CN1153771C

CN1153771C - 苯并呋喃并[3，4-f]喹啉衍生物、含有其的药物组合物及其应用

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Publication number: CN1153771C
Application number: CNB998050342A
Authority: CN
Inventors: Mj; M·J·库格兰; ƶ��׿�; M·E·科尔特; »; J·P·爱德华斯; T·K·琼斯
Original assignee: Abbott Laboratories; Ligand Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Abbott Laboratories; Ligand Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-02-13
Filing date: 1999-02-15
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2019-02-15
Also published as: EP1053240A1; KR20010040940A; DK1053240T3; CA2320911A1; BG64213B1; NO20004052L; JP2002503666A; HK1033309A1; ZA99533B; HUP0100846A2; DE69906938T2; AU2600399A; PT1053240E; NZ506012A; DE69906938D1; HUP0100846A3; WO1999041257A1; SK11962000A3; BG104698A; CN1297451A

Abstract

式(I)的化合物用于部分或完全拮抗、抑制、激动或调节哺乳动物糖皮质激素受体，并用于治疗哺乳动物所患免疫性、自身免疫性和炎性疾病。还公开了含式(I)化合物的药物组合物以及抑制哺乳动物所患免疫性或自身免疫性疾病的方法。在式(I)中，R₁-R₆、和L₂的定义如说明书中所述。

Description

苯并呋喃并[3，4-f]喹啉衍生物、含有其的药物组合物及其应用

发明领域

本发明涉及用于治疗免疫或自身免疫性疾病的糖皮质激素受体选择性苯并吡喃并[3，4-f]喹啉类，涉及含这些化合物的药物组合物，并涉及抑制哺乳动物炎症、炎性疾病、免疫和自身免疫性疾病的方法。

发明背景

细胞内受体(IR′s)是一类参与调节基因表达的结构相关的蛋白质。甾类激素受体是此超家族的亚型，其天然配体一般由内源性甾类如雌二醇、孕酮和皮质醇组成。这些受体的人工配体在人类健康中起重要作用，并且在这些受体中糖皮质激素受体(GR)在调节人生理和免疫反应中起至关重要的作用。已表明与GR相互作用的甾类是强抗炎剂。尽管具有这些优点，甾类GR配体不是选择性的。据信与长期给药有关的副作用是与其它甾类受体如雌激素、孕激素、雄激素和盐皮质素类受体交差反应的结果，这些甾类受体在某种程度上具有类似的配体结合域。

本发明公开的选择性GR受体、激动剂、部分激动剂和拮抗剂可以用来影响体内基础的、生活维系系统，包括碳水化合物、蛋白质和脂类代谢，及心血管、肾脏、中枢神经、免疫、骨骼肌及其它器官和组织系统的功能，就此而言，已证实GR调节剂可用于治疗炎症、组织排斥、自身免疫、多种恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤、库兴氏综合征、急性肾上腺机能不全、先天性肾上腺增生、风湿热、结节性多动脉炎、肉芽肿性多动脉炎、骨髓细胞系的抑制、免疫增殖/编程性细胞死亡、HPA轴抑制和调节、肾上腺皮质机能亢进，Th1/Th2细胞因子平衡的调整、慢性肾病、中风和脊柱损伤、血钙过多、高血糖、急性肾上腺功能不全、慢性原发性肾上腺功能不全、继发性肾上腺功能不全、先天性肾上腺机能增生、脑水肿、血小板减少症和李特耳氏综合征。

GR调节剂特别用于涉及到如下因素的疾病：系统性炎症如炎性肠疾病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、韦格内氏肉芽肿病、巨细胞动脉炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、枯草热、过敏性鼻炎、荨麻疹、血管神经性水肿、慢性阻塞性肺病、哮喘、腱炎、滑囊炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫性慢性活动性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬化。GR活性化合物还被用作免疫刺激剂和抑制剂，并作为伤口愈合和组织修复试剂。

还发现GR调节剂用于多种局部疾病如炎性脱发、脂膜炎、牛皮癣、圆盘状红斑狼疮、炎性囊肿、特应性皮炎、坏疽性脓皮病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、系统性红斑狼疮、皮肤肌炎、妊娠疱疹、嗜酸性筋膜炎、复发性多软骨炎、炎性结节性脉管炎、肉样瘤病、Sweet病、1型反应性麻疯病、毛细血管瘤、接触性皮炎、特应性皮炎、扁平苔癣、表皮脱落性皮炎、结节性红斑、痤疮、多毛症、中毒性表皮坏死溶解、多形红斑、皮肤T细胞淋巴瘤。

几十年来，一直在寻找糖皮质激素受体的选择性拮抗剂，但是没有成功。这些试剂将被用于与人类免疫缺陷病毒(HIV)、编程性细胞死亡和癌症有关的几种病症，包括但不限于，卡波济氏肉瘤、免疫系统激活和调节、炎性反应的脱敏、IL-1表达、抗逆转录病毒治疗、天然杀伤细胞发育、淋巴细胞白血病，及治疗色素性视网膜炎。意识和行为的过程也受糖皮质激素治疗的影响，此治疗中拮抗剂将用于该过程的治疗，例如，认知行为、记忆和学习能力增强、抑郁、癣嗜、情绪失调、慢性疲劳综合征、精神分裂症、中风、睡眠紊乱和焦虑。

发明概述

本发明的一个实施方案是式I表示的化合物或其药用盐或其前药，

其中

符号

表示单键或双键，

其条件是两个双键不在相邻的位置；

A(E)是-L₁-R_A(-L_E-R_E)，其中L₁(L_E)选自：

(1)共价键，

(2)-O-，

(3)-S(O)_t-，其中t是O，1或2，

(4)-C(X)-，

(5)-NR₇-，其中R₇选自：

(a)氢原子，

(b)芳基，

(c)3至12个碳原子的环烷基，

(d)烷酰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，

(e)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，

(f)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子且被1或2个芳基取代，

(g)1至12个碳原子的烷基，

(h)被1或2个取代基取代的1至12个碳原子的烷基，其中取代基独立地选自芳基或3至12个碳原子的环烷基，

(i)3至12个碳原子的烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接与氮原子连接，

(j)3至12个碳原子的炔基，其条件是碳碳三键的碳原子不直接与氮原子连接，

(6)-NR₈C(X)NR₉-，其中X是O或S，R₈和R₉独立地选自：

(a)氢原子，

(b)芳基，

(c)3至12个碳原子的环烷基，

(d)1至12个碳原子的烷基，

(e)被1或2个取代基取代的1至12个碳原子的烷基，其中取代基独立地选自芳基或3至12个碳原子的环烷基，

(f)3至12个碳原子的烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接与氮原子连接，

(g)3至12个碳原子的炔基，其条件是碳碳三键的碳原子不直接与氮原子连接，

(7)-X′C(X)-，其中X定义如上，X′是O或S，

(8)-C(X)X′-，

(9)-X′C(X)X″-，其中X和X′定义如上，X″是O或S，其条件是当X是0时，X′和X″中的至少一个是0，

(10)-NR₈C(X)-，

(11)-C(X)NR₈-，

(12)-NR₈C(X)X′，

(13)-X′C(X)NR₈-，

(14)-SO₂NR₈-，

(15)-NR₈SO₂-，及

(16)-NR₈SO₂NR₉-，

其中(6)-(16)的右末端与R_A连接，而

R_A选自：

(1)-OH，

(2)-OG，其中G是羟基保护基，

(3)-SH，

(4)-CN，

(5)卤素，

(6)1至12碳原子的卤代烷氧基，

(7)1至12个碳原子的全氟烷氧基，

(8)-CHO，

(9)-NR₇R₇′，其中R₇定义如上，R₇′选自：

(a)氢原子，

(b)芳基，

(c)3至12个碳原子的环烷基，

(d)烷酰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，

(e)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，

(g)1至12个碳原子的烷基，

(i)3至12个碳原子的链烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接与氮原子连接，

(10)-C(X)NR₈R₉，

(11)-OSO₂R₁₁，其中R₁₁选自：

(a)芳基，

(b)3至12个碳原子的环烷基，

(c)1至12个碳原子的烷基，

(d)1至12个碳原子的烷基，其被1、2、3或4个卤素取代基取代，

(e)1至12个碳原子的全氟代烷基，

其条件是当R_A是(1)-(11)时，L₁是共价键，

(12)1至12个碳原子的烷基，

(13)2至12个碳原子的烯基，其条件是当L₁不是共价键时碳碳双键的碳原子不直接与L₁连接，

(14)2至12个碳原子的炔基，其条件是当L₁不是共价键时碳碳三键的碳原子不直接与L₁连接，

其中(12)、(13)和(14)可以任选被1、2或3个取代基取代，这些取代基独立地选自：

(a)1至12个碳原子的烷氧基，

(b)-OH，其条件是没有两个-OH基团与同一个碳原子连接，

(c)-SH，其条件是没有两个-SH基团与同一个碳原子连接，

(d)-CN，

(e)卤素，

(f)-CHO，

(g)-NO₂，

(h)1至12个碳原子的卤代烷氧基，

(i)1至12个碳原子的全氟代烷氧基，

(j)-NR₇R₇′，

(k)＝NNR₇R₇′，

(l)-NR₇NR₇′R₇″，其中R₇和R₇′定义如上，而R₇″选自：

(i)氢原子，

(ii)芳基，

(iii)3至12个碳原子的环烷基，

(iv)烷酰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，

(v)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，

(vi)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子且被1或2个芳基取代，

(vii)1至12个碳原子的烷基，

(viii)被1或2个取代基取代的1至12个碳原子的烷基，其中取代基独立地选自芳基或3至12个碳原子的环烷基，

(ix)3至12个碳原子的烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接与氮原子连接，

(x)3至12个碳原子的炔基，其条件是碳碳三键的碳原子不直接与氮原子连接，

(m)-CO₂R₁₀，其中R₁₀选自：

(i)芳基，

(ii)被1、2或3个含1至12个碳原子的烷基取代基取代的芳基，

(ii)3至12个碳原子的环烷基，

(iii)1至12个碳原子的烷基，

(iv)被芳基或含3至12个碳原子的环烷基取代的含1至12个碳原子的烷基，

(n)-C(X)NR₈R₉，

(o)＝N-OR₁₀，

(p)＝NR₁₀，

(q)-S(O)_tR₁₀，

(r)-X′C(X)R₁₀，

(s)(＝X)，及

(t)-OSO₂R₁₁，

(15)3至12个碳原子的环烷基，

(16)4至12个碳原子的环烯基，其条件是当L₁不是共价键时，碳碳双键的碳原子不直接与L₁连接，

其中(15)和(16)可以任选地被1、2、3或4个独立地选自如下的取代基取代：

(a)1至12个碳原子的烷基，

(b)芳基，

(c)1至12个碳原子的烷氧基，

(d)卤素，及

(e)-OH，其条件是没有两个-OH连接在同一个碳原子上，

(17)1至12个碳原子的全氟代烷基，

(18)芳基，及

(19)杂环，

其中(18)和(19)可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，取代基独立地选自：

(a)1至12个碳原子的烷基，

(b)烷酰氧基，其中烷基部分含1至12个碳原子，

(c)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，

(d)1至12碳原子的烷氧基，

(e)卤素，

(f)-OH，条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，

(g)1至12个碳原子的硫代烷氧基，

(h)1至12个碳原子的全氟代烷基，

(i)-NR₇R₇′，

(j)-CO₂R₁₀，

(k)-OSO₂R₁₁，及

(l)(＝X)；

R₁、R₂、R₃和R₄独立地是氢原子或A(E)；或者

R₁和R₂一起为-X*-Y*-Z*-，其中X*是-O-或-CH₂-，Y*是-C(O)-或-(C(R₁₂)(R₁₃))_v，其中R₁₂和R₁₃独立地是氢原子或含1至12个碳原子的烷基，v是1、2或3，且Z*选自-CH₂-、-CH₂S(O)_t-、-CH₂O-、-CH₂NR₇-、-NR₇-和-O-；

L2选自：

(1)共价键，

(2)1至12个碳原子的亚烷基，

(3)1至12个碳原子的亚烷基，其被独立地选自如下的1或2个取代基取代：

(a)3至8个碳原子的螺烷基，

(b)5至8个碳原子的螺烯基，

(c)氧代基团，

(d)卤素，及

(e)-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，

(4)2至12个碳原子的亚炔基，

(5)-NR₇-，

(6)-C(X)-，

(7)-O-，及

(8)-S(O)_t-，而

R₅选自：

(1)卤素，

(2)-C(＝NR₇)OR₁₀，

(3)-CN，其条件是当R₅是(1)、(2)或(3)时，L₂是共价键，

(4)1至12个碳原子的烷基，

(5)2至12个碳原子的炔基，其条件是当L₃不是共价键时碳碳三键的碳原子不直接与L₃连接，

(6)3至12个碳原子的环烷基，

(7)杂环，

(8)芳基，

其中(4)-(8)可以选择性地被1、2、3、4或5个取代基取代，这些取代基独立地选自：

(a)-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，

(b)-SH，其条件是没有两个-SH基团与同一个碳原子连接，

(c)-CN，

(d)卤素，

(e)-CHO，

(f)-NO₂，

(g)1至12个碳原子的卤代烷氧基，

(h)1至12个碳原子的全氟代烷氧基，

(i)-NR₈′R₉′，其中R₈′和R₉′选自：

(i)氢原子，

(ii)烷酰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，

(iii)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，

(iv)烷氧羰基，其中烷基部分含1至12个碳原子，并被1或2个苯基取代，

(v)3至12个碳原子的环烷基，

(vi)1至12个碳原子的烷基，

(vii)被1、2或3个取代基取代的1至12个碳原子的烷基，其中取代基独立地选自含1至12个碳原子的烷氧基、含3至12个碳原子的环烷基和芳基，

(viii)3至12个碳原子的烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接与氮原子连接，

(ix)3至12个碳原子的炔基，其条件是碳碳三键的碳原子不直接与氮原子连接，

(x)芳基，

(xi)被1、2、3、4或5个取代基取代的芳基，其中取代基独立地选自含1至12个碳原子的烷基、烷基部分含1至12个碳原子的烷酰氧基、烷基部分含1至12个碳原子的烷氧羰基、含1至12个碳原子的烷氧基，

卤素，

-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，

含1至12个碳原子的硫代烷氧基，

含1至12个碳原子的全氟烷基，

-NR₇R₇′，

-CO₂R₁₀，

-OSO₂R₁₁，及

(＝X)，或者

R₈′和R₉′与它们所连接的氮原子一起形成环，该环选自

(i)氮杂环丙烷，

(ii)氮杂环丁烷，

(iii)吡咯烷，

(iv)哌啶，

(v)吡嗪，

(vi)吗啉，

(vii)硫代吗啉，

(viii)硫代吗啉砜，

其中(i)-(viii)可以任选地被1、2或3个含1至12个碳原子的烷基取代，

(j)＝NNR₈′R₉′，

(k)-NR₇NR₈′R₉′，

(l)-CO₂R₈，

(m)-C(X)NR₈′R₉′，

(n)＝N-OR₈，

(o)＝NR₈，

(p)-S(O)_tR₁₀，

(q)-X′C(X)R₈，

(r)(＝X)，

(s)-O-(CH₂)_q-Z-R₁₀，其中R₁₀定义如上，q是1、2或3，而Z是O或-S(O)_t-，

(t)-OC(X)NR₈′R₉′，

(u)-OSO₂R₁₁，

(v)烷酰氧基，其中烷基含1至12个碳原子，

(w)-L_BR₃₀，其中L_B选自：

(i)共价键，

(ii)-O-，

(iii)-S(O)_t-，及

(iv)-C(X)-，

R₃₀选自：

(i)1至12个碳原子的烷基，

(ii)1至12个碳原子的烯基，其条件是当L_B不是共价键时碳碳双键的碳原子不直接与L_B连接，

(iii)1至12个碳原子的炔基，其条件是当L_B不是共价键时碳碳三键的碳原子不直接与L_B连接，

其中(i)、(ii)和(iii)可以任选地被如下基团取代，

含3至12个碳原子的环烷基，

-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一碳原子上，

芳基，及

杂环基，

(iv)芳基，

(v)芳基，其被1、2、3、4或5个取代基取代，取代基独立地选自：

1至12个碳原子的烷基，

卤素，

硝基，及

-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，

(vi)杂环基，及

(vii)杂环基，其被1、2、3、4或5个取代基取代，取代基独立地选自：

1至12个碳原子的烷基，

卤素，

硝基，及

-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，

(x)-X′C(X)X″R₁₀，

(y)-C(＝NR₇)OR₁₀，及

(z)-NR₇(X)NR₈′R₉′，

(9)

条件是当R₅是(9)，L₃不是-NR₇-或-O-时，其中碳碳双键是Z或E构型，且R₁₉、R₂₀和R₂₁独立地选自：

(a)氢原子，

(b)卤素，

(c)1至12个碳原子的烷基，及

(d)1至12个碳原子的烷基，其被如下基团取代：

(i)1至12个碳原子的烷氧基，

(ii)-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，

(iii)-SH，其条件是没有两个-SH基团连接在同一个碳原子上，

(iv)-CN，

(v)卤素，

(vi)-CHO，

(vii)硝基，

(viii)1至12个碳原子的卤代烷氧基，

(ix)1至12个碳原子的全氟代烷氧基，

(x)-NR₈′R₉′，

(xi)＝NNR₈′R₉′，

(xii)-NR₇NR₈′R₉′，

(xiii)-CO₂R₁₀，

(xiv)-C(X)NR₈′R₉′，

(xv)＝N-OR₁₀，

(xvi)＝NR₁₀，

(xvii)-S(O)_tR₁₀，

(xviii)-X′C(X)R₁₀，

(xix)(＝X)，

(xx)-O-(CH₂)_q-Z-R₁₀，

(xxi)-OC(X)NR₈′R₉′，

(xxii)-L_BR₃₀，

(xxiii)烷基部分含1至12个碳原子的烷酰氧基，

(xxiv)-OSO₂R₁₁，及

(xxv)-NR₇(X)NR₈′R₉′，或者

R₂₀和R₂₁一起选自：

(a)3至12个碳原子的环烷基，

(b)4至12个碳原子的环烯基，及

(丙二烯)其中R₂₂和R₂₃独立地为氢原子或含1至12个碳原子的烷基，及

(10)含4至12个碳原子的环烯基，其中此环烯基或由R₂₀和R₂₁一起形成的环可以任选被1或2个取代基取代，取代基独立地选自：

(a)1至12个碳原子的烷氧基

(b)-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一碳原子上，

(c)-SH，其条件是没有两个-SH基团连接在同一碳原子上，

(d)-CN，

(e)卤素，

(f)-CHO，

(g)硝基，

(h)1至12个碳原子的卤代烷氧基

(i)1至12个碳原子的全氟代烷氧基，

(j)-NR₈′R₉′，

(k)＝NNR₈′R₉′，

(l)-NR₇NR₈′R₉′，

(m)-CO₂R₁₀，

(n)-C(X)NR₈′R₉′，

(o)＝N-OR₁₀，

(p)＝NR₁₀，

(q)-S(O)_tR₁₀，

(r)-X′C(X)R₁₀，

(s)(＝X)，

(t)-O-(CH₂)_q-Z-R₁₀，

(u)-OC(X)NR₈′R₉′，

(v)-L_BR₃₀，

(w)烷基部分含1至12个碳原子的烷酰氧基，

(x)-OSO₂R₁₁，及

(y)-NR₇(X)NR₈′R₉′；

R₆是氢原子或含1至12个碳原子的烷基；或者

-L₂-R₅和R₆一起为

(1)

其中d是1、2、3或4且A选自

(a)-CH₂-，

(b)-O-，

(c)-S(O)_t-，及

(d)-NR₇-，或者

(2)

其中碳碳双键可以是E或Z构型，且R₂₆选自

(a)芳基，

(b)杂环基，

(c)1至12个碳原子的烷基，

(d)3至12个碳原子的环烷基，

(e)4至12个碳原子的环烯基，及

(f)4至12个碳原子的环烯基，其中(a)-(f)可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，取代基独立地选自

(i)含1至12个碳原子的烷氧基，

(ii)-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，

(iii)-SH，其条件是没有两个-SH基团与同一个碳原子连接，

(iv)-CN，

(v)卤素，

(vi)-CHO，

(vii)-NO₂，

(viii)1至12个碳原子的卤代烷氧基，

(ix)1至12个碳原子的全氟代烷氧基，

(x)-NR₈′R₉′

(xi)＝NNR₈′R₉′，

(xii)-NR₇NR₈′R₉′，

(xiii)-CO₂R₁₀，

(xiv)-C(X)NR₈′R₉′，

(xv)＝N-OR₁₀，

(xvi)＝NR₁₀，

(xvii)-S(O)_tR₁₀，

(xviii)-X′C(X)R₁₀，

(xix)(＝X)，

(xx)-O-(CH₂)_q-Z-R₁₀，

(xxi)-OC(X)NR₈′R₉′，

(xxii)-L_BR₃₀，

(xxiii)烷酰氧基，其中烷基含1至12个碳原子，

(xxiii)-OSO₂R₁₁，及

(xxiv)-NR₇(X)NR₈′R₉′。

本发明的另一个实施方案公开了选择性部分拮抗、拮抗、激动或调节糖皮质激素受体的方法。

本发明的另一个实施方案公开了治疗疾病的方法，该方法包括使用有效量的式I的化合物。

本发明的另一个实施方案公开了含式I化合物的药物组合物。

本发明的化合物包括但不限于，

2，5-二氢-11-甲氧基-5-苯基-2，2，4-三甲基-1H-[1]苯并吡喃并[3，4-f]喹啉，

2，5-二氢-11-甲氧基-55-(2-丙烯基)-2，2，4-三甲基-1H-[1]苯并吡喃并[3，4-f]喹啉，

2，5-二氢-11-甲氧基-5-(3，55-二氯苯基)-2，2，4-三甲基-1H-[1]苯并吡喃并[3，4-f]喹啉，及

2，3，5-三氢-11-甲氧基-5-(3，5-二氯苯基)-2，2-二甲基-4-亚甲基-1H-[1]苯并吡喃并[3，4-f]喹啉。

发明详述

术语的定义

术语“烷酰基”指通过羰基与母体分子基团连接的烷基。

术语“烷酰氧基”指通过氧原子与母体分子基团连接的烷酰基。

术语“烯基”指具有至少一个碳碳双键的、衍生自烃的含2至12个碳原子的单价直链或支链基团。

术语“烷氧基”指通过氧原子与母体分子基团连接的烷基。

术语“烷氧羰基”指酯基团，即通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基。

术语“烷基”指衍生自饱和烃的含1至12个碳原子的单价直链或支链基团。

术语“亚烷基”指衍生自烷烃的含1至12个碳原子的二价直链或支链基团。

术语“炔基”指至少具有一个碳碳三键的含2至12个碳原子的单价直链或支链烃基。

术语“亚炔基”指得自炔烃的含2至12个碳原子的二价直链或支链基团。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“芳基”指具有一个或两个芳香环的单或双环环系。此芳基也可与环己烷、环己烯、环戊烷或环戊烯环稠合。

术语“羧基”指-CO₂H。

术语“环烯基”指具有至少一个碳碳双键的含3至12个碳原子的得自单环或双环烃的单价基团。

术语“环烷基”指得自饱和单环或双环烃的含3至12个碳原子的单价基团。

术语“卤素”指F、Cl、Br或I。

术语“杂环”表示含1、2或3个杂原子的4、5、6或7元环，其中杂原子独立地选自氮原子、氧原子或硫原子。4和5元环具有0至2个双键而6和7元环具有0至3个双键。术语“杂环”还包括双环、三环和四环基团，其中任何一个上述杂环与一或二个独立地选自芳环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一个单环杂环稠合。杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基、噌啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl，pyrimidyl)、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、三唑基等。

杂环还包括桥连双环基团，其中单环杂环基团通过亚烷基桥连，如

等。

杂环还包括下式的化合物：

其中X*选自-CH₂-、-CH₂O-和-O-，而Y*选自-C(O)-和-C(C(R″)₂)_v-，其中R″是氢或1至4个碳原子的烷基，而v是1-3。这些杂环包括1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环戊烷基等。

术语“N-保护的氨基”指在合成过程中用来保护氨基防止不需要的反应的基团。通常使用的N-保护基团公开于Greene，“ProtectiveGroups In Organic Synthesis”(John Wiley & Sons，NewYork(1981))。优选的N-保护基为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。

术语“O-保护的羧基”指当反应发生在化合物的其它官能基位点上时，一般用来阻断或保护羧酸官能团的保护羧酸的酯基或酰氨基。羧基保护基公开于Greene，“Protective Groups In OrganicSynthesis”(1981)。此外，羧基保护基可以用作前药，其中此羧基保护基可以在体内容易地裂解，例如通过酶水解，以释放有生物活性的母体化合物。这些羧基保护基是本领域技术人员熟知的，并被广泛用于青霉素和头孢菌素领域对羧基的保护，见美国专利US3840556和3719667。

术语“氧代”指(＝O)。

术语“药用前药”表示本发明化合物的前药，它们在合理的医学判断范围内，适用于与人或低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，即具有合理的药效/危险比，且可有效使用，可能的话前药还包括本发明化合物的两性离子化合物。

术语“前药”表示在体内快速转变为上述通式的母体化合物的化合物，例如，通过在血液中水解。详见T.Higuchi和V.Stella，作为新的给药系统的前药，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，及Edward B.Roche编，《药物设计中的生物可逆性载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)》，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，将这两篇文献引入本文作为参考。

术语“药用盐”表示这样的盐，它们在合理的医学判断范围内，适用于与人或低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，即具有合理的药效/危险比。药用盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1-19中详述了药用盐。这些盐可以在本发明化合物的最后分离和纯化时就地制备，或通过游离碱官能基与适宜的有机酸反应另行制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酸式硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等，以及无毒铵盐、季铵盐和胺阳离子，包括但不限于铵盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。

当存在不对称或手性中心时，本发明的化合物可以以立体异构体的形式存在。根据手性碳原子周围的取代基的构型，将这些化合物用符号“R”或“S”表示。本发明涉及多种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，及以(±)表示的对映异构体的等量混合物。本发明化合物的单个立体异构体可以通过由商购的含不对称或手性中心起始物合成，或通过制备外消旋混合物后用本领域普通技术人员熟知的方法拆分来制备。这些拆分方法例如(1)将对映异构体混合物与手性辅剂连接，通过重结晶或色谱将所得非对映异构体的混合物分离，并从辅剂中释放光学纯的产物，或者(2)在手性色谱柱上将对映异构体的混合物直接分离。

在本发明的化合物中也可存在几何异构体。本发明涉及多种几何异构体及其混合物，它们得自碳碳双键周围取代基的重排或环周围取代基的重排。碳碳双键周围的取代基以Z或E构型表示，其中术语“Z”表示取代基在碳碳双键的同一侧，而术语“E”表示取代基在碳碳双键的两侧。环周围的取代基的重排以顺式或反式表示，其中术语“顺式”表示取代基在环平面的同一侧，而术语“反式”表示取代基在环平面的两侧。取代基既有存在于环平面的同一侧，又有存在于环平面两侧的化合物的混合物以顺式/反式表示。

用人糖皮质激素和孕酮受体细胞溶质进行放射配体结合研究的方法

本方法描述于Anal.Biochem.1970，37，244-252，将其引入作为参考。简言之，人糖皮质激素受体-α[GRX]同种型和人孕酮受体-A[PRA]同工型的细胞溶质制剂得自Ligand Pharmaceuticais(SanDiego，CA)。将两种受体cDNAs都克隆入杆状病毒表达载体中并在昆虫SF21细胞中表达。[³H]-地塞米松(Dex，特异性活性82-86Ci/mmol)和[³H]-孕酮(Prog，特异性活性97-102Ci/mmol)购自Amersham LifeSciences(Arlington Heights，IL)。玻璃纤维C型多筛MAFC NOB板购自Millipor(Burlington，MA)。羟基磷灰石(hydroxyapatide)Bio-Gel HTP凝胶购自Bio-Rad Laboratories(Hercules，CA)。三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)、乙二胺四乙酸(EDTA)、甘油、二硫苏糖醇(DTT)和钼酸钠购自Sigma Chemicals (St.Louis，MO)。Microscint-20闪烁流体购自Packard Instrument(Meriden，CT)。

在二甲基亚砜(DMSO)中制备化合物的贮存液(32mM)，而被测化合物的50X溶液由32mM溶液用DMSO/乙醇50∶50的混合物制备。然后用结合缓冲液将此50X溶液稀释，该缓冲液含有10mM Tri-HCl、1.5mMEDTA、10％甘油、1mM DTT、20mM钼酸钠，pH7.5(4℃)，在结合检测中存在1％的DMSO/乙醇。

在Millipore多筛板中进行GRX和PRA的结合反应。对于GR结合检测，将[³H]-Dex(约35000dpm(约0.9nM))、GRX细胞溶质(约35μg蛋白)、被测化合物及结合缓冲液以总体积200μL混和并在摇床中在4℃培养过夜。特异性结合定义为存在和不存在1μM未标记Dex时[³H]Dex结合之间的差。

对于PR结合检测，将[³H]Prog(约36000dpm(约0.8nM))、PRA细胞溶质(约40μg蛋白)、被测化合物及结合缓冲液以总体积200μL混和并在摇床中在4℃培养过夜。特异性结合定义为存在和不存在3μM未标记Prog时[³H]Prog结合之间的差。

孵育过夜后，将50μL羟基磷灰石(25％重量/体积)浆加入到每个孔中并将这些板在摇床上在℃孵育10分钟。用Millipore真空多支管抽吸这些板，并用300μL的冰冷缓冲液清洗每个孔。向每个控中加入250μL等份的Packard Microscint-20，并在室温下将这些孔摇动20分钟。用Packard TopCount板读数器测定放射活性的量。

抑制常数(Ki)的确定

从竞争结合实验的Hill分析中确定抑制50％的特异性结合(IC₅₀)的被测化合物的浓度。用Cheng-Prusoff方程Ki＝IC₅₀/(1+[L*]/[K_L])确定被测化合物的Ki，其中L*是放射配体的浓度，K_L是从饱和分析中确定的放射配体的解离常数。对于GRX，K_L是约1.5nM，而对于PRA，K_L为约4.5nM。本发明化合物的抑制能力及其对GR和PR受体的选择性见表1。

表1

	Ki(nM)
	Ki(nM)		实施例序号	GR	PR
1	230	10000	实施例序号	GR	PR
1	230	10000	2	640	14000
3	200	10000	2	640	14000
3	200	10000	4	270	8600

本发明还提供了药物组合物，其含有本发明的化合物以及与其一起用干制剂的一种或多种无毒药用载体。这些药物组合物可以特别配制为固体或液体形式以口服给药、非肠道注射或直肠给药。

本发明的药物组合物可以给人或其它动物口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如用散剂、软膏或滴剂)、舌下或口腔或鼻内喷雾给药。术语“非肠道”给药指给药的形式，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射或输液。

本发明的非肠道注射药物组合物含有药用灭菌的含水或非水溶液、分散液、混悬液或乳液以及在使用前即时配制为无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适当的化合物、植物油(如橄榄油)以及可注射的有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用包衣物质如卵磷脂，在分散液中通过维持所需的粒度并通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。相反，降低粒度可以保持生物活性。

这些组合物还可以含有辅剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散助剂。通过加入多种抗菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等可以确保防止微生物的作用。还可能需要加入等渗剂如糖、氯化钠等。通过加入延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可以造成注射药剂的延长吸收。

在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下或肌肉内注射药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定型物质的液体混悬液完成。而药物的吸收速度依赖于溶解的速度，而溶解速度可能依赖于结晶的粒度和结晶形式。或者，非肠道给药的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮于油载体中来完成。

通过在可生物降解聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成药物的微囊骨架制备注射贮库制剂。根据药物与聚合物的比例及所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酸酐。通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳液中，也可制备贮库注射制剂。

注射制剂可以灭菌，例如，通过除菌过滤器过滤，或通过以灭菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，该固体在使用前可以溶解或分散于灭菌水或其它灭菌注射用介质中。

口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药用赋形剂或载体如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或如下物质混和：a)填充剂或填料如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延缓剂如石蜡，f)吸收加速剂如季铵化合物，g)保湿剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土粘土，以及i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型中还可以含有缓冲剂。

类似形式的固体组合物还可以用作软和硬明胶胶囊中的填料，同时使用赋形剂如乳糖和高分子量聚乙二醇等。

固体剂型片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用包衣和壳如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣来制备。它们可选择性地含有不透明剂并可以是在肠道的某部分只释放或优先释放活性组份(一种或多种)的组合物，该释放选择性地是延迟释放的形式。可以使用的埋置组合物的实例包括聚合物质和蜡。

如果合适的话，活性化合物还可以是微囊形式，其中还含有一种或多种上述赋形剂。

口服液体剂型包括药用乳剂、溶液剂、悬液剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外，这些液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂如水或其它溶剂，助溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、加有动植物油脂的复合油(germ oil)、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可以含有辅剂如保湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬液剂可以含有助悬剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，及其混合物。

直肠或阴道给药组合物优选栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混和制备，这些赋形剂在室温下是固体但在体温下是液体，于是在直肠和阴道腔内熔化并释放活性化合物。

本发明的化合物也可以以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂质体一般得自磷脂或其它脂类物质。脂质体通过单或多层水合的液态晶体分散在含水介质中形成。可以使用能形成脂质体的任何无毒、生理可接受的并可代谢的脂类。本发明的脂质体形式的组合物除了本发明化合物外可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类为磷脂和磷脂酰胆硷(卵磷脂)，不论是天然的还是合成的。

形成脂质体的方法是本领域已知的。例如，见Prescott编辑，Methods in Cell Biology，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，33页后。

本发明化合物的局部给药剂型包括散剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药用载体及任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混和。眼用制剂、眼用软膏、散剂和溶液剂也在本

发明的范围内。

在本发明药物组合物中活性组分的确切剂量是可变的，以便使活性化合物(一种或多种)的量对特定的患者、组合物和给药方式能有效地达到所需的治疗反应。所选择的剂量水平将依赖于特定化合物的活性、给药方式、所治疗病症的严重性及所治疗患者的病史。但是，以低于达到治疗效果所需的化合物起始剂量给药，再逐渐增加剂量，直到达到所需的效果，这是本领域技术人员的一般知识。

一般来说，给哺乳动物患者每天每千克体重口服剂量为约1至约50，更优选约5至约20mg的活性化合物。如果需要，为了便于给药，有效的每日剂量可以分为多个剂量，例如，每天2至4个分开的剂量。

缩略语

说明书和反应方案及实施例中使用的缩略语如下：BF₃OEt₂为三氟化硼乙醚合物；DMF为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜；而THF为四氢呋喃。

合成方法

参考下面的合成方案，会更好地理解本发明的化合物及合成方法，这些反应方案举例说明了制备本发明化合物的方法。

本发明化合物的合成描述于方案1和2。

方案1

如方案1所示，在酸如三氟乙酸的存在下用亚硝酸钠将2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(异香草醛)硝基化得到苯酚1A。然后，用试剂如三氟甲磺酸酐将1A转变为三氟甲磺酸酯1B。锂/卤素将底物如2-溴代苯甲醚替换为有机锂试剂正丁基锂，然后用三烷基硼酸酯如三甲基或三异丙基硼酸酯处理所得的阴离子，并用强酸如2M HCl水解得到硼酸1C。在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(O)或二氯二(三苯基膦)钯(II)的存在下将1B和1C缩合得到联苯基1D。用碱如锂、钠或钾的氢氧化物将1D皂化得到羧酸1E。用Lewis酸如BBR₃将1E转变为内酯1F。用非亲核碱如碳酸铯处理1F并用试剂如硫酸二甲酯或碘代甲烷将所得苯酚烷基化得到烷基-芳基醚1G。用氢气和钯催化剂如10％钯碳将1G的硝基还原得到苯胺1H。通过Skraup成环反应将1H转变为1J。通过两步反应：用试剂如二异丁基氢化铝将1J转变为其半缩醛，然后用酸如对甲苯磺酸一水合物将此半缩醛进行酸催化醚化，如此将1J转变为甲基缩醛1K。用Lewis酸如BF₃·OEt₂和有机镁氯化物、溴化物或碘化物如苯基溴化镁依次处理1J得到实施例1的化合物。

方案2

还可以用亲核试剂如烯丙基三甲基甲硅烷在Lewis酸如三氟化硼乙醚合物的存在下处理缩醛1K，形成实施例2的化合物。

参考下面的实施例，会更好地理解本发明的化合物及合成方法，这些实施例用来举例说明而并非是限制权利要求书限定的本发明的范围。

实施例1

2，5-二氢-11-甲氧基-5-苯基-2，2，4-三甲基-1H-[1]苯并吡喃并[3，4-f]喹啉

实施例1A

在0℃，在45分钟内，用存在于水(70ml)中的硝酸钠(10.2g，121mmol)处理2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(20.0g，110mmol)的三氟乙酸(150ml)溶液，在0℃搅拌30分钟，并倒入冰(450ml)中。过滤收集沉淀，用冷水洗涤，并真空干燥得到指定的化合物。

MS(DCI/NH₃)m/z 245(M+NH₄)⁺；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ11.73(s，1H)，8.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，4.04(s，3H)，4.01(s，3H).

实施例1B

在-40℃下，将存在于二氯甲烷(100ml)中的实施例1A(5.74g，25.3mmol)用二异丙基乙胺(13.2ml，75.9mmol)和新蒸馏的三氟乙酸酐(10.0g，35.4mmol)通过加液漏斗处理30分钟，在-40℃下搅拌15分钟，当起始苯酚已反应完后，用水(30ml)停止反应，在23℃下搅拌直到形成均匀的、两相溶液，并用二氯甲烷(65ml)处理。用5％氢氯酸、盐水和饱和碳酸氢钠依次洗涤此有机萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。用热己烷重结晶得到所需的化合物。将此残余物通过闪式色谱用15％乙酸乙酯/己烷进行纯化，得到所需的化合物，其可以在氮气氛下在-10℃无限期地保存而不发生可检测到的分解。

mp84-86℃

MS(DCI/NH₃)m/z377(M+NH₄)⁺；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.46(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.01(s，3H)；

¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ162.4，152.6，146.6，141.4，126.4，120.6，118.1，111.1，57.1，53.2；

C₁₀H₈F₃NO₈S的理论值：C，33.43；H，2.24；N，3.89。实测值：C，33.69；H，2.27；N，3.81。

实施例1C

在-78℃下，将2-溴苯甲醚(31.6g，169mmol)的THF(320ml)溶液用正丁基锂(74.3ml的2.5M己烷溶液，186mmol)处理30分钟，在-78℃下搅拌30分钟，用存在于乙醚(20ml)中的三异丙基硼酸酯(48.7ml，211mmol)处理45分钟，在-78℃搅拌30分钟，在23℃下搅拌2小时，将其倒入到冰(150ml)、3M HCl(150ml)和乙酸乙酯(600ml)的混合物中，并剧烈搅拌直到形成均匀的两相溶液(pH2)。分层，并将此有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩。再过滤，并用己烷(2×30ml)洗涤得到所需的化合物。(注意：为了避免过量加入有机锂产生的副产物，缓慢加入三异丙基硼酸酯是必需的。将该硼酸简单地真空干燥(30分钟)，然后在氮气氛下保存直到使用)。

MS(DCI/NH₃)m/z 170(M+NH₄)⁺；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.67(s，2H)，7.57(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.87(ddd，J＝7.9，7.4，1.4Hz，1H)，6.98-6.91(m，2H)，3.81(s，3H).

实施例1D

将机械搅拌的、实施例1B(7.22g，20.1mmol)、实施例1C(1.98g，13.1mmmol，0.65当量)和磷酸钾(8.53g，40.2mmol)的混合物，用无水二噁烷(85ml)和四(三苯基膦)钯(O)催化剂(1.13g，1.00mmol)依次处理，加热回流18小时，用两批实施例1C(每批1.98g)在6小时和12小时期间处理，冷却至23℃，并在乙酸乙酯(300ml)和水(100ml)之间分配。用10％氢氧化钠(50ml)和盐水(50ml)洗涤此有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将此残余物通过闪式色谱用20％乙酸乙酯/己烷纯化得到所需化合物。

mp137.5-140℃；

MS(DCI/NH₃)m/z 335(M+NH₄)⁺and 318(M+H)⁺；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.36(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39(ddd，J＝8.4，7.5，1.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.04(td，J＝7.5，1.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)，3.65(s，3H)；

C₁₆H₁₅NO₆的理论值：C，60.56；H，4.76；N，4.41。实测值：C，60.64；H，4.51；N，4.39。

实施例1E

在23℃下，将实施例1D(2.08g，6.55mmol)的THF(10ml)溶液用甲醇(10ml)和20％氢氧化钾(10ml)处理，在23℃搅拌6小时，用乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)稀释并分配。用水(10ml)萃取此有机萃取物并将合并的含水部分在冰水中冷却，通过滴加6M盐酸酸化至pH为2，过滤并在冷水(10ml)中洗涤。将此残余物真空干燥得到所需化合物。

MS(DCI/NH₃)m/z 321(M+NH₄)⁺；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.01(br s，1H)，8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(d，

J＝2.2Hz，1H)，7.33(ddd，J＝8.4，7.6，1.7Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.97(td，J＝7.5，

1.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.65(s，3H).

实施例1F

在-78℃下，将存在于无水二氯甲烷(50ml)的实施例1E(2.96g，9.75mmol)，用三溴化硼(5.53ml，58.5mmol，6当量)处理，升温至23℃，此时所有的三溴化硼进入溶液中形成深桔红色的、均匀的溶液，在23℃下搅拌12小时，然后再冷却至-78℃，并通过加入无水甲醇(15ml)停止反应。在-78℃下搅拌2小时后移除冷却，并将此反应混和物浓缩以除去停止反应期间形成的三甲基硼酸酯。用二氯甲烷(30ml)和甲醇(3ml)处理该残余物，冷却至0℃并过滤得到所需的化合物。将此滤液浓缩得到第二批所需的化合物。

mp＞270℃；

MS(DCI/NH₃)m/z 275(M+NH₄)⁺；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ12.11(s，1H)，9.0(d，J＝8.9Hz，1H)，8.37(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H).

实施例1G

在23℃下，将存在于干燥DMF(5ml)中的实施例1F(279mg，1.08mmol)和无水碳酸铯(495mg，1.52mmol)通过滴加碘代甲烷(95ml，1.52mmol)进行处理，在23℃下搅拌2.5小时，用水(3ml)和1∶1的乙酸乙酯/己烷(20ml)稀释，并搅拌15分钟。滤出在此两相混合物界面上形成的固体，用水(3ml)洗涤，并真空干燥得到所需的化合物。

mp 250-253℃；

MS(DCI/NH₃)m/z 289 (M+NH₄)⁺；

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.01(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(ddd，J＝7.9，7.4，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.37(ddd，J＝7.7，7.4，1.4Hz，1H)，4.22(s，3H).

实施例1H

在23℃下，将实施例1G(241mg，0.888mmol)的干燥二噁烷(7ml)溶液用10％钯碳(25mg)处理。将回流冷凝器接在带有三路接管装备了氢气囊的反应器上。将此溶液在60℃下加热并用氢气进行三个排气/充气循环，在常压下氢化24小时，通过Celite^热过滤，并通过加入热THF(2×20ml)清洗。将滤液浓缩得到所需化合物。

mp 230-235℃；

MS(DCI/NH₃)m/z 259(M+NH₄)⁺，242(M+H)⁺；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.75(dd，J＝7.4，1.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，6.82(d，J＝2.3Hz，1H)，5.99(br s，2H)，3.98(s，3H).

实施例1J

将实施例1H(202mg，0.837mmol)、丙酮(HPLC级，30ml)和碘(70mg，0.276mmol)的溶液密封在ACE玻璃高压反应器(250ml)中，将其置于预热的油浴(105℃)中，在105℃搅拌10小时，冷却至23℃并浓缩。将所得棕色油状物通过闪式色谱用5％-10％-30％乙酸乙酯/己烷纯化得到所需化合物。

mp229-231℃；

MS(DCI/NH₃)m/z 339(M+NH₄)⁺，322(M+H)⁺；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.76(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.35(td，J＝8，0，1.5Hz，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.95(br s，1H)，6.82(s，1H)，5.36(br s，2H)，3.97(s，3H)，1.90(s，3H)，1.22(s，6H)；

HRMS (FAB/NBA)理论值C₂₀H₂₀NO₃(M+H)⁺322.1443，实测值：322.1430；

C₂₀H₁₉NO₃的理论值：C，74.75；H，5.96；N，4.36。实测值：C，74.71；H，5.92；N，4.40。

实施例1K

在-78℃下，将实施例1J(340mg，1.06mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液，通过滴加二异丁基氢化铝(2.22ml的1.0M甲苯溶液，2.22mmol)处理20分钟，在-78℃下搅拌1小时，此时反应混和物的TLC分析(用饱和氯化铵停止反应)表明几乎完全转变为所需的内半缩醛，并由内酯的过度还原得到小量的二醇。用饱和酒石酸钾钠(Rochelle′s盐溶液，5ml)停止此溶液的反应，升温至室温，用乙酸乙酯(25ml)和另外的饱和酒石酸钾钠(10ml)停止反应，并剧烈搅拌直到得到均匀的两相溶液。分层并用乙酸乙酯(2×10ml)萃取水层。将有机部分合并，用盐水(10ml)洗涤，并干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到粗品内半缩醛。

在0℃下，将粗品内半缩醛悬浮于甲醇(20ml)中，用对甲苯磺酸一水合物(35mg，10％w/w)处理，搅拌1小时，室温至10℃，倒入饱和碳酸氢钠(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×45ml)萃取。将此萃取物用盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将此残余物通过闪式色谱用30％己烷/二氯甲烷纯化得到所需化合物。

MS(DCI/NH₃)m/z 306(M-OCH₃)⁺；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.18(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.16-6.96(m，3H)，6.47(s，1H)，6.33(s，1H)，5.38(br s，1H)，5.08(s，1H)，3.81(s，6H)，2.18(s，3H)，1.27(s，3H)，1.06(s，3H).

实施例1L

在-10℃下，将实施例1K(94mg，0.278mmol)的二氯乙烷(12ml)溶液，用新蒸馏的BF₃OEt₂(96ml，0.780mmol)处理，在-10℃下搅拌5分钟，通过滴加存在于乙醚(0.834mmol)中的苯基溴化镁(279mL的3.0M溶液)处理，在-10℃下搅拌30分钟，倒入饱和碳酸氢钠(10ml)中并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。将此萃取物用盐水(5ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将此残余物通过闪式色谱用甲苯纯化得到所需化合物。

MS(DCI/NH₃)m/z 384(M+H)⁺；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.01(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.23-7.13(m，5H)，6.90(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，6.83-6.72(m，2H)，6.78(s，1H)，6.48(s，1H)，6.34(br s，1H)，5.29(s，1H)，3.83(s，3H)，1.82(s，3H)，1.23(s，3H)，1.19(s，3H)；

HRMS(FAB/NBA)理论值C₂₆H₂₅NO₂M⁺383.1885，实测值：383.1875。

实施例2

2，5-二氢-11-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2，2，4-三甲基-1H-[1]苯并吡喃并[3，4-f]喹啉

在-78℃下，将实施例1K(102mg，0.302mmol)和三甲基烯丙基甲硅烷(288ml，1.81mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液，用新蒸馏BF₃OEt₂(112ml，0.907mmol)处理，升温至23℃，搅拌1.5小时，倒入饱和碳酸氢钠(5ml)中，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将此萃取物用盐水(3ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将此残余物通过闪式色谱用100％甲苯纯化得到所需化合物。

mp84-86℃；

MS(DCI/NH₃)m/z 348(M+H)⁺；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.14(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.08(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.95(t，J＝7.7Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.37(s，1H)，6.28(s，1H)，5.88-5.73(m，2H)，5.35(s，1H)，5.06-4.94(m，2H)，3.81(s，3H)，2.47-2.31(m，2H)，2.13(s，3H)，1.21(s，3H)，1.13(s，3H)；

C₂₃H₂₅NO的理论值：C，79.51；H，7.25；N，4.03。实测值：C，79.48；H，7.18；N，3.97。

实施例3

2，5-二氢-11-甲氧基-5-(3，5-二氯苯基)-2，2，4-三甲基-1H-[1]苯并吡喃并[3，4-f]喹啉

将镁屑(194mg，8.00mmol)和1-溴-3，5-二氯苯(1.81g，8.00mmol)在乙醚(10ml)中的混合物，用痕量的碘处理，并在温和回流下搅拌2小时，此时所有的镁已反应完全。将Grignard试剂的溶液保存在氮气氛下并按照实施例1L处理实施例1K的方法立即处理，得到所需的化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.04(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.52-7.43(m，1H)，7.13(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.00-6.78(m，4H)，6.80(s，1H)，6.52(s，1H)，6.47(br s，1H)，5.32(br s，1H)，3.85(s，3H)，1.82(s，3H)，1.22(s，3H)，1.18(s，3H)；HRMS(FAB/NBA)理论值C₂₆H₂₃Cl₂NO₂ M⁺：451.1106，实测值：451.1117。

实施例4

2，3，5-三氢-11-甲氧基-5-(3，5-二氯苯基)-2，2-二甲基-4-亚甲基-1H-[1]苯并吡喃并[3，4-f]喹啉

按照实施例1L和实施例3的方法处理实施例1K和3，5-二氯苯基溴化镁，得到标题化合物。

MS(DCI/NH₃)m/z 452(M+H)⁺；

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.04(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.19-7.13(m，2H)，7.01-6.77，m，4H)，6.70(br s，1H)，6.52(s，1H)，6.39(s，1H)，4.79(br s，1H)，1.82(s，3H)，2.38-2.11(m，2H)，1.22(s，3H)，1.18(s，3H)；HRMS(FAB/NBA)理论值C₂₆H₂₃Cl₂NO₂·(M⁺)：451.1106，实测值：451.1098。

Claims

1.式I的化合物或其药用盐或其前药，

其中符号

表示单键或双键，其条件是两个双键不在相邻的位置；

R₁、R₂、R₃、R₄和R₆独立地是氢原子；

L₂是共价键或1至12个碳原子的亚烷基；和

R₅是芳基或式

其中碳碳双键是Z或E构型，芳基可以被1个或多个卤素原子取代；

R₁₉、R₂₀和R₂₁独立地选自：

(a)氢原子，

(b)卤素，

(c)1至12个碳原子的烷基，及

(d)1至12个碳原子的烷基，其被下述基团取代：

(i)1至12个碳原子的烷氧基，

(ii)-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，

(iii)-SH，其条件是没有两个-SH基团连接在同一个碳原子上，

(iv)-CN，

(v)卤素，

(vi)-CHO，

(vii)硝基，

(viii)1至12个碳原子的卤代烷氧基，

(ix)1至12个碳原子的全氟代烷氧基，

(x)-NR₈′R₉′，

(xi)＝NNR₈′R₉′，

(xii)-NR₇NR₈′R₉′，

(xiii)-CO₂R₁₀，

(xiv)-C(X)NR₈′R₉′，其中X是O或S，

(xv)＝N-OR₁₀，

(xvi)＝NR₁₀，

(xvii)-S(O)_tR₁₀，其中t是0、1或2，

(xviii)-X′C(X)R₁₀，其中X′是O或S，

(xix)(＝X)，

(xx)-O-(CH₂)_q-Z-R₁₀，其中Z是O或-S(O)t-，

(xxi)-OC(X)NR₈′R₉′，

(xxii)-L_BR₃₀，

其中L_B选自：

(i)共价键，

(ii)-O-，

(iii)-S(O)_t-，和

(iv)-C(X)-，而

R₃₀选自：

(i)1至12个碳原子的烷基，

(ii)2至12个碳原子的烯基，其条件是当L_B不是共价键时，碳碳双键的碳原子不直接与L_B连接，

(iii)2至12个碳原子的炔基，其条件是当L_B不是共价键时，碳碳三键的碳原子不直接与L_B连接，

其中(i)、(ii)和(iii)可以任选地被如下基团取代：含3至12个碳原子的环烷基、-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一碳原子上、芳基、或杂环基，

(iv)芳基，

(v)芳基，其被1、2、3、4或5个取代基取代，取代基独立地选自：1至12个碳原子的烷基、卤素、硝基及-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，

(vi)杂环基，及

(vii)杂环基，其被1、2、3、4或5个取代基取代，取代基独立地选自：1至12个碳原子的烷基、卤素、硝基及-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上，

(xxiii)烷基部分含1至12个碳原子的烷酰氧基，

(xxiv)-OSO₂R₁₁，及

(xxv)-NR₇(X)NR₈′R₉′，或者

R₂₀和R₂₁一起选自：

(a)3至12个碳原子的环烷基，

(b)4至12个碳原子的环烯基，及

(c)

(丙二烯)

其中R₂₂和R₂₃独立地为氢原子或含1至12个碳原子的烷基；而且由R₁₉、R₂₀和R₂₁定义的取代基，可以分别或一起被取代；

R₇选自：

(a)氢，

(b)芳基，

(c)3至12个碳原子的环烷基，

(d)烷酰基，其中烷基部分具有1至12个碳原子，

(e)烷氧羰基，其中烷基部分具有1至12个碳原子，

(f)烷氧羰基，其中烷基部分具有1至12个碳原子且被1或2个芳基取代，

(g)1至12个碳原子的烷基，

(h)1至12个碳原子的烷基，该烷基被1或2个独立地选自芳基或具有3-12个碳原子的环烷基取代，

(i)3至12个碳原子的烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接连接到氮原子上，

(j)3至12个碳原子的炔基，其条件是碳碳三键的碳原子不直接连接到氮原子上，

R₇′选自：

(a)氢，

(b)芳基，

(c)3至12个碳原子的环烷基，

(d)烷酰基，其中烷基部分具有1至12个碳原子，

(e)烷氧羰基，其中烷基部分具有1至12个碳原子，

(g)1至12个碳原子的烷基，

R₈′和R₉′选自：

(i)氢，

(ii)烷酰基，其中烷基部分具有1至12个碳原子，

(iii)烷氧羰基，其中烷基部分具有1至12个碳原子，

(iv)烷氧羰基，其中烷基部分具有1至12个碳原子且被1或2个苯基取代，

(v)3至12个碳原子的环烷基，

(vi)1至12个碳原子的烷基，

(vii)1至12个碳原子的烷基，其被1、2或3个独立地选自1-12个碳原子的烷氧基、3至12个碳原子的环烷基和芳基取代，

(viii)3至12个碳原子的烯基，其条件是碳碳双键的碳原子不直接连接到氮原子上，

(ix)3至12个碳原子的炔基，其条件是碳碳三键的碳原子不直接连接到氮原子上，

(x)芳基，

(xi)1、2、3、4或5个取代基取代的芳基，其中取代基独立地选自1至12个碳原子的烷基、烷基部分具有1至12个碳原子的烷酰氧基、烷基部分具有1至12个碳原子的烷氧羰基、烷基部分具有1至12个碳原子的烷氧基、卤素、-OH，其条件是没有两个-OH基团连接在同一个碳原子上、具有1至12个碳原子的硫烷氧基和具有1至12个碳原子的全氟代烷基，

(xii)-NR₇R₇′

(xiii)-CO₂R₁₀，

(xiv)-OSO₂R₁₁，及

(xv)(＝X)，或者

R₈′和R₉′和他们相连的氮原子一起形成环，所述环选自下述基团：

(i)氮并啶，

(ii)氮杂环丁烷，

(iii)吡咯烷，

(iv)哌啶，

(v)吡嗪，

(vi)吗啉，

(vii)硫代吗啉，和

(viii)硫代吗啉砜

其中(i)-(viii)可以被1、2或3个1至12个碳原子的烷基取代；

R₁₀选自：

(i)芳基，

(ii)芳基，该芳基被1、2或3个1至12个碳原子的烷基取代，

(iii)3至12个碳原子的环烷基，

(iv)1至12个碳原子的烷基

(v)1至12个碳原子的烷基，该烷基被芳基或3至12个碳原子的环烷基取代；和

R₁₁选自：

(a)芳基，

(b)3至12个碳原子的环烷基，

(c)1至12个碳原子的烷基

(d)1至12个碳原子的烷基，该烷基被1、2、3或4个卤素原子取代，

(e)具有1至12个碳原子的全氟烷基。

2.权利要求1的化合物，选自：

2，5-二氢-11-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2，2，4-三甲基-1H-[1]苯并吡喃并[3，4-f]喹啉，

2，5-二氢-11-甲氧基-5-(3，5-二氯苯基)-2，2，4-三甲基-1H-[1]苯并吡喃并[3，4-f]喹啉，及

3.权利要求1-2任一项的化合物在制备选择性调节哺乳动物糖皮质激素受体的活化、抑制、激动或拮抗作用的药物中的应用。

4.权利要求1-2任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物所患炎症和免疫性、自身免疫性或炎性疾病的药物中的应用。

5.用于选择性调节哺乳动物糖皮质激素受体的活化、抑制、激动或拮抗作用，或者治疗哺乳动物所患炎症和免疫性、自身免疫性或炎性疾病的药物组合物，其含有权利要求1-2任一项的化合物和药物可接受载体。