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CN115108926B - 一种用于制备厄达替尼的中间体化合物及制备方法 - Google Patents

一种用于制备厄达替尼的中间体化合物及制备方法 Download PDF

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CN115108926B CN202210352043.0A CN202210352043A CN115108926B CN 115108926 B CN115108926 B CN 115108926B CN 202210352043 A CN202210352043 A CN 202210352043A CN 115108926 B CN115108926 B CN 115108926B
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Abstract

本发明涉及有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及抗肿瘤药物厄达替尼(Erdafitinib)的制备方法及中间体。中间体化合物为N‑(2‑氯乙基)‑3,5‑二甲氧基苯胺。制备厄达替尼的方法包括以下步骤：(A)N‑(2‑氯乙基)‑3,5‑二甲氧基苯胺与7‑溴‑2‑氯喹喔啉生成N‑(2‑氯乙基)‑N‑(3,5‑二甲氧基苯基)‑3‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑6‑喹喔啉胺；(B)产物与异丙胺生成厄达替尼。该方法不需要加保护基团和脱保护，简化反应步骤，提高收率；原料易得，各步骤所得产物经过洗涤、萃取、重结晶等处理方法就可以进行纯化，工艺更为简单，操作方便，能够降低成本，适合工业化放大生产。

Description

一种用于制备厄达替尼的中间体化合物及制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及一种用于抗肿瘤药物厄达替尼(Erdafitinib)的制备方法及中间体。
背景技术
厄达替尼(Erdafitinib)，商品名为Balversa，是成纤维细胞生长因子受体(FGFR3/FGFR 2)的口服抑制剂。由Janssen Biotech开发，并于2019年4月12日获得美国FDA批准上市，适用于使用含铂化疗无效的患者以及治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。
厄达替尼结构式如下，从有机合成经验来看，一般按式I进行切分为3个部分，分步骤合成。
Figure BDA0003581009500000011
有相关文献WO2011135376 A1、WO202020859 A1报道，目前厄达替尼的合成方法如式II中所示：
Figure BDA0003581009500000021
以7-溴-2-羟基喹喔啉为起始原料，经氯代、Suzuki偶联和Buchword偶联，柱层析纯化得到关键中间体N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(化合物7)，三步收率91.26％；化合物7与(2-溴乙氧基)(1,1-二甲基乙基)二甲基-硅烷进行溴代反应，经柱层析分离得到化合物N-(3,5-二甲氧基苯基)-N-[2-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-3-(1-甲基-1-H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(化合物9)，收率95％；化合物9用四丁基氟化铵脱保护，得到2-[(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉基]氨基]乙醇(化合物10)，收率75％；化合物10与甲基磺酰氯反应，引入离去基，得到2-[(3,5-二甲氧基苯基)[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉基]氨基]-1-甲磺酸乙酯(化合物11)，收率94％；化合物11与异丙胺在密闭容器中加压反应，产物经异丙醇重结晶得到最终目标化合物厄达替尼(化合物1)，收率87％。该路线总收率53.17％。
该路线使用保护基、离去基，原子不经济，不符合绿色化学理念，同时中间体的纯化大部分为柱层析方法，目前只适用于药物化学阶段的实验研究，不适合厄达替尼的放大制备。
因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。
发明内容
本发明旨在克服现有技术缺陷，贯彻绿色合成的理念，提供一种改进的厄达替尼(erdafitinib)制备方法，该方法步骤简洁，操作简便，有利于提升产品质量，并更适合产业化生产。
本发明还提供了一种制备厄达替尼的中间体化合物。
一种用于制备厄达替尼的中间体化合物，为N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺，其结构如式A所示。
Figure BDA0003581009500000031
N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺的制备方法包括如下步骤：
(1)3,5-二甲氧基苯胺与碱和有机溶剂混合，加入氯乙酰氯，反应至完全，得到2-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺；
(2)2-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺溶解于有机溶剂中，加入硼氢化物，混合后加入三氟化硼-四氢呋喃络合物，反应至完全。
步骤(1)中，所述的3,5-二甲氧基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1：1-2，优选为1：1-1.5；3,5-二甲氧基苯胺与碱的摩尔比为1：0.8-1.5，优选为1：0.9-1.2。所述的碱为碳酸盐，选自碳酸钾或碳酸钠。步骤(1)所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈。
步骤(1)反应完全后，反应液冷却后过滤取滤液浓缩，用有机溶剂和水萃取，取有机相干燥。所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈，优选为二氯甲烷(DCM)。
步骤(2)中，所述的2-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺与硼氢化物及三氟化硼-四氢呋喃络合物的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5，优选为1：1-1.2：1-1.2。所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化铵。
步骤(2)所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈，优选为四氢呋喃(THF)。
步骤(2)反应完全后，用有机溶剂和水萃取，取有机相干燥。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈，优选为乙酸乙酯(EA)。
一种制备厄达替尼的方法，包括以下步骤：
(A)N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺与7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉溶解于有机溶剂中，加入催化剂，回流反应至完全，生成N-(2-氯乙基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺；
(B)N-(2-氯乙基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺与异丙胺生成厄达替尼。
步骤(A)中，N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺与7-溴-2-氯喹喔啉的摩尔比为1：1-1.5，优选为1：1-1.2。
优选的，步骤(A)中，所述的催化剂为钯盐、碳酸铯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)的混合物；优选的，所述的钯盐为醋酸钯。N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺与钯盐、碳酸铯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1：0.01-0.05：0.02-0.1：1-2；优选为1：0.01-0.03：0.03-0.06：1.1-1.6。
步骤(A)中，所述的有机溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷，优选为甲苯。
步骤(A)反应完全后，反应液冷却后过滤取滤液浓缩，用有机溶剂和水萃取，取有机相干燥并重结晶。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈，优选为乙酸乙酯(EA)。所述的重结晶溶剂为醇，优选为异丙醇。
步骤(B)中，加入催化剂，所述的催化剂为碘盐，优选为KI。N-(2-氯乙基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺与碘盐的摩尔比为1：0.9-2，优选为1：1-1.2，在本发明的优选方式中，摩尔比为1：1。
步骤(B)中，N-(2-氯乙基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺与异丙胺的用量比为0.1-1mol:1L，优选为0.2-0.6mol:1L。
所述的7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法包括以下步骤：
(a)7-溴-2(1H)-喹喔啉酮与POCl3混合，90-110℃反应至完全，生成7-溴-2-氯喹喔啉；
(b)保护气氛下，7-溴-2-氯喹喔啉与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑、催化剂及碱溶解于有机溶剂中，90-110℃反应至完全，生成7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉。
步骤(a)反应完全后，反应液冷却后取固体干燥。优选的，用醇重结晶；更为优选的，用甲醇重结晶。
步骤(b)中所述催化剂为钯盐和三苯基膦；所述的钯盐为醋酸钯。所述的碱为碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾。所述有机溶剂为二氧六环。优选的，用乙腈回流重结晶。
1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑的制备方法为：保护气氛下，N-甲基-4-溴吡唑与二硼频哪醇酯与有机溶剂混合，在催化剂作用下，90-110℃反应至完全。
所述的催化剂为钯盐和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)以及碱金属醋酸盐的混合物。钯盐为醋酸钯。碱金属醋酸盐为醋酸钠或醋酸钾。
N-甲基-4-溴吡唑与二硼频哪醇酯的摩尔比为1：0.9-1.2，优选为1：1。N-甲基-4-溴吡唑与钯盐和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)以及碱金属醋酸盐的摩尔比为1：0.005-0.02：0.01-0.05：1-2，优选为1：0.008-0.015：0.015-0.03：1.2-1.8。
所述的7-溴-2(1H)-喹喔啉酮由2-羟基喹喔啉经过溴代得到。具体为：2-羟基喹喔啉溶解于醋酸，加入液溴反应至完全。反应液过滤取固体干燥。
在本发明的优选方案中，以3,5-二甲氧基苯胺为起始原料，经氯乙酰氯酰胺化得到2-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺，收率97.21％；再通过酰胺还原得到一种新的中间体化合物N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺，收率95.12％。再与7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉偶联得到N-(2-氯乙基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺，收率91.32％，最后与异丙胺胺化得到目标产物厄达替尼N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N2-(1-甲基乙基)-N1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-1,2-乙二胺，收率89.18％；合计75.30％。
其中7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉以7-溴-2-羟基喹喔啉为起始原料经氯代，Suzuki偶联得到，两步合成总收率94.46％，上述反应总收率71.13％。
本发明的合成步骤简单，不需要加保护基团和脱保护，简化反应步骤，提高收率；所使用的原料易得，成本低；而且各步骤所得产物经过洗涤、萃取、重结晶等处理方法就可以进行纯化，工艺更为简单，操作方便，能够降低成本，适合工业化放大生产。
附图说明
图1为N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺的1HNMR图
图2为N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺的13CNMR图
图3为N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺的质谱图
图4为N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺的液相图
具体实施方式
合成路径如式III所示。
Figure BDA0003581009500000061
实施例1 2-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺(化合物13)的制备
于反应瓶中加入3,5-二甲氧基苯胺(化合物6,20.00g,0.13mmol)，K2CO3(17.98g,0.13mmol)，100mL DCM搅拌，室温下缓慢滴加氯乙酰氯(化合物12，17.62g,0.16mmol)，室温搅拌1h后，回流2h；TLC检测原料完全转化后，将反应液冷却到室温，过滤，减压浓缩滤液到小体积，加入DCM(100mL*2)，H2O(150mL)萃取，有机相无水Na2SO4干燥，减压浓缩，60℃干燥得到白色粉末状固体13(29.02g,97.21％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(s,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,2H),6.31(t,J＝2.1Hz,1H),4.20(d,J＝1.4Hz,2H),3.81(d,J＝1.4Hz,6H).HPLC归一化法：色谱柱：AgilentEclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测：254nm；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；进样量：1μL；溶剂：MeOH；浓度：0.5mg/mL；运行时间：40min；流动相：甲醇-水(70:30)；保留时间：12.475min，纯度：99.16％。
实施例2 N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺(化合物14)的制备
于反应瓶中加入化合物13(20g,87.09mmol),THF 150mL搅拌溶解，冰浴下，分批加入NaBH4(3.64g,95.80mmol),搅拌10min后缓慢滴加BF3-THF(13.40g,95.80mmol)，室温下反应(4h)；TLC监测原料基本转化后，将反应液缓慢加入到冰水中猝灭，加入EA(100mL*2)，H2O(150mL)萃取，有机相无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到无色油状物14(17.87g,95.12％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.85(t,J＝2.0Hz,1H),5.75(t,J＝1.8Hz,2H),4.01(s,1H),3.69(d,J＝1.7Hz,6H),3.64(td,J＝5.9,1.7Hz,2H),3.40(t,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.23,149.75,90.82,90.68,54.79,54.76,44.65,43.33.MS(EI):m/z＝216.0788[M+H]+；HPLC归一化法：色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测：254nm；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；进样量：1μL；溶剂：MeOH；浓度：0.5mg/mL；运行时间：40min；流动相：甲醇-水(70:30)；保留时间：2.316min，纯度：99.88％。
其1HMNR谱如图1，13CNMR谱如图2，质谱如图3，液相如图4所示。
实施例3 7-溴-2(1H)-喹喔啉酮(化合物2)的制备
于反应瓶中加入2-羟基喹喔啉(50.00g,0.34mol)，200mL醋酸搅拌溶解，缓慢滴加液溴(65.06g,0.41mol)，室温下反应过夜，TLC检测反应；待原料完全转化后，将反应液倒入冰水混合液中，过滤取固体，60℃干燥，得7-溴-2(1H)-喹喔啉酮(化合物2)(67.95g,88.28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.20(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H).MS(ESI):m/z＝224.9545[M+H]+；HPLC归一化法：色谱柱：AgilentEclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测：254nm；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；进样量：1μL；溶剂：MeOH；浓度：0.5mg/mL；运行时间：40min；流动相：甲醇-水(70:30)；保留时间：8.873min，纯度：98.47％。
实施例4 7-溴-2-氯喹喔啉(化合物3)的制备
于反应瓶中加入7-溴-2(1H)-喹喔啉酮(2)(50g,0.22mol)粗品，加入350mLPOCl3，逐渐升温至100℃反应，TLC检测反应；待原料完全转化后，将反应液冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，过滤取固体，60℃干燥得化合物3(51.43g,96.08％)。纯化方法，加十倍量(质量体积比)甲醇重结晶得到精制品。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.80(s,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H).MS(ESI):m/z＝242.9225[M+H]+；HPLC归一化法：色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测：254nm；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；进样量：1μL；溶剂：MeOH；浓度：0.5mg/mL；运行时间：40min；流动相：甲醇-水(80:20)；保留时间：15.873min，纯度：98.16％。
实施例5 1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物4)的制备
在氮气氛围下，于反应瓶中加入N-甲基-4-溴吡唑(20.00g,124.22mmol)，二硼频哪醇酯(31.55g,124.22mmol)，Pd(OAc)2(0.28g,1.24mmol)，X-Phos(1.18g,2.48mmol)，CH3COOK(18.31g,186.32mmol)，加入120mL二氧六环溶解，逐渐升温至100℃，过夜反应，TLC检测反应；待原料完全转化后，将反应液冷却至室温，加入硅藻土滤除不溶物，滤液浓缩至小体积，用EA(100mL*2)、H2O(150mL)萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩得到黄色油状物4(24.61g,95.21％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),3.92(s,3H),1.32(s,12H).MS(ESI):m/z＝209.1361[M+H]+；HPLC归一化法：色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测：210nm；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；进样量：1μL；溶剂：MeOH；浓度：0.5mg/mL；运行时间：40min；流动相：甲醇-水(70:30)；保留时间：13.963min，纯度：99.56％。
实施例6 7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉(化合物5)
氮气氛围下，于反应瓶中加入7-溴-2-氯喹喔啉(3)(10.00g,41.07mmol)，化合物4(9.40g,45.17mmol)，Na2CO3(6.53g,61.61mmol)，Pd(OAc)2(0.18g,0.82mmol)，PPh3(0.43g,1.64mmol)加入75mL二氧六环溶解，100℃反应过夜，TLC检测反应；待原料完全转化后，将反应液冷却至室温，加入硅藻土滤除不溶物，滤液浓缩至小体积，用EA(70mL)，H2O(100mL)萃取两次，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩得到固体19.52g；加入乙腈(20mL)回流1h，自然冷却结晶，得到淡黄色结晶5(11.67g,98.31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.63(s,1H),8.28(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),3.96(s,3H).MS(ESI):m/z＝289.0089[M+H]+；HPLC归一化法：色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测：254nm；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；进样量：1μL；溶剂：MeOH；浓度：0.5mg/mL；运行时间：40min；流动相：甲醇-水(70:30)；保留时间：15.323min，纯度：98.45％。
实施例7 N-(2-氯乙基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺(化合物15)
在氮气氛围下，于反应瓶中加入化合物5(2.00g,8.39mmol)和化合物14(1.99g,9.23mmol)加入甲苯(15mL)中，加入Pd(OAc)2(0.04g,0.18mmol)，Xantphos(0.21g,0.36mmol)，Cs2CO3(4.10g,12.58mmol)，逐渐升温至回流，反应过夜，TLC检测反应；待原料完全转化后，将反应液冷却至室温，反应液加硅藻土过滤，滤液加EA(30mL*3)，H2O(30mL)萃取，有机相无水Na2SO4干燥，减压浓缩得黄色固体(5.89g)，60℃干燥，异丙醇重结晶得结晶15(3.25g,91.32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.58(s,1H),8.22(d,J＝0.7Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.17(d,J＝2.7Hz,1H),6.49–6.41(m,3H),4.22(t,J＝6.7Hz,2H),3.93(s,3H),3.85(t,J＝6.6Hz,2H),3.75(s,6H).MS(EI):m/z＝424.1572[M+H]+；HPLC归一化法：色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测：254nm；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；进样量：1μL；溶剂：MeOH；浓度：0.5mg/mL；运行时间：40min；流动相：甲醇-水(70:30)；保留时间：16.587min，纯度：99.56％。
实施例8 N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N2-(1-甲基乙基)-N1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-1,2-乙二胺(化合物1)的制备
将化合物15(2.00g,4.27mmol)，KI(0.71g,4.27mmol)，异丙胺(10mL)于密闭四氟管中搅拌溶解，100℃下反应18h，将反应液放至室温，TLC检测反应结束；向反应液中加入EA(30mL*3)，水(30mL)萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到黄色固体(2.72g)60℃鼓风干燥，加异丙醇重结晶得到晶体N1-(3,5-二甲氧基苯基)-N2-(1-甲基乙基)-N1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-6-基]-1,2-乙二胺1(1.70g,89.18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(s,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(dd,J＝9.2,2.1Hz,1H),7.28(dt,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.5Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,2H),6.41(t,J＝2.3Hz,1H),3.93(d,J＝2.1Hz,3H),3.88(t,J＝7.2Hz,3H),3.74(d,J＝2.1Hz,6H),2.80(t,J＝7.1Hz,2H),2.70(p,J＝6.2Hz,1H),0.95(dd,J＝6.1,2.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.91,149.58,148.50,147.53,143.98,140.10,138.26,135.98,131.16,129.48,121.82,120.88,109.65,104.34,97.53,55.77,52.90,48.52,44.36,39.31,25.95,23.39.MS(ESI):m/z＝447.15[M+H]+；HPLC归一化法：色谱柱：Agilent Eclipse XDB-C18(250mm×4.6mm×5μm)；检测：254nm；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；进样量：1μL；溶剂：MeOH；浓度：0.5mg/mL；运行时间：40min；流动相：甲醇-水(70:30)；保留时间：12.475min，纯度：99.96％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项目技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于制备厄达替尼的中间体化合物，其特征在于，为N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺。
2.权利要求1所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1） 3,5-二甲氧基苯胺与碱与有机溶剂混合，加入氯乙酰氯，反应至完全，得到2-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺；
（2） 2-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺溶解于有机溶剂中，加入硼氢化物，混合后加入三氟化硼-四氢呋喃络合物，反应至完全。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的3,5-二甲氧基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1：1-2，所述的碱为碳酸盐。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的2-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺与硼氢化物及三氟化硼-四氢呋喃络合物的摩尔比为1：1-1.5：1-1.5。
5.一种制备厄达替尼的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（A） N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺与7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉溶解于有机溶剂中，加入催化剂，回流反应至完全，生成N-(2-氯乙基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺；
（B）N-(2-氯乙基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺与异丙胺生成厄达替尼。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（A）中，N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺与7-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉的摩尔比为1：1-1.5；
所述的催化剂为钯盐、碳酸铯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽的混合物； N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺与钯盐、碳酸铯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1：0.01-0.05：0.02-0.1：1-2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，N-(2-氯乙基)-3,5-二甲氧基苯胺与钯盐、碳酸铯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1：0.01-0.03：0.03-0.06：1.1-1.6。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（B）中，N-(2-氯乙基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺与异丙胺的用量比为0.1-1mol:1L；
还加入催化剂，所述的催化剂为碘盐，N-(2-氯乙基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-喹喔啉胺与碘盐的摩尔比为1：0.9-2。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的7-溴-2-氯喹喔啉的制备方法包括以下步骤：
（a） 7-溴-2(1H)-喹喔啉酮与POCl3混合，90-110℃反应至完全，生成7-溴-2-氯喹喔啉；
（b）保护气氛下，7-溴-2-氯喹喔啉与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑、催化剂及碱溶解于有机溶剂中，90-110℃反应至完全，生成7-溴-2-氯喹喔啉，所述催化剂为钯盐和三苯基膦，所述的碱为碳酸盐。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑的制备方法为：保护气氛下，N-甲基-4-溴吡唑与二硼频哪醇酯与有机溶剂混合，在催化剂作用下，90-110℃反应至完全；所述的催化剂为钯盐和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽以及碱金属醋酸盐的混合物。
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