CN115536658B

CN115536658B - 一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法

Info

Publication number: CN115536658B
Application number: CN202211101004.XA
Authority: CN
Inventors: 耿电光; 王俊臣; 吴戈亮; 马奇; 张二华; 刘田丰; 刘宁宇; 徐辉; 赵臻; 唐松山; 王文华; 殷恒亮; 廖付齐; 王晓琦
Original assignee: Topfond Pharma Co ltd
Current assignee: Topfond Pharma Co ltd
Priority date: 2022-09-09
Filing date: 2022-09-09
Publication date: 2024-06-28
Anticipated expiration: 2042-09-09
Also published as: CN115536658A

Abstract

本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法。该制备方法以路易斯酸作为催化剂，以TF‑A为原料，TF‑A在催化作用下发生螯合反应生成TF‑B中间体，再采用一锅法，将TF‑B经过缩合、水解、成盐、除杂，得到高纯度的盐酸莫西沙星一水合物。本申请所提供的制备方法，其反应条件温和，生产过程易于控制，具有批量化、连续化生产优点，且反应过程不产生对映异构体，无需添加手性拆分剂。结合相关检测结果，产品质量高，单杂≤0.05％，总杂小于≤0.1％，盐酸莫西沙星一水合物纯度高达99.90%以上，产品稳定性好，可直接作为原料药投料生产制备成品药剂，表现出较好的生产优势。

Description

一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法

技术领域

本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)，化学名为：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，于1999年在德国首先上市。

莫西沙星作为一种广谱性抗菌药，主要用于治疗敏感细菌所引起的各种疾病，例如：急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、非复杂性皮肤和皮肤组织感染、复杂性皮肤和皮肤组织感染、复杂性腹腔内感染等。因其具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点，临床应用十分普遍。

工业化生产中，莫星莫西沙一般是由：化合物(s,s)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷+ 化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸或其与硼酸的螯合物缩合生成。现有技术中的部分合成工艺路线参考如下：

中国专利CN103626768中，其采用：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酸酯（A）+ (s,s)-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷（B），反应制得莫西沙星，再用莫西沙星合成盐酸莫西沙星。其中莫西沙星先用氢氧化钠溶液水解，再用乙酸乙酯提取杂质，再用盐酸调节pH、成盐、转晶、降温析晶、过滤、干燥，最终得到盐酸莫西沙星。但结合其实际效果，该方法只得到了纯度98%左右的盐酸莫西沙星成品，很难满足我国医药产业对高质量产品的需求。

中国专利CN103172629A中，提供了一种高纯度盐酸莫西沙星的合成方法：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3,O4-二醋酸合硼酸酯（A） + （s,s）-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷（B），反应结束后，蒸干溶剂，残余物用乙醇溶解，用浓盐酸调pH至酸性，冷却析晶、过滤，得到盐酸莫西沙星粗品；再用碱液溶解盐酸莫西沙星粗品，用有机溶剂萃取三次，水层中加入浓盐酸调pH至1～5，然后结晶、过滤，再采用含水有机溶剂对得到的滤饼进行重结晶，最后过滤、干燥得到高纯度盐酸莫西沙星。但结合实际产业化生产因素，该工艺的后处理步骤过多，操作过于复杂，对于后续收率、产量有较大影响，因而并不适用于实际的工业化生产需要。

针对盐酸莫西沙星成品，专利US5849752、CN1160052报道了莫西沙星的无水晶型和含水晶型两种成品形式。其中：无水晶型因其具有很强的吸湿性，在常规储存和制剂条件下不稳定，很容易吸潮，从而直接影响到剂量的准确度和制剂的质量。而含水晶型则是比较稳定的形式，因此，实际药剂成品中，药物活性成分是以盐酸莫西沙星一水合物形式进行呈现。

针对盐酸莫西沙星一水合物的制备，WO2008138759公开了一种盐酸莫西沙星一水合物的制备方法，其以：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸和S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，先在DMF或DMSO中反应生成莫西沙星，再在DMF中与L(+)-酒石酸（或富马酸，或L-2-对甲基苯甲酰基酒石酸）成盐纯化，最后在乙醇和水的混合溶剂中用浓盐酸处理得到莫西沙星一水合物。经分析后可以看出，该方法需经过手性拆分，并且所用溶剂DMF或DMSO的沸点高，回收困难，不利于实际工业化生产中的溶剂回收，也因此，该方法并不适用于工业化、产业化生产应用。

专利CN102344447中，介绍了一种制备莫西沙星一水合物的方法，该方法先用饱和氢氧化钠将莫西沙星从盐酸莫西沙星中游离出来，然后莫西沙星在适当的含水溶剂或环境下再转变为盐酸莫西沙星一水合物，但该方法由于需要对盐酸莫西沙星进行“返工”处理制得莫西沙星，由此在无形中增加了生产成本，因此也无法实际用于产业化生产。

发明内容

在对莫西沙星合成工艺研究基础上，结合工业化生产实际，本申请目的在于提供一种高收率、高纯度的盐酸莫西沙星一水合物制备方法，从而为盐酸莫西沙星一水合物的产业化制备奠定一定技术基础。

本申请所提供的技术方案具体介绍如下。

一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法，该方法：以路易斯酸作为催化剂，以TF-A（1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯）为原料，TF-A在催化作用下发生螯合反应生成TF-B（1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸-O3,O4-二乙酸合硼酯）中间体，再采用一锅法，将TF-B经过缩合、水解、成盐、除杂，得到高纯度的盐酸莫西沙星一水合物；具体包括如下步骤：

（一）合成制备TF-B中间体

（1）首先，在反应容器中，将醋酸酐、硼酸、催化剂反应体系在105～120℃条件下反应0.5~3h（为确保反应充分，反应过程中适时、适量搅拌反应体系）；反应结束后，降温至30～80℃备用；

所述催化剂为：路易斯酸BF3、FeCl3、AlCl3、ZnCl2、SnCl4中的一种或几种任意比例混合物；

（2）随后，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（TF-A），在105～120℃条件下反应2~5小时，确保反应充分（可采用薄层色谱法TLC，以乙酸乙酯为展开剂来检测直至TF-A原料消失）；

以质量比计，TF-A：催化剂=1：（0.0065±0.002）；

（3）最后，待反应体系自然降温（降温至50～80℃即可）后，转入冰水中淬灭1～2小时（期间可适时、适量搅拌反应体系），离心甩滤，滤饼用纯化水洗涤、干燥，获得黄色固体TF-B中间体（1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸-O3,O4-二乙酸合硼酯）；

测定表明，上述工艺条件下，质量收率为：126%～131%；摩尔收率：96%～100%；

（二）一锅法制备高纯度盐酸莫西沙星一水合物

（1）首先，将步骤（1）得到的TF-B中间体、有机碱及TF-C（(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷）加入到有有机溶剂（具体例如为乙腈）中，升温、回流反应至反应终止（可采用薄层色谱法TLC，以甲醇：二氯甲烷=4:1为展开剂来检测确保反应终止）；

所述有机碱为：三乙胺、二丙胺、叔丁胺、吡啶、DMAP、DIPEA中一种或几种任意比例混合物；

（2）随后，加入活性炭（质量比，2%～5%）脱色30min～60min，并趁热过滤；

（3）再后，滤液中加入烷醇类溶剂，滴加盐酸，滴毕，搅拌2h；

所述盐酸为5～12mol/L浓度盐酸；

所述醇类溶剂为：C1～C4烷醇溶剂中一种或几种任意比例混合物；

以质量比计，TF-B中间体：烷醇类溶剂=1：（2～10）；

（4）再后，加入除杂溶剂，加毕，升温后保温10~60min后，梯度降温至-10℃～10℃继续搅拌4～6小时；

所述除杂溶剂为：C1～C4烷醇溶剂、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、THF中一种或几种任意比例混合物；

以质量比计，TF-B中间体：除杂溶剂=1：（2～10）；

所述升温是指升温至40～90℃；升温后保温一定时间目的是利用除杂溶剂将反应体系中杂质进行更加有效的清除；

所述梯度降温是指降温速率为5℃～15℃/h；

（5）最后，固液分离，滤饼用除杂溶剂淋洗，干燥后得黄色盐酸莫西沙星一水合物成品；

所述干燥，干燥方式可采用鼓风干燥、或真空干燥，干燥温度一般为10～60℃，干燥时间一般为4～24小时；

本申请所提供的工艺路线，其以TF-A为起始原料，经螯合、缩合、水解成盐酸盐、除杂制备得到盐酸莫西沙星一水合物。对此工艺路线进行分析，可以看出，相较于现有其他工艺路线，本申请所提供的盐酸莫西沙星一水合物的制备方法具有如下优点：“一锅法”工艺的采用，可以大幅简化盐酸莫西沙星的制备过程；该方法可在不经过多分离纯化前提下连续生产，从而利于减少原料和产品损失，利于提高收率，同时也可减少和降低劳动强度，也有利于改善操作生产环境和降低工业化生产成本。

总体上，本申请所提供的制备方法，其反应条件温和，生产过程易于控制，具有批量化、连续化生产优点，且反应过程不产生对映异构体，无需添加手性拆分剂。结合相关检测结果，产品质量高，单杂≤0.05％（从成品的HPLC检测结果可以看出，成品中没有＞0.05%的杂质峰），总杂小于≤0.1％，盐酸莫西沙星一水合物纯度高达99.90%以上，产品稳定性好，可直接作为原料药投料生产制备成品药剂，表现出较好的生产优势。

附图说明

图1为对实施例1所制备盐酸莫西沙星一水合物的HPLC检测结果；

图2为对实施例1所制备酸莫西沙星一水合物成品的XRD谱图；

图3为对实施例2所制备盐酸莫西沙星一水合物的HPLC检测结果；

图4为对实施例2所制备酸莫西沙星一水合物成品的XRD谱图；

图5为对实施例3所制备盐酸莫西沙星一水合物的HPLC检测结果；

图6为对实施例3所制备酸莫西沙星一水合物成品的XRD谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本申请做进一步的解释说明。

实施例1

以具体物料用量为例，就盐酸莫西沙星一水合物的制备过程具体解释说明如下。

（一）合成制备TF-B中间体

（1）首先，在反应容器中，将480g醋酸酐、145g硼酸、3.5g催化剂（无水氯化锌）在110℃条件下搅拌反应1.5h；反应结束后，降温至60℃左右备用；

（2）随后，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（TF-A） 500g，在110℃条件下反应4小时，确保反应充分（采用薄层色谱法TLC，以乙酸乙酯为展开剂来检测直至TF-A原料消失）；

以质量比计，TF-A：催化剂=1：（0.0065±0.002）；

（3）最后，待反应体系自然降温（降温至60℃左右）后，转入水中搅拌淬灭2小时，离心甩滤，滤饼用纯化水洗涤、干燥，获得黄色固体TF-B中间体（1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸-O3,O4-二乙酸合硼酯）；

称重表明，干燥后共获得640.5g黄色固体TF-B，计算后，质量收率为128.1%。

（二）一锅法制备高纯度盐酸莫西沙星一水合物

（1）首先，将步骤（1）所得100g的TF-B中间体、有机碱（29g三乙胺）及35g TF-C（(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷）加入到250g有机溶剂乙腈中，混合均匀后，升温、回流反应至反应终止（采用薄层色谱法TLC，以甲醇：二氯甲烷=4:1为展开剂来检测确保反应终止）；

（2）随后，加入2.5g活性炭脱色45min，并趁热过滤；

（3）再后，滤液中加入烷醇类溶剂甲醇（300g），滴加盐酸（6mol/L浓度）调节pH=1.5，滴毕，搅拌2h；

（4）再后，加入除杂溶剂（400g丙酮），加毕，升温至40℃后保温30min，以8℃/h的降温速率梯度降温至4℃左右，继续搅拌4小时；

（5）最后，固液分离，滤饼用除杂溶剂（丙酮）淋洗，干燥后得黄色盐酸莫西沙星一水合物成品；

所述干燥，干燥方式可采用鼓风干燥，干燥温度为50℃，干燥时间为10小时；

称重和计算表明，共获得色盐酸莫西沙星一水合物成品（含水率4.2%）93.5g，质量收率为93.5%。

对所制备盐酸莫西沙星一水合物成品的HPLC检测结果如图1所示，可以看出，其纯度为99.95%。

对所制备盐酸莫西沙星一水合物成品的XRD谱图如图2所示，可以看出在XRD谱图中2θ=5.74，8.40，10.01，14.10，16.88，17.30，20.30，23.52，23.99，26.68，27.40等处有特征尖锐的衍射峰，与已有的文献值对照，晶型与原研一水合物晶型一致。

在上述工艺参数基础上，对盐酸莫西沙星一水合物制备过程中部分工艺参数进行单因素调整实验，具体试验结果如下表1所示。

表1，盐酸莫西沙星一水合物制备过程部分工艺参数考察

注：“结晶温度考察”处理时，没有采用梯度降温处理，仅是单一温度范围处理结果。

基于上表结果可以看出，前述优化后的实验工艺参数具有相对最优的制备效果。

实施例2

本实施例所制备的盐酸莫西沙星一水合物成品，其制备过程与实施例1大体相同，仅就部分工艺参数进行了调整，具体而言：

步骤（一）中的TF-B中间体的制备与实施例1相同；

步骤（二）中：

（1）将125g 的TF-B中间体、有机碱（37g二丙胺）及45g TF-C加入到320g乙腈中进行反应；

（2）加入3.0g活性炭脱色50min；

（3）烷醇类溶剂为350g的甲醇；盐酸为5mol/L盐酸，调节pH=1.5；

（4）除杂溶剂采用550g丙酮，升温至50℃后保温1h，降温速率为10℃/h，降温至2℃左右，继续搅拌4小时；

称重和计算表明，共获得色盐酸莫西沙星一水合物成品（含水率4.5%）116.1g，质量收率为92.9%。

对所制备盐酸莫西沙星一水合物成品的HPLC检测结果如图3所示，可以看出，其纯度为99.96%。

对所制备盐酸莫西沙星一水合物成品的XRD谱图如图4所示，可以看出在XRD谱图中2θ=5.74，8.41，10.01，14.41，16.90，17.36，20.29，23.56，24.03，26.39，27.40等处有特征尖锐的衍射峰，与已有的文献值对照，晶型与原研一水合物晶型一致。

实施例3

步骤（一）中的TF-B中间体的制备与实施例1相同；

步骤（二）中：

（1）将200g 的TF-B中间体、有机碱（41.5g叔丁胺）及70.5g TF-C加入到500g乙腈中进行反应；

（2）加入5.0g活性炭脱色60min；

（3）烷醇类溶剂为620g的甲醇；盐酸为5mol/L盐酸，调节pH=2.0；

（4）除杂溶剂采用900g丙酮，升温至60℃后保温1h，降温速率为8℃/h，降温至5℃左右，继续搅拌4小时；

称重和计算表明，共获得色盐酸莫西沙星一水合物成品（含水率4.3%）187.5g，质量收率为93.8%。

对所制备盐酸莫西沙星一水合物成品的HPLC检测结果如图5所示，可以看出，其纯度为99.95%。

对所制备盐酸莫西沙星一水合物成品的XRD谱图如图6所示，可以看出在XRD谱图中2θ=5.75，8.43，10.02，14.41，16.92，17.35，20.29，23.56，24.02，26.40，27.42等处有特征尖锐的衍射峰，与已有的文献值对照，晶型与原研一水合物晶型一致。

Claims

1.一种盐酸莫西沙星一水合物制备方法，其特征在于，该制备方法以路易斯酸作为催化剂，以TF-A为原料，TF-A在催化作用下发生螯合反应生成TF-B中间体，再采用一锅法，将TF-B经过缩合、水解、成盐、除杂，得到盐酸莫西沙星一水合物；

所述TF-A为：1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯；

所述TF-B为：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸-O3,O4-二乙酸合硼酯；

该制备方法具体包括如下步骤：

（一）合成制备TF-B中间体

（1）首先，在反应容器中，将醋酸酐、硼酸、催化剂反应体系在105～120℃条件下反应0.5~3h；

所述催化剂为路易斯酸；

（2）随后，加入TF-A，在105～120℃条件下反应2~5小时，确保反应充分；

（3）最后，待反应体系自然降温后，转入冰水中淬灭，离心甩滤，对滤饼洗涤、干燥后，获得黄色固体TF-B中间体；

（二）一锅法制备盐酸莫西沙星一水合物

（1）首先，将步骤（一）得到的TF-B中间体、有机碱及TF-C加入到有机溶剂中，升温、回流反应至反应终止；

所述TF-C为：(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷；

所述有机溶剂为乙腈；

（2）随后，加入活性炭脱色，并过滤；

（3）再后，滤液中加入烷醇类溶剂，滴加盐酸，滴毕，搅拌反应充分；

所述烷醇类溶剂为甲醇；

所述除杂溶剂为丙酮；

所述升温是指升温至40～90℃；

（5）最后，固液分离，滤饼用除杂溶剂淋洗，干燥后得黄色盐酸莫西沙星一水合物成品。

2.如权利要求1所述盐酸莫西沙星一水合物制备方法，其特征在于，步骤（一）中，所述催化剂为路易斯酸中BF3、FeCl₃、AlCl₃、ZnCl₂、SnCl₄中的一种或几种任意比例混合物。

3.如权利要求1所述盐酸莫西沙星一水合物制备方法，其特征在于，步骤（一）中，以质量比计，TF-A：催化剂=1：（0.0065±0.002）。

4.如权利要求1所述盐酸莫西沙星一水合物制备方法，其特征在于，步骤（二）中，所述盐酸为5～12mol/L浓度盐酸；

以质量比计，TF-B中间体：烷醇类溶剂=1：（2～10）。

5.如权利要求1所述盐酸莫西沙星一水合物制备方法，其特征在于，步骤（二）中，以质量比计，TF-B中间体：除杂溶剂=1：（2～10）。

6.如权利要求1所述盐酸莫西沙星一水合物制备方法，其特征在于，步骤（二）中，升温至40℃后保温30min。