CN115260074A - 一种口服抗病毒药物Paxlovid中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种口服抗病毒药物Paxlovid中间体的制备方法，属于制药领域。本发明以N‑Boc‑L‑谷氨酸二甲酯和硝基乙烯为起始原料，提供了一种制备口服抗病毒药物Paxlovid中间体：化合物2s的新方法。该方法反应原料易得，反应条件容易控制，反应耗时较短，产物总收率高，纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种口服抗病毒药物Paxlovid中间体的制备方法。
背景技术
化合物2s是一种重要的医药中间体。文献(J.Org.Chem.2021,86,18,13104-13110)报道了化合物2s是制备口服抗病毒药物Paxlovid的重要中间体。Paxlovid是辉瑞公司研发的一种口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者。因此，化合物2s的工业化生产具有重要意义。
公开号为CN1374947A的中国专利申请公开了一种制备化合物2s的旋光异构体(即路线中的化合物9)的方法，路线如下。但是，一方面，该方法得到的目标产物不是化合物2s，只是其旋光异构体，无法用于制备Paxlovid；另一方面，该方法耗时长，需要3-4天；此外，该方法的总收率较低，仅34.8％，不适合工业化生产。
开发出一种耗时短，产物总收率高的方法来制备化合物2s具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备口服抗病毒药物Paxlovid中间体的方法。
本发明提供了一种制备口服抗病毒药物Paxlovid中间体化合物2S的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)化合物SM与硝基乙烯反应，得到化合物1S和化合物1R的混合物；
(2)化合物1S和化合物1R的混合物在钯催化剂的存在下于氢气氛围中反应，得到化合物2S和化合物2R的混合物；
(3)将化合物2S和化合物2R的混合物拆分，得到化合物2S。
进一步地，步骤(1)中，所述反应是在锂化试剂的存在下进行的，化合物SM、硝基乙烯、锂化试剂的摩尔比为1:(1.2-3):(1.2-3)；所述反应的溶剂为有机溶剂；步骤(1)的加料方式为：先向化合物SM的溶液中滴加锂化试剂溶液，滴加结束后反应0.3-3小时，然后继续滴加硝基乙烯，滴加结束后反应1-5小时。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物SM、硝基乙烯、锂化试剂的摩尔比为1:2:2；所述锂化试剂为双胺基锂、二异丙基氨基锂中的一种或两种的混合物，所述有机溶剂为四氢呋喃；滴加锂化试剂溶液时反应体系的温度为-80℃～-40℃，优选为-50℃；滴加锂化试剂溶液结束后反应的温度为-80℃～-40℃，优选为-50℃，反应的时间为0.5-1.5小时，优选为1小时；滴加硝基乙烯时反应体系的温度为-80℃～-40℃，优选为-50℃；滴加硝基乙烯结束后反应的温度-40℃～0℃，优选为-20℃，反应的时间为2-4小时，优选为3小时。
进一步地，步骤(1)中，所述反应结束后，还包括以下步骤：在反应体系中加入酸淬灭反应，然后加入水和甲基叔丁基醚，萃取，分液，取有机相，洗涤，干燥，得到化合物1S和化合物1R的混合物。
进一步地，步骤(2)中，所述钯催化剂为钯碳；化合物1S和化合物1R的混合物、钯催化剂的质量比为(5-20):1；所述氢气氛围的压力为0.5-2.5Mpa；所述反应的溶剂为有机溶剂，所述反应的温度为35-55℃，反应的时间为16-32小时。
进一步地，步骤(2)中，所述钯碳为5％钯碳；化合物1S和化合物1R的混合物、钯催化剂的质量比为10:1，所述氢气氛围的压力为1.0-2.0Mpa；所述有机溶剂为甲醇、氯仿的一种或两种的混合物，所述甲醇、氯仿的混合物中，甲醇和氯仿的体积比优选为7:1；所述反应的温度为45℃，反应的时间为24小时。
进一步地，步骤(2)中，所述反应结束后，还包括以下步骤：向反应体系中加入碱性试剂，继续反应6-10小时；优选地，所述碱性试剂为醋酸钠、碳酸钾中的一种或两种的混合物，化合物1S和化合物1R的混合物、碱性试剂的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:2。
进一步地，步骤(3)中，所述拆分的方法为：将化合物2S和化合物2R的混合物加入有机溶剂中，于45-75℃下溶解，然后降温至15-35℃下搅拌，析出固体，即化合物2S；
所述有机溶剂为甲醇、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、正己烷中的一种或两种以上的混合物。
进一步地，步骤(3)中，所述有机溶剂选自甲醇和甲基叔丁基醚的混合物、二氯甲烷和正己烷的混合物；甲醇和甲基叔丁基醚的混合物中，甲醇和甲基叔丁基醚的体积比为1:(5-10)；二氯甲烷和正己烷的混合物中，二氯甲烷和正己烷的体积比为1:(5-10)。
进一步地，步骤(3)中，所述化合物2S和化合物2R的混合物、有机溶剂的质量体积比为1:(8-12)g/mL，优选为1:10g/mL；
所述溶解的温度为45-65℃，搅拌的温度为25℃，搅拌的时间为2小时以上。
本发明以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯和硝基乙烯为起始原料，提供了一种制备口服抗病毒药物Paxlovid中间体：化合物2s的新方法。该方法反应原料易得，反应条件容易控制，反应耗时较短，产物总收率高，纯度高，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1-3制备化合物2s的路线如下：
实施例1：制备化合物2s
步骤1：
将N-Boc-L-谷氨酸二甲酯(27.5g,0.1mol)溶于275mL无水四氢呋喃中，降温至-78℃，缓慢滴加LiHMDS(双胺基锂，205.0mL,1.0M in THF)，滴加结束后，继续保温反应1小时；控温-50℃，滴加硝基乙烯(8.76g，0.12mol)，滴加结束后回温至-20℃反应3小时；反应完全后，反应液用20mL醋酸淬灭反应，加入275mL自来水，137.5mL甲基叔丁基醚萃取，分液，有机相用55mL 1N盐酸洗涤，有机相用硫酸钠干燥后浓缩，得到27.8g化合物1S和1R的混合物，收率80％；[M+1]＝349.2。
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步骤2：
将化合物1S和1R的混合物(34.8g,0.1mol)溶于350mL甲醇，加入5％钯碳(3.48g,0.1w/w)，搅拌均匀，氢气置换后加压至1.0-2.0Mpa，升温至45℃，反应24小时，降温至20-25℃，抽滤回收催化剂，滤液浓缩至干得到24.3g化合物2S和2R的混合物，收率85％；[M+1]＝287.3。
步骤3：
将化合物2S和2R的混合物(28.6g,0.1mol)溶于50mL甲醇中，升温至60℃搅拌溶解，缓慢滴加250mL甲基叔丁基醚，然后降温至25℃继续搅拌2小时，抽滤，得到化合物2S固体17.1g，收率60％，HPLC纯度99.1％。
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实施例2：制备化合物2s
步骤1：
将N-Boc-L-谷氨酸二甲酯(27.5g,0.1mol)溶于275mL无水四氢呋喃中，降温至-50℃，缓慢滴加LiHMDS(双胺基锂，215.0mL,1.0M in THF)，滴加结束后，继续保温反应1小时；控温-50℃，滴加硝基乙烯(14.6g，0.2mol)，滴加结束后回温至-20℃反应3小时；反应完全后，反应液用20mL醋酸淬灭反应，加入275mL自来水，137.5mL甲基叔丁基醚萃取，分液，有机相用55mL 1N盐酸洗涤，有机相用硫酸钠干燥后浓缩，得到29.6化合物1S和1R的混合物，收率85％；[M+1]＝349.2。
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步骤2：
将化合物1S和1R的混合物(34.8g,0.1mol)溶于350mL甲醇和50mL氯仿的混合溶液，加入5％钯碳(3.48g,0.1w/w)，搅拌均匀，氢气置换后加压至1.0-2.0Mpa，升温至45℃，反应24小时，加入醋酸钠(16.4g,0.2mol)继续搅拌反应8小时，降温至20-25℃，抽滤回收催化剂，滤液浓缩至干得到27.1g化合物2S和2R的混合物，收率95％；[M+1]＝287.3。
步骤3：
将化合物2S和2R的混合物(28.6g,0.1mol)溶于25mL甲醇和250mL甲基叔丁基醚的混合溶液中，升温至65℃搅拌溶解，然后缓慢降温至25℃继续搅拌2小时，抽滤，得到化合物2S固体18.5g，收率65％，HPLC纯度99.3％。
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实施例3：制备化合物2s
步骤1：
将N-Boc-L-谷氨酸二甲酯(27.5g,0.1mol)溶于275mL无水四氢呋喃中，降温至-50℃，缓慢滴加LDA(二异丙基氨基锂，215.0mL,1.0M in THF)，滴加结束后，继续保温反应1小时；控温-50℃，滴加硝基乙烯(14.6g，0.2mol)，滴加结束后回温至-20℃反应3小时；反应完全后，反应液用20mL醋酸淬灭反应，加入275mL自来水，137.5mL二氯甲烷萃取，分液，有机相用55mL 1N盐酸洗涤，有机相用硫酸钠干燥后浓缩，得到27.8g化合物1S和1R的混合物，收率80％；[M+1]＝349.2。
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步骤2：
将化合物1S和1R的混合物(34.8g,0.1mol)溶于350mL甲醇和50mL氯仿，加入5％钯碳(3.48g,0.1w/w)，搅拌均匀，氢气置换后加压至1.0-2.0Mpa，升温至45℃，反应24小时，加入碳酸钾(27.6g,0.2mol)继续搅拌反应8小时，降温至20-25℃，抽滤回收催化剂，滤液浓缩至干得到25.7g化合物2S和2R的混合物，收率90％；[M+1]＝287.3。
步骤3：
将化合物2S和2R的混合物(28.6g,0.1mol)溶于25mL二氯甲烷和250mL正己烷的混合溶液中，升温至45℃搅拌溶解，然后缓慢降温至25℃继续搅拌2小时，抽滤，得到化合物2S固体15.6g，收率55％，HPLC纯度99.1％。
HNMR(400M,CDCl3):δ＝5.86(br,1H),5.48(br,1H),4.32(m,1H),3.74(s,3H),3.37(m,2H),2.46(m,2H),2.14(m,2H),1.87(m,1H),1.42(s,9H).
综上，本发明以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯和硝基乙烯为起始原料，提供了一种制备口服抗病毒药物Paxlovid中间体：化合物2s的新方法。该方法反应原料易得，反应条件容易控制，反应耗时较短，产物总收率高，纯度高，适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种制备化合物2S的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)化合物SM与硝基乙烯反应，得到化合物1S和化合物1R的混合物；
(2)化合物1S和化合物1R的混合物在钯催化剂的存在下于氢气氛围中反应，得到化合物2S和化合物2R的混合物；
(3)将化合物2S和化合物2R的混合物拆分，得到化合物2S。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应是在锂化试剂的存在下进行的，化合物SM、硝基乙烯、锂化试剂的摩尔比为1:(1.2-3):(1.2-3)；所述反应的溶剂为有机溶剂；步骤(1)的加料方式为：先向化合物SM的溶液中滴加锂化试剂溶液，滴加结束后反应0.3-3小时，然后继续滴加硝基乙烯，滴加结束后反应1-5小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物SM、硝基乙烯、锂化试剂的摩尔比为1:2:2；所述锂化试剂为双胺基锂、二异丙基氨基锂中的一种或两种的混合物，所述有机溶剂为四氢呋喃；滴加锂化试剂溶液时反应体系的温度为-80℃～-40℃，优选为-50℃；滴加锂化试剂溶液结束后反应的温度为-80℃～-40℃，优选为-50℃，反应的时间为0.5-1.5小时，优选为1小时；滴加硝基乙烯时反应体系的温度为-80℃～-40℃，优选为-50℃；滴加硝基乙烯结束后反应的温度-40℃～0℃，优选为-20℃，反应的时间为2-4小时，优选为3小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应结束后，还包括以下步骤：在反应体系中加入酸淬灭反应，然后加入水和甲基叔丁基醚，萃取，分液，取有机相，洗涤，干燥，得到化合物1S和化合物1R的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述钯催化剂为钯碳；化合物1S和化合物1R的混合物、钯催化剂的质量比为(5-20):1；所述氢气氛围的压力为0.5-2.5Mpa；所述反应的溶剂为有机溶剂，所述反应的温度为35-55℃，反应的时间为16-32小时。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述钯碳为5％钯碳；化合物1S和化合物1R的混合物、钯催化剂的质量比为10:1，所述氢气氛围的压力为1.0-2.0Mpa；所述有机溶剂为甲醇、氯仿的一种或两种的混合物，所述甲醇、氯仿的混合物中，甲醇和氯仿的体积比优选为7:1；所述反应的温度为45℃，反应的时间为24小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应结束后，还包括以下步骤：向反应体系中加入碱性试剂，继续反应6-10小时；优选地，所述碱性试剂为醋酸钠、碳酸钾中的一种或两种的混合物，化合物1S和化合物1R的混合物、碱性试剂的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:2。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述拆分的方法为：将化合物2S和化合物2R的混合物加入有机溶剂中，于45-75℃下溶解，然后降温至15-35℃下搅拌，析出固体，即化合物2S；
所述有机溶剂为甲醇、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、正己烷中的一种或两种以上的混合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述有机溶剂选自甲醇和甲基叔丁基醚的混合物、二氯甲烷和正己烷的混合物；甲醇和甲基叔丁基醚的混合物中，甲醇和甲基叔丁基醚的体积比为1:(5-10)；二氯甲烷和正己烷的混合物中，二氯甲烷和正己烷的体积比为1:(5-10)。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述化合物2S和化合物2R的混合物、有机溶剂的质量体积比为1:(8-12)g/mL，优选为1:10g/mL；
所述溶解的温度为45-65℃，搅拌的温度为25℃，搅拌的时间为2小时以上。
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