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CN115536699B - 一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用 - Google Patents

一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用 Download PDF

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CN115536699B CN202211523776.2A CN202211523776A CN115536699B CN 115536699 B CN115536699 B CN 115536699B CN 202211523776 A CN202211523776 A CN 202211523776A CN 115536699 B CN115536699 B CN 115536699B
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Abstract

本发明涉及药物技术领域，提供了一种新型EGFR‑TKIs、制备方法、药物组合物及其应用。该新型EGFR‑TKIs为具有式Ⅰ结构的化合物：

Description

一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用。
背景技术
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡密切相关，是治疗非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer, NSCLC）的重要靶点。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）可显著改善EGFR（酪氨酸激酶型受体）阳性突变的非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期，但是EGFR-TKIs会阻断皮肤和胃肠道中的EGFR调节途径，并引起相关起不良反应，如皮肤病、腹泻、肝毒性、口腔炎、间质性肺病和眼毒性等。虽然第一代和第二代EGFR-TKIs对早期肺癌和早期突变具有一定治疗效果，但是第一代和第二代EGFR-TKIs因选择性差等原因，在临床用药上不得不通过加大使用量来达到药物作用的有效浓度，而在加大使用量的同时容易致使人体产生严重的毒副反应，从而引起各种严重的皮肤反应和其他不良反应，例如腹泻、肝毒性等，这些都会对患者的生活质量和依从性产生不利影响，并且不可避免地存在耐药性问题。
由于第三代EGFR-TKIs（用于治疗转移性表皮生长因子EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌）不可逆地与某些突变的EGFR结合，其所需用药浓度相比第一、第二代EGFR-TKIs的用药浓度低约九倍，对人体的皮肤反应和其他副作用相对温和。但是，目前市售的第三代EGFR-TKIs出现C797S顺式突变，临床上仍存在不良反应和耐药性的问题。因此，亟需研究开发一种药效好、抑制活性高、毒副作用小的新型EGFR-TKIs。
发明内容
本发明实施例为了寻找新型的具有更好的EGFR抑制活性和低毒副作用的化合物，经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、对EGFR的抑制活性高，且毒副作用小的新型EGFR-TKIs化合物，并且研究了这一类化合物的耐药性，通过抑制EGFR活性，可以有效治疗、缓解和/或预防癌症，对研究癌症药物的开发有重要的意义。
本发明实施例的第一方面，提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物：
Figure 148142DEST_PATH_IMAGE001
其中，W、Q各自独立地代表碳或氮；
Y、Z各自独立地代表碳、氮、氧或硫；
A1、A2、A3相同或不相同，且各自独立地代表取代或不取代的C1-C6烷基、取代或不取代的C1-C6烷氧基、取代或不取代的C1-C6烷硫基、取代或不取代的C1-C6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3-C7环烷基、取代或不取代的C3-C7杂环基、C5-C12螺环、C5-C12桥环、C5-C12杂螺环或C5-C12杂桥环；或者，A1、A2连接代表取代或不取代的C1-C6烷基、取代或不取代的C1-C6烷氧基、取代或不取代的C1-C6烷硫基、取代或不取代的C1-C6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3-C7环烷基、取代或不取代的C3-C7杂环基、C5-C12螺环、C5-C12桥环、C5-C12杂螺环或C5-C12杂桥环；
R1、R2、R3、R4相同或不相同，且各自独立地各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、乙酰基、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、氰基、取代或不取代的C1-C4烷基、取代或不取代的C1-C4烷氧基、取代或不取代的C1-C4烷硫基、取代或不取代的C1-C4烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3-C7环烷基、取代或不取代的C3-C7杂环基。
本发明提供的新型EGFR-TKIs化合物结构新颖、安全性高、具有较高的EGFR抑制活性，且毒副作用较小，通过抑制EGFR活性，可以有效治疗、缓解和/或预防癌症，对研究癌症药物的开发有重要的意义。
本发明实施例的第二方面，提供了一种如第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure 57324DEST_PATH_IMAGE002
式中，W、Q、Y、Z、A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4中的定义同第一方面中对W、Q、Y、Z、A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4的定义；
中间体Ⅴ的合成：
具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ与具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ于第一催化剂、第一种碱和第一配体存在的第一溶剂中，在第一反应温度下反应生成具有式Ⅴ结构的中间体Ⅴ；
中间体Ⅶ的合成：
具有式Ⅳ结构的中间体Ⅳ与具有式Ⅴ的化合物Ⅴ于第二催化剂、第二种碱和第二配体存在的第二溶剂中，在第二反应温度下反应生成具有式Ⅶ结构的中间体Ⅶ；
化合物Ⅰ的合成：
具有式Ⅵ结构的中间体Ⅵ与具有式Ⅶ结构的化合物Ⅶ于第三种碱存在的第三溶剂中，在第三反应温度下反应生成具有式Ⅰ结构的化合物Ⅰ。
本发明实施例提供的制备方法简单，条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
本发明实施例的第三方面，提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的选自如第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，并包含药学上可接受的载体。
本发明实施例中，具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物是作为药物组合物中的活性成分。
本发明实施例的第四方面，提供了一种新型EGFR-TKIs，包含治疗有效量的选自如第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，并包含药学上可接受的载体。
本发明实施例中，具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物是作为EGFR-TKIs中的活性成分。
本发明实施例的第五方面，提供一种第一方面所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，或者第三方面所述的药物组合物，或者第四方面所述的EGFR-TKIs在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
就本发明提供的化合物和药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用而言，是采用对需要治疗癌症的患者施用治疗有效量的本发明提供的化合物或药物组合物的方式来实现治疗效果。本发明提供的化合物或药物组合物可以作为治疗癌症的治疗手段单独使用，也可以与手术、放疗、化疗等其它治疗癌症的常规治疗手段配合使用。
本发明提供的化合物或药物组合物用于治疗癌症的治疗有效量，取决于许多因素。可能会根据需要治疗的癌症的具体种类而改变，这可以由本领域技术人员不经过度尝试即可确定。实际治疗中还需要考虑患者年龄和体重、病症严重程度、具体施药方式等因素，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作出进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，但本发明的实施方式不限于此。
除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明的表达中涉及的一些术语定义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸包括乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、扁桃酸、黏液酸、双
羟萘酸、泛酸、琥珀酸或丙二酸等。或者，当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时形成的盐；所述金属离子包括碱金属离子、碱土离子、铝离子等；所述有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
术语“立体异构体”是指具有相同分子式、但是分子中原子在空间排列方式上不同的化合物。由于本发明提供的化合物可具有一个或多个不对称中心，因此该化合物可以单独(R)-立体异构体形式制备或以单独(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本发明中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法是本领域的常规技术(参见《Advanced Organic Chemistry》的第4章中的论述，第4版，J.March，John Wiley及Sons，New York，1992)。因此，本发明亦涵盖具有调节EGFR激酶活性的能力的任何立体异构形式、其相应对映异构体(D-异构体及L-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
各种含碳氢结构部分的碳原子含量由该部分的标有最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀Ci~Cj表示该部分的碳原子数为整数“i”至整数“j”（包括i和j）。因此，例如，C1~C4烷基是指1至4个碳原子的烷基（包括1和4）。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“取代的”指结构上任何可使用的连接点上均可以被取代基取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“烷硫基”指（烷基）-S-，烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
术语“烷胺基”指具有一个或两个烷基取代基的胺基基团，如“烷基-NH-”或“（烷基）2N-”基团，其中烷基的定义如上所述。烷胺基的非限制性实例包括：二甲基氨基、甲氨基等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基团，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至7个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环己烷基、环戊烷基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基团，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自硅、磷、氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子。
术语“杂芳基”指具有完全共轭的π电子系统的、包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自硅、磷、氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子。
术语“药物组合物”指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
术语“药学上可接受的载体”指药学领域常规的药物载体，对生物不产生明显刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁和聚乙二醇等。另外，还可以在上述药物组合物中加入其它辅料，如香味剂和甜味剂等。
术语“治疗有效量”指足以实现预期应用的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用（体外或者体内），或者所治疗的受试者和疾病病症，如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所述依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
本发明所述“室温”具有本领域公知的含义，一般是指24~28℃。
第一方面，本发明实施例提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物：
Figure 768928DEST_PATH_IMAGE001
其中，W、Q各自独立地代表碳或氮；
Y、Z各自独立地代表碳、氮、氧或硫；
A1、A2、A3相同或不相同，且各自独立地代表取代或不取代的C1-C6烷基、取代或不取代的C1-C6烷氧基、取代或不取代的C1-C6烷硫基、取代或不取代的C1-C6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3-C7环烷基、取代或不取代的C3-C7杂环基、C5-C12螺环、C5-C12桥环、C5-C12杂螺环或C5-C12杂桥环；或者，A1、A2连接代表取代或不取代的C1-C6烷基、取代或不取代的C1-C6烷氧基、取代或不取代的C1-C6烷硫基、取代或不取代的C1-C6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3-C7环烷基、取代或不取代的C3-C7杂环基、C5-C12螺环、C5-C12桥环、C5-C12杂螺环或C5-C12杂桥环；
R1、R2、R3、R4相同或不相同，且各自独立地各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、乙酰基、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、氰基、取代或不取代的C1-C4烷基、取代或不取代的C1-C4烷氧基、取代或不取代的C1-C4烷硫基、取代或不取代的C1-C4烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3-C7环烷基、取代或不取代的C3-C7杂环基；
进一步的，当A1、A2、A3各自独立地代表取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷硫基、取代的C1-C6烷胺基、取代的苯基、取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基、取代的C3-C7环烷基或取代的C3-C7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、氨基、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当A1、A2连接且代表取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷硫基、取代的C1-C6烷胺基、取代的苯基、取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基、取代的C3-C7环烷基或取代的C3-C7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、氨基、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当R1、R2、R3、R4各自独立地代表取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷硫基、取代的C1-C4烷胺基、取代的苯基、取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基、取代的C3-C7环烷基或取代的C3-C7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、氨基、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个。
进一步的，A1、A2连接代表
Figure 634116DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 835290DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 418718DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure 481483DEST_PATH_IMAGE006
。
在本发明的优选实施例中，所述具有式Ⅰ结构的化合物可以是但不限于以下式（1）~（20）的化合物：
Figure 466757DEST_PATH_IMAGE007
Figure 776515DEST_PATH_IMAGE008
Figure 909556DEST_PATH_IMAGE009
Figure 962963DEST_PATH_IMAGE010
Figure 604073DEST_PATH_IMAGE011
。
第二方面，本发明实施例还提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure 84733DEST_PATH_IMAGE002
式中，W、Q、Y、Z、A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4中的定义同第一方面中对W、Q、Y、Z、A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4的定义；
中间体Ⅴ的合成：
具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ与具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ于第一催化剂、第一种碱和第一配体存在的第一溶剂中，在第一反应温度下反应生成具有式Ⅴ结构的中间体Ⅴ；
中间体Ⅶ的合成：
具有式Ⅳ结构的中间体Ⅳ与具有式Ⅴ的化合物Ⅴ于第二催化剂、第二种碱和第二配体存在的第二溶剂中，在第二反应温度下反应生成具有式Ⅶ结构的中间体Ⅶ；
化合物Ⅰ的合成：
具有式Ⅵ结构的中间体Ⅵ与具有式Ⅶ结构的化合物Ⅶ于第三种碱存在的第三溶剂中，在第三反应温度下反应生成具有式Ⅰ结构的化合物Ⅰ。
本发明实施例中各步骤的序号不构成对本发明实施例步骤顺序的限制，本发明实施例提供的制备方法简单，条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
进一步的，在中间体Ⅴ的合成步骤中，所述第一反应温度为50℃~120℃；例如，第一反应温度可以是50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃等。所述第一催化剂为三二亚苄基丙酮二钯（Pd2(dba)3）、醋酸钯（Pd(OAc)2）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（Pd(dppf)Cl2）、四三苯基膦钯（Pd(PPh3)4）中的至少一种。所述第一种碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。所述第一配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（BINAP）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）中的至少一种。所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
进一步优选的，第一催化剂为三二亚苄基丙酮二钯；第一种碱为碳酸铯；第一配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（BINAP）；第一溶剂为1,4-二氧六环。
进一步的，在中间体Ⅶ的合成步骤中，所述第二反应温度为50℃~120℃；例如，第二反应温度可以为50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃等。所述第二催化剂为三二亚苄基丙酮二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯中的至少一种。所述第二种碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。所述第二配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种。所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
进一步优选的，第二催化剂为三二亚苄基丙酮二钯；第二种碱为碳酸铯；第二配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘；第二溶剂为1,4-二氧六环。
进一步的，在化合物Ⅰ的合成步骤中，所述第三反应温度为135℃~145℃，例如，第三反应温度可以是135℃、138℃、140℃、143℃或145℃等。所述第三种碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）中的至少一种。所述第三溶剂为N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
进一步优选的，第三种碱为N,N-二异丙基乙胺；第三溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
第三方面，本发明实施例还提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的选自如第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，并包含药学上可接受的载体。
本发明实施例中，具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物是作为药物组合物中的活性成分。
第四方面，本发明实施例还提供了一种新型EGFR-TKIs，包含治疗有效量的选自如第一方面所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，并包含药学上可接受的载体。
第五方面，本发明实施例还提供了一种第一方面所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，或者第三方面所述的药物组合物，或者第四方面所述的EGFR-TKIs在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
进一步的，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1 化合物I-1的制备
Figure 377174DEST_PATH_IMAGE012
Figure 296589DEST_PATH_IMAGE013
S1：化合物c1的合成
在100mL的单口瓶中，称取化合物a1（3.42g，20mmol）溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，然后加入化合物b1（2.2g，22mmol）、碳酸钾（4.15g，30mmol），将反应液在室温下反应15h，TLC监测反应，反应完毕后，加入300mL纯化水，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为50mL，合并有机相，再用100mL饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到3.5g化合物c1，收率为69.6%，化合物c1为黄色固体，ESI(+)m/z＝252.3[M+H]+。
S2：化合物d1的合成
在100mL的单口瓶中，称取化合物c1（3.5g，13.9mmol）溶于35mL甲醇中，加入10%Pd/C350mg，氢气置换三次，在氢气环境下室温反应3h，TLC监测反应，反应完毕后，过滤，减压浓缩得到3.0g化合物d1，收率为97.5%，化合物d1为黄色固体，ESI(+)m/z＝222.3[M+H]+。
S3：化合物f1的合成
在100mL的单口瓶中，称取化合物e1（2.97g，10mmol）溶于30mL DMF中，然后依次加入碳酸钾（2.76g，20mmol）、碘化钾（0.83g，5mmol）、二甲基氧化磷（1.54g，20mmol），将反应液置于80℃油浴中反应12h，采用碘缸显色法，TLC监测反应，反应完毕后，加入300mL纯化水，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷体积为50mL，合并有机相，再用100mL饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到2.1g化合物f1，收率为84.9%，化合物f1为黄色固体，ESI(+)m/z＝248.2[M+H]+。
S4：化合物g1的合成
在100mL的单口瓶中，称取化合物f1（2.1g，8.49mmol）溶于10mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸（TFA），在室温下反应3h，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂和多余的三氟乙酸，加入50mL纯化水和50mL饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷体积为50 mL，合并有机相，再用100mL饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1.2g化合物g1，收率为96%，化合物g1为白色固体，ESI(+)m/z＝148.1[M+H]+。
S5：化合物j1的合成
将化合物h1（1.98g，8.15mmol）与化合物g1（1.2g，8.15mmol）溶于20mL 1,4-二氧六环中，在室温下加入三二亚苄基丙酮二钯（732mg，0.8mmol）、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（995mg，1.6mmol）和碳酸铯（5.21g，16mmol），在氮气保护下，升温至回流搅拌反应4h，TLC监测反应，反应完毕后减压浓缩以除去溶剂，之后加入200mL纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机相，先后用50mL纯化水、50mL饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到1.8g化合物j1，收率为71.5%，化合物j1为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝309.7[M+H]+。
S6：化合物k1的合成
在100mL的单口瓶中，称取化合物j1（1.8g，5.83mmol）溶于10mL的醋酸溶液中，加入N-碘代丁二酰亚胺（NIS，1.57g，7.0mmol），在室温下反应5h，TLC监测反应，反应完毕后，倒入100mL的冰水中，有淡黄色固体析出，过滤后，柱层析分离，得到1.76g化合物k1，收率为69.5%，化合物k1为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝435.6[M+H]+。
S7：化合物m1的合成
将化合物k1（1.76g，4mmol）溶于16mL 1,4-二氧六环中，在室温下加入异丙烯基硼酸频哪醇酯（806mg，4.8mmol）、四三苯基膦钯（460mg，0.4mmol）、磷酸钾（1.7g，8mmol）和4mL纯化水，在氮气保护下，升温至回流搅拌反应4h，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩以除去溶剂，之后加入200mL纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机相，先后用50mL纯化水和50mL饱和食盐水洗涤有机相，之后再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到1.05g化合物m1，收率为75.0%，化合物m1为黄色固体，ESI(+)m/z＝349.8[M+H]+。
S8：化合物n1的合成
在50mL的单口烧瓶中加入8mL乙酸乙酯（EA），在室温下搅拌，然后加入化合物m1（1.05g，3mmol）和二氧化铂（PtO2，100mg，0.1w/w），用泵抽去体系中的空气，氢气置换三次，在氢气环境下室温反应3h，TLC监测反应，反应完毕后，过滤，收集滤液，减压浓缩，得到900mg化合物n1，收率为85.5%，化合物n1为黄色固体，ESI(+)m/z＝351.8[M+H]+。
S9：化合物q1的合成
将化合物n1（900mg，2.56mmol）与化合物p1（362mg，2.56mmol）溶于10mL 1,4-二氧六环中，在室温下加入三二亚苄基丙酮二钯（229mg，0.25mmol）、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（311mg，0.5mmol）和碳酸铯（1.63g，5mmol），在氮气保护下，升温至回流搅拌反应4h，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩以除去溶剂，之后加入200mL纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机相，先后用50mL纯化水和50mL饱和食盐水洗涤有机相，之后再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到720mg化合物q1，收率为61.7%，化合物q1为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝456.5[M+H]+。
S10：化合物Ⅰ-1的合成
将化合物q1（100mg，0.22mmol）溶于3mL N-甲基吡咯烷酮中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺（DIEA，57mg，0.44mmol）、化合物d1（49mg，0.22mmol），将反应液在140℃反应3h，TLC监测反应，反应完毕后，加入30mL纯化水，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为10mL，合并有机相，先后用30mL纯化水和30mL饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到41.7mg化合物Ⅰ-1，收率为30.1%，化合物Ⅰ-1为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝629.7[M+H]+。
实施例2化合物I-2的制备
Figure 990875DEST_PATH_IMAGE014
S1：化合物p2的合成
在100mL的单口瓶中，称取4-氨基-2-氯-5-氟嘧啶（2.95g，20mmol）溶于30mL的无水乙醇溶液中，加入甲硫醇钠（1.68g，24mmol）回流反应3h，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩以除去溶剂，加入200mL纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机相，先后用50mL纯化水、50mL饱和食盐水洗涤有机相，之后再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到3.0g化合物p2，收率为94.2%，化合物p2为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝160.1[M+H]+。
S2：化合物q2的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S9合成化合物q2，得到800mg化合物q2，收率为66.0%，化合物q2为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝474.5[M+H]+。
S3：化合物Ⅰ-2的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-2，得到45mg化合物Ⅰ-2，收率为31.6%，化合物Ⅰ-2为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝647.7[M+H]+。
实施例3化合物I-3的制备
Figure 455486DEST_PATH_IMAGE015
S1：化合物c3的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S1合成化合物c3，得到3.3g化合物c3，收率为49.4%，化合物c3为黄色固体，ESI(+)m/z＝335.4[M+H]+。
S2：化合物d3的合成
称取化合物c3（3.3g，9.87mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S2合成化合物d3，得到2.6g化合物d3，收率为86.5%，化合物d3为黄色固体，ESI(+)m/z＝305.4[M+H]+。
S3：化合物Ⅰ-3的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-3，得到47mg化合物Ⅰ-3，收率为30.0%，化合物Ⅰ-3为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝712.9[M+H]+。
实施例4化合物I-4的制备
Figure 500802DEST_PATH_IMAGE016
S1：化合物Ⅰ-4的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-4，得到44mg化合物Ⅰ-4，收率为27.3%，化合物Ⅰ-4为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝730.8[M+H]+。
实施例5化合物I-5的制备
Figure 896012DEST_PATH_IMAGE017
S1：化合物f5的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S3合成化合物f5，得到2.17g化合物f5，收率为83.0%，化合物f5为黄色固体，ESI(+)m/z＝262.3[M+H]+。
S2：化合物g5的合成
称取化合物f5（2.17g，8.30mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S4合成化合物g5，得到1.31g化合物g5，收率为98.0%，化合物g5为白色固体，ESI(+)m/z＝162.1[M+H]+。
S3：化合物j5的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S5合成化合物j5，得到1.88g化合物j5，收率为71.5%，化合物j5为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝323.7[M+H]+。
S4：化合物k5的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物k5，得到1.79g化合物k5，收率为68.4%，化合物k5为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝449.6[M+H]+。
S5：化合物m5的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S7合成化合物m5，得到1.2g化合物m5，收率为82.7%，化合物m5为黄色固体，ESI(+)m/z＝363.8[M+H]+。
S6：化合物n5的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S8合成化合物n5，得到1.1g化合物n5，收率为91.3%，化合物n5为黄色固体，ESI(+)m/z＝365.8[M+H]+。
S7：化合物q5的合成
称取n5（1.1g，3.0mmol）与化合物p1（424.2mg，3.0mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S9合成化合物q5，得到800mg化合物q5，收率为56.8%，化合物q5为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝470.5[M+H]+。
S8：化合物Ⅰ-5的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-5，得到36.6mg化合物Ⅰ-5，收率为22.9%，化合物Ⅰ-5为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝726.9[M+H]+。
实施例6化合物I-6的制备
Figure 507122DEST_PATH_IMAGE018
S1：化合物q6的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S9合成化合物q6，得到760mg化合物q6，收率为60.9%，化合物q6为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝488.5[M+H]+。
S2：化合物Ⅰ-6的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-6，得到50mg化合物Ⅰ-6，收率为30.6%，化合物Ⅰ-6为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝744.9[M+H]+。
实施例7 化合物I-7的制备
Figure 595163DEST_PATH_IMAGE019
S1：化合物f7的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S3合成化合物f7，得到2.36g化合物f7，收率为85.7%，化合物f7为黄色固体，ESI(+)m/z＝276.3[M+H]+。
S2：化合物g7的合成
称取化合物f7（2.36g，8.57mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S4合成化合物g7，得到1.43g化合物g7，收率为95.2%，化合物g7为白色固体，ESI(+)m/z＝176.2[M+H]+。
S3：化合物j7的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S5合成化合物j7，得到1.96g化合物j7，收率为71.4%，化合物j7为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝337.8[M+H]+。
S4：化合物k7的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物k7，得到1.85g化合物k7，收率为68.6%，化合物k7为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝463.7[M+H]+。
S5：化合物m7的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S7合成化合物m7，得到1.2g化合物m7，收率为80.0%，，化合物m7为黄色固体，ESI(+)m/z＝377.8[M+H]+。
S6：化合物n7的合成
称取化合物m7（1.2g，3.2mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S8合成化合物n7，得到1.14g化合物n7，收率为94.0%，化合物n7为黄色固体，ESI(+)m/z＝379.8[M+H]+。
S7：化合物q7的合成
称取化合物n7（1.14g，3.0mmol）与化合物p1（424.2mg，3.0mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S9合成化合物q7，得到920mg化合物q7，收率为63.4%，化合物q7为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝484.6[M+H]+。
S8：化合物Ⅰ-7的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-7，得到40mg化合物Ⅰ-7，收率为24.5%，化合物Ⅰ-7为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝740.9[M+H]+。
实施例8 化合物I-8的制备
Figure 675246DEST_PATH_IMAGE020
S1：化合物f8的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S3合成化合物f8，得到2.36g化合物f8，收率为85.7%，化合物f8为黄色固体，ESI(+)m/z＝276.3[M+H]+。
S2：化合物g8的合成
称取化合物f8（2.36g，8.57mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S4合成化合物g8，得到1.43g化合物g8，收率为95.3%，化合物g8为白色固体，ESI(+)m/z＝176.1[M+H]+。
S3：化合物j8的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S5合成化合物j8，得到1.96g化合物j8，收率为71.4%，化合物j8为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝337.8[M+H]+。
S4：化合物k8的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S6合成化合物k8，得到1.85g化合物k8，收率为68.6%，化合物k8为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝463.7[M+H]+。
S5：化合物m8的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S7合成化合物m8，得到1.2g化合物m8，收率为79.6%，化合物m8为黄色固体，ESI(+)m/z＝377.8[M+H]+。
S6：化合物n8的合成
称取化合物m8（1.2g，3.2mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S8合成化合物n8，得到1.14g化合物n8，收率为94.0%，化合物n8为黄色固体，ESI(+)m/z＝379.8[M+H]+。
S7：化合物q8的合成
称取化合物n8（1.14g，3.0mmol）与化合物p1（424.2mg，3.0mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S9合成化合物q8，得到920mg化合物q8，收率为63.4%，化合物q8为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝484.6[M+H]+。
S8：化合物Ⅰ-8的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-8，得到40mg化合物Ⅰ-8，收率为24.5%，化合物Ⅰ-8为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝740.9[M+H]+。
实施例9 化合物I-9的制备
Figure 874146DEST_PATH_IMAGE021
S1：化合物c9的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S1合成化合物c9，得到3.0g化合物c9，收率为57.0%，化合物c9为黄色固体，ESI(+)m/z＝264.3[M+H]+。
S2：化合物d9的合成
称取化合物c9（3.0g，11.4mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S2合成化合物d9，得到2.5g化合物d9，收率为94%，化合物d9为黄色固体，ESI(+)m/z＝234.3[M+H]+。
S3：化合物Ⅰ-9的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-9，得到39mg化合物Ⅰ-9，收率为27.7%，化合物Ⅰ-9为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝641.7[M+H]+。
实施例10 化合物I-10的制备
Figure 277445DEST_PATH_IMAGE022
S1：化合物Ⅰ-10的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-10，得到40.5mg化合物Ⅰ-10，收率为27.9%，化合物Ⅰ-10为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝659.7[M+H]+。
实施例11 化合物I-11的制备
Figure 598705DEST_PATH_IMAGE023
S1：化合物c11的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S1合成化合物c11，得到2.8g化合物c11，收率为48.1%，化合物c11为黄色固体，ESI(+)m/z＝292.3[M+H]+。
S2：化合物d11的合成
称取化合物c11（2.8g，9.6mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S2合成化合物d11，得到2.4g化合物d11，收率95.7%，化合物d11为黄色固体，ESI(+)m/z＝262.3[M+H]+。
S3：化合物Ⅰ-11的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-11，得到42mg化合物Ⅰ-11，收率为28.5%，化合物Ⅰ-11为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝669.8[M+H]+。
实施例12 化合物I-12的制备
Figure 353035DEST_PATH_IMAGE024
S1：化合物Ⅰ-12的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-12，得到38.5mg化合物Ⅰ-12，收率为25.5%，化合物Ⅰ-12为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝687.8[M+H]+。
实施例13 化合物I-13的制备
Figure 903096DEST_PATH_IMAGE025
S1：化合物c13的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S1合成化合物c13，得到3.25g化合物c13，收率为50.9%，化合物c13为黄色固体，ESI(+)m/z＝320.4[M+H]+。
S2：化合物d13的合成
称取化合物c13（3.25g，10.2mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S2合成化合物d13，得到2.66g化合物d13，收率为90.1%，化合物d13为黄色固体，ESI(+)m/z＝290.4[M+H]+。
S3：化合物Ⅰ-13的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-13，得到44.6mg化合物Ⅰ-13，收率为29.1%，化合物Ⅰ-13为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝697.8[M+H]+。
实施例14 化合物I-14的制备
Figure 426481DEST_PATH_IMAGE026
S1：化合物Ⅰ-14的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-14，得到40.2mg化合物Ⅰ-14，收率为25.6%，化合物Ⅰ-14为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝715.8[M+H]+。
实施例15化合物I-15的制备
Figure 918642DEST_PATH_IMAGE027
Figure 894689DEST_PATH_IMAGE028
S1：化合物h15-2的合成
在氮气保护下，向100mL的三口瓶中加入50 mLN,N-二甲基甲酰胺（DMF）、化合物h15-1（5g，21.2mmol）和N,N-二异丙基乙胺（DIEA，8.21g，63.5mmol），控温在0~10℃加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU，17.69g，46.5mmol），在室温下搅拌12h，TLC监测反应，反应完毕后，加入50mL纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为75mL，合并有机相，用50mL饱和氯化钠洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层析洗脱极性：石油醚（PE）：乙酸乙酯（EA）=2:1）分离，得到4.3g化合物h15-2，收率为69.5%，化合物h15-2为白色固体，ESI(+)m/z＝292.5[M+H]+。
S2：化合物h15-4的合成
向250mL的单口瓶中加入64mL 1,4-二氧六环和19mL纯化水，在室温下搅拌，然后依次加入化合物h15-2（4.3g，14.7mmol）、化合物h15-3（3.2g，16.2mmol）、碳酸铯（Cs2CO3，9.61g，29.5mmol）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（Pd(dppf)Cl2，1.07g，1.47mmol），在氮气保护下，用泵抽去体系中的空气，氮气置换三次，在氮气环境下，将反应瓶移至带油浴锅中，于80℃反应2h，移出油浴锅，降至室温，TLC监测反应，反应完毕后，向反应体系中加入40mL纯化水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为100mL，合并有机相，用40mL饱和氯化钠洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层析洗脱极性：PE：EA=2:1）分离，得到2.6g化合物h15-4，收率为62.6%，化合物h15-4为白色固体，ESI(+)m/z＝283.7[M+H]+。
S3：化合物h15-5的合成
向50mL的单口瓶中加入化合物h15-4（2.5g，8.84mmol）、然后加入25mL三氟乙酸，将反应瓶移至到油浴锅中，于100℃反应12h，移出油浴锅，降至室温，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩，向浓缩液中加入饱和碳酸氢钠直至pH值在7~8之间，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为100mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层析洗脱极性：PE：EA=3:1）分离，得到1.3g化合物h15-5，收率为81.5%，化合物h15-5为白色固体，ESI(+)m/z＝181.5[M+H]+。
S4：化合物h15-6的合成
在氮气保护下，向50mL的单口瓶中加入20mL二氯甲烷（DCM）、化合物h15-5（1.23g，6.81mmol）和N-溴化丁二酰亚胺（NBS，1.45g，8.17mmol），在室温下搅拌反应1h，TLC监测反应，反应完毕后，过滤，收集固体，得到1.2g化合物h15-6，收率为67.9%，化合物h15-6为浅黄色固体，ESI(+)m/z＝260.4[M+H]+。
S5：化合物h15-7的合成
在氮气保护下，向50mL的三口瓶中加入25mL二氯甲烷、化合物h15-6（1.5g，5.78mmol）和三乙胺（TEA，1.17g，11.6mmol），将反应瓶移至到低温反应器中，在-78℃滴加三氟甲磺酸酐（Tf2O，6.52g，23.1mmol），将反应瓶在-78℃搅拌反应30min，然后移至到室温继续搅拌反应1h，TLC监测反应，反应完毕后，向反应瓶中加入15mL冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，每次所用二氯甲烷的体积为30mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层析洗脱极性：PE：EA=20:1）分离，得到2.2g化合物h15-7，收率为97.2%，化合物h15-7为白色固体，ESI(+)m/z＝392.5[M+H]+。
S6：化合物h15-8的合成
在氮气保护下，向50mL的三口瓶中加入21mL乙腈、化合物h15-7（1.2g，3.07mmol ）和碘化钠（NaI，2.30g，15.3mmol）。将反应瓶移至到低温反应器中，控温在0°C，向反应体系中滴加三氟甲磺酸（CF3SO3H，0.92g，6.13mmol）的乙腈溶液（3mL），将反应移至到室温搅拌2h。TLC监测反应，反应完毕后，向反应瓶中加入15mL冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次所用乙酸乙酯的体积为30mL，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层析洗脱极性：PE：EA=20:1）分离，得到730mg化合物h15-8，收率为64.4%，化合物h15-8为土黄色固体，ESI(+)m/z＝370.3[M+H]+。
S7：化合物h15-9的合成
向50mL的单口瓶中加入12mL 1,4-二氧六环和1.2mL纯化水，在室温下搅拌，然后依次加入化合物h15-8（0.6g，1.62mmol）、异丙烯基硼酸频哪醇酯（273mg，1.62mmol）、碳酸钾（450mg，3.25mmol）和Pd(dppf)Cl2（117mg，0.16mmol）。在氮气保护下，用泵抽去体系中的空气，氮气置换三次，在氮气环境下，将反应瓶移至带油浴锅中，于80℃反应2h，移出油浴锅，降至室温，TLC监测反应，反应完毕后，向反应体系中加入6mL纯化水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为15mL，合并有机相，用10mL饱和氯化钠洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层析洗脱极性：PE：EA=2:1）分离，得到0.35g化合物h15-9，收率为76.2%，化合物h15-9为白色固体，ESI(+)m/z＝284.5[M+H]+。
S8：化合物h15的合成
向50mL的单口瓶中加入8mL乙酸乙酯，在室温下搅拌，加入化合物h15-9（400mg，1.41mmol）和PtO2（40mg，0.1w/w），用泵抽去体系中的空气，氢气置换三次，在氢气环境下室温反应3h，TLC监测反应，反应完毕后，过滤，收集滤液，减压浓缩得到320mg化合物h15，收率为79.5%，化合物h15为黄色固体，ESI(+)m/z＝286.5[M+H]+。
S9：化合物j15的合成
将化合物h15（233mg，0.82mmol）与化合物g1（120mg，0.82mmol）溶于20mL 1,4-二氧六环中，在室温下加入三二亚苄基丙酮二钯（73mg，0.08mmol）、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（100mg，0.16mmol）和碳酸铯（730mg，1.6mmol），在氮气保护下，升温至回流搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后减压浓缩以除去溶剂，之后加入20mL纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为10mL，合并有机相，先后用10mL纯化水和20mL饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到184mg化合物j15，收率为63.8%，化合物j15为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝352.8[M+H]+。
S10：化合物q15的合成
将化合物j15（184mg，0.52mmol）与化合物p1（73.5mg，0.52mmol）溶于3mL 1,4-二氧六环中，在室温下加入三二亚苄基丙酮二钯（46mg，0.05mmol）、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（62mg，0.1mmol）和碳酸铯（326mg，1mmol），在氮气保护下，升温至回流搅拌反应4h，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩以除去溶剂，加入20mL纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为10mL，合并有机相，先后用20mL纯化水和20mL饱和食盐水洗涤有机相，之后再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到150mg化合物q15，收率为63.2%，化合物q15为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝457.5[M+H]+。
S11：化合物I-15的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物I-15，得到48mg化合物I-15，收率为30.6%，化合物I-15为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝713.8[M+H]+。
实施例16 化合物I-16的制备
Figure 435391DEST_PATH_IMAGE029
S1：化合物q16的合成
称取化合物j15（184mg，0.52mmol）与化合物p2（83mg，0.52mmol）溶于3mL 1,4-二氧六环中，按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S9合成化合物q16，得到166mg化合物q16，收率为67.3%，化合物q16为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝475.5[M+H]+。
S2：化合物Ⅰ-16的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-16，得到50.2mg化合物Ⅰ-16，收率为31.2%，化合物Ⅰ-16为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝731.8[M+H]+。
实施例17 化合物I-17的制备
Figure 891912DEST_PATH_IMAGE030
S1：化合物Ⅰ-17的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-17，得到39mg化合物Ⅰ-17，收率为27.6%，化合物Ⅰ-17为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝642.7[M+H]+。
实施例18 化合物I-18的制备
Figure 227078DEST_PATH_IMAGE031
S1：化合物Ⅰ-18的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-18，得到45mg化合物Ⅰ-18，收率为31.0%，化合物Ⅰ-18为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝660.7[M+H]+。
实施例19 化合物I-19的制备
Figure 18317DEST_PATH_IMAGE032
S1：化合物q19的合成
将化合物j15（184mg，0.52mmol）与化合物p19（81mg，0.52mmol）溶于3mL 1,4-二氧六环中，按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S9合成化合物q19，得到135mg化合物q19，收率为55.2%，化合物q19为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝471.5[M+H]+。
S2：化合物Ⅰ-19的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-19，得到24mg化合物Ⅰ-19，收率为15.0%，化合物Ⅰ-19为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝727.9[M+H]+。
实施例20 化合物I-20的制备
Figure 97131DEST_PATH_IMAGE033
S1：化合物q20的合成
称取化合物j15（184mg，0.52mmol）与化合物p20（86.4mg，0.52mmol）溶于3mL 1,4-二氧六环中，按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S9合成化合物q20，得到150mg化合物q20，收率为60.0%，化合物q20为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝482.5[M+H]+。
S2：化合物Ⅰ-20的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中步骤S10合成化合物Ⅰ-20，得到40mg化合物Ⅰ-20，收率为24.6%，化合物Ⅰ-20为淡黄色固体，ESI(+)m/z＝738.8[M+H]+。
实验例、EGFR激酶体外活性测试
将第四代EGFR-TKIs Brigatinib（布加替尼）和上述实施例1-20制备得到的化合物Ⅰ-1~Ⅰ-20分别从10000nM开始，用100%DMSO（二甲基亚砜）进行4倍的梯度稀释(共9个浓度)。将Brigatinib和化合物Ⅰ-1~Ⅰ-20分别50倍稀释到1X激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。用1X的激酶反应缓冲液配制2* EGFRWt、EGFR（d746-750 T790M C797S）、EGFR（T790M L858R C797S）激酶和4*ATP&sub混合液。向384反应板中每孔加入2μL上述配制得EGFR激酶和1μL在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温放置10分钟。向384反应板中加入上述配制的1μL4x底物混合物，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温反应60分钟。 转移4μL ADP-Glo到384反应板中，于转速为1000rpm/min条件下离心1min，25℃孵育40min。 转移8μL检测溶液到384反应板中，于转速为1000 rpm/min条件下离心1min，在25℃孵育40min。使用Biotek多功能读板机读取RLU( Relative luminescenceunit)信号，信号强度用于表征激酶的活性程度。数据使用GraFit6.0软件(ErithacusSoftware)计算得到该化合物的IC50值，IC50值的具体结果如表1所示。活性结果在0.1-10nM区间用字母A表示，活性结果在10nM-100nM区间用字母B表示，活性结果在100nM-1uM区间用字母C表示，大于1uM用字母D表示。
表1
Figure 595108DEST_PATH_IMAGE034
一般地，EGFRWt的活性结果越大，表明化合物对野生型EGFR的抑制作用越差，预测化合物的选择性更好，在临床上可能出现的毒副作用越小；EGFR（d746-750 T790M C797S）和EGFR（T790M L858R C797S）的活性结果越小，表明化合物对这两种三突变耐药有效，数值越小活性越高。
由上表1可知，本发明实施例提供的化合物Ⅰ-1~Ⅰ-20的EGFRWt的活性结果可达到C或D，即100nM-1uM，或大于1uM，尤其是，化合物Ⅰ-9~Ⅰ-20的EGFRWt的活性结果可达到D，相较于对比例（布加替尼）的EGFRWt（活性结果为C），其选择性更好，在临床上可能出现的毒副作用更小，在药物应用方面，可以很好的减少由于对野生型EGFR的强抑制而导致患者出现皮疹等严重的毒副作用等问题。此外，本发明实施例提供的化合物Ⅰ-1~Ⅰ-20的EGFR（d746-750 T790M C797S）和EGFR（T790M L858R C797S）的活性结果较小，表明本发明实施例提供的化合物对这两种三突变耐药有效。在达到相同的治疗效果的前提下，可以大大减少给药量，从而大大减少药物所引起的其他毒副作用。其中，本发明实施例提供的化合物Ⅰ-14、Ⅰ-16、Ⅰ-20的EGFR（d746-750 T790M C797S）和EGFR（T790M L858R C797S）的活性结果均为0.1-10nM，对这两种三突变耐药有效、抑制活性更高。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure QLYQS_1
其中，W代表碳或氮，Q代表碳，Y代表氮，Z代表氧；
R1代表甲基，R2代表氢、氟、氰基或甲基；
R3代表取代或不取代的C1-C4烷基；
R4代表取代或不取代的C1-C4烷基、取代或不取代的C3-C7杂环基；
A1、A2连接代表取代或不取代的C3-C7杂环基或C5-C12杂螺环；
A3代表取代或不取代的C3-C7杂环基；
所述具有式Ⅰ结构的化合物选自如下化合物：
Figure QLYQS_2
Figure QLYQS_3
Figure QLYQS_4
Figure QLYQS_5
Figure QLYQS_6
。
2.根据权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure QLYQS_7
式中，W、Q、Y、Z、A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4中的定义同权利要求1中对W、Q、Y、Z、A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4的定义；
中间体Ⅴ的合成：
具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ与具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ于第一催化剂、第一种碱和第一配体存在的第一溶剂中，在第一反应温度下反应生成具有式Ⅴ结构的中间体Ⅴ；
中间体Ⅶ的合成：
具有式Ⅳ结构的中间体Ⅳ与具有式Ⅴ的化合物Ⅴ于第二催化剂、第二种碱和第二配体存在的第二溶剂中，在第二反应温度下反应生成具有式Ⅶ结构的中间体Ⅶ；
化合物Ⅰ的合成：
具有式Ⅵ结构的中间体Ⅵ与具有式Ⅶ结构的化合物Ⅶ于第三种碱存在的第三溶剂中，在第三反应温度下反应生成具有式Ⅰ结构的化合物Ⅰ。
3.根据权利要求2所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅴ的合成步骤中，所述第一反应温度为50℃~120℃；
所述第一催化剂为三二亚苄基丙酮二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯中的至少一种；
所述第一种碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种；
所述第一配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种；
所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；
所述中间体Ⅶ的合成步骤中，所述第二反应温度为50℃~120℃；
所述第二催化剂为三二亚苄基丙酮二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯中的至少一种；
所述第二种碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种；
所述第二配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种；
所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；
所述化合物Ⅰ的合成步骤中，所述第三反应温度为135℃~145℃；
所述第三种碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
所述第三溶剂为N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
4.一种药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的选自如权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
5.一种新型EGFR-TKIs，其特征在于，其包含治疗有效量的选自如权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，并包含药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求4所述的药物组合物，或者根据权利要求5所述的新型EGFR-TKIs在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
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Denomination of invention: A novel EGFR-TKIs, preparation method, pharmaceutical composition, and its application

Effective date of registration: 20230829

Granted publication date: 20230523

Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch

Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: Y2023110000364

PP01 Preservation of patent right
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Effective date of registration: 20240730

Granted publication date: 20230523