA和/或TSA包括MART-1、gp100、CEA、CD-19、NY-ES0-1、MAGE-A3、hTERT、EGFR、间皮素、HPV、EBV、MCC、Mum-1、β-连环蛋白、CDK4和/或ERBB2IP，或由其组成(参见例如，T细胞免疫疗法中的肿瘤抗原景观,《免疫学杂志》2015年12月1日,195(11)5117-5122；DOI:doi.org/10.4049/jimmuno1.1501657，所述文献通过引用整体并入本文)。
在一些实施例中，抗原结合部分是一个或多个抗体或抗体片段。在一些实施例中，抗原结合部分包括抗体或抗体片段，所述抗体或抗体片段包括SEQ ID NO:258中所示的序列或由其组成。在一些实施例中，抗体或抗体片段与抗原结合。在一些实施例中，抗原是CD19。
在一些此类实施例中，抗原结合部分进一步包括含有Ig分子的一部分的间隔子或由其组成。在一些实施例中，Ig分子的一部分包括人Ig分子或由其组成。在一些实施例中，Ig分子的一部分包括Ig铰链或由其组成。在一些实施例中，Ig铰链包括IgG4铰链或由其组成。
当一个或多个胞外结合部分与抗原结合时，所述一个或多个胞外结合部分将如ITAM或ITIM转导的信号等免疫刺激性或免疫抑制性信号递送到细胞中，由此促进或抑制靶向疾病或病状的免疫应答。在一些实施例中，跨膜结构域包括ITAM或ITIM，或由其组成。
跨膜结构域包括跨越细胞膜的α螺旋，或由其组成。在一些实施例中，跨膜结构域与受体的一个或多个结构域天然相关。在一些实施例中，跨膜结构域包括源自CD4、CD8α、CD28和CD3ζ的跨膜结构域，或由其组成。在一些实施例中，跨膜结构域包括T细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CDS、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137(4-1BB)或CD154，或由其组成。
CAR包含胞内结构域。在一些实施例中，胞内结构域包括CD3或由其组成。在一些实施例中，胞内结构域包括人CD3链或由其组成。在一些实施例中，胞内结构域包括CD3ζ信号传导结构域或其功能变体，或由其组成(参见例如，www.uniprot.org/uniprot/P20963.2和美国专利：第7,446,190号和第8,911,993号，所述美国专利中的每个美国专利通过引用并入本文，包含任何附图)。
T细胞激活还通常由一个或多个共刺激结构域介导。在一些实施例中，CAR进一步包括至少一个共刺激结构域或由其组成。在一些实施例中，CAR包括CD28或4-1BB共刺激结构域，或由其组成。在一些实施例中，CAR包括OX40(CD134)、CD27、DAP10、DAP12和/或ICOS的跨膜结构域、胞内结构域和/或共刺激结构域，或由其组成。
在一些实施例中，跨膜结构域和胞内结构域和/或共刺激结构域连接。在一些实施例中，胞内结构域和/或共刺激结构域用寡核苷酸或肽连接子连接。在一些实施例中，连接子的长度介于2个氨基酸与10个氨基酸之间。在一些实施例中，连接子包括甘氨酸和/或丝氨酸。在一些方面，另外的CAR在同一经工程化的细胞中表达。在一些实施例中，另外的CAR提供次级或共刺激信号。
癌症
对于癌症，本发明的抗体通常以药学上可接受的剂型施用于人或哺乳动物人。在一些实施例中，所述癌症为血液癌。任何合适的癌症可以用本文所提供的抗体进行治疗。在一些实施例中，癌症是实体癌。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、黑色素瘤、肾细胞癌、转移性皮肤鳞状细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)以及具有DNA错配修复缺陷或高微卫星不稳定性状态的不可切除或转移性实体瘤。在一些实施例中，受试者在铂疗法之后是复发性或进行性的。
实例
实例1：CAR构建体
将小鼠FMC63抗CD19 scFv(JN Kochenderfer、SA Feldman、Y Zhao、H Xu、MABlack、RA Morgan、WH Wilson、SA Rosenberg.抗CD19嵌合抗原受体的构建和临床前评估(Construction and preclinical evaluation of an anti-CD19 chimeric antigenreceptor.)《免疫疗法杂志》32,689702(2009)，所述文献通过引用整体并入本文)插入到含有来自GM-CSF的信号传导肽、铰链区、跨膜结构域、来自CD28的共刺激结构域以及CD3ζ激活结构域的第二代CAR盒中(CD19 CAR)。将FLAG标签(DYKDDDDK)插入到scFv与铰链区之间的CD19 CAR(CD19-FLAG CAR)中。
实例2：编码CAR的慢病毒的产生
合成编码CAR的DNA并且亚克隆到第三代慢病毒载体，北京义翘神州科技股份有限公司(Sino Biological)(中国北京(Beijing,China))的Lenti CMV-MCS-EFla-puro中。在两个方向上对所有CAR慢病毒构建体进行测序以确认CAR序列并且用于慢病毒生产。将一千万生长停滞的HEK293FT细胞(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher))接种到T75烧瓶中并且培养过夜，然后使用CalPhos转染试剂盒(加利福尼亚州山景城的宝生物公司(Takara,Mountain View,CA))用pPACKH1慢病毒载体包装混合物(加利福尼亚州帕洛阿尔托的系统生物科学公司(System Biosciences,Palo Alto,CA))和10mg的每种慢病毒载体进行转染。第二天，用新鲜培养基替换培养基，并且48小时后收集含有慢病毒的培养基。通过在2100g下离心30分钟从培养基中清除细胞碎片。通过在112,000g下离心100分钟收集病毒颗粒，悬浮于AIM V-AlbuMAX培养基中(赛默飞世尔科技公司)，等分并且在-80℃下冷冻。
使用Lenti-X qRT-PCR试剂盒(宝生物公司)和7900HT热循环仪(赛默飞世尔科技公司)通过定量RT-PCR来确定病毒制剂的滴度。慢病毒滴度>1x108pfu/ml。根据经批准的生物安全等级2法规产生和使用慢病毒。
实例3：CAR-T细胞的产生和扩增
将PBMC从人外周血血沉棕黄层(由斯坦福大学血液中心(the StanfordUniversity Blood Center)根据其批准的IRB方案提供)中分离，以1x106个细胞/ml悬浮于含有10％ FBS和300U/ml IL-2(赛默飞世尔科技公司)的AIM V培养基中，与相等数量(1:1比率)的CD3/CD28 Dynabeads(赛默飞世尔科技公司)混合，并且在未经处理的24孔板(0.5ml/孔)中培养。在24小时和48小时时，将慢病毒以感染复数(MOI)5连同1tl的TransPlus转导增强子(AlStem公司(AlStem))添加到培养物中。随着T细胞在接下来的两周内增殖，每2至3天对细胞进行计数，并且将具有300U/ml IL-2的新鲜培养基添加到培养物中，以将细胞密度维持在1-3x106个细胞/ml。
实例4：用于评估抗CD39抗体与CAR-T疗法的组合的异种移植模型
将六周龄的雄性NSG小鼠(缅因州巴尔港的杰克逊实验室(JacksonLaboratories,Bar Harbor,ME))严格根据机构动物护理和使用委员会(theInstitutional Animal Care and Use Committee)圈养和操作。在第0天(n＝10只小鼠/组，总共3组)，向小鼠植入表达5x105个荧光素酶的Raji细胞。在植入之后第2天，未经处理的小鼠接受I.V.推注的PBS，而接受CAR-T细胞的各组通过尾静脉注射接受5x106个抗CD19CD28-CD3ζCAR-T细胞。
在施用CAR-T细胞后第2天，向未经处理的小鼠腹膜内给予PBS。经CAR-T处理的小鼠的一个组接受250μg腹膜内剂量的huIgG4同种型对照，并且经CAR-T处理的小鼠的测试组接受250μg腹膜内剂量的抗CD39抗体(TTX-030)。对于研究的剩余部分，每7天施用一次腹膜内剂量的PBS或250μg抗体。
在腹膜内注射D-荧光素底物之后，使用IVIS光谱(精诺真公司(Xenogen))成像仪通过肿瘤发光的总通量测量来定量肿瘤植入后的肿瘤进展。在研究期间在指定时间进行流式细胞术。在第61天研究终止时，收集血液、组织和骨髓。通过穿过筛网过滤器从肝脏、脾脏、淋巴结和肾脏样品制备单细胞悬浮液。将骨髓用2mg/mL胶原酶D溶液在37摄氏度下处理30分钟。
将细胞在染色前用PBS洗涤。将血液转移到FAC管中，并且在室温下在新鲜氯化铵RBC裂解缓冲液中裂解红细胞，持续10分钟。通过离心将细胞沉淀并且在FACS缓冲液(PBS+2％ FBS+2mM EDTA)中洗涤1次。使用正常小鼠血清或大鼠抗小鼠FcBlock(BD公司(BD))和人血清将样品封闭5分钟，并且然后用抗CD4(百进生物公司(Biolegend)RPA-T4)、抗CD8a(百进生物公司RPA-T8)、7AAD(百进生物公司)和抗CD3(百进生物公司OKT3)染色30分钟，洗涤两次，并且在FACSCalibur(BD公司)上获得。
结果可以在图2、图3、图4和图5中看到。图2示出了在小鼠异种移植模型中用CAR-T细胞处理期间施用抗CD39抗体增加了血液中CD4+、CD8+和CD3+T细胞的百分比，如通过流式细胞术在捕获CAR-T细胞扩增阶段和持久阶段的多个研究时间点所测量的。示出了来自个体的百分比，其中平均百分比指示±SEM。通过非配对t检验确定统计学(p*<0.05，p**<0.005，p***<0.001)。图3示出了在小鼠异种移植模型中用CAR-T细胞处理期间施用抗CD39抗体增加了在第61天研究终止时外周器官中CD4+、CD8+和CD3+T细胞的移植，如通过流式细胞术所测量的。示出了来自个体的百分比，其中平均百分比指示±SEM。通过非配对t检验确定统计学(p*<0.05，p**<0.005，p***<0.001)。图4示出了在用CAR-T与抗CD39抗体的组合处理的各组中使用表达荧光素酶的Raji肿瘤细胞的小鼠异种移植模型中的肿瘤负荷降低，如通过生物发光通量(p/s)所定量的。(A)示出了所绘制的单独动物通量测量结果，并且(B)示出了几何组平均值±SEM通量测量结果。指示针对每个处理群体的如通过通量>5E7(p/s)确定的肿瘤复发：10/10未经处理的小鼠；6/10 CAR-T+经同种型对照处理的小鼠；以及3/10CAR-T+经历了肿瘤复发的抗CD39抗体。图5示出了在用CAR-T与抗CD39抗体的组合处理的各组中使用表达荧光素酶的Raji肿瘤细胞的小鼠异种移植模型的IVIS成像，总体肿瘤负荷降低。由于第14天后的肿瘤负荷，将未经处理的小鼠从研究中去除，而将两个经CAR-T处理的组中的小鼠在整个研究中进行成像。
实例5：肿瘤抗原特异性CD8+T细胞过继性细胞转移与抗CD39抗体的组合的同基因 B16F10模型
将六周至八周龄的雌性C57BL6(查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories))小鼠严格根据机构动物护理和使用委员会圈养和操作。在第-8天(n＝15只小鼠/组，总共3组)，向小鼠皮内植入1.5x105个B16F10细胞。在第-1天(植入后7天)，实验组在过继性转移之前接受250mg/kg剂量的环磷酰胺作为调理方案。第二天，第0天，实验组通过尾静脉注射接受1x106个Pmel-1 CD8+T细胞的过继性转移。
为了产生用于过继性转移的抗原特异性CD8+T细胞，将脾细胞从Pmel-1小鼠(杰克逊实验室)中分离并且用1μM hgp10025-33肽刺激16小时。然后使用MACS CD8a+T细胞分离试剂盒(美天旎公司(Miltenyi))对Pmel-1 CD8+T细胞进行纯化并用PBS洗涤。从第0天开始，向未经处理的小鼠腹膜内给予PBS，而经过继性细胞疗法处理的小鼠的对照组接受250μg腹膜内剂量的mIgG1同种型对照，并且经过继性细胞疗法处理的小鼠的测试组接受250μg腹膜内剂量的抗CD39抗体(B66)。
对于研究的剩余部分，每周施用两次腹膜内剂量的PBS或250μg抗体。通过卡尺测量来定量肿瘤植入后的肿瘤进展。在过继性转移后第7天在研究期间或第35天在研究终止时对群组(n＝5只小鼠/组)进行流式细胞术。对小鼠实施人道安乐死，并且收集血液、组织和肿瘤。通过穿过筛网过滤器从脾脏、淋巴结和肿瘤样品制备单细胞。将细胞在染色前用PBS洗涤。将血液转移到FAC管中，并且在室温下在新鲜氯化铵RBC裂解缓冲液中裂解红细胞，持续10分钟。通过离心将细胞沉淀并且在FACS缓冲液(PBS+2％ FBS+2mM EDTA)中洗涤两次。将样品用大鼠抗小鼠FcBlock(BD公司)和人血清封闭20分钟，并且然后用抗CD4(百进生物公司GK1.5)、抗CD8a(百进生物公司53-6.7)、抗CD45(百进生物公司30-F11)、非交叉阻断抗CD39(百进生物公司Duha59)、抗Thy1.1(百进生物公司OX-7)、抗Vβ13(英杰公司(Invitrogen)MR12-3)、抗Ki67(BD公司B56)和抗CD3(BD公司17A2)染色30分钟，洗涤两次，并且在FACSCalibur(BD公司)上获得。
结果可以在图6和图7中看到。图6(A)示出了通过用抗CD39抗体处理增强了淋巴结中过继性转移的抗原特异性CD8+T细胞(上图)和内源性CD8+T细胞(下图)在抗原呈递部位处的增殖，如通过Ki67染色所测量的。图6(B)展示了通过用抗CD39抗体处理淋巴结中过继性转移的抗原特异性CD8+T细胞(上图)和内源性CD8+T细胞(下图)的早期激活得到改善，如通过CD39染色所测量的。
实例6：B66抗体产生
通过对WT斯普拉格道利大鼠(WT Sprague Dawley rat)进行免疫处理，随后对杂交瘤进行筛选，发现鼠CD39的B66抗体。作为具有源自小鼠IgG1的Fc区的抗体产生命中，并且确认与重组mCD39胞外结构域(R&D系统公司(R&D Systems)，目录号4398-EN)或与内源性表达CD39的小鼠细胞结合。使用QuikChange定点诱变(安捷伦公司(Agilent))产生D265A变体。先前通过酵母展示用人Fab文库产生抗人CD39(TTX-030)，并且通过标准技术进行表达(参见例如，WO/2019/027935，所述文献通过引用整体并入本文)。
通过非配对t检验使用GraphPad Prism 8.0.1软件来确定显著性。
实例7：与CD39结合的抗体的选择
CD39抗体选自以IgG格式存在于酵母细胞表面上的人类抗体的合成文库，如通常例如在W02009036379；W02010105256；W02012009568；以及Xu等人,《蛋白质工程、设计和选择(Protein Eng.Des.Sel.)》,2013,26:663-670(每个文献通过引用整体并入)中描述的，并且更具体地如下文所提供的。表S中提供了从重组文库中分离的ABP的序列和特性。
繁殖八个天然人类合成酵母文库，每个文库具有-10E+09多样性，如W02009036379；W02010105256；W02012009568；以及Xu等人,《蛋白质工程、设计和选择》2013,26:663-670中所描述的；每个文献通过引用整体并入。对于前两个轮次的选择，利用美天旎公司
Figure BDA0003888310370000451
系统进行磁珠分选技术，如在Siegel等人,《免疫方法杂志(J.Inununol.Meth.)》,2004,286:141-153中所描述的。使用基于流式细胞术的分选进行以下轮次的选择。对于所有轮次的选择，抗原是生物素化人CD39胞外结构域(迄今为止为“ECD”)，并且在每个后续轮次的选择中使用递减浓度的抗原。除了关于抗原的选择之外，还采用一些轮次的选择，以便减少利用来自CHO细胞的可溶性膜蛋白的非特异性结合剂的数量(参见W02014179363和Xu等人,《蛋白质工程、设计和选择》,2013,26:663-670，每个文献通过引用整体并入)。在最后轮次的分选之后，将酵母铺板，并且挑取单个菌落用于表征和指定用于亲和力成熟的克隆。
用密码子优化合成所关注的抗体可变结构域，以使宿主细胞中的瞬态表达最大化。将可变区克隆到含有人免疫球蛋白恒定结构域的表达载体中并确认其序列。使用Expifectamine系统(英杰公司)将抗体重链和轻链载体配对转染到Expi293细胞中。在第4天收获瞬时培养物，并且使用生物层干涉测量法(BLI)使用Octet(美国艾瑞生物公司(ForteBio))连同标准品来估计澄清的细胞培养物上清液IgG滴度。随后在蛋白A柱上纯化抗体，并且使用低pH甘氨酸洗脱。然后将经纯化的抗体样品进行缓冲液交换或透析到下游测定相容性缓冲液中。
通过在SDS-PAGE上和在分析型尺寸排阻色谱柱上运行样品来评估抗体纯度。
轻链改组：从天然输出(本文所述的)提取重链质粒，并且转化到具有10E+06的多样性的预制天然轻链文库。如上所述，用一个轮次的MACS分选和三个轮次的FACS分选，针对相应轮次使用减少量的生物素化ECD抗原进行选择。还将从主要发现过程中选择的单个重链独立地转化到具有10E+06多样性的单独的预制轻链文库中，并且如上所述，用一个轮次的MACS分选和三个轮次的FACS分选，针对相应轮次使用减少量的生物素化ECD抗原进行选择。
实例8：亲和力成熟
利用三种成熟策略进行天然克隆的优化；CDR-H1和CDR-H2的多样化；CDR-H3的多样化；CDR-L1、L2和L3的多样化；多样化重链和轻链的改组。
CDR-H1和CDR-H2选择：将来自选自轻链批次多样化、轻链多样化和天然发现努力中的每一个的克隆的CDR-H3独立地重组到具有多样性>10E+8的CDR-H1和CDR-H2变体的预制文库中，并且使用ECD抗原进行选择。通过使用递减浓度的抗原来施加亲和力压力。
CDR-H3选择：通过重链的步移二聚体诱变对从CDR-H1和CDR-H2选择程序获得的克隆进行另外轮次的亲和力成熟。通常如上所述使用ECD作为抗原进行选择，但针对所有选择轮次添加使用FACS分选。
CDR-L1、L2、L3选择：通过轻链的诱变对从CDR-H1和CDR-H2选择程序获得的克隆进行另外轮次的亲和力成熟。CDR-L1和CDR-L2多样性源自预制文库，而CDR-L3多样性源自步移二聚体诱变。通常如上所述使用ECD作为抗原进行选择，但针对所有选择轮次添加使用FACS分选，其中在此处所述的CDR-L1、L2、L3过程中，一个轮次的MACS，随后是三个轮次的FACS。
多样化重链和轻链改组：将来自上述重链多样化和轻链多样化的输出进行重组，并且通常如上所述使用ECD作为抗原进行选择，但针对所有选择轮次添加使用FACS分选。
实例S：序列
表S提供了本文所提及的序列。
表S序列：
Figure BDA0003888310370000461
Figure BDA0003888310370000471
Figure BDA0003888310370000481
Figure BDA0003888310370000491
Figure BDA0003888310370000501
Figure BDA0003888310370000511
Figure BDA0003888310370000521
Figure BDA0003888310370000531
Figure BDA0003888310370000541
Figure BDA0003888310370000551
Figure BDA0003888310370000561
Figure BDA0003888310370000571
Figure BDA0003888310370000581
Figure BDA0003888310370000591
Figure BDA0003888310370000601
Figure BDA0003888310370000611
Figure BDA0003888310370000621
Figure BDA0003888310370000631
Figure BDA0003888310370000641
Figure BDA0003888310370000651
Figure BDA0003888310370000661
Figure BDA0003888310370000671
Figure BDA0003888310370000681
Figure BDA0003888310370000691
Figure BDA0003888310370000701
Figure BDA0003888310370000711
Figure BDA0003888310370000721
等效物
以上所示的公开可以涵盖具有独立用途的多种不同发明。尽管这些发明中的每种发明都已以其优选形式进行了公开，但本文所公开和所展示的特定实施例不应被视为具有限制性意义，因为大量变体是可能的。本发明的主题包含本文中公开的各种要素、特征、功能和/或性质的所有新颖和非显而易见的组合和子组合。以下权利要求具体地指出了被视为新颖且非显而易见的某些组合和子组合。可以在本申请、要求保护本申请的优先权的申请或相关申请中要求保护以特征、功能、要素和/或性质的其它组合和子组合体现的发明。无论是针对不同的发明还是针对相同的发明，并且无论是与原始权利要求书相比范围更广、更窄、相等还是不同，此类权利要求书都还被视为包含在本公开的发明的主题中。
序列表
<110> 翠舒拉治疗股份有限公司（TRISHULA THERAPEUTICS, INC.）
<120> 涉及抗CD39抗体和过继性细胞疗法的组合疗法
<130> 1107385-00043
<140>
<141>
<150> 63/005,099
<151> 2020-04-03
<160> 314
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 1
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 2
Ser Tyr Glu Met His
1 5
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 3
Ser Tyr Gln Met His
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 4
Ser Tyr Tyr Met Tyr
1 5
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 5
Ser Tyr Phe Met His
1 5
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 6
Ser Leu Ala Ile Ser
1 5
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 7
Lys Leu Ala Ile Ser
1 5
<210> 8
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 8
His Thr Ala Ile Ser
1 5
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 9
Ser Leu Pro Ile Ser
1 5
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 10
Leu Leu Ala Ile Ser
1 5
<210> 11
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 11
Ser Asn Ala Ile Ser
1 5
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 12
Ala Met Ala Ile Ser
1 5
<210> 13
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 13
Trp Leu Ala Ile Ser
1 5
<210> 14
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 14
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 15
Ser Tyr Gly Ile Ser
1 5
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 16
Lys Tyr Gly Ile Ser
1 5
<210> 17
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 17
Asn Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 18
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 18
Ser Tyr Ala Thr Ser
1 5
<210> 19
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 19
Ser Tyr Ala Ile Gly
1 5
<210> 20
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 20
Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 21
Ser Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 22
<400> 22
000
<210> 23
<400> 23
000
<210> 24
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 24
Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 25
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 25
Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 26
Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 27
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 27
Lys Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 28
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 28
Val Ile Asn Pro Leu Gly Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 29
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 29
Ser Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 30
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 31
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 31
Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
1 5 10 15
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 32
Gly Ile Leu Pro Ile Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 33
Gly Ile Leu Pro Ile Ala Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 34
Gly Ile Leu Pro Ile Phe Gly Glu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 35
Gly Ile Ile Pro Arg Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 36
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 36
Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 37
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 37
Ser Ile Ile Pro Glu Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 38
Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 39
Gly Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Glu Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 40
Gly Ile Ile Pro Thr Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 41
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 41
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 42
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 43
<400> 43
000
<210> 44
<400> 44
000
<210> 45
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 45
Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His
1 5 10
<210> 46
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 46
Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 47
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 47
Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Ser
1 5 10
<210> 48
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 48
Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Asn
1 5 10
<210> 49
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 49
Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Val
1 5 10
<210> 50
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 50
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 51
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 51
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr His Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 52
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 52
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Gln Leu Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 53
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 53
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Lys Trp Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 54
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 54
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Val Gly Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 55
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 55
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 56
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 56
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Arg Thr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 57
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 57
Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val
1 5 10
<210> 58
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 58
Glu Ser Gly Thr Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val
1 5 10
<210> 59
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 59
Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Gly Val
1 5 10
<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 60
Asp Phe Thr Asp Tyr Ser Ser Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Thr Tyr
1 5 10 15
<210> 61
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 61
Asp Thr Leu Tyr Ser Ser Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Asn Val
1 5 10
<210> 62
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 62
Ala Lys Arg Gly Tyr Asp Ser Tyr Gly Gly Val Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 63
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 63
Gly Pro Thr Val Thr Ala Thr Thr Ser Ile Gly Thr His Asn Trp Phe
1 5 10 15
Asp Pro
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 64
Glu Gly Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Arg Tyr Tyr Lys Phe Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 65
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 65
Asp Gly Gly Gly Tyr Arg His His Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 66
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 66
Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Lys Leu Asp Val
1 5 10
<210> 67
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 67
Asp Gly Gly Gly Tyr Gln His His Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 68
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 68
Asp Ser Gly Tyr His Arg His Tyr Ser Asp Tyr
1 5 10
<210> 69
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 69
Asp Pro Leu Gly Ile Arg Lys His Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 70
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 70
Asp Thr Pro Arg Trp Arg Tyr His Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 71
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 71
Glu Arg Arg Gly Ser Leu Ala Leu Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 72
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 72
Asp Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Glu Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 73
<400> 73
000
<210> 74
<400> 74
000
<210> 75
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 75
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 76
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 76
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 77
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 77
Glu Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 78
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 78
Lys Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 79
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 79
Arg Ala Ser Gln Tyr Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 80
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 80
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 81
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 81
Lys Ser Ser Arg Ser Val Leu Phe Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 82
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 82
Lys Ser Ser Lys Ser Val Leu Tyr Ser Asn Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 83
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 83
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 84
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 84
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 85
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 85
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 86
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 86
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 87
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 87
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 88
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 88
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 89
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 89
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 90
<400> 90
000
<210> 91
<400> 91
000
<210> 92
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 92
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 93
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 93
Gly Ala Ser Asn Arg His Thr
1 5
<210> 94
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 94
Tyr Ala Ser Ser Arg Ala Tyr
1 5
<210> 95
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 95
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Asn
1 5
<210> 96
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 96
Tyr Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 97
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 97
Tyr Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 98
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 98
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 99
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 99
Trp Ala Ser Ser Arg Glu Ser
1 5
<210> 100
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 100
Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser
1 5
<210> 101
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 101
Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser
1 5
<210> 102
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 102
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 103
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 103
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser
1 5
<210> 104
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 104
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 105
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 106
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 106
Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr
1 5
<210> 107
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 107
Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 108
<400> 108
000
<210> 109
<400> 109
000
<210> 110
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 110
Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile Thr
1 5
<210> 111
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 111
Gln Gln Tyr His Asn Ala Ile Thr
1 5
<210> 112
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 112
Gln Gln Tyr Tyr Phe Tyr Ile Thr
1 5
<210> 113
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 113
Gln Gln Tyr His Ser Ala Leu Thr
1 5
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 114
Gln Gln Tyr His Gly Gly Ile Thr
1 5
<210> 115
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 115
Gln Gln Tyr His Arg Arg Ile Thr
1 5
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 116
Gln Gln Tyr His Ser Gly Ile Thr
1 5
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 117
Gln Gln Tyr Tyr Leu Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 118
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 118
Gln Gln Tyr Trp Thr Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 119
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 119
Gln Gln Tyr Leu Leu Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 120
Gln Gln Tyr Leu Ile Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 121
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 121
Gln Gln Tyr Leu Leu Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 122
Gln Gln Phe Tyr Phe Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 123
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 123
Gln Gln Ala Tyr Thr Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 124
Gln Gln Tyr Tyr Ile Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 125
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 125
Gln Gln Arg Asn Phe Tyr Pro Pro Thr
1 5
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 126
Gln Gln Phe Val Leu Trp Pro Arg Thr
1 5
<210> 127
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 127
Gln Gln His Val Asn Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 128
Gln Gln Ser Val Phe Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 129
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 129
Gln Gln Leu Thr Lys Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 130
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 130
Gln Gln Asp Val Leu Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 131
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 131
Gln Gln Tyr Gly Leu Phe Pro Ile Thr
1 5
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 132
Gln Gln His Thr Val Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 133
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 133
Gln Gln Val Leu Asn Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 134
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 134
Gln Gln Ser Tyr Phe Leu Pro Pro Thr
1 5
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 135
Gln Gln Ala His Ser Ser Pro Tyr Thr
1 5
<210> 136
<400> 136
000
<210> 137
<400> 137
000
<210> 138
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 138
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 139
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 139
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Lys Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 140
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 140
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gln Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Ser Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 141
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 141
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Asn Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 142
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 142
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 143
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 143
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gln Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Lys Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 144
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 144
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 145
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 145
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gln Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 146
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 146
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Phe Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Leu Gly Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 147
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 147
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Val Ser Tyr
20 25 30
Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 148
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 148
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 149
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 149
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 150
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 150
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Lys Leu
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 151
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 151
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser His Thr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Gln Leu Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 152
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 152
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Lys Trp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 153
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 153
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Leu Leu
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Ala Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Val Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 154
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 154
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gln Ser Leu
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 155
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 155
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Pro Ser Asn
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Arg Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 156
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 156
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 157
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 157
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Met
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Ala Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 158
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 158
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ala Ser Leu
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Phe Gly Glu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 159
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 159
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Trp Leu
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Arg Gly Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 160
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 160
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ala Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 161
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 161
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Glu Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Thr Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 162
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 162
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Glu Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Gly Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 163
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 163
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Glu Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Glu Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 164
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 164
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Phe Thr Asp Tyr Ser Ser Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Thr
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 165
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 165
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Leu Tyr Ser Ser Gly Ala Tyr Tyr Gly Tyr Asn Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 166
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 166
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Lys Arg Gly Tyr Asp Ser Tyr Gly Gly Val Tyr Phe Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 167
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 167
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Pro Thr Val Thr Ala Thr Thr Ser Ile Gly Thr His Asn
100 105 110
Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 168
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 168
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Arg Tyr Tyr Lys Phe Trp
100 105 110
Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 169
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 169
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Glu Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Gly Gly Tyr Arg His His Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 170
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 170
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Lys Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Trp Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 171
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 171
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Thr Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Gly Gly Tyr Gln His His Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 172
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 172
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Lys Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 173
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 173
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Gly Tyr His Arg His Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 174
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 174
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Leu Gly Ile Arg Lys His Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 175
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 175
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Pro Arg Trp Arg Tyr His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 176
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 176
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Arg Gly Ser Leu Ala Leu Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 177
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 177
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Glu Pro Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 178
<400> 178
000
<210> 179
<400> 179
000
<210> 180
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 180
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 181
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 181
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Ala Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 182
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 182
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Ala Ser Ser Arg Ala Tyr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Ala Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 183
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 183
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Phe Tyr Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 184
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 184
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Asn Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ala Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 185
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 185
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Gly Gly Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 186
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 186
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Arg Arg Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 187
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 187
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Gly Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 188
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 188
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Leu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 189
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 189
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Arg Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Trp Thr Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 190
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 190
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ser Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Trp Thr Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 191
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 191
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Lys Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Leu Leu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 192
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 192
Gly Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Leu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 193
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 193
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Ile Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 194
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 194
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Leu Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 195
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 195
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Leu Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 196
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 196
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Phe Tyr Phe Tyr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 197
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 197
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Ala Tyr Thr Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 198
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 198
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 199
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 199
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Asn Phe Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 200
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 200
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Val Leu Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 201
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 201
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Val Asn Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 202
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Val Phe Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 203
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 203
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Thr Lys Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 204
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 204
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Val Leu Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 205
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 205
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Leu Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 206
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 206
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Thr Val Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 207
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 207
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Leu Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 208
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 208
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Phe Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 209
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 209
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Ser Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 210
<400> 210
000
<210> 211
<400> 211
000
<210> 212
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 212
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Lys Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 213
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 213
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Ala Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 214
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 214
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gln Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Ser Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 215
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 215
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 216
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 216
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 217
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 217
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Ala Ser Ser Arg Ala Tyr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Ala Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 218
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 218
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 219
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 219
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Phe Tyr Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 220
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 220
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg His Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 221
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 221
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Asn Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ala Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 222
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 222
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Ser Lys Trp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Trp Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 223
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 223
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ser Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Trp Thr Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 224
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 224
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Pro Ser Asn
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Arg Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Trp Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 225
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 225
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Lys Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Leu Leu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 226
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 226
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Leu
20 25 30
Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Gly Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
50 55 60
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Gly Gly Ala Lys Tyr Ala Gly Arg Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 227
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 227
Gly Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Leu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 228
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 228
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Glu Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Thr Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 229
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 229
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Leu Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 230
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 230
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Glu Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Gly Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 231
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 231
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Leu Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 232
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 232
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Glu Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Glu Phe Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Arg Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 233
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 233
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Leu Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 234
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 234
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Arg Gly Tyr Asp Ser Ser Arg Tyr Tyr Lys Phe Trp
100 105 110
Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
130 135 140
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Trp Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Trp Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 235
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 235
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Val Leu Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 236
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 236
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Glu Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Gly Gly Tyr Arg His His Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 237
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 237
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Val Asn Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 238
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 238
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Lys Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Trp Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 239
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 239
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Val Phe Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 240
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 240
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Thr Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Gly Gly Tyr Gln His His Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 241
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 241
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Thr Lys Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 242
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 242
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ser Gly Gly Tyr Arg Asp His Lys Leu Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 243
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 243
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Val Leu Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 244
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 244
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Gly Tyr His Arg His Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Trp Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 245
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 245
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Leu Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 246
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 246
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Leu Gly Ile Arg Lys His Trp Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 247
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 247
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Thr Val Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 248
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 248
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Pro Arg Trp Arg Tyr His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 249
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 249
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Leu Asn Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 250
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 250
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Arg Gly Ser Leu Ala Leu Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 251
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 251
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Phe Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 252
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 252
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Trp Gln Pro Gly Arg Ser
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
20 25 30
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
35 40 45
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Leu Gly Gly Tyr Ser Tyr Gly Glu Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
130 135 140
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr
195 200 205
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg
210 215 220
Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Trp Asp Val
260 265 270
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
325 330 335
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Gly Lys
450
<210> 253
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 253
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Ser Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 254
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 254
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Lys Ser Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Ser Val Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Lys Arg Glu Gly Gly Thr Glu Tyr Leu Arg Asn Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Trp Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 255
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 255
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 256
<400> 256
000
<210> 257
<400> 257
000
<210> 258
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 258
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu
115 120 125
Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys
130 135 140
Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg
145 150 155 160
Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser
165 170 175
Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile
180 185 190
Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln
195 200 205
Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly
210 215 220
Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser
<210> 259
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 259
Ser Tyr Arg Met Asn
1 5
<210> 260
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 260
Asp Lys Ala Ile Ser
1 5
<210> 261
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 261
Ser Glu Gly Ile Ser
1 5
<210> 262
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 262
Thr Tyr Ala Ile Gly
1 5
<210> 263
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 263
Ser Trp Tyr Met His
1 5
<210> 264
<400> 264
000
<210> 265
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 265
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ile Trp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 266
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 266
Ser Ile Leu Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 267
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 267
Ser Ile Leu Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 268
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 268
Gly Ile Ile Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 269
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 269
Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 270
<400> 270
000
<210> 271
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 271
Gly Pro Arg Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Arg Trp Arg Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 272
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 272
Glu Ala Gly Tyr Tyr Arg Tyr Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 273
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 273
Glu Ala Gly Tyr Tyr Arg Tyr Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 274
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 274
Asp Pro Val Arg Arg Ser Pro Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 275
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 275
Asp Ala Pro Phe Tyr Thr Trp Asp His Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 276
<400> 276
000
<210> 277
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 277
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 278
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 278
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 279
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 279
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 280
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 280
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 281
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 281
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 282
<400> 282
000
<210> 283
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 283
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 284
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 284
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 285
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 285
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 286
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 286
Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 287
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 287
Asp Ala Ser Asn Leu Ala Thr
1 5
<210> 288
<400> 288
000
<210> 289
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 289
Gln Gln Leu Tyr Val Asp Pro Pro Trp Thr
1 5 10
<210> 290
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 290
Gln Gln His Ala Leu Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 291
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 291
Gln Gln His Ala Leu Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 292
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 292
Gln Gln Ser Phe Leu Trp Pro Arg Thr
1 5
<210> 293
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成肽
<400> 293
Gln Gln Leu Tyr His Leu Pro Ile Thr
1 5
<210> 294
<400> 294
000
<210> 295
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 295
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Arg Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ile Trp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Pro Arg Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Arg Trp Arg Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 296
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 296
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Val Asp Pro Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 297
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 297
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Arg Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ile Trp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Pro Arg Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Arg Trp Arg Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Trp Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 298
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 298
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Val Asp Pro Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 299
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 299
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Leu Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Tyr Tyr Arg Tyr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 300
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 300
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ala Leu Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 301
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 301
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Lys
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Leu Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Tyr Tyr Arg Tyr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Trp Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 302
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 302
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ala Leu Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 303
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 303
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Glu
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Leu Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Tyr Tyr Arg Tyr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 304
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 304
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ala Leu Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 305
<211> 445
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 305
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Glu
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Leu Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Gly Tyr Tyr Arg Tyr Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Trp Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 306
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 306
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ala Leu Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 307
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 307
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Val Arg Arg Ser Pro Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 308
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 308
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Leu Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 309
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 309
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ala Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Val Arg Arg Ser Pro Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Trp Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 310
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 310
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Leu Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 311
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 311
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Trp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Pro Phe Tyr Thr Trp Asp His Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 312
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 312
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Ala Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr His Leu Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 313
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 313
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Trp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Pro Phe Tyr Thr Trp Asp His Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Trp
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Trp Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Trp
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 314
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列说明: 合成多肽
<400> 314
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Ala Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr His Leu Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (49)

1.一种治疗组合物，其包括与CD39结合的抗体和过继性细胞疗法组合物。
2.根据权利要求1所述的治疗组合物，其中所述过继性细胞疗法组合物包括NK细胞、T细胞、NKT细胞、树突状细胞、巨噬细胞、外周血单核细胞(PBMC)或其组合。
3.根据权利要求1所述的治疗组合物，其中所述过继性细胞疗法组合物包括表达异源T细胞受体(TCR)和/或嵌合抗原受体(CAR)的经工程化的细胞。
4.根据权利要求3所述的治疗组合物，其中所述经工程化的细胞为T细胞。
5.根据权利要求3或4所述的治疗组合物，其中所述经工程化的细胞表达CAR，所述CAR包括与肿瘤相关抗原(TAA)特异性结合的胞外结合部分。
6.根据权利要求5所述的治疗组合物，其中所述TAA为B细胞抗原。
7.根据权利要求6所述的治疗组合物，其中所述CAR包括抗CD19结合部分。
8.根据权利要求5所述的治疗组合物，其中所述TAA为黑色素瘤抗原。
9.根据权利要求8所述的治疗组合物，其中所述黑色素瘤抗原为gp100。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的治疗组合物，其中所述CAR包括胞外结合部分、跨膜结构域和触发淋巴细胞的激活和/或增殖的胞内结构域。
11.根据权利要求10所述的治疗组合物，其中所述胞内结构域包括CD3信号传导结构域。
12.根据权利要求10或11所述的治疗组合物，其中所述CAR进一步包括至少一个共刺激结构域。
13.根据权利要求12所述的治疗组合物，其中所述CAR包括CD28或4-1BB共刺激结构域。
14.根据权利要求3或4所述的治疗组合物，其中所述经工程化的细胞表达所述异源TCR。
15.根据权利要求14所述的治疗组合物，其中所述异源TCR与TAA特异性结合。
16.根据权利要求15所述的治疗组合物，其中所述TAA为黑色素瘤抗原。
17.根据权利要求16所述的治疗组合物，其中TAA为gp100。
18.根据权利要求17所述的治疗组合物，其中所述异源TCR为pmel-1TCR。
19.根据前述权利要求中任一项所述的治疗组合物，其中所述过继性细胞疗法组合物包括CD8+T细胞。
20.根据前述权利要求中任一项所述的治疗组合物，其中所述与CD39结合的抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH和/或所述VL一起包括以下中的1者、2者、3者、4者、5者或6者：
(a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:1-21或SEQ ID NO:259-263中的任一项中所示的序列；
(b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:24-42或SEQ ID NO:265-269中的任一项中所示的序列；
(c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:45-72或SEQ ID NO:271-275中的任一项中所示的序列；
(d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:75-89或SEQ ID NO:277-281中的任一项中所示的序列；
(e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:92-107或SEQ ID NO:283-287中的任一项中所示的序列；以及
(f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:110-135或SEQ ID NO:289-293中的任一项中所示的序列。
21.一种治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括：
(a)向所述受试者施用过继性细胞疗法组合物；以及
(b)同时或依次施用抗CD39抗体或其免疫活性片段，
其中所述方法包括在(b)之前执行(a)、在(a)之前执行(b)、同时执行(a)和(b)或其组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述方法包括施用所述过继性细胞疗法组合物，以及在执行(b)之前等待所述组合物的细胞迁移到所述受试者的靶细胞或组织。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中步骤(b)包括按剂量时间表施用治疗有效量的所述抗CD39抗体或其免疫活性片段。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述剂量时间表包括每周、每月两次、每月或每两个月施用所述治疗有效量的所述抗CD39抗体或其免疫活性片段。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括施用治疗有效量的所述过继性细胞疗法组合物的至少一个另外的步骤。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述过继性细胞疗法组合物包括NK细胞、T细胞、NKT细胞、PBMC或其组合。
27.根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中所述过继性细胞疗法组合物包括表达异源TCR和/或CAR的经工程化的细胞。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述经工程化的细胞为T细胞。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述经工程化的细胞表达CAR，所述CAR包括与TAA特异性结合的胞外结合部分。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述TAA为B细胞抗原。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述CAR包括抗CD19结合部分。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述TAA为黑色素瘤抗原。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述黑色素瘤抗原为gp100。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中所述CAR包括所述胞外结合部分、跨膜结构域和触发淋巴细胞的激活和/或增殖的胞内结构域。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述胞内结构域包括CD3信号传导结构域。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述CAR进一步包括至少一个共刺激结构域。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述CAR包括CD28或4-1BB共刺激结构域。
38.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述经工程化的细胞表达所述异源TCR。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述异源TCR与TAA特异性结合。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述TAA为黑色素瘤抗原。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述TAA为gp100。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述异源TCR为pmel-1TCR。
43.根据权利要求21至42中任一项所述的方法，其中所述过继性细胞疗法组合物包括CD8+T细胞。
44.根据权利要求21至43中任一项所述的方法，其中与CD39结合的抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH和/或所述VL一起包括以下中的1者、2者、3者、4者、5者或6者：
(a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:1-21或SEQ ID NO:259-263中的任一项中所示的序列；
(b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:24-42或SEQ ID NO:265-269中的任一项中所示的序列；
(c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:45-72或SEQ ID NO:271-275中的任一项中所示的序列；
(d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:75-89或SEQ ID NO:277-281中的任一项中所示的序列；
(e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:92-107或SEQ ID NO:92-107中的任一项中所示的序列；以及
(f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:110-135或SEQ ID NO:289-293中的任一项中所示的序列。
45.一种产生过继性细胞疗法组合物的方法，所述方法包括：
(a)提供第一细胞群体；以及
(b)在足以产生用于过继性细胞疗法的治疗有效量的细胞的条件下在存在抗CD39抗体或其免疫活性片段的情况下培养所述第一细胞群体。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述第一细胞群体包括从需要过继性细胞疗法治疗的受试者或供体获得的细胞。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述第一细胞群体包括从供体受试者获得的细胞，并且所述过继性细胞疗法组合物包括所产生的用于治疗接受者受试者的细胞。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述第一细胞群体或其一部分进行工程化，和/或对第二细胞群体或其一部分进行工程化，其中所述第二细胞群体是通过在步骤(b)之前或期间扩增所述第一细胞群体产生的，其中任一步骤中的所述工程化包括对所述细胞进行基因修饰以表达CAR或异源TCR。
49.根据权利要求45至48中任一项所述的方法，其中所述抗CD39抗体包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH和/或所述VL一起包括以下中的1者、2者、3者、4者、5者或6者：
(a)VHCDR1，所述VHCDR1具有SEQ ID NO:1-21或SEQ ID NO:259-263中的任一项中所示的序列；
(b)VHCDR2，所述VHCDR2具有SEQ ID NO:24-42或SEQ ID NO:265-269中的任一项中所示的序列；
(c)VHCDR3，所述VHCDR3具有SEQ ID NO:45-72或SEQ ID NO:271-275中的任一项中所示的序列；
(d)VLCDR1，所述VLCDR1具有SEQ ID NO:75-89或SEQ ID NO:277-281中的任一项中所示的序列；
(e)VLCDR2，所述VLCDR2具有SEQ ID NO:92-107或SEQ ID NO:283-287中的任一项中所示的序列；以及
(f)VLCDR3，所述VLCDR3具有SEQ ID NO:110-135或SEQ ID NO:289-293中的任一项中所示的序列。
CN202180028281.XA 2020-04-03 2021-04-02 涉及抗cd39抗体和过继性细胞疗法的组合疗法 Pending CN115666596A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063005099P 2020-04-03 2020-04-03
US63/005,099 2020-04-03
PCT/US2021/025661 WO2021203058A2 (en) 2020-04-03 2021-04-02 Combination therapy involving anti-cd39 antibodies and adoptive cell therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115666596A true CN115666596A (zh) 2023-01-31

Family

ID=77929683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180028281.XA Pending CN115666596A (zh) 2020-04-03 2021-04-02 涉及抗cd39抗体和过继性细胞疗法的组合疗法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230158072A1 (zh)
EP (1) EP4125951A4 (zh)
JP (1) JP2023521041A (zh)
KR (1) KR20230019414A (zh)
CN (1) CN115666596A (zh)
AU (1) AU2021245936A1 (zh)
CA (1) CA3174202A1 (zh)
WO (1) WO2021203058A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11970543B2 (en) 2022-03-03 2024-04-30 Arcus Biosciences, Inc. Anti-CD39 antibodies and use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2618292T3 (es) * 2008-01-31 2017-06-21 Inserm - Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras
US20150275209A1 (en) * 2012-10-22 2015-10-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Service Compositions and methods for enhancing cancer immunotherapy
CN111225675B (zh) * 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
KR20240153413A (ko) * 2017-07-31 2024-10-22 트리슐라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 항-cd39 항체, 항-cd39 항체를 포함하는 조성물 및 항-cd39 항체를 사용하는 방법
CA3090795A1 (en) * 2018-02-13 2019-08-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with adenosine a2a receptor antagonists and therapeutic combinations of tils and adenosine a2a receptor antagonists
CA3103635A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-19 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compositions and methods for preventing or reversing t-cell exhaustion through ectonucleotidase inhibition antibody-mediated target cytosis

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023521041A (ja) 2023-05-23
US20230158072A1 (en) 2023-05-25
KR20230019414A (ko) 2023-02-08
WO2021203058A2 (en) 2021-10-07
AU2021245936A1 (en) 2022-11-03
CA3174202A1 (en) 2021-10-07
EP4125951A2 (en) 2023-02-08
WO2021203058A3 (en) 2021-11-25
EP4125951A4 (en) 2024-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12122829B2 (en) Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor
KR102357004B1 (ko) 입양 세포 면역요법의 효능을 강화하기 위한 조성물 및 방법
JP7146632B2 (ja) 免疫細胞の有効性および増大を改善する方法
TW202140530A (zh) 前列腺特異性膜抗原car及其使用方法
US20190030073A1 (en) Cancer immunotherapy with highly enriched cd8+ chimeric antigen receptor t cells
JP2019106995A (ja) ヒト化抗ｃｄ１９キメラ抗原受容体を使用するがんの処置
CN111566124A (zh) 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法
US20210128617A1 (en) SYNTHETIC CARS TO TREAT IL13R-alpha-2 POSITIVE HUMAN AND CANINE TUMORS
US20190153109A1 (en) Chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2021046205A1 (en) Adoptive cell therapy and methods of dosing thereof
JP2022548778A (ja) 線維芽細胞活性化タンパク質（ｆａｐ）を標的とすることによる腫瘍組織の破壊の方法
US20220184129A1 (en) Compositions and Methods Comprising a High Affinity Chimeric Antigen Receptor (CAR) with Cross-Reactivity to Clinically-Relevant EGFR Mutated Proteins
US20230158072A1 (en) Combination therapy involving anti-cd39 antibodies and adoptive cell therapy
US20220380447A1 (en) Fibronectin targeting chimeric antigen receptors (cars)
US20230085834A1 (en) Chimeric Antigen Receptors Comprising Interleukin-9 Receptor Signaling Domain
TW202413646A (zh) 免疫細胞療法
JP2024506647A (ja) Ｃｃｒ４ターゲティングキメラ抗原受容体細胞療法
WO2024192156A2 (en) Generation of car modifiers for tumor treatment
AU2023220999A1 (en) Boosting chimeric antigen receptor cells in the blood

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination