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CN115025295B - 一种具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜及其制备方法 - Google Patents

一种具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜及其制备方法 Download PDF

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CN115025295B CN202210592402.XA CN202210592402A CN115025295B CN 115025295 B CN115025295 B CN 115025295B CN 202210592402 A CN202210592402 A CN 202210592402A CN 115025295 B CN115025295 B CN 115025295B
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Abstract

本发明提供了一种具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜及其制备方法，涉及医用材料技术领域。本发明的覆膜内层材料为壳聚糖，采用电化学法快速制备具有足够机械强度和长期抗菌效果的覆膜内层。本发明的覆膜中间层材料为丝素蛋白，采用静电纺丝制备具有pH响应抗菌特性的覆膜中间层，可以在动脉瘤病变部位出现细菌所形成酸性环境时响应，快速释放银纳米粒子抗菌。本发明的覆膜外层材料为疏水性材料PCL与亲水性材料PVA，采用同轴静电纺丝制备具有抗菌促凝效果的覆膜外层，有利于药物的控制释放；凝血酶可以使动脉瘤腔内快速凝血，阻止血液继续流入导致动脉瘤扩大，且可以防止支架发生位移。

Description

一种具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，尤其涉及一种具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜及其制备方法。
背景技术
动脉瘤是由于动脉壁的病变或损伤，形成动脉壁局限性或弥漫性扩张或膨出的表现。动脉瘤犹如一颗“不定时炸弹”，一旦瘤体破裂出血，可能致残或死亡。手术是处理动脉瘤最为有效的方法，医生根据动脉瘤的部位、大小、范围等具体条件选择不同的手术方式。目前手术治疗方式有血管移植术、动脉瘤腔内修补术、动脉瘤包囊术、动脉瘤介入术等。动脉瘤介入术是目前主流的微创治疗方法，此疗法创伤小，病人容易接受。该法在X线监视下，在诊断性血管造影的基础上介入栓塞或覆膜支架治疗动脉瘤。
目前动脉瘤介入覆膜支架手术植入覆膜支架后，血流仍会从支架与血管壁之间的间隙继续流入动脉瘤腔内，造成动脉瘤瘤壁的损伤，同时血流的冲刷可能造成覆膜支架发生位移。此外，细菌感染不仅是诱发动脉瘤的原因之一，也会造成动脉瘤感染恶化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜及其制备方法，将本发明的覆膜用于血管支架后，能防止动脉瘤继续扩大，保持血液正常流动；防止覆膜支架发生位移；细菌感染时迅速抗菌；具有长期抗菌效果。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜，为管状结构，由内向外，包括依次层叠的长期抗菌薄膜、pH响应薄膜和抗菌促凝薄膜；
所述长期抗菌薄膜由负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶形成；
所述pH响应薄膜由丝素蛋白和银纳米粒子组成；
所述抗菌促凝薄膜由同轴电纺丝组成；所述同轴电纺丝芯层由聚乙烯醇和银纳米粒子组成，所述同轴电纺丝壳层由聚己内酯和凝血酶组成。
优选的，所述长期抗菌薄膜的厚度为0.10～0.25mm。
优选的，所述pH响应薄膜的厚度为50～150μm；所述pH响应薄膜中丝素蛋白和银纳米粒子的质量比为(100～225)：1。
优选的，所述抗菌促凝薄膜的厚度为50～150μm；所述同轴电纺丝壳层中聚己内酯和凝血酶的质量比为(1000～1500)：(2～6)；所述同轴电纺丝芯层中聚乙烯醇和银纳米粒子的质量比为(100～180)：1。
本发明提供了上述方案所述血管支架覆膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)以壳聚糖和硝酸银的混合溶液作为电解液，通过三电极电化学工作站在圆柱工作电极上沉积负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶，形成长期抗菌薄膜；
(2)以丝素蛋白与银纳米粒子的混合溶液作为电纺液，通过静电纺丝在所述长期抗菌薄膜上电纺周向排列纤维，形成pH响应薄膜；
(3)以聚己内酯和凝血酶的混合溶液作为壳层电纺液，以聚乙烯醇和银纳米粒子的混合溶液作为芯层电纺液，通过同轴静电纺丝在所述pH响应薄膜上电纺周向排列纤维，形成抗菌促凝薄膜，得到血管支架覆膜。
优选的，步骤(1)中，所述电解液的制备方法包括：将壳聚糖溶解在乙酸水溶液中，得到壳聚糖溶液；将所述壳聚糖溶液与AgNO3溶液混合，调节所得混合溶液的pH值至5.0～5.5，得到电解液；所述壳聚糖溶液的质量浓度为1～3％；所述AgNO3溶液的浓度为0.1mol/L；所述壳聚糖溶液和AgNO3溶液的体积比为(15～20)：1。
优选的，步骤(1)中，所述沉积负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶的条件包括：恒定电流密度为1.5～2.5A/m2，施加时间为250～300s。
优选的，步骤(2)中，所述电纺液的制备方法包括：将丝素蛋白溶于六氟异丙醇中，得到丝素蛋白溶液；将所述丝素蛋白溶液与银纳米粒子的分散液混合，得到电纺液；
所述丝素蛋白溶液的质量浓度为10～15％；所述银纳米粒子的分散液的质量浓度为1％；所述丝素蛋白溶液和银纳米粒子的分散液的体积比为(10～15)：1。
优选的，步骤(3)中，所述壳层电纺液的制备包括：将聚己内酯溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶液中，得到聚己内酯溶液；将所述聚己内酯溶液与凝血酶溶液混合，得到壳层电纺液；
所述二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶液中二氯甲烷和二甲基甲酰胺的体积比为4:1；所述聚己内酯溶液的质量浓度为10～15％；所述凝血酶溶液的浓度为2～6mg/mL；所述聚己内酯溶液与凝血酶溶液的体积比为10:1。
优选的，步骤(3)中，所述芯层电纺液的制备包括：将聚乙烯醇溶于水中，得到聚乙烯醇溶液；将所述聚乙烯醇溶液和银纳米粒子的分散液混合，得到芯层电纺液；
所述聚乙烯醇溶液的质量浓度为10～12％，所述银纳米粒子的分散液的质量浓度为1％；所述聚乙烯醇溶液和银纳米粒子的分散液的体积比为(10～15)：1。
本发明提供了一种具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜，为管状结构，由内向外，包括依次层叠的长期抗菌薄膜、pH响应薄膜和抗菌促凝薄膜；所述长期抗菌薄膜由负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶形成；所述pH响应薄膜由丝素蛋白和银纳米粒子组成；所述抗菌促凝薄膜由同轴电纺丝组成；所述同轴电纺丝芯层由聚乙烯醇和银纳米粒子组成，所述同轴电纺丝壳层由聚己内酯和凝血酶组成。
本发明的覆膜内层采用壳聚糖材料，此材料具有出色的生物相容性和足够的机械强度，同时具有一定的抗菌和促凝血作用，且能够与银离子螯合，提供覆膜内表面优异的抗菌效果。本发明的覆膜中间层采用丝素蛋白，此材料具有pH响应特性，可以在动脉瘤病变部位出现细菌所形成酸性环境时响应，快速释放银纳米粒子(AgNPs)抗菌。本发明的覆膜外层采用疏水性材料聚己内酯(PCL)与亲水性材料聚乙烯醇(PVA)，有利于药物的控制释放，PCL与PVA提供较高机械强度和生物相容性；凝血酶可以使动脉瘤腔内快速凝血，阻止血液继续流入导致动脉瘤扩大，且可以防止支架发生位移。
本发明的覆膜可实现长期抗菌效果，覆膜的三层均负载具有抗菌性能的AgNPs，逐层释放，极大地延长抗菌时效，且中间层pH响应薄膜实现AgNPs的智能释放。
本发明提供了上述方案所述血管支架覆膜的制备方法，采用复合工艺，覆膜内层采用电化学沉积法，其成型速度快、可控性强、成型质密，可以缩短生产周期、控制成型厚度、提高机械强度；中间层采用静电纺丝技术，可以很好得固定AgNPs，便于实现Ag+的长期、可控释放；覆膜外层采用同轴静电纺丝，可以实现凝血酶与AgNPs双药控制释放。
附图说明
图1为本发明在血管支架覆膜内层采用的电化学沉积设备结构示意图；
图2为本发明在血管支架覆膜中间层采用静电纺丝设备结构示意图；
图3为本发明在血管支架覆膜外层层采用同轴静电纺丝设备结构示意图；
图4为本发明制备具有促凝、长期抗菌效果的载药血管支架覆膜的流程示意图；
图5是本发明制备具有促凝、长期抗菌效果的载药血管支架覆膜的结构示意图。
具体实施方式
如图5所示，本发明提供了一种具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜，为管状结构，由内向外，包括依次层叠的长期抗菌薄膜、pH响应薄膜和抗菌促凝薄膜；
所述长期抗菌薄膜由负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶形成；
所述pH响应薄膜由丝素蛋白和银纳米粒子组成；
所述抗菌促凝薄膜由同轴电纺丝组成；所述同轴电纺丝芯层由聚乙烯醇和银纳米粒子组成，所述同轴电纺丝壳层由聚己内酯和凝血酶组成。
本发明提供的具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜包括最内层的长期抗菌薄膜。在本发明中，所述长期抗菌薄膜由负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶形成。在本发明中，所述长期抗菌薄膜的厚度优选为0.10～0.25mm，更优选为0.15～0.20mm；所述长期抗菌薄膜的长度优选为30～60mm，更优选为35～55mm。在本发明中，所述长期抗菌薄膜采用壳聚糖材料，此材料具有出色的生物相容性和足够的机械强度，同时具有一定的抗菌和促凝血作用，且能够与银离子螯合，提供覆膜内表面优异的抗菌效果。
本发明提供的具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜包括中间的pH响应薄膜。在本发明中，所述pH响应薄膜由丝素蛋白和银纳米粒子组成，所述丝素蛋白和银纳米粒子的质量比优选为(100～225)：1，更优选为(150～200)：1。在本发明中，所述pH响应薄膜的厚度优选为50～150μm，更优选为70～130μm；所述pH响应薄膜的长度优选与长期抗菌薄膜的长度相同。本发明的覆膜中间层采用丝素蛋白，此材料具有pH响应特性，可以在动脉瘤病变部位出现细菌所形成酸性环境时响应，快速释放银纳米粒子(AgNPs)抗菌。
本发明提供的具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜包括外层的抗菌促凝薄膜，所述抗菌促凝薄膜由同轴电纺丝组成；所述同轴电纺丝芯层由聚乙烯醇和银纳米粒子组成，所述同轴电纺丝壳层由聚己内酯和凝血酶组成。在本发明中，所述同轴电纺丝芯层中聚乙烯醇和银纳米粒子的质量比优选为(1000～1500)：(2～6)，更优选为(1000～1500)：(4～5)；所述同轴电纺丝壳层中聚己内酯和凝血酶的质量比优选为(100～180)：1，更优选为(120～160)：1。在本发明中，所述抗菌促凝薄膜的厚度优选为50～150μm，更优选为70～120μm；所述抗菌促凝薄膜的长度优选与长期抗菌薄膜的长度相同。本发明的覆膜外层采用疏水性材料聚己内酯(PCL)与亲水性材料聚乙烯醇(PVA)，有利于药物的控制释放，PCL与PVA提供较高机械强度和生物相容性；凝血酶可以使动脉瘤腔内快速凝血，阻止血液继续流入导致动脉瘤扩大，且可以防止支架发生位移。
在本发明中，所述血管支架覆膜为管状结构，本发明对所述管状结构的内径没有特殊要求，与血管支架的尺寸匹配即可。
本发明提供了上述方案所述血管支架覆膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)以壳聚糖和硝酸银的混合溶液作为电解液，通过三电极电化学工作站在圆柱工作电极上沉积负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶，形成长期抗菌薄膜；
(2)以丝素蛋白与银纳米粒子的混合溶液作为电纺液，通过静电纺丝在所述长期抗菌薄膜上电纺周向排列纤维，形成pH响应薄膜；
(3)以聚己内酯和凝血酶的混合溶液作为壳层电纺液，以聚乙烯醇和银纳米粒子的混合溶液作为芯层电纺液，通过同轴静电纺丝在所述pH响应薄膜上电纺周向排列纤维，形成抗菌促凝薄膜，得到血管支架覆膜。
本发明以壳聚糖和硝酸银的混合溶液作为电解液，通过三电极电化学工作站在圆柱工作电极上沉积负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶，形成长期抗菌薄膜。
在本发明中，所述电解液的制备方法优选包括：将壳聚糖溶解在乙酸水溶液中，得到壳聚糖溶液；将所述壳聚糖溶液与AgNO3溶液混合，调节所得混合溶液的pH值至5.0～5.5，得到电解液。在本发明中，所述乙酸水溶液的质量分数优选为2％；所述壳聚糖溶液的质量浓度优选为1～3％，更优选为1～2％；所述AgNO3溶液的浓度优选为0.1mol/L；所述壳聚糖溶液和AgNO3溶液的体积比优选为(15～20)：1。本发明优选采用浓度为1mol/L的NaOH溶液调节溶液的pH值至5.0～5.5。在本发明中，所述AgNO3溶液优选由AgNO3溶于水得到。在本发明中，所述壳聚糖的脱乙酰度优选>75％。
在本发明中，所述三电极电化学工作站优选以铂丝作为对电极，以可拆卸316L不锈钢圆柱作为工作电极。本发明对所述工作电极的尺寸没有特殊要求，根据血管支架覆膜的尺寸选择合适的工作电极尺寸。在本发明中，所述工作电极的长度优选与血管支架覆膜的长度相同；所述工作电极的直径优选血管支架覆膜的直径相同。在本发明中，所述沉积负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶的条件优选包括：恒定电流密度为1.5～2.5A/m2，施加时间为250～300s。本发明对所述通过三电极电化学工作站在圆柱工作电极上沉积负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶的过程没有特殊要求，采用本领域熟知的过程即可。如图1所示，在本发明的实施例中，分别用丙酮、乙醇和蒸馏水冲洗两电极，将两个电极浸入电解液中，施加恒定电流密度，沉积完成后拆下工作电极，用去离子水轻轻冲洗，得到长期抗菌薄膜，室温下储存以供下一步使用。
得到长期抗菌薄膜后，本发明以丝素蛋白与银纳米粒子的混合溶液作为电纺液，通过静电纺丝在所述长期抗菌薄膜上电纺周向排列纤维，形成pH响应薄膜。
在本发明中，所述电纺液的制备优选包括：将丝素蛋白溶于六氟异丙醇中，得到丝素蛋白溶液；将所述丝素蛋白溶液与银纳米粒子的分散液混合，得到电纺液。
在本发明中，所述丝素蛋白溶液的质量浓度优选为10～15％；所述银纳米粒子的分散液的质量浓度优选为1％；所述丝素蛋白溶液和银纳米粒子的分散液的体积比优选为(10～15)：1。在本发明中，所述银纳米粒子的分散液优选由银纳米粒子分散到水中得到。在本发明中，所述银纳米粒子的直径优选为15～25nm。在本发明中，所述丝素蛋白溶液与银纳米粒子的分散液混合优选在磁力搅拌条件下进行，所述磁力搅拌的时间优选为2h。
在本发明中，静电纺丝的条件优选包括：喷头规格为20～23G，高压电压为16～18kV，喷头到收集器的距离为10～15cm，纺丝液的流速为0.6～0.8mL/h，旋转接收平台转速为600～800r/min。
本发明优选将带有壳聚糖水凝胶的工作电极棒安装到静电纺丝辊筒平台上进行静电纺丝。
形成pH响应薄膜后，本发明以聚己内酯和凝血酶的混合溶液作为壳层电纺液，以聚乙烯醇和银纳米粒子的混合溶液作为芯层电纺液，通过同轴静电纺丝在所述pH响应薄膜上电纺周向排列纤维，形成抗菌促凝薄膜，得到血管支架覆膜。
在本发明中，所述壳层电纺液的制备优选包括：将聚己内酯溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶液中，得到聚己内酯溶液；将所述聚己内酯溶液与凝血酶溶液混合，得到壳层电纺液。
在本发明中，所述二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶液中二氯甲烷和二甲基甲酰胺的体积比优选为4:1；所述聚己内酯溶液的质量浓度优选为10～15％；所述凝血酶溶液的浓度为2～6mg/mL，所述凝血酶溶液的溶剂优选为生理盐水；所述聚己内酯溶液与凝血酶溶液的体积比为10:1。在本发明中，所述聚己内酯溶液与凝血酶溶液混合优选在磁力搅拌条件下进行，所述磁力搅拌的时间优选为2h。
在本发明中，所述芯层电纺液的制备优选包括：将聚乙烯醇溶于水中，得到聚乙烯醇溶液；将所述聚乙烯醇溶液和银纳米粒子的分散液混合，得到芯层电纺液。
在本发明中，所述聚乙烯醇溶液的质量浓度优选为10～12％，所述聚乙烯醇优选在加热和搅拌条件下溶于水中，所述加热的温度优选为80℃，所述加热和搅拌的时间优选为4h。在本发明中，所述银纳米粒子的分散液的质量浓度优选为1％；所述聚乙烯醇溶液和银纳米粒子的分散液的体积比为(10～15)：1。在本发明中，所述银纳米粒子的分散液同制备长期抗菌薄膜时用到的银纳米粒子分散液，这里不再赘述。
在本发明中，所述同轴静电纺丝的条件包括：同轴喷头规格为17/22G，高压电压为20～22kV，喷头到收集器的距离为12～15cm，芯层纺丝液的挤出速度为0.4～0.6mL/h，壳层纺丝液挤出速度为0.8～1.2mL/h，旋转接收平台转速为600～800r/min。
完成同轴静电纺丝后，本发明优选将工作电极棒取出，放入鼓风干燥箱37℃烘烤2h，等待溶剂挥发，从工作电极棒上完整剥落，得到血管支架覆膜。
本发明采用复合工艺，覆膜内层采用电化学沉积法，其成型速度快、可控性强、成型质密，可以缩短生产周期、控制成型厚度、提高机械强度；中间层采用静电纺丝技术，可以很好得固定AgNPs，便于实现Ag+的长期、可控释放；覆膜外层采用同轴静电纺丝，可以实现凝血酶与AgNPs双药控制释放。
下面结合实施例对本发明提供的具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
a.取10g壳聚糖(脱乙酰度>75％)溶于500mL质量分数为2％的乙酸水溶液中，用锡箔纸封住烧杯，常温下磁力搅拌12h，然后加入20mL 0.1mol/L的AgNO3溶液磁力搅拌1h,使用去离子水将溶液定容至1000mL，使用NaOH(1M)将溶液pH值调节至5.0，得到壳聚糖电解液。铂丝作为对电极，可拆卸的直径为2.5cm长为6cm的316L不锈钢圆柱作为工作电极，如图1所示。分别用丙酮、乙醇和蒸馏水冲洗两电极，将两个电极浸入壳聚糖电解液中，施加恒定电流密度为2.5A/m2，施加时间为300s，得到厚度为0.25mm的长期抗菌薄膜。沉积完成后拆下工作电极，用去离子水轻轻冲洗，室温下储存以供进一步使用。
b.称取0.5g丝素蛋白粉末溶于5mL六氟异丙醇中，用锡箔纸盖住烧杯,常温下磁力搅拌6h，向丝素蛋白溶液中加入0.5mL的质量浓度为1％的银纳米粒子分散液(银纳米粒子的直径为20nm)，常温下用磁力搅拌器高速搅拌2h，获得分散均匀的电纺液。将电纺液倒入5mL的医用注射器，并安装21G喷头备用。
c.将带有壳聚糖水凝胶的工作电极棒安装到静电纺丝辊筒平台上，如图2所示。在壳聚糖水凝胶上电纺一层周向排列的丝素蛋白层，厚度为100μm，其中具体的电纺条件为：电压为16kv，注射速度为0.6mL/h，电极棒的转速控制在800r/min，针头到电极棒之间的距离为12cm，控制接收棒接收电纺丝在轴上的接收范围长度为6cm，得到pH响应薄膜。
d.称取0.5g的PCL固体颗粒，将其加入到4mL的二氯甲烷和1mL的二甲基甲酰胺的混合溶液中，用锡箔纸盖住烧杯，防止挥发，常温下磁力搅拌2h，再向溶液中加入0.5mL的4mg/mL凝血酶溶液，常温下用磁力搅拌器搅拌1h以获得均匀的壳层电纺液，再将电纺液倒入5mL的医用注射器，连接在同轴电纺丝喷头的壳层通道。称取0.5gPVA固体颗粒，加入5mL的蒸馏水，在80℃磁力搅拌4h，向PVA溶液中加入0.5mL的质量浓度1％的银纳米粒子的分散液(银纳米粒子的直径为20nm)，常温下用磁力搅拌器高速搅拌2h，获得均匀的芯层电纺液，再将电纺液倒入5mL的医用注射器，通过塑料细管连接在同轴电纺丝喷头的芯层通道。
e.以c中工作电极棒为接收平台，如图3所示。在壳聚糖/丝素蛋白双层覆膜上电纺一层周向排列、具有核壳纤维结构的纤维膜，厚度为100μm，其中具体的电纺条件为：同轴喷头规格17/22G，高压电压20kV，喷头到收集器的距离15cm，芯层纺丝液的挤出速度0.5mL/h，壳层纺丝液挤出速度1.2mL/h，旋转接受平台转速600r/min，控制接收棒接收电纺丝在轴上的接收范围长度为6cm。
f.将e中工作电极棒取出，放入鼓风干燥箱37℃烘烤2h，等待溶剂挥发，将其从工作电极棒完整剥落，得到直径2.5cm长6cm厚度为0.45mm的血管支架覆膜。
实施例2
a.本步骤与实施例1相同。
b.称取0.75g丝素蛋白粉末溶于5mL六氟异丙醇中，用锡箔纸盖住烧杯防止溶剂挥发,常温下磁力搅拌6h，向丝素蛋白溶液中加入0.5mL质量浓度1％的银纳米粒子的分散液(直径20nm)，常温下用磁力搅拌器高速搅拌2h，获得分散均匀的电纺液。将电纺液倒入5mL的医用注射器，并安装22G喷头备用。
c.将带有壳聚糖水凝胶的工作电极棒安装到静电纺丝辊筒平台上，在壳聚糖水凝胶上电纺一层周向排列的丝素蛋白层，厚度为150μm，其中具体的电纺条件为：电压为18kv，注射速度为0.8mL/h，电极棒的转速控制在800r/min，针头到电极棒之间的距离为15cm，控制接收棒接收电纺丝在轴上的接收范围长度为6cm。
d.本步骤与实施例1相同。
e.以c中工作电极棒为接收平台，在壳聚糖/丝素蛋白双层覆膜上电纺一层周向排列、具有核壳纤维结构的纤维膜，厚度为150μm，其中具体的电纺条件为：同轴喷头规格17/22G，高压电压20kV，喷头到收集器的距离15cm，芯层纺丝液的挤出速度0.6mL/h，壳层纺丝液挤出速度1.0mL/h，旋转接受平台转速600r/min，控制接收棒接收电纺丝在轴上的接收范围长度为6cm。
f.将e中工作电极棒取出，放入鼓风干燥箱37℃烘烤2h，等待溶剂挥发，将其从工作电极棒完整剥落，得到适用于直径2.5cm长6cm血管支架、厚度为0.55mm的覆膜。
实施例3
a.取2g壳聚糖(脱乙酰度>75％)溶于200mL质量分数为2％的乙酸水溶液中，用保鲜膜封住烧杯，常温下磁力搅拌10h，然后加入5mL 0.1mol/L的AgNO3溶液磁力搅拌1h，使用NaOH(1M)将溶液pH值调节至5.0，得到壳聚糖电解液。铂丝作为对电极，可拆卸的直径为6mm长为30mm的的316L不锈钢板作为工作电极，分别用丙酮、乙醇和蒸馏水冲洗两电极。将两个电极浸入壳聚糖电解液中，施加恒定电流密度为1.5A/m2，施加时间为250s，得到厚度为0.10mm的壳聚糖膜。沉积完成后拆下工作电极，用去离子水轻轻冲洗，室温下储存以供进一步使用。
b.本步骤与实施例1相同
c.将带有壳聚糖水凝胶的工作电极棒安装到静电纺丝辊筒平台上，在壳聚糖水凝胶上电纺一层周向排列的丝素蛋白层，厚度为50μm，其中具体的电纺条件为：电压为16kv，注射速度为0.6mL/h，针头到电极棒之间的距离为10cm，电极棒的转速控制在800r/min，控制接收棒接收电纺丝在轴上的接收范围长度为3cm。
d.称取0.75g的PCL固体颗粒，将其加入到4mL的二氯甲烷和1mL的二甲基甲酰胺的混合溶液中，用锡箔纸盖住烧杯，防止挥发，常温下磁力搅拌2h，再向溶液中加入0.5mL的2mg/mL凝血酶溶液，常温下用磁力搅拌器搅拌1h以获得均匀的壳层电纺液，再将电纺液倒入5mL的医用注射器，连接在同轴电纺丝喷头的壳层通道。称取0.75gPVA固体颗粒，加入5mL的蒸馏水，在80℃磁力搅拌4h，向PVA溶液中加入0.5mL的1％银纳米粒子的分散液(直径20nm)，常温下用磁力搅拌器高速搅拌2h，获得均匀的芯层电纺液，再将电纺液倒入5mL的医用注射器，通过塑料细管连接在连接在同轴电纺丝喷头的芯层通道。
e.以c中工作电极棒为接收平台，在壳聚糖/丝素蛋白双层覆膜上电纺一层周向排列、具有核壳纤维结构的纤维膜，厚度为50μm，其中具体的电纺条件为：同轴喷头规格17/22G，高压电压20kV，喷头到收集器的距离10cm，芯层纺丝液的挤出速度0.4mL/h，壳层纺丝液挤出速度1.0mL/h，旋转接受平台转速600r/min，控制接收棒接收电纺丝在轴上的接收范围长度为3cm。
f.将e中工作电极棒取出，放入鼓风干燥箱37℃烘烤2h，等待溶剂挥发，将其从工作电极棒完整剥落，得到适用于直径6mm长3cm血管支架、厚度为0.55mm的覆膜。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有促凝、长期抗菌效果的血管支架覆膜，为管状结构，其特征在于，由内向外，包括依次层叠的长期抗菌薄膜、pH响应薄膜和抗菌促凝薄膜；
所述长期抗菌薄膜由负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶形成；
所述pH响应薄膜由丝素蛋白和银纳米粒子组成；
所述抗菌促凝薄膜由同轴电纺丝组成；所述同轴电纺丝芯层由聚乙烯醇和银纳米粒子组成，所述同轴电纺丝壳层由聚己内酯和凝血酶组成；
所述血管支架覆膜的制备方法包括以下步骤：
(1)以壳聚糖和硝酸银的混合溶液作为电解液，通过三电极电化学工作站在圆柱工作电极上沉积负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶，形成长期抗菌薄膜；
(2)以丝素蛋白与银纳米粒子的混合溶液作为电纺液，通过静电纺丝在所述长期抗菌薄膜上电纺周向排列纤维，形成pH响应薄膜；
(3)以聚己内酯和凝血酶的混合溶液作为壳层电纺液，以聚乙烯醇和银纳米粒子的混合溶液作为芯层电纺液，通过同轴静电纺丝在所述pH响应薄膜上电纺周向排列纤维，形成抗菌促凝薄膜，得到血管支架覆膜。
2.根据权利要求1所述的血管支架覆膜，其特征在于，所述长期抗菌薄膜的厚度为0.10～0.25mm。
3.根据权利要求1所述的血管支架覆膜，其特征在于，所述pH响应薄膜的厚度为50～150μm；所述pH响应薄膜中丝素蛋白和银纳米粒子的质量比为(100～225)：1。
4.根据权利要求1所述的血管支架覆膜，其特征在于，所述抗菌促凝薄膜的厚度为50～150μm；所述同轴电纺丝壳层中聚己内酯和凝血酶的质量比为(1000～1500)：(2～6)；所述同轴电纺丝芯层中聚乙烯醇和银纳米粒子的质量比为(100～180)：1。
5.权利要求1～4任一项所述血管支架覆膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以壳聚糖和硝酸银的混合溶液作为电解液，通过三电极电化学工作站在圆柱工作电极上沉积负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶，形成长期抗菌薄膜；
(2)以丝素蛋白与银纳米粒子的混合溶液作为电纺液，通过静电纺丝在所述长期抗菌薄膜上电纺周向排列纤维，形成pH响应薄膜；
(3)以聚己内酯和凝血酶的混合溶液作为壳层电纺液，以聚乙烯醇和银纳米粒子的混合溶液作为芯层电纺液，通过同轴静电纺丝在所述pH响应薄膜上电纺周向排列纤维，形成抗菌促凝薄膜，得到血管支架覆膜。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述电解液的制备方法包括：将壳聚糖溶解在乙酸水溶液中，得到壳聚糖溶液；将所述壳聚糖溶液与AgNO3溶液混合，调节所得混合溶液的pH值至5.0～5.5，得到电解液；所述壳聚糖溶液的质量浓度为1～3％；所述AgNO3溶液的浓度为0.1mol/L；所述壳聚糖溶液和AgNO3溶液的体积比为(15～20)：1。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述沉积负载银纳米粒子的壳聚糖水凝胶的条件包括：恒定电流密度为1.5～2.5A/m2，施加时间为250～300s。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述电纺液的制备方法包括：将丝素蛋白溶于六氟异丙醇中，得到丝素蛋白溶液；将所述丝素蛋白溶液与银纳米粒子的分散液混合，得到电纺液；
所述丝素蛋白溶液的质量浓度为10～15％；所述银纳米粒子的分散液的质量浓度为1％；所述丝素蛋白溶液和银纳米粒子的分散液的体积比为(10～15)：1。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述壳层电纺液的制备包括：将聚己内酯溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶液中，得到聚己内酯溶液；将所述聚己内酯溶液与凝血酶溶液混合，得到壳层电纺液；
所述二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合溶液中二氯甲烷和二甲基甲酰胺的体积比为4:1；所述聚己内酯溶液的质量浓度为10～15％；所述凝血酶溶液的浓度为2～6mg/mL；所述聚己内酯溶液与凝血酶溶液的体积比为10:1。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述芯层电纺液的制备包括：将聚乙烯醇溶于水中，得到聚乙烯醇溶液；将所述聚乙烯醇溶液和银纳米粒子的分散液混合，得到芯层电纺液；
所述聚乙烯醇溶液的质量浓度为10～12％，所述银纳米粒子的分散液的质量浓度为1％；所述聚乙烯醇溶液和银纳米粒子的分散液的体积比为(10～15)：1。
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