CN115010624B - 一种氘标记西布特罗的制备方法 - Google Patents
一种氘标记西布特罗的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明创造提供了一种氘标记西布特罗的制备方法，将2‑硝基‑5‑溴苯氰与烯基化试剂反应，得到2‑硝基‑5‑乙烯基苯甲腈，之后与环氧化试剂反应，得到2‑硝基‑5‑环氧乙烷‑2‑基苯甲腈，再与氘标记的叔丁胺反应，得到5‑(2‑(叔丁氨基‑D9)‑1‑羟基)‑2‑硝基苯甲腈，最后与还原剂反应得到所需产物。本发明创造所述的氘标记西布特罗的制备方法通过合成关键中间体2‑硝基‑5‑环氧乙烷‑2‑基苯甲腈，进而仅与等当量的氘代试剂发生开环反应就能高产率的合成目标化合物，原子经济性较好，合成工艺操作简便，重现性和稳定性较好，反应总收率达到了39.5％，生产成本较低可控，制得的产品化学纯度98.3％以上，同位素丰度99.9％，可作为食品质检领域的内标物，具有重要的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明创造属于食品检测技术领域，尤其是涉及一种氘标记西布特罗的制备方法。
背景技术
西布特罗在医学上广泛用于支气管痉挛、阻塞性肺炎、支气管哮喘的治疗等；在畜牧业中，可以作为饲料中“瘦肉精”添加剂，主要作用是降低酮体中的脂肪含量比，提升瘦肉产出率，然而长期使用后会残留动物组织，最终导致食用中毒。我国严格禁止将该类药物给动物使用，并要求动物性食品中不得检出。目前国内关于食品中对西布特罗残留的检测方法主要有高效液相色谱法、气质联用法、液质联用法、放射免疫法、酶联免疫吸附测定法等，但是这些方法存在前处理繁琐、基质效应影响大等问题，对测定结果影响较大。同位素稀释质谱法(Isotope Dilution Mass Spectrometry,IDMS)采用稳定性同位素标记化合物作为内标试剂，很好地结合了色谱的分离能力和质谱的定性能力，通过检测相应质量数的离子的比值与标准的比值比较可达到准确定量的目的，同时有效消除样品前处理过程中引起的基质效应和回收率差异，提高了检测准确度。因此该方法是一种准确度和精度高的分析方法。在国内，该方法所使用的同位素标记的西布特罗标准品完全依赖于进口产品，价格、货期等因素严重制约了IDMS技术在我国相关检测领域的应用。
对于天然丰度及稳定同位素标记的西布特罗的合成，国内外均有报道。文献(US4814350,1989)以对氨基苯乙酮为原料，经溴化、氰基化、溴代、胺化、还原共计5步反应。中国专利(CN106543012A)用1-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-溴乙醇与叔丁胺-D6在微波条件下发生取代反应生成西布特罗-D6。中国专利(CN104478740A)用1-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-溴乙酮与叔丁胺-D9、硼氢化钠一锅法生成西布特罗-D9。上述合成方法所用叔丁胺的量均较大，笔者重复上述方案实验，发现大量副产物生成，不适合放大生产。上述合成方法均涉及到合成过程中的中间体难分离纯化，胺化过程中副产物较多，合成步骤长，整体收率较低，合成成本高昂，不适应大批量制备等问题，均无法从根本上解决制约我国检测领域依赖进口产品的现状。因此合成西布特罗同位素标记化合物具有重要意义。
发明创造内容
有鉴于此，本发明创造旨在提出一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，收率高，可规模化生产的氘标记西布特罗的制备方法。
为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：
一种氘标记西布特罗的制备方法，包括以下步骤：
S1：将2-硝基-5-溴苯氰(结构式如式Ⅰ所示)、烯基化试剂与第一溶剂混合后，加入催化剂，加热至一定温度，持续搅拌至反应完全，得到2-硝基-5-乙烯基苯甲腈(结构式如式Ⅱ所示)；
S2：将2-硝基-5-乙烯基苯甲腈溶解于第二溶剂，加入环氧化试剂，室温下进行环氧化反应，得到2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈(结构式如式Ⅲ所示)；优选地，环氧化试剂是在冰浴下分批次加入的；
S3：将2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈、氘标记的叔丁胺、第三溶剂混合后，加热搅拌发生取代反应开环制得5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈(结构式如式Ⅳ所示)；
S4：将5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈、还原剂、第四溶剂混合后，加热搅拌发生还原反应，得到氘标记西布特罗(西布特罗-D9，其结构式如式Ⅴ所示)。
进一步地，步骤S1中2-硝基-5-溴苯氰、烯基化试剂、催化剂的投料比为1:1-3：0.02-0.1；优选地，反应温度为100℃。
进一步地，步骤S1中的烯基化试剂包括三丁基乙烯基锡、乙烯三氟硼酸钾中的一种，与2-硝基-5-溴苯氰发生stille偶联反应或suzuki偶联反应，得到2-硝基-5-乙烯基苯甲腈。
进一步地，步骤S1中的催化剂包括四三苯基膦钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双三苯基磷二氯化钯中的一种。
进一步地，所述第一溶剂包括1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃中的一种。
进一步地，步骤S2中2-硝基-5-乙烯基苯甲腈、环氧化试剂的投料比为1：1-2。
进一步地，所述环氧化试剂包括间氯过氧化苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧叔丁醇中的一种；优选地，所述第二溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷中的一种。
进一步地，步骤S3中2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈、氘标记的叔丁胺的投料比为1:1-3；优选地，反应温度为25-80℃；进一步优选地，所述第三溶剂包括乙腈、乙醇、四氢呋喃中的一种。
进一步地，步骤S4中5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈、还原剂的投料比为1:1-3；优选地，反应温度为50-80℃。
进一步地，所述还原剂包括硫代硫酸钠、硫化钠、保险粉、水合肼中的一种；优选地，所述第四溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇中的一种。
相对于现有技术，本发明创造所述的氘标记西布特罗的制备方法具有以下优势：
(1)本发明创造所述的氘标记西布特罗的制备方法通过合成关键中间体2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈，进而仅与等当量的氘代试剂发生开环反应就能高产率的合成目标化合物，原子经济性较好，合成工艺操作简便，重现性和稳定性较好，且以原料2-硝基-5-溴苯氰计，反应总收率达到了39.5％，生产成本较低可控，制得的稳定同位素标记产品化学纯度98.3％以上，同位素丰度99.9％，可作为食品质检领域的内标物，具有重要的实际应用价值；
(2)本发明创造所述的氘标记西布特罗的制备方法相较于现有技术中通过a-卤代酮与叔丁胺-D9发生取代反应的烷基化合成路线，有效避免了二烷基取代等副产物的生成，极大提高了标记合成步骤的实验性及产率，本发明中价格昂贵的标记叔丁胺的量所用较少，转化率较高，适应大批量制备；
(3)本发明创造所述的氘标记西布特罗的制备方法使用硝基取代的芳香底物，有效降低了烯键和环氧底物的反应活性，避免了大量副产物的生成，确保产物转化率的大幅度提升，2-硝基-5-溴苯氰及烯基化试剂廉价且易得，生产成本低。
附图说明
构成本发明创造的一部分的附图用来提供对本发明创造的进一步理解，本发明创造的示意性实施例及其说明用于解释本发明创造，并不构成对本发明创造的不当限定。在附图中：
图1为本发明创造实施例所述的氘标记西布特罗的制备方法的合成路线示意图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明创造中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明创造。
如图1所示，本发明中的氘标记西布特罗的制备方法，主要包括以下步骤：
S1：将2-硝基-5-溴苯氰(结构式如式Ⅰ所示)与烯基化试剂在催化剂作用下，反应得到2-硝基-5-乙烯基苯甲腈(结构式如式Ⅱ所示)；
S2：将2-硝基-5-乙烯基苯甲腈与环氧化试剂进行环氧化反应，得到2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈(结构式如式Ⅲ所示)；
S3：将2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈与氘标记的叔丁胺发生取代反应开环制得5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈(结构式如式Ⅳ所示)；
S4：将5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈与还原剂发生还原反应，得到氘标记西布特罗(西布特罗-D9，其结构式如式Ⅴ所示)。
2-硝基-5-乙烯基苯甲腈合成实施例1
将8.5g(37mmol)2-硝基-5-溴苯氰、19.7g(113mmol)三丁基乙烯基锡溶于1,4-二氧六环(90mL)中，加入2.0g(3mmol)双三苯基膦二氯化钯。氮气保护下，升温至100℃搅拌16h。反应结束后，将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到6.1g 2-硝基-5-乙烯基苯甲腈，产率93.8％。
2-硝基-5-乙烯基苯甲腈合成实施例2
将2.0g(9mmol)2-硝基-5-溴苯氰、2.8g(10mmol)三丁基乙烯基锡溶于1,4-二氧六环(90mL)中，加入0.4g(0.36mmol)四三苯基膦钯。氮气保护下，升温至100℃搅拌16h。反应结束后，将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到1.2g 2-硝基-5-乙烯基苯甲腈，产率80.0％。
2-硝基-5-乙烯基苯甲腈合成实施例3
将2.0g(9mmol)2-硝基-5-溴苯氰、2.8g(10mmol)三丁基乙烯基锡溶于1,4-二氧六环(90mL)中，加入0.4g(0.45mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯。氮气保护下，升温至100℃搅拌16h。反应结束后，将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到1.1g 2-硝基-5-乙烯基苯甲腈，产率73.3％。
2-硝基-5-乙烯基苯甲腈合成实施例4
将2.0g(9mmol)2-硝基-5-溴苯氰、1.5g(11mmol)乙烯三氟硼酸钾、3..1g(22mmol)碳酸钾溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)中，加入0.4g(0.55mmol)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。氮气保护下，升温至100℃搅拌16h。反应结束后，将反应液倒入到水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到1.3g 2-硝基-5-乙烯基苯甲腈，产率86.7％。
2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈合成实施例1
室温下，将5.3g(30mmol)2-硝基-5-乙烯基苯甲腈溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下分批次加入12.4g(61mmol)间氯过氧苯甲酸，加毕，室温反应16h。反应结束后，将反应液倒入到饱和亚硫酸钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到4.8g 2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈，产率82.9％。
2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈合成实施例2
室温下，将1.0g(6mmol)2-硝基-5-乙烯基苯甲腈溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下分批次加入1.1g(12mmol)双氧水，加毕，室温反应16h。反应结束后，将反应液倒入到饱和亚硫酸钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到0.5g 2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈，产率45.9％。
2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈合成实施例3
室温下，将1.0g(6mmol)2-硝基-5-乙烯基苯甲腈溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下分批次加入0.9g(12mmol)过氧乙酸，加毕，室温反应16h。反应结束后，将反应液倒入到饱和亚硫酸钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗品经Flash柱色谱纯化得到0.6g 2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈，产率54.5％。
5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈合成实施例1
室温下，将2.5g(13mmol)2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈和1.2g(14mmol)叔丁胺-D9溶于无水乙醇(30mL)中，搅拌均匀，升温至80℃，搅拌反应过夜。反应结束后，直接将反应液进行减压蒸馏除去溶剂，得到5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈粗品2.5g，产率69.8％。以叔丁胺-D9计，收率为62.8％，该产物不经纯化直接用于下一步。
5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈合成实施例2
室温下，将1.0g(5mmol)2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈和0.6g(7mmol)叔丁胺-D9溶于无水乙醇(10mL)中，搅拌均匀，升温至80℃，搅拌反应过夜。反应结束后，直接将反应液进行减压蒸馏除去溶剂，得到5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈粗品1.1g，产率76.9％。以叔丁胺-D9计，收率为27.6％，该产物不经纯化直接用于下一步。
西布特罗-D9合成实施例1
室温下，将2.5g(9mmol)5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈粗品和4.8g(27mmol)保险粉溶于乙醇(6mL)和水(3mL)中，升温至80℃，搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液倒入到水中，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂得到粗品。经反相制备色谱纯化得到1.6g产品，产率72.8％。经ESI-MS检测，同位素丰度100％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.32-7.23(m,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),5.91(s,2H),5.09(s,1H),4.34(t,J＝6.0Hz,1H),2.52(m,2H).。ESI-MS,m/z(％):243.1[M+H]+。
西布特罗-D9合成实施例2
室温下，将0.2g(0.7mmol)5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈粗品和0.2g雷尼镍溶于乙醇(5mL)和中，升温至80℃，搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液倒入到水中，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂得到粗品。经反相制备色谱纯化得到31mg产品，产率17.2％。
西布特罗-D9合成实施例3
室温下，将0.2g(0.7mmol)5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈粗品和0.2g(2.1mmol)硫化钠水合物溶于DMF(6mL)中，室温反应，搅拌过夜。反应结束后，将反应液倒入到水中，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂得到粗品。经反相制备色谱纯化得到50mg产品，产率27.8％。
Claims (16)
1.一种氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将2-硝基-5-溴苯氰、烯基化试剂与第一溶剂混合后，加入催化剂，加热搅拌至反应完全，得到2-硝基-5-乙烯基苯甲腈；
S2：将2-硝基-5-乙烯基苯甲腈溶解于第二溶剂，加入环氧化试剂，室温反应，得到2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈；
S3：将2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈、氘标记的叔丁胺、第三溶剂混合后，加热搅拌至反应完全，得到5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈；
S4：将5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈、还原剂、第四溶剂混合后，加热搅拌至反应完全，得到所需产物。
2.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S1中2-硝基-5-溴苯氰、烯基化试剂、催化剂的投料比为1:1-3：0.02-0.1。
3.根据权利要求2所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S1中反应温度为100℃。
4.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S1中的烯基化试剂选自三丁基乙烯基锡、乙烯三氟硼酸钾中的一种。
5.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S1中的催化剂选自四三苯基膦钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双三苯基磷二氯化钯中的一种。
6.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃中的一种。
7.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S2中2-硝基-5-乙烯基苯甲腈、环氧化试剂的投料比为1：1-2。
8.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：所述环氧化试剂选自间氯过氧化苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧叔丁醇中的一种。
9.根据权利要求8所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：所述第二溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷中的一种。
10.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S3中2-硝基-5-环氧乙烷-2-基苯甲腈、氘标记的叔丁胺的投料比为1:1-3。
11.根据权利要求10所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S3中反应温度为25-80℃。
12.根据权利要求10所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：所述第三溶剂选自乙腈、乙醇、四氢呋喃中的一种。
13.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S4中5-(2-(叔丁氨基-D9)-1-羟基)-2-硝基苯甲腈、还原剂的投料比为1:1-3。
14.根据权利要求13所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：步骤S4中反应温度为50-80℃。
15.根据权利要求1所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：所述还原剂选自硫代硫酸钠、硫化钠、保险粉、水合肼中的一种。
16.根据权利要求15所述的氘标记西布特罗的制备方法，其特征在于：所述第四溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种。
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Inventor after: Han Shilei Inventor after: Zhang Lei Inventor after: Ma Xiuting Inventor after: Xu Yin Inventor before: Zhang Lei Inventor before: Han Shilei Inventor before: Ma Xiuting Inventor before: Xu Yin |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
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