CN115317498B - 一种治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂及制备方法 - Google Patents
一种治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于兽药制剂技术领域，具体涉及一种治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂及制备方法，包括以下组分：按质量份计，赛拉菌素5.5‑13份，吡丙醚2‑6.5份，盐酸特比萘芬2‑6份，复合稳定剂17‑40份，抗氧化剂0.05‑0.14份和复合透皮吸收促进剂34.36‑73.45份。本发明提供的复方滴剂，通过将具有杀虫效果的赛拉菌素和吡丙醚与具有抗真菌效果的特比萘芬复配使用，因而使得本发明滴剂具有良好的杀虫和抗真菌效果；同时，本发明中以异丙醇、月桂氮卓酮为透皮吸收促进剂，复合透皮吸收促进剂的使用能够有效提高本发明中主药的渗透量，进而提高本发明的杀虫和抗真菌效果。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂技术领域，具体涉及一种治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂及制备方法。
背景技术
在犬猫的临床疾病中，皮肤病是一种比较常见的疾病。按照病因的不同，犬猫皮肤病大致可以分为真菌性皮肤病、细菌性皮肤病、寄生虫性皮肤病、过敏性皮肤病、内分泌障碍及营养缺乏性皮肤病。外源性因素如细菌、真菌、寄生虫等引起的皮肤病具有一定的传染性，甚至可以通过接触由犬猫传染给人。真菌性皮肤病主要是由真菌感染引起，寄生和腐生在表皮、毛发和甲板的角质组织中，主要侵害动物的毛发、指甲和皮肤等，其中最常见的病原菌有微孢子虫和毛癣菌属。细菌性皮肤病往往不局限于动物表皮，它常涉及到真皮甚至更深处的组织。致病菌种主要是化脓性细菌，如葡萄球菌等。病因主要是其他因素比如真菌感染、免疫缺陷、内分泌功能障碍等引起动物体表皮肤生态系统平衡被打破，使机体在接触化脓性细菌时不能有效地抑制其生长，从而引起其大量繁殖，故多为继发性感染。引起犬猫寄生虫性皮肤病的主要是跳蚤、虱子、蜱虫、疥螨、蠕形螨、耳痒螨、姬鳖螨等寄生虫，他们具有一定的传染性。不同寄生虫寄生部位有所不同，疥螨一般先发于耳部，并且可以向眼、颈部蔓延，耳痒螨一般寄生在耳道内，但是重度感染可以在头部、背部、尾部发生，蠕形螨通常寄生于皮脂腺和皮囊中，多见于面部、四肢及腋下，跳蚤多寄生于背部、尾部、根部、腹后部及四肢内侧。
赛拉菌素是美国辉瑞公司由基因重组的阿维链霉菌新菌株发酵而成的一种阿维菌素类抗生素，是最先研制的抗动物体内、体外寄生虫药，其对很多寄生虫都有广泛的抑制和杀灭作用，包括蚤类、疥螨、蜱、钩虫、虱、线虫和犬恶丝虫等，由于使用方便、疗效较好、毒性小等优点。它通过干扰虫体谷氨酸控制的氯离子通道使虫体发生快速、致死性和非痉挛性的神经肌肉麻痹。对体内(线虫)和体外(节肢昆虫)寄生虫有杀灭活性。由于吸虫、绦虫不含有受谷氨酸控制的氯离子通道，故赛拉菌素对吸虫和绦虫无效，只对部分线虫和节肢动物类体表寄生虫有杀灭作用。
吡丙醚是一种保幼激素类型的几丁质合成抑制剂，具有强烈的杀卵作用。除螨类外，对绝大多数害虫卵有效；吡丙醚被昆虫体表接触吸收后，进入生殖系统，对产下的卵起到杀灭作用，使产下的卵为无效卵；阻碍幼虫的蜕变和抑制蛹的孵化；能降低雌成虫的产卵数量，且使所产生的卵孵化率降低；它具有高效、用药量少、持效期长、对生态环境影响小等特点，是一种有发展潜力的第三代杀虫剂。可用于防治同翅目、缨翅目、双翅目、鳞翅目的害虫。
特比萘芬为烯丙胺类抗真菌药，抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，并使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作用。动物体细胞对特比萘芬的敏感性为真菌的万分之一，不影响细胞色素P450酶系统，故不影响体内激素和相关药物代谢。特比萘芬具有亲脂性和亲角质性，因此皮肤、毛发和甲板中的浓度较高，而且停药后在皮肤角质层中还能保持有效抑菌浓1个月，在甲板中保持有效浓度约2～3个月。特比萘芬具有广谱抗真菌活性，尤其对皮肤癣菌(红色毛发癣菌、须癣毛癣菌等)有较强的杀菌或抑菌作用。对丝状体、暗色孢科真菌、酵母菌、曲霉菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌等有杀菌作用。对申克孢子丝菌、白色念珠菌、近平滑念珠菌和卵圆糠秕孢子菌等也有较强的抑菌作用。
现有技术中有关动物皮肤病的剂型有浇泼剂、喷剂、香波剂、注射剂、膏剂、片剂、滴剂等。由于猫舔自己的毛或者多猫在一起生活时，它们通过梳理舔和吞咽对方的毛，会出现中毒和副作用的情况，因此浇泼剂和喷剂的使用受到一定的限制。很多宠物都比较抗拒洗澡，或洗澡时动作比较大，依从性比较差，使得香波剂的使用也受到一定的限制。注射剂对宠物的应激比较大，依从性也是比较差，使得使用推广也受到一定的限制。片剂和膏剂都需要考虑犬猫适口性的问题，犬猫对不同的诱食剂的喜爱程度不同，往往犬喜欢的猫不喜欢，反之亦然，使得企业需要设计两套配方，造成成本的增加。
综上所述，以上剂型的应用受到一定的局限，滴剂有剂量准确、使用简单方便的优点，可以在与宠物互动的时候给药于宠物舔不到的部位，安全性高，依从性好。但现有滴剂技术中，如专利文献CN106727552在2017年5月31日公开了复方吡虫啉滴剂及其制备方法和应用，其配方中二氯苯醚菊酯含量高，对使用者的眼睛有一定的刺激性。如专利文献CN106806369在2017年6月9日公开了含天然植物精油的宠物外用杀虫滴剂及其制备方法和应用，其配方中的α-吡咯烷酮会对皮肤有轻度刺激作用；CN106692171在2017年5月24日公开了宠物用复方赛拉菌素外用滴剂及其方法和应用，通过将赛拉菌素等具有杀虫效果的成分复配使用，因而具有良好的杀虫效果，但上述专利滴剂无法解决犬猫真菌皮肤病的问题。鉴于此，有必要研究出一种既能治疗犬猫寄生虫皮肤病，又能治疗真菌皮肤病，同时使用方便和安全的复方滴剂。
发明内容
针对上述问题，本发明旨在发明一种治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂，包括以下组分：按质量份计，赛拉菌素5.5-13份，吡丙醚2-6.5份，盐酸特比萘芬2-6份，复合稳定剂17-40份，抗氧化剂0.05-0.14份和复合透皮吸收促进剂34.36-73.45份。
进一步的，所述的复合稳定剂由聚氧乙烯脂肪醇、吐温-80、二丙二醇甲醚和乙二醇单甲醚中的两种或多种组成。
进一步的，所述的复合稳定剂由二丙二醇甲醚和乙二醇单甲醚组成。
更进一步的，所述的二丙二醇甲醚与乙二醇单甲醚的体积比为(0.5-4)/1。
进一步的，所述的抗氧化剂为2,6-二叔丁基对甲酚、丁基羟基茴香醚和特丁基对苯二酚中的至少一种。
更进一步的，所述的抗氧化剂为丁基对苯二酚。
进一步的，所述的复合透皮吸收促进剂由乙醇、丙醇、异丙醇和月桂氮卓酮中的两种或多种组成。
进一步的，所述的复合透皮吸收促进剂由异丙醇和月桂氮卓酮组成。
更进一步的，所述的月桂氮卓酮的重量份数为12-20份。
本发明还提供一种治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：在搅拌容器中加入复合稳定剂、复合透皮吸收促进剂并搅拌均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解；
S2：在步骤S1中得到的混合溶液中分别加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和抗氧化剂，搅拌直至溶解后加入吸收促进剂即制得复方滴剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明使用二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚作为复合溶剂和稳定剂，解决了滴剂因加入盐酸特比萘芬后而使赛拉菌素容易析出沉淀的问题，使得本发明制备的复方滴剂具有良好的稳定性；
2、本发明使用异丙醇、月桂氮卓酮作为复合透皮吸收促进剂，复合透皮吸收促进剂的使用能够有效提高本发明制备的复方滴剂的主药的渗透量，进而提高本发明复方滴剂的杀虫和抗真菌效果；
3、本发明制备的滴剂将赛拉菌素、吡丙醚、盐酸特比萘芬三种成分联用，不仅扩大了杀虫谱，同时达到有效预防和治疗常见的犬猫体外寄生虫和真菌皮肤病的目的。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1、本发明治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂及其制备
本实施例提供100ml治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量分数计，
赛拉菌素6％，吡丙醚3％，盐酸特比萘芬2.5％，二丙二醇甲醚12％，乙二醇单甲醚6％，月桂氮卓酮13％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇57.42％；
制备方法：
S1:在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚、月桂氮卓酮和部分异丙醇，把四种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中分别加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得。
实施例2、本发明治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂及其制备
本实施例提供100ml治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计，
赛拉菌素6％，吡丙醚6％，盐酸特比萘芬5％，二丙二醇甲醚12％，乙二醇单甲醚6％，月桂氮卓酮17％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇47.92％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚、月桂氮卓酮和部分异丙醇，把四种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中分别加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得。
实施例3、本发明治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂及其制备
本实施例提供100ml治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计，
赛拉菌素9％，吡丙醚5％，盐酸特比萘芬4％，二丙二醇甲醚18％，乙二醇单甲醚9％，月桂氮卓酮15％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇39.92％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚18％、乙二醇单甲醚9％、月桂氮卓酮15％和部分异丙醇，把四种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素9％，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中分别加入吡丙醚5％、盐酸特比萘芬4％和特丁基对苯二酚0.08％，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得。
实施例4、本发明治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂及其制备
本实施例提供100ml治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计，
赛拉菌素12％，吡丙醚6％，盐酸特比萘芬5％，二丙二醇甲醚24％，乙二醇单甲醚12％，月桂氮卓酮17％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇23.92％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚、月桂氮卓酮和部分异丙醇，把四种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中分别加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即。
实施例5、本发明治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂及其制备
本实施例提供100ml治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计，
赛拉菌素12％，吡丙醚3％，盐酸特比萘芬2.5％，二丙二醇甲醚24％，乙二醇单甲醚12％，月桂氮卓酮13％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇33.42％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚、月桂氮卓酮和部分异丙醇，把四种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得。
对比例1
本实施例提供100ml复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计，
赛拉菌素6％，吡丙醚3％，二丙二醇甲醚12％，乙二醇单甲醚6％，月桂氮卓酮13％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇59.92％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚、月桂氮卓酮和部分异丙醇，把四种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中加入吡丙醚和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得。
本对比例与实施例1类似，区别在于：本对比例中未添加盐酸特比萘芬。
对比例2
本实施例提供100ml复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计
赛拉菌素12％，吡丙醚6％，二丙二醇甲醚24％，乙二醇单甲醚12％，月桂氮卓酮17％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇28.92％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚24％、乙二醇单甲醚12％、月桂氮卓酮17％和部分异丙醇，把四种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素12％，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中分别加入吡丙醚6％和特丁基对苯二酚0.08％，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得；
本对比例与实施例4类似，区别在于，本对比例中未添加盐酸特比萘芬。
对比例3
本实施例提供100ml复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计，
赛拉菌素6％，吡丙醚3％，盐酸特比萘芬2.5％，二丙二醇甲醚12％，乙二醇单甲醚6％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇70.42％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚和部分异丙醇，把三种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中分别加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得。
本对比例与实施例1类似，区别在于：本对比例中未添加月桂氮卓酮。
对比例4
本实施例提供100ml复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计，
赛拉菌素6％，吡丙醚3％，盐酸特比萘芬2.5％，二丙二醇甲醚12％，乙二醇单甲醚6％，特丁基对苯二酚0.08％，月桂氮卓酮70.42％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚和部分月桂氮卓酮，把三种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，月桂氮卓酮补齐即得。
本对比例与实施例1类似，区别在于：本对比例中未添加异丙醇。
对比例5
本实施例提供100ml复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计，
赛拉菌素6％，吡丙醚3％，盐酸特比萘芬2.5％，月桂氮卓酮13％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇75.42％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入月桂氮卓酮和部分异丙醇，把两种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中分别加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得。
本对比例与实施例1类似，区别在于：本对比例中未添加二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚。
对比例6
本实施例提供100ml复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计
赛拉菌素6％，吡丙醚3％，盐酸特比萘芬2.5％，乙二醇单甲醚18％，月桂氮卓酮13％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇57.42％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚、月桂氮卓酮和部分异丙醇，把四种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中分别加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得。
本对比例与实施例1类似，区别在于：本对比例中未添加二丙二醇甲醚。
对比例7
本实施例提供100ml复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计
赛拉菌素6％，吡丙醚3％，盐酸特比萘芬2.5％，二丙二醇甲醚18％，月桂氮卓酮13％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇57.42％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚、月桂氮卓酮和部分异丙醇，把四种溶液混合在一起搅拌直到均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解，得混合液；
S2：在混合液中分别加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得。
本对比例与实施例1类似，区别在于：本对比例中未添加乙二醇单甲醚。
对比例8
本实施例提供100ml复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计，
盐酸特比萘芬2.5％，二丙二醇甲醚12％，乙二醇单甲醚6％，月桂氮卓酮13％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇66.42％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚、月桂氮卓酮和部分异丙醇，把四种溶液混合在一起搅拌直到均匀，得混合液；
S2：在混合液中分别加入盐酸特比萘芬和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得。
本对比例与实施例1类似，区别在于：本对比例中未添加赛拉菌素、吡丙醚。
对比例9
本实施例提供100ml复方滴剂，由以下占比的各组分组成：按质量份数计，
吡丙醚3％，盐酸特比萘芬2.5％，二丙二醇甲醚12％，乙二醇单甲醚6％，月桂氮卓酮13％，特丁基对苯二酚0.08％，异丙醇63.42％；
制备方法：
S1：在搅拌容器中加入二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚、月桂氮卓酮和部分异丙醇，把四种溶液混合在一起搅拌直到均匀，得混合液；
S2：在混合液中加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和特丁基对苯二酚，搅拌直至溶解，异丙醇补齐即得。
本对比例与实施例1类似，区别在于，本对比例中未添加赛拉菌素。
试验例一、稳定性试验
1、高温加速试验
(1)试验样品：按对比例5-7配制滴剂，用聚丙烯管分装，用红外线封口机封口；按实施例1-5配制滴剂，用聚丙烯管分装，用红外线封口机封口；放置于40℃、75％RH的恒温恒湿稳定箱中1、3、6个月，考察滴剂体系的性状及含量变化；
(2)考察指标及检测方法：
赛拉菌素含量：高效液相色谱法
吡丙醚含量；高效液相色谱—质谱法
盐酸特比萘芬含量：高效液相色谱法
性状：肉眼观察
(3)试验结果：
表1实施例1-5与对比例5-7复方滴剂的高温加速试验结果
从表1试验结果可知，本发明实施例1-5制备的复方滴剂由于使用二丙二醇甲醚、乙二醇单甲醚作为复合稳定剂，所以具有很好的稳定性，高温加速6个月后的赛拉菌素、吡丙醚、盐酸特比萘芬的含量还维持在95％以上，滴剂的颜色也没有发生变化；其中实施例2制备的复方滴剂，在高温加速6个月后的赛拉菌素、吡丙醚、盐酸特比萘芬的含量维持最高，为本发明的最佳实施例；而对比例5-7制备的复方滴剂由于没有二丙二醇甲醚或乙二醇单甲醚作为复合稳定剂，高温加速1个月就开始不稳定，其原因可能是在高温加速过程中，有机溶剂容易通过包材挥发，所以在高温加速6个月后，赛拉菌素、吡丙醚、盐酸特比萘芬的含量不足87％，并且析出较多沉淀，使得滴剂的颜色由无色澄明变成了深黄澄明。
2、反复冻融试验
(1)试验样品：按对比例5-7配制滴剂，用聚丙烯管分装，用红外线封口机封口；按实施例1-5配制滴剂，用聚丙烯管分装，用红外线封口机封口；一起放置于-20℃条件下2天，再取出于40℃加速条件下放置2d，如此循环四次，考察每次循环的滴剂体系性状及含量变化。
(2)考察指标及检测方法：
赛拉菌素含量：高效液相色谱法
吡丙醚含量；高效液相色谱—质谱法
盐酸特比萘芬含量：高效液相色谱法
性状：肉眼观察
析出：肉眼观察
(3)试验结果
表2实施例1-5与对比例5-7滴剂的反复冻融试验结果
从表2的数据可以看出，本发明实施例1-5制备的复方滴剂具有很好的稳定性，反复冻融4次后的赛拉菌素、吡丙醚、盐酸特比萘芬的含量还维持在94％以上，其中实施例2制备的复方滴剂在反复冻融4次后的赛拉菌素、吡丙醚、盐酸特比萘芬的含量均最高，为本发明的最佳实施例；而对比例5-7制备的复方滴剂由于没有二丙二醇甲醚或乙二醇单甲醚作为复合稳定剂，其原因可能是反复冻融4次后，溶解度下降，溶剂结构被破坏，导致赛拉菌素、吡丙醚、盐酸特比萘芬的含量下降到90％以下，稳定性明显下降。
试验例二、透皮试验
1、试验样品：实施例1-5、对比例3-4制备的复方滴剂配制样品；
2、试验方法：取乳猪腹部已剃毛的皮肤，并除去皮下脂肪、组织和毛细血管，然后用生理盐水反复冲洗，擦干；在室温下，进行皮肤体外透皮吸收实验，释放剂用量为2ml，接受剂为7ml，实验温度为37℃，在第1、2、4、6、8、10、12h时间点分别取5.0ml接受液，同时补充等量接受液，以赛拉菌素为参照物，检测实施例1-5和对比例3-4接受液中赛拉菌素的含量，并计算出不同时间点赛拉菌素单位面积渗透量；
3、试验结果：
表3实施例1-5与对比例3-4复方滴剂在透皮试验接受液中赛拉菌素单位面积渗透量(μg/cm2)
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 对比例3 | 对比例4 | |
| 1h | 107.54 | 119.33 | 110.47 | 108.65 | 106.01 | 87.55 | 90.32 |
| 2h | 189.57 | 197.81 | 191.53 | 193.31 | 188.75 | 150.57 | 151.41 |
| 4h | 268.43 | 280.67 | 283.81 | 284.37 | 279.76 | 218.39 | 226.32 |
| 6h | 359.59 | 368.88 | 360.93 | 362.42 | 366.56 | 289.75 | 296.46 |
| 8h | 486.88 | 493.10 | 488.78 | 490.06 | 485.58 | 310.13 | 309.27 |
| 10h | 624.81 | 640.03 | 657.51 | 651.15 | 630.06 | 421.37 | 415.85 |
| 12h | 798.90 | 800.31 | 790.10 | 787.39 | 788.82 | 537.45 | 530.05 |
从表3的数据可以看出，本发明实施例1-5制备的复方滴剂由于使用了异丙醇、月桂氮卓酮作为复合透皮吸收促进剂，透皮效果随着时间的流逝效果显著，12h后的赛拉菌素单位面积渗透量能达到787μg/cm2以上，其中实施例2制备的复方滴剂在12h后的赛拉菌素单位面积渗透量最高，为本发明的最佳实施例；而对比例3-4制备的复方滴剂由于没有添加异丙醇或月桂氮卓酮，透皮效果则明显有差距，12h后的赛拉菌素单位面积渗透量只有530μg/cm2左右。
试验例三、杀寄生虫试验
1.试验样品：按实施例1-5、对比例8-9制备的复方滴剂配制样品；
2.试验方法：从犬猫养殖场选取56只贵宾犬，对贵宾犬体表进行清洗杀死体表寄生虫。将犬平均分为7组，每组8只，Ⅰ组为实施例1组，Ⅱ组为实施例2组，Ⅲ组为实施例3组，Ⅳ组为实施例4组，Ⅴ组为实施例5组，Ⅵ组为对比例8组，Ⅶ组为对比例9组。分别对每组的每只犬称重，并在每只贵宾犬前胸部接入约100只啮毛虱，在接入2d后，将每只贵宾犬颈背后肩胛骨前部的毛发分开，暴露皮肤，将7种样品分别依次按组别挤到7组贵宾犬的一处皮肤上，不需要按摩用药部位，勿用于破损皮肤，每1kg体重用量为0.1ml。Ⅰ组每只贵宾犬使用实施例1样品，Ⅱ组每只贵宾犬使用实施例2样品，Ⅲ组每只贵宾犬使用实施例3样品，Ⅳ组每只贵宾犬使用实施例4样品，Ⅴ组每只贵宾犬使用实施例5样品，Ⅵ组每只贵宾犬使用对比例6样品，Ⅶ组每只贵宾犬使用对比例7样品，分别统计在给药24和48h后，在每个时间点分别从每组中选取4只贵宾犬统计各组贵宾犬的啮毛虱的死亡数，计算死亡率；
3.试验结果：
表4实施例1-5、对比例8-9复方滴剂的杀啮毛虱效果比较
| 组别 | 24h死亡率(％) | 48h死亡率(％) |
| 实施例1 | 95 | 100 |
| 实施例2 | 97 | 100 |
| 实施例3 | 96 | 100 |
| 实施例4 | 96 | 100 |
| 实施例5 | 95 | 100 |
| 对比例8 | 0 | 0 |
| 对比例9 | 52 | 75 |
从表4的数据可以看出，本发明实施例1-5制备的复方滴剂由于添加了赛拉菌素、吡丙醚，杀寄生虫的效果显著，杀虫效果更好，24h的死亡率即达到95％以上，48h的死亡率更是达到了100％；其中实施例2制备的复方滴剂杀寄生虫的24h死亡率和48h死亡率均最高，为本发明的最佳实施例；而对比例9制备的复方滴剂由于没有添加赛拉菌素，杀虫效果较差，对比例8制备的复方滴剂的没有添加吡丙醚，24h和48h的杀虫死亡率均为0，没有杀虫的功效。
试验例四、抗真菌皮肤病试验
1、试验样品：按实施例1-5、对比例1-2制备的复方滴剂配制样品；
2、试验方法：从犬猫养殖场收集有典型临床症状并刮取患处的皮屑做真菌镜检为全部阳性毛癣菌的犬77只作为临床用药研究对象，将犬平均分为7组，每组11只，Ⅰ组为实施例1组，Ⅱ组为实施例2组，Ⅲ组为实施例3组，Ⅳ组为实施例4组，Ⅴ组为实施例5组，Ⅵ组为对比例1组，Ⅶ组为对比例2组。分别对每只犬称重，将犬颈背后肩胛骨前部的毛发分开，暴露皮肤，将样品挤到一处皮肤上，不需要按摩用药部位，勿用于破损皮肤，每1kg体重用量为0.1ml，每周2次，连用4周。从犬的体征、皮肤的情况等方面，按照“痊愈、显效、有效、无效”4个等级来评定用药的效果；
备注：
痊愈：患犬的体征都恢复正常，皮肤损伤如碎屑、瘙痒、脱毛、红斑、丘疹等症状消失，仅留下色斑。伍德氏灯镜检为阴性。
显效：患犬的体征几乎正常，皮肤损伤如碎屑、瘙痒、脱毛、红斑、丘疹等症状明显减轻。伍德氏灯镜检为阴性。
有效：患犬的体征有明显好转，瘙痒程度减轻，偶有脱毛、皮肤碎屑的现象，红斑、丘疹程度减轻，伍德氏灯镜检为阳性，真菌镜检及培养均为阳性。
无效：患犬的体征无好转，皮肤损伤无好转甚至会加剧，伍德氏灯镜检为阳性，真菌镜检及培养均为阳性
3、试验结果：
表5实施例1-5、对比例1-2疗效比较
从表5的数据可以看出，本发明实施例1-5制备的复方滴剂由于添加了盐酸特比萘芬，对于治疗真菌皮肤病有很好的疗效，其中实施例2制备的复方滴剂的治愈和显效的犬只数量最多，是本发明的最佳实施例；而对比例1-2制备的复方滴剂由于缺乏盐酸特比萘芬，治疗真菌皮肤病疗效较差，治愈和显效的犬数量为0。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及功效，而并非限制本发明。本领域任何熟悉此技术的认识皆不可在违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修改。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所提供的技术思想下完成的一切等效修饰或改变，仍由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (4)
1. 一种治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂，其特征在于，由以下组分组成：按质量份数计，赛拉菌素5.5-13份，吡丙醚2-6.5份，盐酸特比萘芬2-6 份，复合稳定剂17-40份，抗氧化剂0.05-0.14份和复合透皮吸收促进剂34.36-73.45份；
所述复合稳定剂由二丙二醇甲醚和乙二醇单甲醚按质量份数比为2：1组成；
所述复合透皮吸收促进剂由异丙醇和月桂氮卓酮组成，所述月桂氮卓酮的重量份数为12-20份。
2.根据权利要求1所述的治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂，其特征在于，所述抗氧化剂为2,6-二叔丁基对甲酚、丁基羟基茴香醚和特丁基对苯二酚中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂，其特征在于，所述抗氧化剂为特丁基对苯二酚。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的治疗犬猫寄生虫和真菌皮肤病的复方滴剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：在搅拌容器中加入复合稳定剂、月桂氮卓酮和部分异丙醇，并搅拌均匀，然后加入赛拉菌素，搅拌直至溶解；
S2：在步骤S1中得到的混合溶液中分别加入吡丙醚、盐酸特比萘芬和抗氧化剂，搅拌直至溶解后加入异丙醇补齐即制得复方滴剂。
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