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CN115231992B - 一种(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的制备方法 - Google Patents

一种(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮的制备方法，首先将对氟苯甲酸、二氯甲烷、氯化亚砜、DMF加入到反应釜中，加热反应6‑8 h，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷得对氟苯甲酰氯溶液；然后再将1‑氯‑4‑碘苯、二氯甲烷、催化剂加入反应釜，降温至0‑5℃，缓慢滴加上述对氟苯甲酰氯溶液，滴加完毕继续反应3‑5h，缓慢滴加冰水淬灭反应，搅拌30 min，分出有机相，洗涤、减压浓缩有机相，加入异丙醇搅拌析晶3 h，过滤，干燥，得(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮。本发明以对氟苯甲酸为原料，氯代后和1‑氯‑4‑碘苯经过傅克反应得到(2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮。该方法原料便宜易得，成本优势明显；工艺过程中不涉及硝化、重氮化等危险反应，安全隐患小。

Description

一种(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的制备方法
技术领域
本发明一种恩格列净中间体(2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮的的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
恩格列净( empagliflozin)，又名艾帕列净、艾格列净、依帕列净，由德国勃林格殷格翰公司和美国礼来公司合作研发的钠葡萄糖协同转运蛋白2( SGLT-2)抑制剂，是一种优良的新型口服降糖药。2014年5月率先在欧洲上市， 2014年8月和12月分别在美国和日本上市，并于2017年9月在中国上市。(2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮作为合成恩格列净的关键中间体，开发其安全经济的制备方法具有重要意义。
专利CN102574829A报道了以2-氯-5-碘苯甲酸为原料，经过氯代、傅克反应制备(2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮的方法，合成路线如下：
该路线所用物料2-氯-5-碘苯甲酸供应商少，价格高，导致采用该路线制备的(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮成本偏高。
专利CN106699570A报道了以邻氯苯甲酸为起始物料的合成路线，经过硝化、氯代、傅克、还原、重氮化、碘代制备(2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮，合成路线如下：
该路线虽然起始物料便宜易得，但是步骤繁琐，并且工艺涉及硝化、重氮化等危险反应，工业生产过程中存在较大的安全隐患。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种 (2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮的制备方法。
该方法首先是将对氟苯甲酸和氯化亚砜反应生成酰氯，酰氯催化剂作用下和对氯碘苯发生傅克反应。由于碘原子半径大并且共轭效果差，因此傅克反应主要发生在氯的邻位。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种 (2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮的制备方法，包括以下步骤：
S1：将对氟苯甲酸（化合物Ⅲ）、二氯甲烷、氯化亚砜、DMF加入到反应釜中加热至35-40℃，反应6-8 h，检测对氟苯甲酸≤5.0%，停止反应。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷得对氟苯甲酰氯溶液；
S2：将1-氯-4-碘苯（化合物Ⅱ）、二氯甲烷、催化剂加入反应釜，降温至0-5 ℃，缓慢滴加上述对氟苯甲酰氯溶液，滴加完毕后继续在温度20-30 ℃下，反应3-5 h，HPLC检测1-氯-4-碘苯≤1.0%，停止反应，然后缓慢滴加冰水淬灭反应，搅拌30 min，分出有机相；
S3：将有机相依次用碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，加入异丙醇，50-60 ℃搅拌析晶3 h，过滤，干燥，得(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮（化合物Ⅰ）。
进一步地，所述S1步骤中，减压蒸除溶剂表压＜-0.095MPa,釜内温度60℃无馏分蒸出。
进一步地，所述S2步骤中催化剂包括三氯化铝或者4A活化粉。
进一步地，所述三氯化铝和对氟苯甲酸的摩尔比为0.95~1.1，4A活化粉和对氟苯甲酸的质量比为2.5 ~3.5。
进一步地，所述S3步骤中减压蒸除溶剂条件为：表压＜-0.095MPa,釜内温度65℃无馏分蒸出。
进一步地，所述S3步骤中干燥条件为50℃ 鼓风干燥6h。
与现有技术相比，本发明的有益之处为：
本发明以对氟苯甲酸为原料，氯代后和1-氯-4-碘苯经过傅克反应得到(2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮，1-氯-4-碘苯可由氯苯直接碘化得到。该方法原料便宜易得，成本优势明显；工艺过程中不涉及硝化、重氮化等危险反应，安全隐患小。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
附图为本发明的原理图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：化合物Ⅰ的制备
对氟苯甲酸(38.5 Kg，274.8 mol)、二氯甲烷(193.5 Kg)、氯化亚砜(42.5 Kg，357.2 mol)、DMF(198.0 g)加入到反应釜中，加热至35-40℃，反应6-8 h。HPLC检测对氟苯甲酸≤5.0%，停止反应。减压蒸除溶剂(表压＜-0.095MPa,釜内温度60℃无馏分蒸出)，加入二氯甲烷(77.0 Kg)得对氟苯甲酰氯溶液。
1-氯-4-碘苯(59.0 Kg 247.3mol)、二氯甲烷(120.0 Kg)、三氯化铝(40.3 Kg302.3 mol)加入反应釜，降温至0-5 ℃，在0-5 ℃时缓慢加入对氟苯甲酰氯溶液，然后在20-30 ℃时，反应3-5 h，HPLC检测1-氯-4-碘苯≤1.0%，停止反应。缓慢滴加冰水(240.0Kg)淬灭反应，搅拌30 min，分出有机相。有机相依次用碳酸钾溶液(8.0% 100.0 Kg)和饱和氯化钠溶液(100.0 Kg)洗涤，减压蒸除溶剂(表压＜-0.095MPa,釜内温度65℃无馏分蒸出），加入异丙醇(153.0 Kg)，50-60 ℃搅拌析晶3 h，过滤，50℃鼓风干6h，得(2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮86.0 Kg，收率96.4%(以1-氯-4-碘苯计)，HPLC纯度 99.5%。
实施例2：化合物 Ⅰ 的制备
对氟苯甲酸(31.0 Kg，221.3 mol)、二氯甲烷(180.3 Kg)、氯化亚砜(42.5 Kg，342.3 mol)、DMF(180.0 g)加入到反应釜中，加热至35-40℃，反应6-8 h。HPLC检测对氟苯甲酸≤5.0%，停止反应。减压蒸除溶剂(表压＜-0.095MPa,釜内温度60℃无馏分蒸出)，加入二氯甲烷(70.0 Kg)得对氟苯甲酰氯溶液。
1-氯-4-碘苯(50.1 Kg 210.3mol)、二氯甲烷(120.0 Kg)、三氯化铝(29.5 Kg221.3 mol)加入反应釜，降温至0-5 ℃，在0-5 ℃时缓慢加入对氟苯甲酰氯溶液，然后在20-30 ℃时，反应3-5 h，HPLC检测1-氯-4-碘苯≤1.0%，停止反应。缓慢滴加冰水(240.0Kg)淬灭反应，搅拌30 min，分出有机相。有机相依次用碳酸钾溶液(8.0% 80.0 Kg)和饱和氯化钠溶液(80.0 Kg)洗涤，减压蒸除溶剂(表压＜-0.095MPa,釜内温度65℃无馏分蒸出），加入乙醇(143.0 Kg)，50-60 ℃搅拌析晶5 h，过滤，50℃鼓风干6h，得(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮70.5 Kg，收率93.0%(以1-氯-4-碘苯计)，HPLC纯度 99.7%。
实施例3：化合物Ⅰ的制备
对氟苯甲酸(38.5 Kg，274.8 mol)、二氯甲烷(154.5 Kg)、氯化亚砜(36.0 Kg，302.3 mol)、DMF(140.5 g)加入到反应釜中，加热至35-40℃，反应6-8 h。HPLC检测对氟苯甲酸≤5.0%，停止反应。减压蒸除溶剂(表压＜-0.095MPa,釜内温度60℃无馏分蒸出)，加入二氯甲烷(100.0 Kg)得对氟苯甲酰氯溶液。
1-氯-4-碘苯(64.2 Kg 269.3mol)、二氯甲烷(120.0 Kg)、4A活化粉(96.3 Kg)加入反应釜，降温至0-5 ℃，在0-5 ℃时缓慢加入对氟苯甲酰氯溶液，然后在20-30 ℃时，反应3-5 h，HPLC检测1-氯-4-碘苯≤1.0%，停止反应。缓慢滴加冰水(240.0 Kg)淬灭反应，搅拌30 min，过滤。滤液分出有机相。有机相依次用碳酸钾溶液(8.0% 90.0 Kg)和饱和氯化钠溶液(90.0 Kg)洗涤，减压蒸除溶剂(表压＜-0.095MPa,釜内温度65℃无馏分蒸出），加入乙醇(150.0 Kg)，50-60 ℃搅拌析晶5 h，过滤，干燥，得(2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮88.0 Kg，收率90.6%(以1-氯-4-碘苯计)，HPLC纯度99.5%。
实施例4：化合物Ⅰ的制备
对氟苯甲酸(38.5 Kg，274.8 mol)、二氯甲烷(154.5 Kg)、氯化亚砜(37.6 Kg，316.0 mol)、DMF(140.5 g)加入到反应釜中，加热至35-40℃，反应6-8 h。HPLC检测对氟苯甲酸≤5.0%，停止反应。减压蒸除溶剂(表压＜-0.095MPa,釜内温度60℃无馏分蒸出)，加入二氯甲烷(130.0 Kg)得对氟苯甲酰氯溶液。
1-氯-4-碘苯(64.2 Kg 269.3mol)、二氯甲烷(220.0 Kg)、4A活化粉(134.8 Kg)加入反应釜，降温至0-5 ℃，缓慢滴加上述对氟苯甲酰氯溶液，过程控制温度20-30 ℃，滴加完毕继续反应3-5 h，HPLC检测1-氯-4-碘苯≤1.0%，停止反应。缓慢滴加冰水(240.0 Kg)淬灭反应，搅拌30 min，过滤。滤液分出有机相。有机相依次用碳酸钾溶液(8.0% 120.0 Kg)和饱和氯化钠溶液(120.0 Kg)洗涤，减压浓缩有机相，加入异丙醇(180.0 Kg)，50-60 ℃搅拌析晶5 h，过滤，干燥，得(2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮94.0 Kg，收率96.8%(以1-氯-4-碘苯计)，HPLC纯度 99.6%。
实施例5：化合物Ⅰ的制备
对氟苯甲酸(45.0 Kg，321.2 mol)、二氯甲烷(210.5 Kg)、氯化亚砜(42.0 Kg，353.3 mol)、DMF(190.5 g)加入到反应釜中，加热升温至回流，反应6-8 h。HPLC检测对氟苯甲酸≤5.0%，停止反应。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(115.0 Kg)得对氟苯甲酰氯溶液。
1-氯-4-碘苯(72.8 Kg 305.1mol)、二氯甲烷(220.0 Kg)、4A活化粉(135.0 Kg)加入反应釜，降温至0-5 ℃，缓慢滴加上述对氟苯甲酰氯溶液，过程控制温度20-30 ℃，滴加完毕继续反应3-5 h，HPLC检测1-氯-4-碘苯≤1.0%，停止反应。缓慢滴加冰水(300.0 Kg)淬灭反应，搅拌30 min，过滤。滤液分出有机相。有机相依次用碳酸钾溶液(8.0% 150.0 Kg)和饱和氯化钠溶液(150.0 Kg)洗涤，减压浓缩有机相，加入异丙醇(180.0 Kg)，50-60 ℃搅拌析晶5 h，过滤，干燥，得(2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮103.0 Kg，收率93.6%(以1-氯-4-碘苯计)，HPLC纯度 99.6%)
实施例6：化合物 Ⅱ 的制备
化合物Ⅱ可由化合物Ⅳ直接碘代制备(制备方法见Synthetic Communications,2004, 34(15): 2829 - 2833 ;Bulletin of the Chemical Society of Japan,2000, 73(4):951 - 956 )，具体方法如下：
高碘酸钠(13.6 Kg 63.5 mol)、碘 (44.0 Kg 173.2 mol)、乙酸(303.1 Kg)、乙酸酐(155.8 Kg)加入反应釜，搅拌30 min，控制温度5-10℃缓慢加浓硫酸(448.4Kg)，加入氯苯(45.5Kg 404.2mol)，室温反应10-20 h，HPLC氯苯≤1.0%，停止反应。缓慢加入亚硫酸钠溶液(30.0 kg，溶于300L冰水)淬灭反应，搅拌1h，过滤，固体经丙酮精制得到1-氯-4-碘苯，66.0Kg，收率68.5%，HPLC纯度 99.0%。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种 (2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：将对氟苯甲酸即化合物Ⅲ、二氯甲烷、氯化亚砜、DMF加入到反应釜中加热至35-40℃，反应6-8 h，检测对氟苯甲酸≤5.0%，停止反应；减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷得对氟苯甲酰氯溶液；
S2：将1-氯-4-碘苯即化合物Ⅱ、二氯甲烷、催化剂加入反应釜，降温至0-5 ℃，缓慢滴加上述对氟苯甲酰氯溶液，滴加完毕后继续在温度20-30 ℃下，反应3-5 h，HPLC检测1-氯-4-碘苯≤1.0%，停止反应，然后缓慢滴加冰水淬灭反应，搅拌30 min，分出有机相；其中，催化剂包括三氯化铝或者4A活化粉；
S3：将有机相依次用碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，加入异丙醇，50-60 ℃搅拌析晶3 h，过滤，干燥，得(2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮即化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的一种 (2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，减压蒸除溶剂表压＜-0.095MPa,釜内温度60℃，至无馏分蒸出。
3.根据权利要求1所述的一种 (2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮的制备方法，其特征在于：所述三氯化铝和对氟苯甲酸的摩尔比为0.95~1.1，4A活化粉和对氟苯甲酸的质量比为2.5 ~3.5。
4.根据权利要求1所述的一种 (2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中减压蒸除溶剂条件为：表压＜-0.095Mpa，釜内温度65℃，至无馏分蒸出。
5.根据权利要求1所述的一种 (2-氯-5-碘苯基)( 4-氟苯基)甲酮的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中干燥条件为50℃ 鼓风干燥6h。
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Denomination of invention: A method for preparing (2-chloro-5-iodophenyl) (4-fluorophenyl) ketone

Granted publication date: 20240827

Pledgee: Shandong Shanghe Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Taishangcheng Branch

Pledgor: Jinan Dinghao Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Registration number: Y2025980014635