CN115444827B - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法。所述的药物组合物包含：盐酸达泊西汀、成膜剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂，其中盐酸达泊西汀粒径D90为：80μm~120μm，采用粉末包衣直接压片法通过成膜剂将盐酸达泊西汀粉末进行包衣，成膜剂重量比为15%‑30%。本发明成膜剂的选择以及加入方式不仅可以明显的掩盖盐酸达泊西汀的苦味提高药物的口感，还能增加原料药在制剂中的稳定性从而提高产品质量。另外，通过控制盐酸达泊西汀的粒径能显著提高药物释放，加快药物在人体内吸收。本发明所公开的药物组合物具有制备工艺简单、成本低、服用便利、起效快等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种药物组合物及其制备方法，具体涉及含有盐酸达泊西汀的口服固体制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸达泊西汀为白色至灰白色结晶粉末，易氧化，化学名称为(S-(+)-N,N-二甲基-a-[2-(萘氧基)乙基]苯丙胺盐酸盐，结构式如下：
盐酸达泊西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。与其他SSRIs有相似的药理作用，最初达泊西汀是研究用于抗抑郁的药物，但和其他SSRIs不同的是，达汀泊西药动学显示其口服吸收快，半衰期短，排泄快，使其成为适于需时服用治疗PE的药物。
现有技术中，公开的达泊西汀片大多采用湿法制粒工艺制备，但湿法制粒工艺步骤较多，参数较为复杂，且制粒过程中参数不易控制，实际可操作性较差。
CN108853072A、CN103735525B公开的达泊西汀片制备工艺复杂，且在造粒过程中引入乙醇，易造成溶剂残留问题。专利CN201510827956.3中公开了将盐酸达泊西汀制备成固体分散体后，再与辅料直接压片的制备工艺，该工艺制备的片剂虽然溶出快且能够快速释放，但工艺中使用到有机溶剂，后期还需关注溶剂残留等问题，工艺复杂且实际可操作性不高。
盐酸达泊西汀味苦涩，易溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水，具有吸湿性。因此，提升盐酸达泊西汀药物口感、提高药品溶解度及稳定性对于研究临床药用盐酸达泊西汀具有重要意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种制备工艺简单，掩味明显，稳定性高，质量好，使用方便，起效明显的含有盐酸达泊西汀的药用组合物。
本发明的另一目的还在于提供该药用组合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明一方面公开了一种药物组合物，包含盐酸达泊西汀、成膜剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂，以重量的百分比计，具体成分如下：
盐酸达泊西汀 30%~60%
成膜剂 15%~30%
填充剂 40%~65%
崩解剂 10~20%
粘合剂 2%~5%
润滑剂 1%~4%
矫味剂 0.5%~1%
经过研究发现盐酸达泊西汀的粒径大小影响产品的混合均匀度和体外释放速率。根据本发明的一些实施方式，未粉碎原料崩解较慢；原料进行粉碎后，崩解时间明显缩短。经过大量实验研究发现，控制盐酸达泊西汀粒径D90范围为在80μm~120μm时，可有效避免药物的在混粉过程中的分层现象，改善原料药的流动性，提升药物混合均与度和溶出度，从而提高药物的释放，加快药物在人体内吸收。因此，为了保证混合均匀度及体外释放速率，本发明公开的药用组合物中盐酸达泊西汀粒径D90需控制在80μm~120μm，原料可采用粉碎、研磨等工艺控制粒径范围。
另一方面，本发明公开采用15%~30%含量的成膜剂对盐酸达泊西汀进行包衣，根据本发明的一些实施方式，先将处理过的盐酸达泊西汀进行粉末包衣不仅能很好的进行掩味，还能增加口腔崩解片的稳定性减少有关物质的增长。成膜剂的选择不影响药物溶出，但包衣增重过高不利于崩解释放。因此选用一定含量的成膜剂不仅影响患者的顺应性，还能影响药物的溶出性能。本发明公开的药物组合物中，成膜剂优选自羟丙甲基纤维素，尤特奇I100，羟丙基纤维素SL型中的一种或多种。
根据本发明的一些实施方式，上述药物组合物中所述的填充剂选自一水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
根据本发明的一些实施方式，崩解剂种类不同，对溶出速度、崩解时限有明显影响，上述药物组合物中所述的崩解剂优选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
根据本发明的一些实施方式，上述药物组合物中所述的粘合剂优选自聚维酮K30、聚维酮K25中的一种或多种。
根据本发明的一些实施方式，上述药物组合物中所述的润滑剂优选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
根据本发明的一些实施方式，上述药物组合物中所述的矫味剂优选自阿司帕坦，安赛蜜，水果香精中的一种或多种。
根据本发明的一些实施方式，上述药物组合物中所述的水果香精优选自桃子香精，橙子香精，菠萝香精中的一种或多种。
本发明还提供了上述技术方案所述的药物组合物的制备方法，根据本发明的一些实施方式，本发明公开了采用粉末包衣后直接压片制备工艺，将包衣后的药物粉末和适宜的辅料混合均匀后压片。相对于传统的湿法制粒及粉末直压工艺，粉末包衣压片优点明确：（1）制备工艺简单，降低工业化生产成本；（2）掩味明显，提升了产品质量和产品的口感；（3）使用方便、吸收快；（4）产品质量高，稳定性好。
本发明所公开的药物组合物的制备具体步骤如下：
步骤（1）：将盐酸达泊西汀原料粉碎过80目筛使其粒径D90控制在80μm~120μm；
步骤（2）：用成膜剂对步骤（1）中微粉化所得原料进行流化床粉末包衣；
步骤（3）：将步骤（2）中所得的包衣后颗粒与填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，得到预混颗粒；
步骤（4）：向步骤（3）中得到的预混颗粒中加入润滑剂和矫味剂进行总混压片。
本发明的有益效果是：
1）本发明成膜剂的选择以及加入方式不仅可以明显的掩盖盐酸达泊西汀的苦味提高药品的口感，还能增加原料药在制剂中的稳定性，提高产品质量；
2）将盐酸达泊西汀的粒径D90控制在80μm~120μm能显著提高药物的释放从而加快药物在人体内吸收；
3）与市售品相比，本发明提供的药物组合物盐酸达泊西汀片释放快、稳定性高、能较好的掩盖盐酸达泊西汀的苦味，且制备工艺简单、成本低、服用便利。
附图说明
图1为盐酸达泊西汀原料粒径检测图。
图2为本发明所公开的实施例与对比例溶出数据对比图。
图3为实施例与对比例加速条件下降解杂质增长趋势图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但不限制本发明。
实验材料：
实验设备：
检测方法：
①崩解时限的测定方法，采用《中国药典》2020版4部0921崩解时限检测法项下口崩片检测方法进行测定；
②溶出度测定方法，采用《中国药典》2020版4部通则0931溶出度与释放度测定法第二法进行测定。
实施例1
盐酸达泊西汀口腔崩解片（批量1000片）
制备工艺：
1、预处理：将未处理的盐酸达泊西汀原料过40目筛网去除结块，控制粒径为160μm~200μm；
2、预混：将盐酸达泊西汀原料和微晶纤维素、山梨醇、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30进行预混，混合时间10分钟；
3、总混：向预混粉中加入处方量的硬脂酸镁和阿司帕坦继续混合5分钟；
4、压片：将步骤3的混粉进行压片，硬度20N。
实施例2
盐酸达泊西汀口腔崩解片（批量1000片）
制备工艺：
1、预处理：将盐酸达泊西汀原料进行粉碎然后过80目筛网，控制粒径为80μm~120μm；
2、预混：将盐酸达泊西汀原料和微晶纤维素、山梨醇、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30进行预混，混合时间10分钟；
3、总混：向预混粉中加入处方量的硬脂酸镁和阿司帕坦继续混合5分钟；
4、压片：将步骤3的混粉进行压片，硬度20N。
实施例3
盐酸达泊西汀口腔崩解片（批量1000片）
制备工艺：
1、预处理：将盐酸达泊西汀原料粉碎过80目筛网，控制粒径为80μm~120μm；
2、包衣：采用羟丙甲基纤维素水溶液对原料进行粉末包衣；
3、预混：将包衣后粉末和微晶纤维素、山梨醇、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30进行预混，混合时间10分钟；
4、总混：向预混粉中加入处方量的硬脂酸镁和阿司帕坦继续混合5分钟；
5、压片：将步骤4的混粉进行压片，硬度20N。
实施例4
盐酸达泊西汀口腔崩解片（批量1000片）
制备工艺：
1、预处理：将盐酸达泊西汀原料粉碎过80目筛网，控制粒径为80μm~120μm；
2、包衣：采用羟丙甲基纤维素水溶液对原料进行粉末包衣；
3、预混：将包衣后粉末和微晶纤维素、山梨醇、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K25进行预混，混合时间10分钟；
4、总混：向预混粉中加入处方量的硬脂酸镁和阿司帕坦继续混合5分钟；
5、压片：将步骤4的混粉进行压片，硬度20N。
实施例5
盐酸达泊西汀口腔崩解片（批量1000片）
制备工艺
1、预处理：将盐酸达泊西汀原料粉碎过80目筛网，控制粒径为80μm~120μm；
2、包衣：采用羟丙甲基纤维素水溶液对原料进行粉末包衣；
3、预混：将包衣后粉末和微晶纤维素、山梨醇、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30进行预混，混合时间10分钟；
4、总混：向预混粉中加入处方量的硬脂酸镁和阿司帕坦继续混合5分钟；
5、压片：将步骤4的混粉进行压片，硬度20N。
实施例6
盐酸达泊西汀口腔崩解片（批量1000片）
制备工艺
1、预处理：将盐酸达泊西汀原料粉碎过80目筛网，控制粒径为80μm~120μm；
2、包衣：采用尤特奇I100对原料进行粉末包衣；
3、预混：将包衣后粉末和一水乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30，进行预混，混合时间10分钟；
4、总混：向预混粉中加入处方量的二氧化硅和橙子香精继续混合5分钟；
5、压片：将步骤4的混粉进行压片，硬度20N。
实施例7
盐酸达泊西汀口腔崩解片（批量1000片）
制备工艺
1、预处理：将盐酸达泊西汀原料粉碎过80目筛网，控制粒径为80μm~120μm；
2、包衣：采用尤特奇I100对原料进行粉末包衣；
3、预混：将包衣后粉末和一水乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30，进行预混，混合时间10分钟；
4、总混：向预混粉中加入处方量的二氧化硅和橙子香精继续混合5分钟；
5、压片：将步骤4的混粉进行压片，硬度20N。
实施例8
盐酸达泊西汀口腔崩解片（批量1000片）
制备工艺
1、预处理：将盐酸达泊西汀原料粉碎过80目筛网，控制粒径为80μm~120μm；
2、包衣：采用羟丙基纤维素SL对原料进行粉末包衣；
3、预混：将包衣后粉末和一水乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30，进行预混，混合时间10分钟；
4、总混：向预混粉中加入处方量的滑石粉和菠萝香精继续混合5分钟；
5、压片：将步骤4的混粉进行压片，硬度20N。
实施例9
盐酸达泊西汀口腔崩解片（批量1000片）
制备工艺
1、预处理：将盐酸达泊西汀原料粉碎过80目筛网，控制粒径为80μm~120μm；
2、包衣：采用羟丙基纤维素SL对原料进行粉末包衣；
3、预混：将包衣后粉末和一水乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30，进行预混，混合时间10分钟；
4、总混：向预混粉中加入处方量的滑石粉和菠萝香精继续混合5分钟；
5、压片：将步骤4的混粉进行压片，硬度20N。
实施例10
盐酸达泊西汀口腔崩解片（批量1000片）
制备工艺
1、预处理：将盐酸达泊西汀原料粉碎过80目筛网，控制粒径为80μm~120μm；
2、包衣：采用羟丙基纤维素SL对原料进行粉末包衣；
3、预混：将包衣后粉末和一水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、聚维酮K30，进行预混，混合时间10分钟；
4、总混：向预混粉中加入处方量的滑石粉和安赛蜜继续混合5分钟；
5、压片：将步骤4的混粉进行压片，硬度20N。
实施例11
盐酸达泊西汀口腔崩解片（批量1000片）
制备工艺
1、预处理：将盐酸达泊西汀原料粉碎过80目筛网，控制粒径为80μm~120μm；
2、包衣：羟丙基纤维素SL对原料进行粉末包衣；
3、预混：将包衣后粉末和一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30，进行预混，混合时间10分钟；
4、总混：向预混粉中加入处方量的滑石粉和安赛蜜继续混合5分钟；
5、压片：将步骤4的混粉进行压片，硬度20N。
性能测试
试验例1 混合均匀度测定
混合均匀度的测定方法为：三维混合机总混结束后，物料在混合料斗中3个不同位置（上层，中层，下层）分别各取3个样，测定含量，计算不同位置混合均匀度，且RSD不得大于5%。
混合均匀度判定标准为，RSD≤3%认为优秀，RSD≤5%认为合格，RSD＞5%认为不合格。对比例1为Priligy（Dapoxetine Hydrochloride Tablets）
混合均匀度结果见表1。
表1 混合均匀度测定结果
“---”代表无对应检测参数。
由上表可知，未经粉碎的盐酸达泊西汀原料，粒径D90为160~200μm，实施例1混合均匀度不符合要求；处理后的盐酸达泊西汀原料，粒径D90范围在80~120μm时，实施例2-11混合均匀度均符合要求，并且对原料包衣后的实施例3-11，改善了原料的流动性，混合均匀度结果均为优秀。
试验例2 口感测试
将上述实施例1-11的达泊西汀口腔崩解片及对比例1进行口感测试，测试结果见下表。
表2 口感测试结果
由上表可知：实施例5，7，9，10，11口感较佳，满足患者的顺应性，而包衣增重较低的对比实施例，以及对比例1口感差，味苦，干涩，顺应性差。因此，本发明处方中提高成膜剂用量能有效解决盐酸达泊西汀味苦的问题。
试验例3 溶出测试
对实施例1-11以及对比例1进行溶出度测定。实验方法按照溶出度测定法，选择水介质，体积250ml，转速25RPM，n=12。结果如下：
表3 溶出测定结果
由上表可以看出，实施例1-11样品均为快速溶出且溶出完全。实施例1和实施例2的溶出对比可知，原料粒径对溶出有显著影响，实施例2和实施例3的溶出对比以及口感对比，可知道将原料粉末包衣能有效的进行掩味并且对样品的溶出影响较小；实施例10，11溶出对比可知，崩解剂种类不同，对溶出速度有明显影响；实施例6，7溶出对比可知，说明采用尤特奇I100对原料进行包衣，虽能改善口感，掩盖苦味，但与其他实施例相比较溶出偏慢，且包衣增重过高不利于崩解释放。
试验例4 崩解时限测试
崩解时限的测定方法，取本品一片，置于盛有2mL，37℃水的试管中，目测片剂崩解至未见硬心时视为崩解完毕，记录这段时间即为崩解时间，沿试管壁迅速加入5mL水，即刻倒入一覆有26目筛(688μm)的烧杯中，重复测定6片，应全部通过，以此评价片剂崩散效果。对比例1为Priligy（Dapoxetine Hydrochloride Tablets）。对上述实施例及对比例进行测定，测试结果见下表：
表4 崩解时限测定结果
由上表可以看出，实施例1，未粉碎原料崩解较慢；实施例2对原料进行粉碎后，崩解时间明显缩短；实施例3对原料进行粉碎并包衣，对崩解时限影响较小；实施例4，改变粘合剂种类，对崩解时限影响较小；实施例5，6，7，8，9改变成膜剂种类及增重，对崩解时限有较大影响；实施例10，11改变了崩解剂种类，对崩解时限有明显影响；实施例6，7采用尤特奇I100对原料进行包衣，崩解时间明显延长。
试验例5 稳定性测试
取本发明实施例2-11和对比例1的样品，放置于加速条件（40℃±2℃/75%RH±5%RH）进行初步稳定性考察。对比例1为Priligy（Dapoxetine Hydrochloride Tablets）。
表5 实施例2-11与对比例1加速6月稳定性对比
由上表可以看出，本发明中的盐酸达泊西汀口腔崩解片中将盐酸达泊西汀进行粉碎并包衣不仅能很好的进行掩味，还能增加口腔崩解片的稳定性，减少有关物质的增长，原料粒径控制在80μm~120μm能加快原料药的溶解从而加快药物吸收，本发明具有制备工艺简单、稳定性好、成本低、服用便利而且对男性早泄适应症起效快等特点。
Claims (7)
1.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：盐酸达泊西汀、成膜剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂，其中，盐酸达泊西汀粒径D90为：80μm~120μm，该药物组合物是通过成膜剂将盐酸达泊西汀进行粉末包衣，成膜剂选自羟丙基纤维素SL型，成膜剂占药物组合物的重量比为22.5%，崩解剂选自交联聚维酮。
2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自一水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮K30、聚维酮K25中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其特征在于，所述矫味剂选自阿司帕坦，安赛蜜，水果香精中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种药物组合物，其特征在于，所述水果香精选自桃子香精，橙子香精，菠萝香精中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的一种药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1）：将盐酸达泊西汀原料粉碎过80目筛使其粒径D90控制在80μm~120μm；
步骤（2）：用成膜剂对步骤（1）中所得原料进行流化床粉末包衣；
步骤（3）：将步骤（2）中所得的包衣后颗粒与填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，得到预混颗粒；
步骤（4）：向步骤（3）中得到的预混颗粒中加入润滑剂和矫味剂进行总混压片。
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