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CN115350169A - 福美双在制备治疗胃癌的药物中的应用 - Google Patents

福美双在制备治疗胃癌的药物中的应用 Download PDF

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CN115350169A CN202110534762.XA CN202110534762A CN115350169A CN 115350169 A CN115350169 A CN 115350169A CN 202110534762 A CN202110534762 A CN 202110534762A CN 115350169 A CN115350169 A CN 115350169A
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thiram
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treating
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周兆才
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    • A61K31/13Amines
    • A61K31/145Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

本发明涉及福美双在制备治疗胃癌的药物中的应用,与现有技术相比,本发明发现福美双能明显抑制胃癌细胞的生长和增殖,同时福美双的抗胃癌效果在金属离子的辅助下能够明显增强。可将福美双单独作为活性成分,或与其他胃癌治疗药物联用(同时使用或先后使用),通过给予胃癌患者治疗有效量的福美双或其药物组合物,用于治疗胃癌。

Description

福美双在制备治疗胃癌的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,涉及福美双在制备治疗胃癌的药物中的应用。
背景技术
胃癌是消化系统的常见肿瘤,属于世界范围内尤其是中国病人致死率较高的恶性肿瘤,其病程隐匿,早期诊断极为困难。胃癌具有较大的地域差异,全世界新增胃癌病例70%以上在发展中国家,而东亚地区主要是中国、日本和韩国。目前世界上缺乏有效针对胃癌的诊疗手段,形势极为严峻。
福美双(thiram),CAS编号为137-26-8,分子式为C6H12N2S4,用做天然胶、合成胶及胶乳的促进剂、杀菌剂及农药等,其结构式如下所示:
Figure BDA0003069383190000011
目前已知福美双的功能为用作种子处理、土壤处理或喷雾。其对鱼类有毒,对蜜蜂无毒,对人皮肤和粘膜有刺激性。急性经口LD50:雄大鼠820毫克/千克,雌大鼠817.9毫克/千克,雄小鼠392毫克/千克,雌小鼠564毫克/千克。大鼠急性经皮LD50为3200毫克/千克,无明显蓄积作用。对大小鼠试验也未见致畸作用。
现有技术中并未见福美双用于癌症特别是胃癌的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供福美双在制备治疗胃癌的药物中的应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
福美双在制备治疗胃癌的药物中的应用。
进一步地,所述的福美双作为治疗胃癌的药物的活性成分,所述的治疗胃癌的药物中还含有药学上可接受的辅料。
进一步地,所述的治疗胃癌的药物中还含有其他胃癌治疗药物,所述的其他胃癌治疗药物包括替加氟、优福定、氟铁龙、氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、阿霉、依托泊苷、甲酰四氢叶酸钙、紫杉醇、草酸铂、拓扑酶抑制剂、希罗达、表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡促进剂、基质金属蛋白酶抑制剂、卡介苗、香菇多糖、白介素、干扰素或肿瘤坏死因子中的一种或更多种。
进一步地,所述的治疗胃癌的药物中,福美双与金属离子结合,形成福美双-金属离子络合物。金属离子优选为铜离子或锌离子,优选以硫酸盐或盐酸盐的形式加入。
一种用于治疗胃癌的药物组合物,该药物组合物中含有福美双以及药学上可接受的辅料。
优选地,所述的药物组合物中,福美双的质量百分含量为0.1%-99%。
进一步地,该药物组合物中还含有其他胃癌治疗药物。
进一步地,该药物组合物中,所述的福美双以福美双-金属离子络合物的形式存在。
一种药盒,该药盒中含有福美双以及药学上可接受的辅料。
进一步地,该药盒中,所述的福美双以及药学上可接受的辅料分别独立包装,或者所述的福美双以及药学上可接受的辅料预先配制成福美双制剂。
进一步地,该药盒中还含有其他胃癌治疗药物,所述的福美双、药学上可接受的辅料以及其他胃癌治疗药物分别独立包装,或者所述的福美双制剂以及其他胃癌治疗药物分别独立包装。
与现有技术相比,本发明发现福美双能明显抑制胃癌细胞的生长和增殖,同时福美双的抗胃癌效果在金属离子的辅助下能够明显增强。可将福美双单独作为活性成分,或与其他胃癌治疗药物联用(同时使用或先后使用),通过给予胃癌患者治疗有效量的福美双或其药物组合物,用于治疗胃癌。
附图说明
图1为实施例1中福美双对胃癌细胞系生长和增殖的影响。其中,A显示0μM、0.01μM、0.1μM、1μM不同浓度的福美双处理胃癌细胞系后对细胞增殖的影响,B显示软琼脂糖克隆形成实验检测福美双对细胞增殖的影响,C显示福美双对胃癌细胞系和正常细胞系增殖抑制的差别。
图2为实施例2中福美双与福美双-铜离子络合物对胃癌细胞系HGC-27增殖的影响。其中,A显示0μM、0.01μM、0.1μM、1μM不同浓度的福美双或福美双-铜离子络合物处理胃癌细胞系对细胞增殖的影响,B显示铜离子浓度逐渐升高后对福美双处理胃癌细胞系增殖的影响。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
应理解,本发明的各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成优选的技术方案。
本发明发现,目前仅作为抗菌剂的福美双能明显抑制胃癌细胞生长和增殖。本发明因而提出使用福美双作为药物的活性成分来治疗胃癌。
因此,本发明提供一种胃癌治疗方法,包括给予胃癌患者治疗有效量的福美双。本发明中,胃癌可以是现有技术已知的各种分类的胃癌,如按大体形态分类,可分为早期胃癌和进展期胃癌;按组织病理学分类,可分为腺癌、腺鳞癌、鳞癌、类癌等,绝大多数是胃腺癌;按发病部位分类,可分为胃底贲门癌、胃体癌和胃窦癌等;按分子分型,包括EBV感染型、微卫星不稳定型、基因组稳定型和染色体不稳定型;按致病原因分,可包括幽门螺杆菌感染引发的胃癌等。
本发明中,治疗有效量是指足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用,或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病,但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。
福美双可配制于药物组合物中,作为药物组合物中起治疗作用的活性成分。另外,该药物组合物还可任选地含有其它治疗胃癌的药物以及任选的药学上可接受的载体。常用于治疗胃癌的口服化疗药物包括但不限于替加氟、优福定和氟铁龙等;常用于治疗胃癌的静脉化疗药物包括但不限于氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、阿霉、依托泊苷和甲酰四氢叶酸钙等;常用于胃癌治疗的其它药物还包括紫杉醇、草酸铂、拓扑酶抑制剂和希罗达等。也可使用胃癌靶向治疗药物,包括但不限于表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡促进剂和基质金属蛋白酶抑制剂等。所述的金属离子包括但不限于以硫酸铜、氯化铜、硫酸锌、氯化锌等形式提供。在其它实施方案中,可将福美双或其药物组合物与胃癌的免疫治疗共同施与。合适的免疫治疗包括非特异生物反应调节剂如卡介苗、香菇多糖等;细胞因子如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等;以及过继性免疫治疗如淋巴细胞激活后杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)等的临床应用。
可通过本领域常规的方式给予患者福美双或其药物组合物。常用的胃癌治疗药物途径包括但不先于口服、静脉、腹膜腔给药、动脉插管区域灌注给药等。
在某些实施方案中,本发明也提供一种药物组合物,尤其是用于治疗胃癌的药物组合物,该药物组合物含有作为活性成分的福美双以及药学上可接受的辅料。本发明中,药物组合物中的福美双是该药物组合物的活性成分,起到治疗目的。在某些实施方案中,该药物组合物中还可含有其它胃癌治疗药物,如前文所述的胃癌治疗药物。在某些实施方案中,本发明的药物组合物中的活性成分可仅为福美双。
在某些实施方案中,本发明还提供一种药盒,其含有作为治疗活性成分的福美双。药盒中还可含有其它药学上可接受的辅料,以及任选的其它胃癌治疗药物。例如,药盒中可含有独立包装的福美双、药学上可接受的辅料以及任选的其它胃癌治疗药物。当需要使用药盒给药时,可使用该药学上可接受的辅料配制福美双成相应的制剂,如注射剂或灌注液,并与任选提供的其它胃癌治疗药物同时或先后给予。或者,药盒中可含有已配制成药物制剂的福美双制剂(即含有福美双和药学上可接受的辅料)和任选的其它胃癌治疗药物。
在某些实施方案中,本发明也包括福美双在制备胃癌治疗药物中的应用。在某些实施方案中,本发明也包括用于治疗胃癌的福美双或其药物组合物。所述胃癌可以是本领域周知的各种胃癌,包括前文所述的胃癌。
下文将以具体实施例的方式阐述本发明。应理解,这些实施例仅仅是阐述性的,并非用于限制本发明的范围。实施例中所用到的方法和试剂,除非另有说明,否则为本领域常规的方法和常规的市售试剂。
基本实验方法:
1、细胞培养:GES-1、HGC-27细胞从市售途径获得,分别培养于RPMI1640(Invitrogen)培养液中,培养液中添加10%血清,100μg/ml盘尼西林,100μg/ml链霉素。细胞于37℃培养,二氧化碳浓度为5%。
2、细胞增殖实验:使用ATP细胞活力检测试剂盒检测细胞增殖(Promega公司CellTiter-
Figure BDA0003069383190000051
Luminescent Cell Viability Assay)。在一块壁不透明的96孔板上准备好带培养基的细胞,100μl/孔,细胞数3000/孔,待第二天贴壁后加不同浓度的福美双(0μM、0.01μM、0.1μM、1μM、10μM),同时准备只含培养基不含细胞的对照孔,以得到背景发光值。48h后用Promega CellTiter试剂测定细胞活力。将平板及其内容物平衡到室温,大约需要30分钟。向每孔中加入与细胞培养基体积相等的CellTiter-
Figure BDA0003069383190000052
试剂100μl。在一个定轨振荡器上混合内容物2分钟,诱导细胞裂解,然后将平板室温孵育10分钟,使萤光信号值稳定,记录发光信号。
3、软琼脂糖细胞克隆形成实验:细胞在细胞数量达到104个后,接种至6孔板中的软琼脂糖上,14天后对直径大于0.05毫米的克隆进行计数。
4、细胞IC50:利用Graphpad Prism软件处理数据细胞增殖实验结果,获得IC50数值。
5、数据分析:采用SAS数据软件分析包(9.1.3)对数据进行分析,统计数据的平均数±标准差。单因子变异数分析(ANOVA)以及Student’s t-test用于分析连续变量。置信区间为P<0.05。
实施例1:
福美双对胃癌细胞的生长有抑制作用
1、实验目的:确定福美双对胃癌细胞生长的影响
2、实验方法:细胞培养及细胞增殖实验方法如基本实验方法1、2所述。细胞克隆形成实验如基本实验方法3所述。
3、实验结果及分析:
使用不同浓度(0.01μM、0.1μM、1μM、10μM)的福美双处理细胞,不添加福美双处理的细胞作为对照组(即0μM),48h后用Promega公司的CellTiter-
Figure BDA0003069383190000053
试剂测定细胞活力。结果如图1中A所示。结果表明,福美双对胃癌细胞HGC-27增殖具有抑制作用,其抑制率随浓度的增加而升高,说明福美双可以明显抑制胃癌细胞增殖。
通过软琼脂糖细胞克隆形成实验,以福美双处理癌细胞系,其中DMSO作为化合物的溶剂,作为空白对照。结果如图1中B所示。结果表明,福美双对癌细胞HGC-27的增殖具有明显的抑制作用。
使用不同浓度(0.01μM、0.1μM、1μM)的福美双处理细胞,不添加福美双处理的细胞作为对照组(即0μM),48h后用Promega公司的CellTiter-
Figure BDA0003069383190000061
试剂测定细胞活力。结果如图1中C所示。结果表明,福美双对胃癌细胞HGC-27增殖具有抑制作用,而对正常人胃粘膜细胞GES-1增殖抑制作用不显著。
实施例2:
福美双-铜离子络合物对胃癌细胞的生长有抑制作用
1、实验目的:确定福美双与福美双-铜离子络合物对胃癌细胞HGC-27生长的影响
2、实验方法:细胞培养及细胞增殖实验如基本实验方法1、2所述。
3、实验结果及分析:
使用不同浓度(0.01μM、0.1μM、1μM)的福美双与福美双-铜离子络合物处理细胞,铜离子处理的细胞作为对照组,48h后用Promega公司的CellTiter-
Figure BDA0003069383190000062
试剂测定细胞活力。
结果如图2所示。福美双与福美双-铜离子络合物对胃癌细胞HGC-27增殖具有抑制作用,且福美双-铜离子络合物的抑制作用远远高于福美双组(图2中A所示)。同时,福美双对胃癌细胞HGC-27的抑制率随铜离子浓度的增加而升高(图2中B所示)。以上结果表明,铜离子可以有效地增强胃癌细胞对福美双的敏感性,抑制胃癌细胞生长。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改,并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此,本发明不限于上述实施例,本领域技术人员根据本发明的揭示,不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.福美双在制备治疗胃癌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的福美双在制备治疗胃癌的药物中的应用,其特征在于,所述的福美双作为治疗胃癌的药物的活性成分,所述的治疗胃癌的药物中还含有药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的福美双在制备治疗胃癌的药物中的应用,其特征在于,所述的治疗胃癌的药物中还含有其他胃癌治疗药物,所述的其他胃癌治疗药物包括替加氟、优福定、氟铁龙、氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、阿霉、依托泊苷、甲酰四氢叶酸钙、紫杉醇、草酸铂、拓扑酶抑制剂、希罗达、表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡促进剂、基质金属蛋白酶抑制剂、卡介苗、香菇多糖、白介素、干扰素或肿瘤坏死因子中的一种或更多种。
4.根据权利要求1所述的福美双在制备治疗胃癌的药物中的应用,其特征在于,所述的治疗胃癌的药物中,福美双与金属离子结合,形成福美双-金属离子络合物。
5.一种用于治疗胃癌的药物组合物,其特征在于,该药物组合物中含有福美双以及药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的一种用于治疗胃癌的药物组合物,其特征在于,该药物组合物中还含有其他胃癌治疗药物。
7.根据权利要求5所述的一种用于治疗胃癌的药物组合物,其特征在于,该药物组合物中,所述的福美双以福美双-金属离子络合物的形式存在。
8.一种药盒,其特征在于,该药盒中含有福美双以及药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的一种药盒,其特征在于,该药盒中,所述的福美双以及药学上可接受的辅料分别独立包装,或者所述的福美双以及药学上可接受的辅料预先配制成福美双制剂。
10.根据权利要求9所述的一种药盒,其特征在于,该药盒中还含有其他胃癌治疗药物,所述的福美双、药学上可接受的辅料以及其他胃癌治疗药物分别独立包装,或者所述的福美双制剂以及其他胃癌治疗药物分别独立包装。
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