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CN115087632A - 通过拆分2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸制备s-氟丁酰草胺 - Google Patents

通过拆分2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸制备s-氟丁酰草胺 Download PDF

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CN115087632A
CN115087632A CN202180014035.9A CN202180014035A CN115087632A CN 115087632 A CN115087632 A CN 115087632A CN 202180014035 A CN202180014035 A CN 202180014035A CN 115087632 A CN115087632 A CN 115087632A
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R·V·达塔尔
毛涧桦
S·K·帕特尔
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Cheminova AS
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Abstract

披露了一种用于制备具有式S‑1的化合物的方法，该方法包括用具有式3的化合物拆分具有式rac‑2的化合物，其中R1、R4、m和n是如本披露中所定义的。

Description

通过拆分2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸制备S-氟丁酰 草胺
技术领域
本发明涉及一种用于制备氟丁酰草胺的S-对映异构体的方法。
背景技术
美国专利号4,929,273披露了作为除草化合物的具有式1的N-苄基-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-丁酰胺。该化合物在酰胺部分的2-碳上具有单个不对称中心并且因此可以是手性分子。
Figure BDA0003792581250000011
该呈外消旋形式的化合物已经以常用名氟丁酰草胺在商业上销售，作为土壤除草剂用于谷物中双子叶杂草的出苗前和出苗后控制。该化合物抑制了类胡萝卜素的生物合成中涉及的酶八氢番茄红素脱氢酶。类胡萝卜素的消耗导致易感杂草的叶绿素的光氧化以及白化/褪绿。
美国专利号4,929,273还披露了(-)-光学异构体比外消旋混合物更具除草活性。已确定具有更高活性的对映异构体具有S-构型，如化合物S-1所示(Environ.Sci.Technol.[环境科学与技术]2013,47,6806-6811和Environ.Sci.Technol.[环境科学与技术]2013,47,6812-6818)。
Figure BDA0003792581250000012
虽然前面的参考文献中披露的方法可以提供所期望的具有式S-1的化合物，但仍寻求持续改进，特别是在开发以商业规模提供材料的方法方面。因此，持续需要更低成本、更高效、更灵活或更方便操作的新方法。
发明内容
实施例A.本发明提供了一种用于由化合物S-2制备化合物S-1的方法
Figure BDA0003792581250000021
其中化合物S-2是通过以下方式制备的：将化合物rac-2
Figure BDA0003792581250000022
用具有式3的化合物处理
Figure BDA0003792581250000023
其中
每个R1独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多三个R3取代的萘环；
每个R2和每个R3独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
每个R4独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R5取代的苯基；
每个R5独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3；
以提供具有式4的R,S-盐
Figure BDA0003792581250000031
其中R1、R4、m和n是如以上所定义的；
选择性地分离该具有式4的R,S-盐；
将该具有式4的R,S-盐用钠碱处理以提供羧酸盐S-5
Figure BDA0003792581250000041
以及
将该羧酸盐S-5用酸处理。
实施例B.本发明还提供了一种用于制备化合物S-1的方法
Figure BDA0003792581250000042
该方法包括：
将化合物rac-2
Figure BDA0003792581250000043
用具有式3的化合物处理
Figure BDA0003792581250000044
其中
每个R1独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多三个R3取代的萘环；
每个R2和每个R3独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
每个R4独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R5取代的苯基；
每个R5独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3；
以提供具有式4的R,S-盐
Figure BDA0003792581250000051
其中R1、R2、R3、R4、m和n是如以上所定义的；
选择性地分离该具有式4的R,S-盐；
将该具有式4的R,S-盐用钠碱处理以提供羧酸盐S-5
Figure BDA0003792581250000052
将羧酸盐S-5用酸处理以制备化合物S-2
Figure BDA0003792581250000061
以及
将化合物S-2转化为化合物S-1。
实施例C.本发明还提供了一种用于制备具有式S-A2的化合物的方法
Figure BDA0003792581250000062
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3；
该方法包括：
将具有式rac-A2的化合物
Figure BDA0003792581250000063
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3；
用具有式3的化合物处理
Figure BDA0003792581250000071
其中
每个R1独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多三个R3取代的萘环；
每个R2和每个R3独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
每个R4独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R5取代的苯基；
每个R5独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3；
以提供具有式A4的R,S-盐
Figure BDA0003792581250000081
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、i、m和n是如以上所定义的；
选择性地分离该具有式A4的R,S-盐；
将该具有式A4的R,S-盐用钠碱处理以提供具有式S-A5的羧酸盐
Figure BDA0003792581250000082
其中R6、R7和i是如以上所定义的；以及
将具有式S-A5的羧酸盐用酸处理。
实施例D.本发明还提供了一种用于使具有式scal-A2的对映异构体地富集的化合物外消旋的方法
Figure BDA0003792581250000083
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3；
该方法包括
将具有式scal-A2的对映异构体地富集的化合物用氯化剂处理以提供具有式scal-A12的化合物；
Figure BDA0003792581250000091
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3；
将该具有式scal-A12的化合物用叔胺处理以提供具有式rac-A12的化合物
Figure BDA0003792581250000092
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3；
以及水解该具有式rac-A12的化合物以提供具有式rac-A2的化合物
Figure BDA0003792581250000101
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3。
实施例E.本发明还提供了一种具有式A4的R,S-盐
Figure BDA0003792581250000102
其中
每个R1独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多三个R3取代的萘环；
每个R2和每个R3独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
每个R4独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R5取代的苯基；
每个R5独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；
i是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3。
具体实施方式
如本文所使用的，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“特征为(characterized by)”或其任何其他变体，旨在涵盖非排他性包括，受到明确指出的任何限制。例如，包含一系列要素的组合物、混合物、工艺或方法不一定仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其他要素或此类组合物、混合物、工艺或方法固有的其他要素。
连接短语“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或成分。如果在权利要求中，则此短语将使权利要求为封闭式，不包括除所述那些外的材料，但与其通常相关的杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而非紧接前序部分时，该短语仅仅限制该子句中阐述的要素；整体上，该权利要求并不排除其他要素。
连接词“基本上由……组成”用于定义组合物、工艺或方法，其包括除字面上所披露的那些之外的材料、步骤、特征、组分或要素，前提是这些另外的材料、步骤、特征、组分或要素不会实质性地影响所要求保护的发明的基本和新颖特征。术语“基本上由……组成”居于“包含”和“由……组成”中间。
当申请人已经用开放式术语如“包含”定义了本发明或其一部分时，则应易于理解(除非另外指明)，说明书应被解释为还使用术语“基本上由……组成”或“由……组成”描述本发明。
此外，除非明确相反地指出，否则“或”是指包含性的或而非排他性的或。例如，条件A或B由以下中任一个满足：A为真(或存在)且B为假(或不存在)、A为假(或不存在)且B为真(或存在)以及A和B皆为真(或存在)。
另外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一个/一种(a和an)”旨在关于该要素或组分的实例(即，出现)数量是非限制性的。因此，“一个/一种(a或an)”应被理解为包括一个/一种或至少一个/一种，并且要素或组分的单数单词形式也包括复数，除非数字显然意指单数。
如本文所使用的，术语“合适的”指示如此描述的实体或条件适用于所表示的情况或环境。如本文所使用的，术语“处理(treatment)”或“处理(treating)”表示使用化学品或化学工艺改变其他材料、化学品或化合物的现存条件。术语“转化(converting)”、“转化(converted)”、“转化(conversion)”等是指使实体如化合物在结构、形式、特性或功能方面改变。例如，通过涉及一种或多种如上所定义的处理的化学工艺将具有第一式或结构的化合物转化为具有第二式或结构的化合物。
在上述中，术语“烷基”，单独使用或在复合词如“卤代烷基”和“卤代烯基”中使用，包括直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、或不同的丁基、戊基、或己基异构体。“烯基”包括直链或支链的烯烃，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括多烯，如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。
“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。
术语“卤素”，单独地或在复合词如“卤代烷基”中，或者当在描述如“被卤素取代的烷基”中使用时，包括氟、氯、溴或碘。此外，当在复合词如“卤代烷基”中使用时，或者当在描述如“被卤素取代的烷基”中使用时，所述烷基可以是被卤素原子(其可以是相同的或不同的)部分地或完全地取代的。“卤代烷基”或“被卤素取代的烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。术语“卤代烷氧基”等类似于术语“卤代烷基”所定义。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-。“氰基”表示-C≡N基团。
术语“叔胺”是指其中至少一个氮原子被三个有机基团(如烷基)取代的胺。示例的叔胺包括三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N-苯基哌啶和四甲基乙二胺。
如本文所使用的，“碱金属”是指周期表第1族的元素，包括锂、钠、钾和铯，优选钠或钾，或其阳离子，如当与阴离子抗衡离子结合使用以定义化合物时。
在取代基中的碳原子的总数用“Ci-Cj”前缀指示，其中i和j是从1至6的数。当化合物被带有下标(其指示所述取代基的数目可以超过1)的取代基取代时，所述取代基(当它们超过1时)独立地选自所定义的取代基的组，(例如，(R1)m，m是0、1、2或3)。当基团含有可以是氢的取代基，例如(当m＝0时)，则当该取代基为氢时，认为这等同于所述基团是未被取代的。当示出可变基团任选地附接到某位置，(例如(R1)m附接至苯基，其中m可以是0时，则氢可以在该位置，即使在可变基团的定义中没有叙述。当基团上的一个或多个位置被称为是“没有被取代的”或“未被取代的”时，则附接氢原子以占据任何自由价。
如本文所使用的，“相邻”意指两个取代基彼此靠近但不直接连接。例如，术语“相邻的R1取代基”指示附接至邻接的碳原子的R1取代基，如在苯基中。
术语“任选地”当在本文中使用时意指任选的条件可以存在或可以不存在。例如，当反应任选地在溶剂的存在下进行时，该溶剂可以存在或可以不存在。
术语“任选地取代的”是指以下基团，其为未被取代的或具有至少一个不消除由未被取代的类似物所具有的化学或生物活性的非氢取代基。如本文所使用的，除非另外指明，否则将应用下列定义。术语“任选地被……取代的”与短语“未被取代的或被……取代的”或与术语“(未)被……取代的”可互换使用。除非另外指明，否则任选地取代的基团可在基团的每个可取代的位置处具有取代基，并且每个取代彼此独立。
如本文所使用的，术语“选择性地分离”是指将所期望的化合物与混合物中的一种或多种其他化合物分离。“选择性地分离”包括使用色谱法、蒸馏、萃取和/或结晶。特别地，“选择性地分离”是指将本文所述的R,S-盐与R,R-盐分离。优选地，本文所述的所期望的R,S-盐可通过结晶与R,R-盐选择性地分离。
本发明包括外消旋混合物，例如，基本上等量的2-溴丁酸的对映异构体。此外，本发明包括与外消旋混合物相比对映异构体地富集的化合物；例如具有式S-1的化合物或在本文所述的用于制备具有式S-1的化合物的方法中的任何中间体的对映异构体。还包括具有式S-1的化合物或在本文所述的用于制备具有式S-1的化合物的方法中的任何中间体的基本上纯的对映异构体。
当对映异构体地富集时，一种对映异构体以比另一种更大的量存在，并且富集程度可以通过定义为(Fmaj-Fmin)·100％的对映异构体过量(“ee”)的表达来定义，其中Fmaj是混合物中主要对映异构体的摩尔分数并且Fmin是混合物中较少对映异构体的摩尔分数(例如，20％的ee对应于对映异构体的60:40比率)。
如本文所使用的，取决于在不对称中心处的主要构型，具有至少80％对映异构体过量、优选至少90％对映异构体过量、更优选至少94％对映异构体过量、至少96％对映异构体过量、至少98％对映异构体过量的特定异构体的化合物被称为R-或S-。应注意的是更主要的对映异构体的基本上对映异构体纯的实施例(>99％ee)。如本文所使用的，具有小于80％对映异构体过量的化合物被称为非外消旋的。
本文绘制的分子描述通常依照用于描绘立体化学的标准惯例。为了指明立体构型，从绘图平面伸出并且朝向观察者的键以实心楔形表示，其中该楔形的宽端连接至从绘图平面伸出朝向观察者的原子上，如下所示，其中基团B从绘图平面上方伸出。除非特别指出，否则通常不示出附接至不对称中心的氢原子。
Figure BDA0003792581250000141
伸向绘图平面下方并且远离观察者的键由虚线楔形表示，其中该楔形的宽端连接到进一步远离观察者的原子上，即基团B'在绘图平面下方。
Figure BDA0003792581250000142
等宽线指示相对于用实心或虚线楔形示出的键具有相对或中立方向的键；等宽线还可描述其中不旨在指明立体构型的分子或分子部分中的键。值得注意地如本文所使用的，附接到不对称中心的等宽线还表示其中在该中心处的R-和S-构型的量基本上相等的情况；例如，具有单个不对称中心的化合物是外消旋的。当外消旋混合物旨在用于本文的任何特定化合物时，其用前缀“rac-”表示
Figure BDA0003792581250000151
波浪线指示其中不旨在指明特定立体构型的分子或分子部分中的键。因此，如本文所使用的，附接到不对称中心的波浪线表示以下情况，其中在该中心处的R-和S-构型的量不相等，但对于R-或S-构型对映异构体过量不足够高；例如，具有单个不对称中心的化合物是如本文所定义的非外消旋的。当非外消旋混合物旨在用于本文的任何特定化合物时，其用前缀“scal-”表示
Figure BDA0003792581250000152
本发明的实施例包括以下。
实施例A1.如实施例A所述的方法，其中m是0、1或2。
实施例A2.如实施例A1所述的方法，其中m是1或2。
实施例A3.如实施例A、实施例A1或实施例A2所述的方法，其中
每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或任选地被一个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多两个R3取代的萘环。
实施例A4.如实施例A至A3中任一项所述的方法，其中每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例A5.如实施例A4所述的方法，其中每个R1独立地是卤素或C1-C4烷基。
实施例A6.如实施例A5所述的方法，其中m是2并且R1取代基在2位和4位上是氯。
实施例A7.如实施例A至A6中任一项所述的方法，其中n是0、1或2。
实施例A8.如实施例A7所述的方法，其中n是0。
实施例A9.如实施例A7所述的方法，其中n是1或2。
实施例A10.如实施例A9所述的方法，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例A11.如实施例A10所述的方法，其中每个R4独立地是卤素或C1-C4烷基。
实施例A12.如实施例A至A11中任一项所述的方法，其中该具有式3的化合物选自由以下组成的组：
(αR)-α-甲基-N-(苯基甲基)-苯甲胺，
N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-萘甲胺，
2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
3,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,6-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,4,6-三甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
4-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，以及
2-甲基-3-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺。
实施例A13.如实施例A12所述的方法，其中m是2并且R1取代基在2位和4位上是氯；并且n是0；即该具有式3的化合物是化合物3A[2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，CAS号1409308-40-2]
Figure BDA0003792581250000161
实施例A14.如实施例A至A13中任一项所述的方法，其进一步包括其中化合物S-1通过包括以下的方法由化合物S-2制备：
将化合物S-2用氯化剂处理以制备化合物S-6
Figure BDA0003792581250000171
以及
将化合物S-6用化合物7(即苄胺)处理
Figure BDA0003792581250000172
实施例A15.如实施例A14所述的方法，其中该氯化剂是亚硫酰氯。
实施例A16.如实施例A至A15中任一项所述的方法，其中化合物rac-2通过包括以下的方法制备：
将具有式rac-8的化合物
Figure BDA0003792581250000173
其中R9是C1-C6烷基；
在碱的存在下用化合物9(即4-氟-3-(三氟甲基)苯酚)处理
Figure BDA0003792581250000174
以提供具有式rac-10的化合物
Figure BDA0003792581250000181
其中R9是C1-C6烷基；
以及水解具有式rac-10的化合物。
实施例A17.如实施例A16所述的方法，其中R9是CH3。
实施例B1.如实施例B所述的方法，其中m是0、1或2。
实施例B2.如实施例B1所述的方法，其中m是1或2。
实施例B3.如实施例B、实施例B1或实施例B2所述的方法，其中
每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或任选地被一个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多两个R3取代的萘环。
实施例B4.如实施例B至B3中任一项所述的方法，其中每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例B5.如实施例B4所述的方法，其中每个R1独立地是卤素或C1-C4烷基。
实施例B6.如实施例B5所述的方法，其中m是2并且R1取代基在2位和4位上是氯。
实施例B7.如实施例B至B6中任一项所述的方法，其中n是0、1或2。
实施例B8.如实施例B7所述的方法，其中n是0。
实施例B9.如实施例B7所述的方法，其中n是1或2。
实施例B10.如实施例B9所述的方法，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例B11.如实施例B10所述的方法，其中每个R4独立地是卤素或C1-C4烷基。
实施例B12.如实施例B至B11中任一项所述的方法，其中该具有式3的化合物选自由以下组成的组：
(αR)-α-甲基-N-(苯基甲基)-苯甲胺，
N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-萘甲胺，
2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
3,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,6-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,4,6-三甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
4-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，以及
2-甲基-3-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺。
实施例B13.如实施例B12所述的方法，其中m是2并且R1取代基在2位和4位上是氯；并且n是0；即该具有式3的化合物是化合物3A[2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，CAS号1409308-40-2]
Figure BDA0003792581250000191
实施例B14.如实施例B至B13中任一项所述的方法，其中将化合物S-2转化为化合物S-1包括
将化合物S-2用氯化剂处理以制备化合物S-6
Figure BDA0003792581250000192
以及
将化合物S-6用化合物7处理
Figure BDA0003792581250000201
实施例B15.如实施例B14所述的方法，其中该氯化剂是亚硫酰氯。
实施例B16.如实施例B至B15中任一项所述的方法，其中化合物rac-2是通过以下方式制备的：将具有式rac-8的化合物
Figure BDA0003792581250000202
其中R9是C1-C6烷基；
在碱的存在下用化合物9处理
Figure BDA0003792581250000203
以提供具有式rac-10的化合物
Figure BDA0003792581250000204
其中R9是C1-C6烷基；以及
水解该具有式rac-10的化合物。
实施例B17.如实施例B16所述的方法，其中R9是CH3。
实施例C1.如实施例C所述的方法，其中m是0、1或2。
实施例C2.如实施例C1所述的方法，其中m是1或2。
实施例C3.如实施例C、实施例C1或实施例C2所述的方法，其中
每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或任选地被一个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多两个R3取代的萘环。
实施例C4.如实施例C至C3中任一项所述的方法，其中每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例C5.如实施例C4所述的方法，其中每个R1独立地是卤素或C1-C4烷基。
实施例C6.如实施例C5所述的方法，其中m是2并且R1取代基在2位和4位上是氯。
实施例C7.如实施例C至C6中任一项所述的方法，其中n是0、1或2。
实施例C8.如实施例C7所述的方法，其中n是0。
实施例C9.如实施例C7所述的方法，其中n是1或2。
实施例C10.如实施例C9所述的方法，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例C11.如实施例C10所述的方法，其中每个R4独立地是卤素或C1-C4烷基。
实施例C12.如实施例C至C11中任一项所述的方法，其中该具有式3的化合物选自由以下组成的组：
(αR)-α-甲基-N-(苯基甲基)-苯甲胺，
N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-萘甲胺，
2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
3,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,6-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,4,6-三甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
4-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，以及
2-甲基-3-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺。
实施例C13.如实施例C12所述的方法，其中m是2并且R1取代基在2位和4位上是氯，并且n是0；即该具有式3的化合物是化合物3A[2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，CAS号1409308-40-2]
Figure BDA0003792581250000221
实施例C14.如实施例C至C13中任一项所述的方法，其中i是0、1或2。
实施例C15.如实施例C14所述的方法，其中i是0。
实施例C16.如实施例C14所述的方法，其中i是1或2。
实施例C17.如实施例C16所述的方法，其中每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基。
实施例C18.如实施例C17所述的方法，其中每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例C19.如实施例C18所述的方法，其中每个R6独立地是卤素或C1-C4卤代烷基。
实施例C20.如实施例C至C21中任一项所述的方法，其中R7是C1-C6烷基。
实施例C21.如实施例C20所述的方法，其中R7是C1-C2烷基。
实施例C22.如实施例C至C21中任一项所述的方法，其中i是2，一个R6是3-CF3，第二个R6是4-F并且R7是乙基；即该具有式S-A2的化合物是化合物S-2
Figure BDA0003792581250000222
实施例D1.如实施例D所述的方法，其中i是0、1或2。
实施例D2.如实施例D1所述的方法，其中i是0。
实施例D3.如实施例D2所述的方法，其中i是1或2。
实施例D4.如实施例D3所述的方法，其中每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基。
实施例D5.如实施例D4所述的方法，其中每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例D6.如实施例D5所述的方法，其中每个R6独立地是卤素或C1-C4卤代烷基。
实施例D7.如实施例D至D6中任一项所述的方法，其中R7是C1-C6烷基。
实施例D8.如实施例D7所述的方法，其中R7是C1-C2烷基。
实施例D9.如实施例D至D8中任一项所述的方法，其中i是2，一个R6是3-CF3，第二个R6是4-F并且R7是乙基；即该具有式scal-A2的化合物是式scal-A2A
Figure BDA0003792581250000231
实施例D10.如实施例D至D9中任一项所述的方法，其中该叔胺是三乙胺。
实施例D11.如实施例D至D10中任一项所述的方法，其中该氯化剂是亚硫酰氯。
实施例D12.如实施例D至D11中任一项所述的方法，其中该具有式scal-A2的化合物主要是R-对映异构体。
实施例E1.如实施例E所述的R,S-盐，其中m是0、1或2。
实施例E2.如实施例E1所述的R,S-盐，其中m是1或2。
实施例E3.如实施例E、实施例E1或实施例E2所述的R,S-盐，其中
每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或任选地被一个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多两个R3取代的萘环。
实施例E4.如实施例E至E3中任一项所述的R,S-盐，其中每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例E5.如实施例E4所述的R,S-盐，其中每个R1独立地是卤素或C1-C4烷基。
实施例E6.如实施例E5所述的R,S-盐，其中m是2并且R1取代基在2位和4位上是氯。
实施例E7.如实施例E至E6中任一项所述的R,S-盐，其中n是0、1或2。
实施例E8.如实施例E7所述的R,S-盐，其中n是0。
实施例E9.如实施例E7所述的R,S-盐，其中n是1或2。
实施例E10.如实施例E9所述的R,S-盐，其中每个R4独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例E11.如实施例E10所述的R,S-盐，其中每个R4独立地是卤素或C1-C4烷基。
实施例E12.如实施例E至E11中任一项所述的R,S-盐，其中该具有式3的化合物选自由以下组成的组：
(αR)-α-甲基-N-(苯基甲基)-苯甲胺，
N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-萘甲胺，
2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
3,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,6-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,4,6-三甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
4-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，以及
2-甲基-3-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺。
实施例E13.如实施例E12所述的R,S-盐，其中m是2并且R1取代基在2位和4位上是氯，并且n是0；即该R,S-盐包括化合物3A[2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，CAS号1409308-40-2]
Figure BDA0003792581250000251
实施例E14.如实施例E至E13中任一项所述的R,S-盐，其中i是0、1或2。
实施例E15.如实施例E14所述的R,S-盐，其中i是0。
实施例E16.如实施例E14所述的R,S-盐，其中i是1或2。
实施例E17.如实施例E16所述的R,S-盐，其中每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基。
实施例E18.如实施例E17所述的R,S-盐，其中每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例E19.如实施例E18所述的R,S-盐，其中每个R6独立地是卤素或C1-C4卤代烷基。
实施例E20.如实施例E至E19中任一项所述的方法，其中R7是C1-C6烷基。
实施例E21.如实施例E20所述的方法，其中R7是C1-C2烷基。
实施例E22.如实施例E至E13中任一项所述的方法，其中i是2；m是2；n是0；R1取代基在2位和4位上是氯；一个R6是3-CF3，第二个R6是4-F并且R7是乙基；即该具有式A4的化合物是具有式4B的R,S-盐
Figure BDA0003792581250000252
本发明的实施例，包括上述实施例A1至A17、B1至B17、C1至C22、D1至D12和E1至E22以及本文所述的任何其他实施例(包括实施例1至19)，可以以任何方式组合，并且实施例中变量的描述不仅涉及具有式S-1的化合物，而且还涉及可用于制备化合物S-1的具有式2至11的起始化合物和中间体化合物。
优选的实施例包括以下。
实施例1.如实施例A、B或C中任一项所述的方法，其中
m是1或2；
n是0；并且
每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或任选地被一个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多两个R3取代的萘环。
实施例2.如实施例A、B或C中任一项所述的方法，其中每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例3.如实施例A、B或C中任一项所述的方法，其中该具有式3的化合物选自由以下组成的组：
(αR)-α-甲基-N-(苯基甲基)-苯甲胺，
N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-萘甲胺，
2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
3,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,6-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,4,6-三甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
4-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，以及
2-甲基-3-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺。
实施例4.如实施例A或B所述的用于由具有式S-2的化合物制备具有式S-1的化合物的方法，其进一步包括
将化合物S-2用氯化剂处理以制备化合物S-6
Figure BDA0003792581250000271
以及
将化合物S-6用具有式7的化合物处理
Figure BDA0003792581250000272
以制备化合物S-1。
实施例5.如实施例A或B所述的方法，其中化合物rac-2是通过以下方式制备的：将具有式rac-8的化合物
Figure BDA0003792581250000273
其中R9是C1-C6烷基；
在碱的存在下用化合物9处理
Figure BDA0003792581250000274
以提供具有式rac-10的化合物
Figure BDA0003792581250000275
其中R9是C1-C6烷基；以及
水解该具有式rac-10的化合物。
实施例6.如实施例A或B所述的方法，其中将化合物S-2转化为化合物S-1包括
将化合物S-2用氯化剂处理以制备化合物S-6
Figure BDA0003792581250000281
以及
将化合物S-6用化合物7处理
Figure BDA0003792581250000282
以制备化合物S-1。
实施例7.如实施例C所述的用于制备具有式S-A2的化合物的方法，其中
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；
R7是C1-C6烷基；并且
i是0、1或2。
实施例8.如实施例7所述的方法，其中
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；并且
R7是C1-C2烷基。
实施例9.如实施例8所述的方法，其中i是2；一个R6是3-CF3，第二个R6是4-F；并且R7是乙基。
实施例10.如实施例D所述的用于使具有式scal-A2的对映异构体地富集的化合物外消旋的方法，其中
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；
R7是C1-C6烷基；并且
i是0、1或2。
实施例11.如实施例10所述的方法，其中
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；并且
R7是C1-C2烷基。
实施例12.如实施例11所述的方法，其中i是2；一个R6是3-CF3，第二个R6是4-F；并且R7是乙基。
实施例13.具有式A4的R,S-盐，其中
m是1或2；
n是0；并且
每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成未被取代的萘环。
实施例14.具有式A4的R,S-盐，其中每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施例15.具有式A4的R,S-盐，其是选自由以下组成的组的胺的盐：
(αR)-α-甲基-N-(苯基甲基)-苯甲胺，
N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-萘甲胺，
2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
3,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,6-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,4,6-三甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
4-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，以及
2-甲基-3-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺。
实施例16.具有式A4的R,S-盐，其中m是2并且R1取代基在2位和4位上是氯；并且n是0。
实施例17.具有式A4的R,S-盐，其中
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；并且
R7是C1-C6烷基。
实施例18.具有式A4的R,S-盐，其中
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；并且
R7是C1-C2烷基。
实施例19.具有式A4的R,S-盐，其中i是2；一个R6是3-CF3，第二个R6是4-F并且R7是乙基。
实施例20.具有式A4的R,S-盐，其中
m是2并且这些R1取代基在2位和4位上是氯；
n是0；
i是2，一个R6是3-CF3并且第二个R6是4-F；并且
R7是乙基；即R,S盐4B
Figure BDA0003792581250000301
在以下方案中，除非另外指明，否则以下具有式3至11的化合物中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、i、m和n的定义是如以上在发明内容和实施例的描述中所定义的。
本文所述的方法提供了化合物S-1的高效且稳健的合成。
如方案1中所概述，化合物S-1可由化合物S-2制备，其中化合物S-2是通过化合物rac-2的拆分获得，如参考方案2更详细描述的。将化合物S-2转化为化合物S-1可通过本文随后描述的若干个反应序列中的任一个来完成。
方案1
Figure BDA0003792581250000311
获得高对映异构体纯度的酸可以以若干种方式完成，包括催化不对称合成、色谱拆分、萃取拆分、膜拆分、酶拆分以及非对映异构体盐拆分。通过非对映异构体盐形成对外消旋底物进行光学拆分是用于工业规模生产的更实用且经济的方法之一。然而，非对映异构体盐拆分的效率取决于非对映异构体盐在至少一种溶剂中的不同溶解度。对于给定的外消旋体，找到合适的拆分剂/溶剂组合很大程度上是试错的事情，是耗时且费力的过程。获得高对映异构体过量可能还需要非对映异构体盐的多次再结晶，这可能对工业过程非常不利。
美国专利号4,929,273描述了使用L-(-)-α-苯基乙胺拆分具有式rac-2的化合物。拆分需要从四氯化碳中反复再结晶非对映异构体盐以便以高ee获得具有式S-2的化合物。已经披露了使用R-(+)-苄基-1-苯基乙胺拆分4-氯扁桃酸(Molecules[分子]2018,23,3354)。
如方案2所示，通过用在不对称中心处具有R-构型的具有式3的化合物处理，可以以高效率实现化合物rac-2的拆分。用具有式3的化合物处理化合物rac-2提供具有式3的化合物分别与化合物rac-2的酸的R-或S-构型的R,R-和R,S-非对映异构体盐。对于化合物rac-2，形成了等量的R,R-和R,S-非对映异构体盐。所期望的R,S-盐(具有式4的化合物)优选通过从溶剂或溶剂组合中结晶与R,R-盐(未示出)选择性地分离。合适的溶剂包括酮如丙酮和甲基异丁基酮(MIBK)，醇(任选地与水混合)，如甲醇、乙醇和异丙醇，极性非质子溶剂如乙腈和乙酸乙酯，以及烃如己烷、石油醚、庚烷和甲苯，及其混合物。具有式4的R,S-非对映异构体盐通常为溶解度较小或更稳定的盐并可通过过滤选择性地分离。期望地，该分离在单次结晶中以高对映异构体纯度和高产率提供具有式4的R,S盐化合物。
将所得的具有式4的固体R,S盐用水性碱如氢氧化钠处理，以提供水溶性钠盐化合物S-5。用有机溶剂如甲苯萃取可回收拆分剂(即具有式3的化合物)以用于随后的拆分中。用酸如盐酸处理具有式R-5的化合物(未示出)提供具有式R-2的化合物(未示出)，其可以用合适的有机溶剂如甲苯从水相中萃取。
方案2
Figure BDA0003792581250000321
如方案3所示，具有式3的化合物可通过典型地在另外的碱如碳酸钾的存在下，并且任选地在合适的溶剂中，用期望的任选取代的苄基卤化物或萘基甲基卤化物处理任选取代的(R)-1-苯基乙胺来制备。JP2005023055中披露了某些具有式3的化合物。用于反应的合适的另外的碱包括碱金属醇盐，如异丙醇钠和叔丁醇钾；或碱金属氢氧化物，如氢氧化钾和氢氧化钠；或碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。优选的碱是碳酸钾。合适的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂包括N,N二甲基甲酰胺。
优选的具有式3的化合物包括以下那些：其中n是0和/或每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或苯基；或者两个R1取代基与它们所附接的苯基一起形成未被取代的萘环。应注意的是具有式3的化合物，其中m是2；n是0；并且R1取代基在苯基的2位和4位上是氯，(即化合物3A)优选当与作为溶剂的庚烷一起使用时。使用化合物3A与庚烷的最优选组合，可以在下文所述的后处理后，以45％产率(rac-2中可用的R-对映异构体的90％)以96％ee获得化合物S-2，而无需将具有式4的盐再结晶。
方案3
Figure BDA0003792581250000331
方案2中概述的拆分可被推广用于拆分其他具有式rac-A2的化合物，如方案4所示。具有式3的化合物和用于特定拆分的溶剂体系的选择取决于具有式rac-A2的外消旋底物上的特定取代基。
方案4
Figure BDA0003792581250000341
人们也可以理解，如果使用具有式3的化合物的R-对映异构体，若需要，可以使用方案2和4中概述的程序以相同的效率获得R-A2或具体地式R-2的化合物。
图A
Figure BDA0003792581250000342
为了工业实用性以及避免浪费，优选可以将拆分中不期望的对映异构体再循环到外消旋材料中以再用于制备期望的对映异构体。这可以如方案5和5A中概述完成。可以如关于方案4所述处理从过滤具有式A4的固体产物R,S-非对映异构体盐获得的母液和洗涤物，以获得主要为R-2-芳氧基烷酸的具有式scal-A2的非外消旋混合物。具有式scal-A2的化合物可以转化为相应的具有式scal-A12的酰氯，可以将其用叔胺处理以提供基本上0％ee的具有式rac-A12的化合物。合适的氯化剂包括POCl3、SOCl2、(COCl)2或COCl2。亚硫酰氯SOCl2是优选的氯化剂。合适的溶剂包括乙腈、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或乙腈，更优选甲苯。优选的叔胺是三乙胺。具有式rac-A12的化合物的水解提供具有式rac-A2的化合物。
方案5
Figure BDA0003792581250000351
上述方案5所示的方法的具体实例在下面的方案5A中示出，其中具有式scal-2的化合物被外消旋成具有式rac-2的化合物。
方案5A
Figure BDA0003792581250000352
如方案6所示，如方案2中制备的化合物S-2可通过用氯化剂处理以制备化合物S-12、然后用化合物7(即苄胺)处理而转化为化合物S-1。合适的氯化剂包括POCl3、SOCl2、(COCl)2或COCl2。亚硫酰氯SOCl2是优选的氯化剂。合适的溶剂包括乙腈、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷、甲苯或乙腈，更优选甲苯。
化合物S-6可以任选地在另外的碱的存在下用化合物7处理，以提供化合物S-1。合适的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或乙腈，更优选二氯甲烷或甲苯，最优选二氯甲烷。用于反应的合适的另外的碱包括碱金属氢化物，如氢化钠；或碱金属醇盐，如异丙醇钠和叔丁醇钾；或碱金属氢氧化物，如氢氧化钾和氢氧化钠；或碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；或碱，如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和二异丙基氨基锂；或叔胺，如三乙胺和二异丙基乙胺。优选的碱包括三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，优选三乙胺。
方案6
Figure BDA0003792581250000361
可替代地，化合物S-2可以用化合物7处理以制备化合物S-1。优选地，该处理包括在约100℃至125℃，如约110℃至120℃下，将化合物S-2与约2至5摩尔当量的化合物7(如约三当量)一起加热。任选地，可以使用溶剂如甲苯。除去过量的苄胺后获得的粗材料可以从异丙醇和水的混合物中再结晶以提供具有式S-1的化合物。
在一些实施例中，具有式rac-10的化合物和化合物rac-2、S-2、S-6中的每一种可在制备后并在进入下一步骤前分离。可替代地，可以在不分离一种或多种中间体化合物的情况下将从具有式rac-8的化合物至化合物S-1的两个或更多个步骤合并。例如，可以在不分离具有式rac-10的化合物的情况下由具有式rac-8的化合物制备化合物rac-2。在其他实施例中，如果在S-5的酸化后从水相中用甲苯萃取化合物S-2，则可以将其不经分离就用氯化剂处理以制备化合物S-6。在其他实施例中，可以在不分离化合物S-6的情况下进行化合物S-2至化合物S-1的转化。在其他实施例中，可以在不分离化合物S-2或S-6的情况下将化合物S-5转化为化合物S-1。
应认识到，以上对于制备具有式1-11的化合物所述的一些试剂和反应条件可能不与中间体中存在的某些官能团相容。在这些情况下，将保护/去保护序列或官能团相互转化结合到合成中将有助于获得所期望的产物。保护基团的使用和选择对于化学合成领域的技术人员来说将是显而易见的(参见，例如Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团],第2版；Wiley[威利出版社]:纽约,1991)。本领域技术人员将认识到，在一些情况下，在如在任何单独方案中描绘的引入给定试剂后，可能有必要进行没有详细描述的另外常规合成步骤以完成具有式1-11的化合物的合成。本领域技术人员还将认识到，可能有必要以与制备具有式1-11的化合物所呈现的具体顺序所暗含的不同的顺序来进行以上方案中示出的步骤的组合。本领域技术人员还将认识到，本文所述的具有式1-11的化合物和中间体可经受各种亲电反应、亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应和还原反应以添加取代基或改性现有的取代基。
无需进一步详细阐述，据信本领域技术人员使用先前描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下实例应被解释为仅是说明性的，并且无论如何不以任何方式限制本披露。以下实例中的步骤示出了在整体合成转化中每个步骤的程序，并且用于每个步骤的起始材料并不必须由其程序描述于其他实例或步骤中的具体制备试验来制备。百分比是按重量计。缩写“h”代表“小时(hour)”或“小时(hours)”。缩写“GCA”代表“气相色谱分析”。
合成实例1
步骤1：2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺(CAS 1409308-40-2)的制备
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计袋的两升圆底烧瓶中装入N,N-二甲基甲酰胺(535g)、(R)-1-苯基乙胺(122.20g，1mol)和碳酸钾(202g，1.43mol)。向该混合物中，在28℃下缓慢添加2,4-二氯苄基氯(188g，0.9557mol)。将所得浆料加热至45℃-46℃并在该温度下保持7h。将反应物质冷却至27℃-28℃并将固体通过过滤除去并且用N,N-二甲基甲酰胺(2×105g)洗涤。在减压下通过蒸馏从滤液中除去N,N-二甲基甲酰胺。向残余物中添加庚烷(200g)并通过过滤除去固体。从滤液中除去庚烷提供268.9g标题化合物。通过GCA的纯度是95.9％并且产率是92.0％。
合成实例2
外消旋的2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸的拆分
步骤1：2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺和(S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸的盐的制备。
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计袋的五升圆底烧瓶中装入固体外消旋的2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸(269.5g，1.0mol)和庚烷(2000g)。将所得混合物加热至40℃直至获得澄清溶液。将溶液冷却至27℃。向该溶液中，在约27℃至30℃下在30分钟内缓慢添加2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺(合成实例1的标题化合物，280.18g，1.0mol)在庚烷(500g)中的溶液。继续搅拌1h。将所得浆料加热至65℃以提供澄清溶液。将溶液冷却至50℃并搅拌0.5h。将所得浆料冷却至约30℃并过滤。将滤饼用庚烷(2×400g)洗涤。获得呈灰白色固体的标题非对映异构体盐(245.5g)，产率为45％。该盐在没有进一步纯化下用于下一步骤。
步骤2：(S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸的制备。
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计袋的两升圆底烧瓶中装入合成实例2步骤1的标题盐(245.5g，0.45mol)。在约25℃至30℃下缓慢添加10％NaOH水溶液(480g，1.2mol)。反应物质的pH保持在11至12℃。添加甲苯(800g)并将所得混合物在40℃下搅拌0.5h。分离各相并用甲苯萃取水层。在约25℃下用盐酸(34％，140.0g，1.4mol)酸化水层。添加甲苯并将所得混合物搅拌0.5h。将有机层分离并浓缩至干燥以提供呈灰白色固体的标题化合物(124g)，其中通过GCA的纯度为98.1％并且产率基于外消旋酸为45.1％；R:S比率为2:98；ee为96％)。
合成实例3
非外消旋的2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸的外消旋化
步骤1：非外消旋的2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酰氯的制备。
根据合成实例2步骤2的程序处理从根据合成实例2步骤1的固体产物的过滤获得的合并的母液和洗涤物，以回收79％(S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸和21％(R)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸的非外消旋混合物(58％ee)。
向配备有搅拌器、冷凝器、温度计袋和气体洗涤器的一升圆底烧瓶中装入非外消旋的2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸(273.35g，1mol)。在26℃-30℃下在1h内添加亚硫酰氯(240.80g，2.0mol)。将混合物加热至70℃并在该温度下保持2h。排出的气体被洗涤到水中，然后被稀NaOH水溶液洗涤器洗涤。通过GC监测反应的完成。在减压下通过蒸馏除去过量的亚硫酰氯。获得呈油状残余物的标题化合物(278.0g)(R:S比率为71:29)，并且在没有纯化下将其用于下一步骤。
步骤2：外消旋的2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸的制备。
向配备有搅拌器、冷凝器和温度计袋的三升圆底烧瓶中装入合成实例3步骤1的标题化合物(287.50g，1mol)和甲苯(1200g)，然后冷却至0℃-3℃。添加三乙胺(204.50g，2mol)以获得浆料。将反应混合物在28℃下保持7h。GC监测显示R:S比率为50.5:49.5。使反应物质通过在70℃下搅拌3h经受用氢氧化钠水溶液(10％溶液)(802.4g，2.06mol)进行的水解。用甲苯(600g)萃取反应产物。水层使用盐酸酸化并且然后用甲苯萃取两次(1500g，然后500g)。合并的有机层用水(500g)洗涤并浓缩以获得238g标题化合物(通过GC分析的纯度：97.42％，产率：81.5％，通过GCA的手性比率是R:S比率为51:49)。
合成实例4
(S)-N-苄基-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-丁酰胺的制备
步骤1：(S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酰氯的制备。
向反应器搅拌器、冷凝器和温度计袋中装入(S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酸(约385mmol)，即来自合成实例2步骤2的标题材料，并添加二氯甲烷(177g)。连接碱洗涤器并添加吡啶(0.9g，11mmol)。在约10分钟内添加亚硫酰氯(52.1g，438mmol)，产生白色烟雾。将反应器夹套调节至约50℃-55℃，使得反应物质在约40℃下回流。二氧化硫和氯化氢废气通过碱洗涤器排出。继续回流约3至5h，直到通过试样的GC分析，起始酸的量小于约0.5％。反应器中的压力降低到约110毫巴，并通过蒸馏除去挥发物。将压力调节到10毫巴以确保完全除去所有挥发物。使反应器在氮气下达到环境温度和压力，并且反应器配备有装满氯化钙的干燥管以提供标题化合物。粗材料直接用于下一步骤。
步骤2：(S)-N-苄基-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-丁酰胺的制备
向含有(S)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)丁酰氯(约385mmol)，即来自合成实例4步骤1的标题材料的反应器中添加二氯甲烷(177g)。将溶液装入配备有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗的夹套反应器中，并将反应混合物冷却至约5℃。通过滴液漏斗在约1h的时间段内添加苄胺(43.2g，438mmol)和三乙胺(44.3，438mmol)的混合物，同时保持温度低于10℃。添加过程中的反应是高度放热的。添加完成后，将反应混合物搅拌约30分钟，直到通过试样的GC分析，起始酰氯的量小于约0.5％。将温度调节到约5℃并添加水(131.8)。10分钟后，分离各相并除去水层。挥发物(主要是二氯甲烷)通过将压力降低至约100毫巴并且然后将反应物质温度逐渐增加至70℃以保持反应混合物熔融来去除。添加异丙醇(200g)并将所得混合物冷却至约40℃并搅拌约15分钟。添加水(90.1g)以提供相当于在7:3的异丙醇:水混合物中的标题化合物的溶液(约30％w/w)的混合物。将溶液用来自先前运行的(S)-N-苄基-2-(4-氟-3-三氟甲基苯氧基)-丁酰胺(2g，2％种晶量)种晶并且然后使用以下冷却模式冷却
Figure BDA0003792581250000401
将所得浆料在5℃下过滤并且冷滤液用于洗涤反应器和滤饼。滤饼不再进行洗涤以避免再溶解产物。滤饼在过滤器上在抽吸下干燥并进一步空气干燥以提供纯度为约95％的标题化合物。

Claims (31)

1.一种用于由化合物S-2制备化合物S-1的方法
Figure FDA0003792581240000011
其中化合物S-2是通过以下方式制备的：将化合物rac-2
Figure FDA0003792581240000012
用具有式3的化合物处理
Figure FDA0003792581240000013
其中
每个R1独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多三个R3取代的萘环；
每个R2和每个R3独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
每个R4独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R5取代的苯基；
每个R5独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3；
以提供具有式4的R,S-盐
Figure FDA0003792581240000021
其中R1、R4、m和n是如以上所定义的；
选择性地分离该具有式4的R,S-盐；
将该具有式4的R,S-盐用钠碱处理以提供羧酸盐S-5
Figure FDA0003792581240000022
以及
将羧酸盐S-5用酸处理。
2.如权利要求1所述的方法，其中，
m是1或2；
n是0；并且
每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多两个R3取代的萘环。
3.如权利要求2所述的方法，其中，每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
4.如权利要求1所述的方法，其中，该具有式3的化合物选自由以下组成的组：
(αR)-α-甲基-N-(苯基甲基)-苯甲胺，
N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-萘甲胺，
2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
3,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,6-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,4,6-三甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
4-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，以及
2-甲基-3-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺。
5.如权利要求1所述的方法，其进一步包括
将化合物S-2用氯化剂处理以制备化合物S-6
Figure FDA0003792581240000031
以及
将化合物S-6用化合物7处理
Figure FDA0003792581240000041
以制备化合物S-1。
6.如权利要求1所述的方法，其中，化合物rac-2是通过以下方式制备的：将具有式rac-8的化合物
Figure FDA0003792581240000042
其中R9是C1-C6烷基；
在碱的存在下用化合物9处理
Figure FDA0003792581240000043
以提供具有式rac-10的化合物
Figure FDA0003792581240000044
其中R9是C1-C6烷基；以及
水解该具有式rac-10的化合物。
7.一种用于制备化合物S-1的方法
Figure FDA0003792581240000051
该方法包括：
将化合物rac-2
Figure FDA0003792581240000052
用具有式3的化合物处理
Figure FDA0003792581240000053
其中
每个R1独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多三个R3取代的萘环；
每个R2和每个R3独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
每个R4独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R5取代的苯基；
每个R5独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3；
以提供具有式4的R,S-盐
Figure FDA0003792581240000061
其中R1、R2、R3、R4、m和n是如以上所定义的；
选择性地分离该具有式4的R,S-盐；
将该具有式4的R,S-盐用钠碱处理以提供羧酸盐S-5
Figure FDA0003792581240000062
将该羧酸盐S-5用酸处理以制备化合物S-2
Figure FDA0003792581240000063
以及
将化合物S-2转化为化合物S-1。
8.如权利要求7所述的方法，其中，
m是1或2；
n是0；并且
每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多两个R3取代的萘环。
9.如权利要求8所述的方法，其中，每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
10.如权利要求8所述的方法，其中，该具有式3的化合物选自由以下组成的组：
(αR)-α-甲基-N-(苯基甲基)-苯甲胺，
N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-萘甲胺，
2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
3,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,6-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,4,6-三甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
4-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，以及
2-甲基-3-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺。
11.如权利要求8所述的方法，其中，将化合物S-2转化为化合物S-1包括将化合物S-2用氯化剂处理以制备化合物S-6
Figure FDA0003792581240000071
以及
将化合物S-6用化合物7处理
Figure FDA0003792581240000081
12.如权利要求8所述的方法，其中，化合物rac-2是通过以下方式制备的：将具有式rac-8的化合物
Figure FDA0003792581240000082
其中R9是C1-C6烷基；
在碱的存在下用化合物9处理
Figure FDA0003792581240000083
以提供具有式rac-10的化合物
Figure FDA0003792581240000084
其中R9是C1-C6烷基；以及
水解该具有式rac-10的化合物。
13.一种用于制备具有式S-A2的化合物的方法
Figure FDA0003792581240000091
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3；
该方法包括：
将具有式rac-A2的化合物
Figure FDA0003792581240000092
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3；
用具有式3的化合物处理
Figure FDA0003792581240000093
其中
每个R1独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多三个R3取代的萘环；
每个R2和每个R3独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
每个R4独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R5取代的苯基；
每个R5独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3；
以提供具有式A4的R,S-盐
Figure FDA0003792581240000101
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、i、m和n是如以上所定义的；
选择性地分离该具有式A4的R,S-盐；
将该具有式A4的R,S-盐用钠碱处理以提供羧酸盐S-A5
Figure FDA0003792581240000111
其中R6、R7和i是如以上所定义的；以及
将该羧酸盐S-A5用酸处理。
14.如权利要求13所述的方法，其中，
m是1或2；
n是0；并且
每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多两个R3取代的萘环。
15.如权利要求14所述的方法，其中，每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
16.如权利要求13所述的方法，其中，该具有式3的化合物选自由以下组成的组：
(αR)-α-甲基-N-(苯基甲基)-苯甲胺，
N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-萘甲胺，
2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
3,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,6-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,4,6-三甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
4-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，以及
2-甲基-3-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺。
17.如权利要求13所述的方法，其中，
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；
R7是C1-C6烷基；并且
i是0、1或2。
18.如权利要求17所述的方法，其中，
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；并且
R7是C1-C2烷基。
19.如权利要求18所述的方法，其中，i是2；一个R6是3-CF3，第二个R6是4-F；并且R7是乙基。
20.一种用于使具有式scal-A2的对映异构体地富集的化合物外消旋的方法
Figure FDA0003792581240000121
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3；
该方法包括
将具有式scal-A2的对映异构体地富集的化合物用氯化剂处理以提供具有式scal-A12的化合物；
Figure FDA0003792581240000131
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3；
将该具有式scal-A12的化合物用叔胺处理以提供具有式rac-A12的化合物
Figure FDA0003792581240000132
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3；
以及水解该具有式rac-A12的化合物以提供具有式rac-A2的化合物
Figure FDA0003792581240000133
其中
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；并且
i是0、1、2或3。
21.如权利要求20所述的方法，其中，
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；
R7是C1-C6烷基；并且
i是0、1或2。
22.如权利要求21所述的方法，其中，
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；并且
R7是C1-C2烷基。
23.如权利要求22所述的方法，其中，i是2；一个R6是3-CF3，第二个R6是4-F；并且R7是乙基。
24.一种具有式A4的R,S-盐
Figure FDA0003792581240000141
其中
每个R1独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R2取代的苯基；或者
两个相邻的R1取代基与它们所附接的苯基一起形成任选地被至多三个R3取代的萘环；
每个R2和每个R3独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
每个R4独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、或任选地被至多两个R5取代的苯基；
每个R5独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烯基或C1-C6卤代烷氧基；
每个R6独立地是卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烯基、C1-C4卤代烯基或C1-C4卤代烷氧基；
R7是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烯基或C1-C6卤代烯基；
i是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1、2或3。
25.如权利要求24所述的R,S-盐，其中，每个R1独立地是卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
26.如权利要求24所述的R,S-盐，其是选自由以下组成的组的胺的盐：
(αR)-α-甲基-N-(苯基甲基)-苯甲胺，
N-[(1R)-1-苯基乙基]-1-萘甲胺，
2,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
3,4-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,6-二氯-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
2,4,6-三甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，
4-硝基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺，以及
2-甲基-3-苯基-N-[(1R)-1-苯基乙基]-苯甲胺。
27.如权利要求24所述的R,S-盐，其中，m是2并且这些R1取代基在2位和4位上是氯；并且n是0。
28.如权利要求24所述的R,S-盐，其中，
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷基；并且
R7是C1-C6烷基。
29.如权利要求24所述的R,S-盐，其中，
每个R6独立地是卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；并且
R7是C1-C2烷基。
30.如权利要求24所述的R,S-盐，其中，i是2；一个R6是3-CF3，第二个R6是4-F并且R7是乙基。
31.如权利要求24所述的R,S-盐，其中，
m是2并且这些R1取代基在2位和4位上是氯；
n是0；
i是2；
一个R6是3-CF3并且第二个R6是4-F；并且
R7是乙基。
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