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CN114945572A - 用于治疗镰状血球贫血症及β-地中海型贫血的HBF药理诱导化合物 - Google Patents

用于治疗镰状血球贫血症及β-地中海型贫血的HBF药理诱导化合物 Download PDF

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CN114945572A
CN114945572A CN202080022857.7A CN202080022857A CN114945572A CN 114945572 A CN114945572 A CN 114945572A CN 202080022857 A CN202080022857 A CN 202080022857A CN 114945572 A CN114945572 A CN 114945572A
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CN
China
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alkyl
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unsubstituted
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CN202080022857.7A
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蒋维棠
沈哲鲲
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Taiwan Institute Of Health
Original Assignee
Taiwan Institute Of Health
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Abstract

本公开提供一种式(I)化合物。本公开所述的化合物是用于治疗与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β‑地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)及/或贫血(β‑地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)。本公开所述的化合物是用于治疗、推迟及/或预防β‑地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响、在个体、细胞、组织或生物样本中诱导γ球蛋白生成及/或诱导胚胎/胎儿球蛋白基因的表达。本公开还提供使用本公开所述的化合物用于诱导γ球蛋白生成及用于治疗任何目标疾病的医药组合物、套组及方法。
Figure DDA0003271011870000011

Description

用于治疗镰状血球贫血症及β-地中海型贫血的HBF药理诱导 化合物
技术领域
本公开涉及一种用于治疗镰状血球贫血症(sickle cell disease)及β-地中海型贫血(-thalassemia)的HBF药理诱导化合物。
背景技术
人类α类(α-like)球蛋白基因簇(gene cluster)[编码ζ(胚胎(embryonic))及α(胎儿/成人)球蛋白链(globin chain)]及β类(β-like)球蛋白基因簇[编码ε(胚胎)、γ(胎儿)及β(成人)球蛋白链]分别在16号及11号染色体上延伸超过5万个碱基。人类血红素(hemoglobin)为一种蛋白质四聚体(tetramer)，包含两条α类球蛋白链及两条β类球蛋白链，作为氧气转运子(oxygen transporter)之用。在发育过程中不同的球蛋白链的表达受时间控制。举例来说，从胚胎血红素转变为胎儿血红素(fetal hemoglobin)的第一次转换是通过在怀孕期间缄默化(silencing)胚胎球蛋白基因，并活化胎儿球蛋白基因所发生的。从胎儿血红素转变为成人血红素的第二次转换发生在新生儿出生后约6个月1。根据世界卫生组织(WHO)的患病率(prevalence)估计，世界上至少有5.2％的人口患有血红素病症，约占5岁以下儿童死亡人数的3.4％2。这些血红素病症为结构性病症(其中胺基酸序列发生改变以产生异常血红素)或是球蛋白链合成的表达缺陷两者中的任一。在这两种情况下，成人机能性血红素(HbA)缺陷(deficiencies)都会导致诸如镰状血球贫血症(SCD)及β-地中海型贫血(两种最为常见的血色素病变(hemoglobinopathies))的贫血症候群(anemicsyndromes)，全球约有4.5％的人口患有这两种疾病中的任何一种3。
SCD为世界上最常见的单基因病症之一。有超过70％受SCD影响的新生儿出生于非洲，据估计，每年有超过230,000名患有SCD的儿童出生于非洲。SCD是由β球蛋白基因的第17个核苷酸的点突变所引起(导致谷氨酸(glutamic acid)变为缬氨酸(valine))。突变的β球蛋白链在缺氧条件(hypoxia)下聚合，使红血球(erythrocytes)呈镰刀状4。这些镰刀状红血球不仅失去转运氧气的能力，而且还会阻塞微血管以限制血液流向器官。因此，血管闭塞危象(vaso-occlusive crisis)会导致疼痛及器官坏死(特别是肝脏及心脏)。此外，这些镰刀状红血球失去弹性，导致溶血危象(hemolytic crisis)及贫血。由于早逝风险很高，据报道SCD患者的平均预期寿命(life expectancy)缩短至平均42-48岁5。
β-地中海型贫血是由降低β-球蛋白链的表达量的β-球蛋白基因内的突变或缺陷(deletions)引起的遗传性贫血症。由于缺乏足够的β-球蛋白链，过量的α-球蛋白链会形成有毒聚集体(aggregates)，并与细胞膜结合，从而在早期红血球母细胞(erythroblast)发育过程中诱导红血球快速凋亡6，7。
三种示例性治疗方法已被用于调节严重血色素病变患者的贫血症及相关症状。最常见的治疗方法是在整个生命期间定期输血，以补充生存所需的机能性HbA。然而，长期输血伴随着高风险的铁质过量，这会导致组织损伤及器官功能异常(dysfunction)。为了避免输血引起的铁质过量，这些长期输血的患者必须定期接受昂贵的铁质螯合治疗。或者是，骨髓移植代表另一种治疗严重SCD及β-地中海型贫血的治疗方法。有鉴于移植后可能产生强烈的免疫反应，匹配的骨髓捐赠者的鉴定是该疗法的主要限制。除了这两种传统的治疗方法之外，胎儿血红素(HbF)表达的药物诱导是调节患有血红素病症患者的血红素病变症候群的第三种方法。对于β-地中海型贫血患者而言，胎儿γ-球蛋白链合成升高可以通过形成HbF来平衡过量的α球蛋白链，从而调节这些患者中观察到的严重贫血8。此外，γ-球蛋白链的合成增加可以防止形成镰刀状血红素(HbS)，因为HbF直接抑制SCD患者中HbS的聚合9。因此，在血红素病变患者中的药物诱导HbF是一种潜在有效治疗方法。迄今为止，多种化疗药物(例如，曲古抑菌素A(trichostatin A，TSA)(组蛋白去乙酰酶抑制剂(histonedeacetylase inhibitor))、阿匹西定(apicidin)(组蛋白去乙酰酶抑制剂)、5’-氮杂-胞苷(5’-aza-cytidine)(DNA甲基转移酶抑制剂)、羟基脲(hydroxyurea，HU)(核糖核苷酸还原酶抑制剂)、丁酸钠(sodium butyrate，NaB)及其衍生物(短链脂肪酸，亦称为组蛋白去乙酰酶抑制剂))已被证实可以刺激胎儿血红素生成10-15。其中，HU是唯一获得美国食品药品管理局批准用于治疗SCD的治疗药物，用于SCD患者HbS的机能代替以诱导HbF的表达。然而，已经报道了HU疗法的多种副作用，包括白血球减少症(leucopenia)、血小板减少症(thrombocytopenia)、骨髓抑制(myelosuppression)及潜在生殖毒性16，17。此外，至少25％的SCD患者对于HU治疗反应不佳或无反应18。因此，研究可以诱导内源(endogenous)胚胎(embryonic)/胎儿(fetal)球蛋白(globin)链的表达的化合物作为这些血红素病变的替代治疗方法极具临床意义。
发明内容
本公开提供诱导红血球中内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)表达的化合物，诸如式(I)化合物。本公开所述的化合物可用于治疗与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病，包括通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗诸如β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的贫血。本公开所述的化合物还可用于治疗、推迟及/或预防β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响。本公开所述的化合物还可在个体、细胞、组织或生物样本中用于诱导γ球蛋白生成及/或诱导胚胎/胎儿球蛋白基因的表达。本公开还提供本公开所述的任何化合物的医药组合物、套组、方法及用途。
作为本公开的一方面，本公开提供一种式(I)化合物：
Figure BDA0003271011850000031
或其药学上可接受的盐类、共结晶物(co-crystal)、互变异构物(tautomer)、立体异构物(stereoisomer)、溶剂合物、水合物、多形体(polymorph)、富含同位素的衍生物(isotopically enriched derivative)或其前驱药(prodrug)，其中，
每一R1的实施例各自独立为卤素、-C(＝O)(烷基)，其中烷基选择性地以卤素、未被取代的烯基、未被取代的炔基取代，或是当连接至氮原子时为一氮保护基；
R2为氢、未被取代的烷基或氮保护基；
每一R3的实施例各自独立为卤素、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基(carbocyclyl)、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基、-CN、-ORD1、-N(RD1a)2或-SRD1；
R4为氢、未被取代的烷基或氮保护基；
每一R5的实施例各自独立为卤素、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基、-CN、-ORD1、-N(RD1a)2或-SRD1；
RD1为氢、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基，当连接至氧原子时为氧保护基，或是当连接至硫原子时为硫保护基；
每一RD1a各自独立为氢、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基或氮保护基；或是选择性地两个RD1a的实例与其之间的原子一起形成被取代或未被取代的杂环或是被取代或未被取代的杂芳环；
Y为-O-或-N(R6)-；
R6为氢、选择性地被取代的烷基或氮保护基；
p为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；以及
x为0、1或2。
根据本公开的实施例，本公开提供一种式(I)化合物：
Figure BDA0003271011850000051
或其药学上可接受的盐类，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、m、n、p及x如本公开所述。
根据本公开的实施例，式(I)化合物为式：
Figure BDA0003271011850000052
或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药，其中，R1、R2、R4、R5及R6如本公开所述。
根据本公开的实施例，式(I)的示例性化合物包括，但不限于：
Figure BDA0003271011850000061
Figure BDA0003271011850000062
或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药。
作为本公开的第二方面，本公开提供一种医药组合物，包括本公开所述的一种或多种化合物以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，本公开所述的医药组合物包括有效量的本公开所述的化合物，用于治疗与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病，包括通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗诸如β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的贫血。本公开所述的医药组合物包括有效量的本公开所述的化合物，用于治疗、推迟及/或预防β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响。本公开所述的医药组合物包括有效量的本公开所述的化合物，用于治疗有需要的个体的贫血症(例如，其中该个体患有或疑似患有β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)。本公开所述的医药组合物包括有效量的本公开所述的化合物，在个体、细胞、组织或生物样本中用于诱导γ球蛋白生成及/或诱导胚胎/胎儿球蛋白基因的表达。本公开所述的有效量可以是治疗有效量(therapeutically effective amount)或预防有效量(prophylacticallyeffective amount)。
作为本公开的第三方面，本公开提供一种方法，用于治疗与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)、用于治疗、推迟及/或预防β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响、在个体、细胞、组织或生物样本中用于诱导γ球蛋白生成及/或用于诱导胚胎/胎儿球蛋白基因的表达，该方法包括向需要治疗的个体给药、或是使细胞、组织或生物样本与有效量的本公开所述的化合物或任何医药组合物接触。本公开提供用于治疗患有β-地中海型贫血或镰型血球贫血症的个体的方法。本公开提供用于治疗有需要的个体的贫血症的方法(例如，其中该个体患有或疑似患有β-地中海型贫血或镰状血球贫血症)。
根据本公开的实施例，被治疗的个体为哺乳动物(例如，人类或非人类哺乳动物)。
作为本公开的第四方面，本公开提供一种套组，包括具有本公开所述的化合物或医药组合物的容器。本公开所述的套组可以包括单剂量或多剂量的化合物或医药组合物。套组可用于本公开的方法中。在一些实施例中，套组还包括使用化合物或医药组合物的说明。套组也可选择性地包括用来施用化合物或组合物的装置(例如，注射器，诸如用于肠胃外给药的预填充注射器)。
根据本公开的实施例，本公开提供本公开所述的化合物及医药组合物，用于治疗如本公开所述的目标疾病(诸如与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)、用于治疗、推迟及/或预防β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响、在个体、细胞、组织或生物样本中用于诱导γ球蛋白生成、及/或诱导胚胎/胎儿球蛋白基因的表达)及/或用来制造用于治疗该目标疾病的药物。根据本公开的实施例，本公开提供如本公开所述的化合物及医药组合物，用于治疗患有β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的个体。根据本公开的实施例，本公开提供如本公开所述的化合物及医药组合物，用于治疗有需要的个体的贫血症(例如，其中该个体患有或疑似患有β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)。
本公开阐述本公开的一个或多个实施例的细节。通过具体实施方式、实施例及权利要求，本公开的其他特征、目的及优点将更为清楚。
附图说明
图1A-1B显示示例性化合物II、AS-28及TN1的结构，以及它们的药物动力学数据，其中通过静脉输注(IV)或口服给药(PO)投给大鼠指定化合物。示例性化合物II通过静脉输注(2.07mg/kg)及口服给药(19.3mg/kg)投药给大鼠。示例性化合物AS-28通过静脉输注(5.0mg/kg)及口服给药(20.0mg/kg)投药给大鼠。示例性化合物TN1通过静脉输注(2.0mg/kg)及口服给药(10.0mg/kg)投药给大鼠。缩写定义如下：IV-静脉输注(intravenous)；PO-口服给药(per-os(口服(oral)))；T1/2-半衰期；CL-清除率(clearance)；Vss-稳态分布体积(steady-state distribution volume)；AUC(0至无限(0-inf))-曲线下面积；F-生体可用率(bioavailability)；ND-未检出。图1A显示示例性化合物II及化合物AS-28的结构及其药物动力学数据。图1B显示示例性化合物TN1的结构及其药物动力学数据。
图2显示示例性化合物AS-28对γ-球蛋白基因诱导的浓度依赖性(dose-dependent)图，通过将AS-28的浓度与原代(primary)人类红血球培养物中，γ-球蛋白诱导的倍数量及细胞增殖百分比相比。
图3是显示示例性化合物AS-28(0.5μM)在羟基脲(HU)抗性初级红血球(erythroidcell)中诱导γ-球蛋白基因表达的图，通过将AS-28的浓度与原代人类红血球培养物(例如，在HU抗性原代人类红血球)中γ-球蛋白诱导的倍数量及细胞增殖百分比相比。
图4是与对照组相比BCL11A蛋白表达量的印迹(blot)，用已知的HbF诱导剂(HU、NaB及AS-28)处理原代人类红血球，并用化合物II、SS-2394、化合物3及化合物8处理。图4显示示例性化合物AS-28降低γ-球蛋白基因抑制因子(repressor)BCL11A的表达量。
图5说明用指定剂量(50mg、75mg及100mg)的示例性化合物AS-28治疗SCD小鼠(小鼠SCD疾病的动物模型)与对照小鼠的剂量效应，显示了各种参数下的剂量效应，包括红血球(RBC)数量、血红素量(hemoglobin levels)、网状红血球(reticulocyte，RET)、白血球(WBC)、嗜中性球(neutrophil，NEUT)数值及胎儿血红素(HbF)。缩写定义如下：RBC-红血球；HGB-血红素；RET-网状红血球；WBC-白血球；NEUT-嗜中性球；HbF-胎儿血红素。
图6显示本公开提供的示例性代表化合物(AS-28、AS-29及AS-61)的结构。
图7显示用AS-28(0.5μM)处理的初级人类红血球中，γ-球蛋白基因转录调节因子(transcription regulators)的RT-qPCR分析。从未经(模拟(mock))和经AS-28处理(AS-28)的培养中初级人类红血球中分离总RNA，并通过RT-qPCR进行分析。N＝4个生物实验，*，p＜0.05；***，p＜0.001。
图8显示AS-28对初级人类红血球基因表达谱的整体影响。RNA序列数据通过Ingenuity Pathways Analysis(IPA)进行分析。此处列出了受AS-28影响的初级红血球中的主要细胞路径。DEG：倍数变化≥1.4，p＜0.05。
图9显示示例性化合物AS-28对γ-球蛋白基因诱导的浓度依赖性图，通过将AS-28的浓度与原代人类红血球培养物中γ-球蛋白诱导的倍数量及细胞增殖百分比相比。
图10显示示例性化合物AS-28(0.5μM)于羟基脲(HU)抗性初级红血球中诱导γ-球蛋白基因表达的图，通过将AS-28的浓度与原代人类红血球培养物中γ-球蛋白诱导的倍数量及细胞增殖百分比(例如，在HU抗性原代人类红血球中)相比。
图11是与对照组相比BCL11A蛋白表达量的印迹，用已知的HbF诱导剂(HU、NaB)处理原代人类红血球，并用化合物II、SS-2394、化合物3及化合物8处理。图11显示示例性化合物AS-28降低γ-球蛋白基因抑制因子BCL11A的表达量。
具体实施方式
定义
下文将更详细地描述特定官能团及化学术语的定义。化学元素根据《PeriodicTable of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.》内页进行定义，并且特定官能团通常如其中所述定义。此外，《Thomas Sorrell，OrganicChemistry，University Science Books，Sausalito，1999》、《Smith and March，March’sAdvanced Organic Chemistry，5th Edition，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001》、《Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989》及《Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，3rd Edition，Cambridge University Press，Cambridge，1987》中描述有机化学的一般原理以及特定功能官能基及反应性。本公开内容不以任何方式受限于本公开所述的取代基的示例性列表。
本公开所述的化合物可以包括一个或多个非对称中心，因此可以以各种异构形式存在，例如镜像异构物(enantiomers)及/或非镜像异构物(diastereomers)。举例来说，本公开所述的化合物可以是个别镜像异构物、非镜像异构物或几何异构物(geometricisomer)的形式，或者可以是立体异构物的混合物的形式该混合物的形式包括外消旋(racemic)混合物及富含一种或多种立体异构物的混合物。异构物可以通过本领域技术人员熟知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相层析仪(HPLC)及手性盐的形成及结晶；或优选的异构物可以通过非对称合成制备。举例来说，可参见Jacques et al.，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)、Wilenet al.，Tetrahedron 33：2725(1977)、Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)及Wilen，Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本公开还包括本公开所述的化合物，作为实质上不含其他异构物的单独异构物；或者是，作为各种异构物的混合物。
当列出数值的范围时，旨在涵盖该范围内的每个数值及子范围。举例来说，「C1-6」旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5以及C5-6。
术语「脂肪族」包括饱和及不饱和、直链(即，未分支)、支链、无环(acyclic)、环状或多环脂肪烃(polycyclic aliphatic hydrocarbons)，其选择性地以一个或多个官能团取代。本领域技术人员将理解，「脂肪族」在本公开中旨在包括，但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基及环炔基官能基。因此，术语「烷基」包括直链、分支及环状烷基。类似的惯例适用于其他通用术语，例如「烯基」及「炔基」等。此外，术语「烷基」、「烯基」及「炔基」等包括被取代及未被取代两者的基团。在某些实施例中，「低级烷基」用于表示具有1-6个碳原子的那些烷基(环状、无环、被取代、未被取代、分支或未分支)。
根据本公开的实施例，本公开使用的烷基、烯基及炔基含有1-20个脂肪族碳原子。在某些其他实施例中，本公开使用的烷基、烯基及炔基含有1-10个脂肪族碳原子。在另一实施例中，本揭公开使用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂肪族碳原子。在另一实施例中，本公开使用的烷基、烯基及炔基含有1-6个脂族碳原子。在另一实施例中，本公开使用的烷基、烯基及炔基含有1-4个碳原子。因此，示例性脂肪族基团包括，但不限于，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基及-CH2-环己基官能基等，其还可以带有一个或多个取代基。烯基包括，但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基及1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基包括，但不限于，乙炔基、2-丙炔基(2-propynyl)(炔丙基(propargyl))及1-丙炔基等。
术语「烷基」是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基(「C1-10烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至9个碳原子(「C1-9烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至8个碳原子(「C1-8烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至7个碳原子(「C1-7烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至6个碳原子(「C1-6烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至5个碳原子(「C1-5烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至4个碳原子(「C1-4烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至3个碳原子(「C1-3烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1至2个碳原子(「C1-2烷基」)。在一些实施例中，烷基具有1个碳原子(「C1烷基」)。在一些实施例中，烷基具有2至6个碳原子(「C2-6烷基」)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊基、戊基(amyl)、新戊基(neopentyl)、3-甲基-2-丁基、叔戊基(tertiary amyl))以及己基(C6)(例如，正己基)。烷基的其他实例包括正庚基(C7)及正辛基(C8)等。除非另有说明，否则每一个烷基的实例各自独立为未被取代的(「未被取代的烷基」)或被一个或多个取代基(例如卤素(例如F))取代的(「被取代的烷基」)。在某些实施例中，烷基为未被取代的C1-10烷基(例如未被取代的C1-6烷基，例如-CH3)。在某些实施例中，烷基为被取代的C1-10烷基(例如被取代的C1-6烷基，例如-CF3)。
「烯基」是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键且无三键的直链或支链烃基(「C2-20烯基」)。在一些实施例中，烯基具有2至10个碳原子(「C2-10烯基」)。在一些实施例中，烯基具有2至9个碳原子(「C2-9烯基」)。在一些实施例中，烯基具有2至8个碳原子(「C2-8烯基」)。在一些实施例中，烯基具有2至7个碳原子(「C2-7烯基」)。在一些实施例中，烯基具有2至6个碳原子(「C2-6烯基」)。在一些实施例中，烯基具有2至5个碳原子(「C2-5烯基」)。在一些实施例中，烯基具有2至4个碳原子(「C2-4烯基」)。在一些实施例中，烯基具有2至3个碳原子(「C2-3烯基」)。在一些实施例中，烯基具有2个碳原子(「C2烯基」)。一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如在2-丁烯基内)或末端(例如在1-丁烯基内)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)及丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)及己烯基(C6)等。烯基的其他实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)及辛三烯基(C8)等。除非另有说明，否则每一个烯基的实例各自独立为选择性地被取代(即未被取代(「未被取代的烯基」))或被一个或多个取代基取代(「被取代的烯基」)。在某些实施例中，烯基为未被取代的C2-10烯基。在某些实施例中，烯基为被取代的C2-10烯基。在烯基中，未指定立体化学的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或
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)可以为(E)-或(Z)-双键。
「炔基」是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳三键及选择性地一个或多个双键的直链或支链烃基(「C2-20炔基」)。在一些实施例中，炔基具有2至10个碳原子(「C2-10炔基」)。在一些实施例中，炔基具有2至9个碳原子(「C2-9炔基」)。在一些实施例中，炔基具有2至8个碳原子(「C2-8炔基」)。在一些实施例中，炔基具有2至7个碳原子(「C2-7炔基」)。在一些实施例中，炔基具有2至6个碳原子(「C2-6炔基」)。在一些实施例中，炔基具有2至5个碳原子(「C2-5炔基」)。在一些实施例中，炔基具有2至4个碳原子(「C2-4炔基」)。在一些实施例中，炔基具有2至3个碳原子(「C2-3炔基」)。在一些实施例中，炔基具有2个碳原子(「C2炔基」)。一个或多个碳-碳三键可以在内部(例如在2-丁炔基内)或末端(例如在1-丁炔基内)。C2-4炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)及2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)及己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)及辛炔基(C8)等。除非另有说明，否则每一个炔基的实例各自独立为选择性地被取代(即未被取代(「未被取代的炔基」))或被一个或多个取代基取代(「被取代的炔基」)。在某些实施例中，炔基为未被取代的C2-10炔基。在某些实施例中，炔基为被取代的C2-10炔基。
「碳环基(Carbocyclyl)」或「碳环(carbocyclic)」是指在非芳香环系统中具有3至10个环碳原子(「C3-10碳环基」)及零个杂原子的非芳香环烃基(non-aromatic cyclichydrocarbon group)。在一些实施例中，碳环基具有3至8个环碳原子(「C3-8碳环基」)。在一些实施例中，碳环基具有3至6个环碳原子(「C3-6碳环基」)。在一些实施例中，碳环基具有3至6个环碳原子(「C3-6碳环基」)。在一些实施例中，碳环基具有5至10个环碳原子(「C5-10碳环基」)。示例性的C3-6碳环基包括，但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)及环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括，但不限于，上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)及双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括，但不限于，上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘烯基(decahydronaphthalenyl)(C10)及螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实施例所示，在某些实施例中，碳环基为单环(「单环碳环基」)或包含稠合(fused)、桥接(bridged)或螺环系统(spiroring system)(例如双环系统(「双环碳环基」))，并且可以是饱和或可以是部分不饱和。「碳环基」还包括如上定义的碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在碳环上，在这种情况下，碳数继续表示碳环系统中的碳数。除非另有说明，否则每一个碳环基的实例各自独立为选择性地被取代(即未被取代(「未被取代的碳环基」))或被一个或多个取代基取代(「被取代的碳环基」)。在某些实施例中，碳环基为未被取代的C3-10碳环基。在某些实施例中，碳环基为被取代的C3-10碳环基。
在一些实施例中，「碳环基」为具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(「C3-10环烷基」)。在一些实施例中，环烷基具有3至8个环碳原子(「C3-8环烷基」)。在一些实施例中，环烷基具有3至6个环碳原子(「C3-6环烷基」)。在一些实施例中，环烷基具有5至6个环碳原子(「C5-6环烷基」)。在一些实施例中，环烷基具有5至10个环碳原子(「C5-10环烷基」)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)及环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)及环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)及环辛基(C8)。除非另有说明，否则每一个环烷基的实例各自独立为未被取代(「未被取代的环烷基」)或被一个或多个取代基取代(「被取代的环烷基」)。在某些实施例中，环烷基为未被取代的C3-10环烷基。在某些实施例中，环烷基为被取代的C3-10环烷基。
「杂环基」或「杂环」是指具有环碳原子及1至4个环杂原子的3至10元非芳香族环系统基团，其中每一个杂原子各自独立为选自氮、氧、硫、硼、磷及硅(「3-10元杂环基」)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要价数允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基可以是单环(「单环杂环基」)或稠合、桥接或螺环系统(例如双环系统(「双环杂环基」))，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。「杂环基」还包括如上定义的杂环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环上；或如上定义的杂环与一或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在杂环上，并且在这种情况下，环的元数继续表示杂环系统中环的元数。除非另有说明，否则每一杂环基的实例各自独立为选择性地被取代(即未被取代(「未被取代的杂环基」))或被一或多个取代基取代(「被取代的杂环基」)。在某些实施例中，杂环基为未被取代的3-10元杂环基。在某些实施例中，杂环基被取代的3-10元杂环基。
在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-10元非芳香族环系统，其中每一个杂原子各自独立为选自氮、氧、硫、硼、磷及硅(「5-10元杂环基」)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-8元非芳香族环系统，其中每一个杂原子各自独立为选自氮、氧及硫(「5-8元杂环基」)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-6元非芳香族环系统，其中每一个杂原子各自独立为选自氮、氧及硫(「5-6元杂环基」)。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有一个选自氮、氧及硫的环杂原子。
含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括，但不限于，氮丙啶基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫环丙烷基(thiiranyl)。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包括，但不限于，氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)及硫杂环丁烷基(thietanyl)。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括，但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、二氢噻吩基、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、二氢吡咯基(dihydropyrrolyl)及吡咯基-2，5-二酮(pyrrolyl-2，5-dione)。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包括，但不限于，二氧戊环基(dioxolanyl)、氧杂硫杂呋喃基(oxasulfuranyl)、二硫杂呋喃基(disulfuranyl)及恶唑烷-2-酮(oxazolidin-2-one)。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包括，但不限于，三唑啉基(triazolinyl)、恶二唑啉基(oxadiazolinyl)及噻二唑啉基(thiadiazolinyl)。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括，但不限于，哌啶基(piperidinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、二氢吡啶基(dihydropyridinyl)及噻吩基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括，但不限于，哌嗪基(piperazinyl)、吗啉基(morpholinyl)、二噻吩基(dithianyl)及二恶烷基(dioxanyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括，但不限于，三嗪基(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括，但不限于，氮杂环庚基(azepanyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)及硫杂环庚基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括，但不限于，氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)及硫杂环辛基(thiocanyl)。稠合至C6芳香环的示例性5元杂环基(本公开亦称为5，6-双环杂环)包括，但不限于，吲哚啉基(indolinyl)、异吲哚啉基(isoindolinyl)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基及苯并恶唑啉酮基(benzoxazolinonyl)等。稠合至芳香环的示例性6元杂环基(本公开亦称为6，6-双环杂环)包括，但不限于，四氢喹啉基及四氢异喹啉基等。
「芳基」是指在芳香环系统中具有6-14个环碳原子及零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)的4n+2芳香环系统(例如，在环数组(cyclic array)中共享6、10或14个π电子(pi electrons))的基团(「C6-14芳基」)。在一些实施例中，芳基具有六个环碳原子(「C6芳基」；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基具有十个环碳原子(「C10芳基」；例如，诸如1-萘基及2-萘基的萘基)。在一些实施例中，芳基具有十四个环碳原子(「C14芳基」；例如，蒽基(anthracyl))。「芳基」还包括如上所定义的环系统与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中基团或连接点在芳香环上，在这种情况下，碳原子数继续表示芳香环系统中的碳原子数。除非另有说明，否则每一个芳基的实例独立地选择性地被取代(即未被取代(「未被取代的芳基」))或被一个或多个取代基取代(「被取代的芳基」)。在某些实施例中，芳基为未被取代的C6-14芳基。在某些实施例中，芳基为被取代的C6-14芳基。
「芳烷基」是烷基及芳基的子集，并且是指被选择性地取代的芳基取代的选择性地被取代的烷基。在某些实施例中，芳烷基为选择性地被取代的苄基。在某些实施例中，芳烷基为苄基。在某些实施例中，芳烷基为选择性地被取代的苯乙基。在某些实施例中，芳烷基为苯乙基。
「杂芳基」是指在芳香环系统中具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳香环系统(例如，具有在环数组中共享的6或10个π电子)的基团，其中每一个杂原子各自独立为选自氮、氧及硫(「5-10元杂芳基」)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要价数允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。「杂芳基」包括如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中连接点在杂芳基环上，在这种情况下，环的元数继续表示杂芳环系统中环的元数。「杂芳基」还包括如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中连接点在芳基或杂芳基环上，在这种情况下，环的元数表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中环的元数。其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基及咔唑基等)，连接点可以在任一环上(即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基))或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。
在一些实施例中，杂芳基是在芳香环系统中具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-10元芳香环系统，其中每一个杂原子各自独立为选自氮、氧及硫(「5-10元杂芳基」)。在一些实施例中，杂芳基是在芳香环系统中具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-8员芳香环系统，其中每一个杂原子独立为选自氮、氧及硫(「5-8元杂芳基」)。在一些实施例中，杂芳基是在芳香环系统中具有环碳原子及1-4个环杂原子的5-6元芳香环系统，其中每一杂原子独立为选自氮、氧及硫(「5-6元杂芳基」)。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧及硫的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧及硫的环杂原子。除非另有说明，否则每一个杂芳基的实例各自独立地选择性地被取代(即未被取代(「未被取代的杂芳基」))或被一个或多个取代基取代(「被取代的杂芳基」)。在某些实施例中，杂芳基为未被取代的5-14元杂芳基。在某些实施例中，杂芳基为被取代的5-14元杂芳基。
含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包括，但不限于，吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包括，但不限于，咪唑基、吡唑基、恶唑基(oxazolyl)、异恶唑基(isoxazolyl)、噻唑基及异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包括，但不限于，三唑基、恶二唑基(oxadiazolyl)及噻二唑基(thiadiazolyl)。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包括，但不限于，四唑基(tetrazolyl)。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包括，但不限于，吡啶基(pyridinyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包括，但不限于，哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基及吡嗪基(pyrazinyl)。含有三或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括，但不限于，三嗪基(triazinyl)及四嗪基(tetrazinyl)。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包括，但不限于，氮庚因基(azepinyl)、氧庚因基(oxepinyl)及硫庚因基(thiepinyl)。示例性的5，6-双环杂芳基包括，但不限于，吲哚基(indolyl)、异吲哚基(isoindolyl)、吲唑基(indazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、异苯并噻吩基(isobenzothiophenyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并异呋喃基(benzoisofuranyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并恶唑基(benzoxazolyl)、苯并异恶唑基(benzisoxazolyl)、苯并恶二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并噻唑基(benzthiazolyl)、苯并异噻唑基(benzisothiazolyl)、苯并噻二唑基(benzthiadiazolyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)及嘌呤基(purinyl)。示例性的6，6-双环杂芳基包括，但不限于，萘啶基(naphthyridinyl)、喋啶基(pteridinyl)、喹啉基(quinolinyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、喹
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啉基(quinoxalinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)及喹唑啉基(quinazolinyl)。
「杂芳烷基」是烷基及杂芳基的子集，并且是指被选择性地取代的杂芳基取代的选择性地被取代的烷基。
「不饱和的」或「部分不饱和的」是指包括至少一个双键或三键的基团。「部分不饱和」环系统进一步旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳香族基团(例如，芳基或杂芳基)。同样地，「饱和」是指不包含双键或三键的基团，即包含的都是单键。
作为二价桥接基(bridging group)的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基，进一步以亚开头(英文为-ene字尾)来形容，例如亚烷基(alkylene)、亚烯基(alkenylene)、亚炔基(alkynylene)、亚碳环基(carbocyclylene)、亚杂环基(heterocyclylene)、亚芳基(arylene)及亚杂芳基(heteroarylene)。
除非另有明确说明，否则在价数允许下，本公开所述的原子(atom)、基团(moiety)或基(group)可以是未被取代的或被取代的。术语「选择性地被取代的(optionallysubstituted)」是指被取代的或未被取代的。
除非另有说明，否则基团视为选择性地被取代的。术语「选择性地被取代」是指被取代的或未被取代的。在某些实施例中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基是选择性地被取代的(例如，「被取代的」或「未被取代的」烷基、「被取代的」或「未被取代的」烯基、「被取代的」或「未被取代的」炔基、「被取代的」或「未被取代的」碳环基、「被取代的」或「未被取代的」杂环基、「被取代的」或「未被取代的」芳基或「被取代的」或「未被取代的」杂芳基)。一般来说，无论前面是否有术语「选择性地」，术语「被取代的」意指该基团中存在至少一个氢原子(例如，碳原子或氮原子)被允许的取代基所取代，该取代基例如为置换后变成稳定化合物的取代基，该化合物例如为不会透过如重排(rearrangement)、环化(cyclization)、消去(elimination)或其它反应而自动转换的化合物。除非另有说明，否则「被取代的」基团在基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，当其结构有超过一个位置被取代时，每一个位置处的取代基可以相同或不同。术语「被取代的」拟包括以所有有机化合物可允许的取代基、本公开所述可形成稳定化合物的任何取代基所进行的取代。本公开涵盖为了达成稳定化合物的任何及全部的组合。为达本公开的目的，如本公开所述的杂原子(例如，氮原子)可以在满足该杂原子价数且能形成稳定基团的前提下具有氢的取代基及/或任一合适的取代基。在某些实施例中，取代基是碳原子上的取代基。在某些实施例中，取代基是氮原子上的取代基。在某些实施例中，取代基是氧原子上的取代基。在某些实施例中，取代基是硫原子上的取代基。
示例性的碳原子上的取代基包括，但不限于，卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基(perhaloalkyl)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14员杂环基、C6-14芳基及5-14员杂芳基，其中每一个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是相对离子(counterion)；
或者，碳原子上的两个成对的(geminal)氢原子是由基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc所取代；
每一个Raa的实例各自独自为选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14员杂环基、C6-14芳基及5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳环，其中每一个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基各自独自地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每一个Rbb的实例各自独立为选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基及5-14元杂芳基，或是两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每一个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是相对离子；
每一个Rcc的实例各自独立为选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基及5-1元杂芳基，或两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每一个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
每一个Rdd的实例各自独立为选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每一个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个成对的Rdd取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是相对离子；
每一个Ree的实例各自独立为选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基及3-10元杂芳基，其中每一个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
每一个Rff的实例各自独立为选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10员杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，或是两个Rff基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每一个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；以及
每一个Rgg的实例各自独立为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或是两个成对的Rgg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是相对离子。
每一个Rgg的实例各自独立为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或是两个成对的Rgg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是相对离子。
「相对离子(counterion)」或「阴离子型相对离子(anionic counterion)」是与正电荷基团结合以维持电中性的负电荷基团。阴离子型相对离子可以是单价(即包含一个形式负电荷)。阴离子型相对离子亦可为多价(即包含多于一个的形式负电荷)，例如二价或三价。示例性相对离子包含卤素离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(sulfonateions)(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根(p-toluenesulfonate)、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根(10-camphor sulfonate)、萘-2-磺酸根(naphthalene-2-sulfonate)、萘-1-磺酸-5-磺酸根(naphthalene-1-sulfonic acid-5-sulfonate)及乙烷-1-磺酸-2-磺酸根(ethan-1-sulfonic acid-2-sulfonate)等)、羧酸根离子(carboxylate ions)(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根(glycerate)、乳酸根、酒石酸根(tartrate)、羟乙酸根(glycolate)及葡萄糖酸根(gluconate)等)、BF4 -、PF4 -、PF6 -、AsF6 -、SbF6 -、B[3，5-(CF3)2C6H3]4]-、BPh4 -、A1(OC(CF3)3)4 -及碳硼烷阴离子(carboraneanion)(例如，CB11H12 -或(HCB11Me5Br6)-)。示例性的多价相对离子包含CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根(citrate)、反丁烯二酸根(fumarate)、顺丁烯二酸根(maleate)、苹果酸根(malate)、丙二酸根(malonate)、葡萄糖酸根、琥珀酸根(succinate)、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根(salicylate)、邻苯二甲酸根(phthalates)、天门冬胺酸根(aspartate)及麸胺酸根(glutamate)等)以及碳硼烷(carboranes)。
「卤(halo)」或「卤素(haolgen)」是指氟原子(氟，-F)、氯原子(氯，-Cl)、溴原子(溴，-Br)或碘原子(碘，-I)。
「酰基(acyl)」是指选自由-C(＝O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa或-C(＝S)SRaa所组成的群组，其中Raa及Rbb如本公开所定义。
氮原子在价数允许下可以被取代或未被取代，并包括一级、二级、三级及四级氮原子。示例性的氮原子取代基包括，但不限于，氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基及5-14元杂芳基，或是连接氮原子的两个Rcc基团连接形成3-14元杂环或5-14元杂芳环，其中每一个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基及杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，其中Raa、Rbb、Rcc及Rdd如本公开所定义。
在某些实施例中，氮原子上的取代基为氮保护基(亦称为胺基保护基团)。氮保护基包括，但不限于，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基及5-14元杂芳基，其中每一个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基及杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基取代，其中Raa、Rbb、Rcc及Rdd如本公开所定义。本领域技术人员熟知氮保护基，其包含《Protecting Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，3rdedition，John Wiley&Sons，1999》所述内容，其详细描述并入本公开作为参考。
举例来说，诸如酰胺基(例如，-C(＝O)Raa)的氮保护基包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯丙酰胺、吡啶甲酰胺(picolinamide)、3-吡啶羧酰胺(3-pyridylcarboxamide)、N-苯甲酰基苯丙胺酰基衍生物(N-benzoyl phenylalanyl derivative)、苯甲酰胺(benzamide)、对-苯基苯甲酰胺(p-phenylbenzamide)、邻-硝基苯乙酰胺(o-nitophenylacetamide)、邻-硝基苯氧乙酰胺(o-nitrophenoxyacetamide)、乙酰乙酰胺(acetoacetamide)、(N’-二硫苯甲氧酰胺)乙酰胺((N’-dithiobenzyloxyacylamino)acetamide)、3-(对-羟基苯基)丙酰胺(3-(p-hydroxyphenyl)propanamide)、3-(邻-硝基苯基)丙酰胺(3-(o-nitrophenyl)propanamide)、2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰胺(2-methyl-2-(o-nitrophenoxy)propanamide)、2-甲基-2-(邻-苯偶氮苯氧基)丙酰胺(2-methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propanamide)、4-氯丁酰胺(4-chloro butanamide)、3-甲基-3-硝基丁酰胺(3-methyl-3-nitrobutanamide)、邻-硝基肉桂酰胺(o-nitrocinnamide)、N-乙酰甲硫胺酸衍生物(N-acetyl methionine derivative)、邻-硝基苯甲酰胺(o-nitrobenzamide)及邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺(o-(benzoyloxy methyl)benzamide)。
诸如胺甲酸酯基(carbamate groups)(例如，-C(＝O)ORaa)的氮保护基团包括，但不限于，胺甲酸甲酯(methyl carbamate)、胺甲酸乙酯(ethylcarbamate)、胺甲酸9-茀甲酯(9-fluorenylmethyl carbamate，Fmoc)、胺甲酸9-(2-硫)茀甲酯(9-(2-sulfo)fluorenylmethyl carbamate)、胺甲酸9-(2，7-二溴)茀甲酯(9-(2，7-dibromo)fluoroenylmethylcarbamate)、胺甲酸2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲酯(2，7-di-t-butyl-[9-(10，10-dioxo-10，10，10，10-tetrahydrothioxanthyl)]methylcarbamate，DBD-Tmoc)、胺甲酸4-甲氧苯甲酰甲酯(4-methoxyphenacyl carbamate，Phenoc)、胺甲酸2，2，2-三氯乙酯(2，2，2-trichloroethyl carbamate，Troc)、胺甲酸2-三甲硅乙酯(2-trimethylsilylethyl carbamate，Teoc)、胺甲酸2-苯乙酯(2-phenylethylcarbamate，hZ)、胺甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(1-(1-adamantyl)-1-methylethylcarbamate，Adpoc)、胺甲酸1，1-二甲基-2-卤乙酯(1，1-dimethyl-2-haloethylcarbamate)、胺甲酸1，1-二甲基-2，2-二溴乙酯(1，1-dimethyl-2，2-dibromoethylcarbamate，DB-t-BOC)、胺甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯(1，1-dimethyl-2，2，2-trichloroethyl carbamate，TCBOC)、胺甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(1-methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl carbamate，Bpoc)、胺甲酸1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(1-(3，5-di-t-butyl phenyl)-1-methylethyl carbamate，t-Bumeoc)、胺甲酸2-(2’-及4’-吡啶基)乙酯(2-(2’-and 4’-pyridyl)ethyl carbamate，Pyoc)、胺甲酸2-(N，N-二环己基羧酰胺基)乙酯(2-(N，N-dicyclohexylcarboxamido)ethyl carbamate)、胺甲酸叔丁酯(t-butyl carbamate，BOC或Boc)、胺甲酸1-金刚烷酯(1-adamantyl carbamate，Adoc)、胺甲酸乙烯酯(vinyl carbamate，Voc)、胺甲酸烯丙酯(allyl carbamate，Alloc)、胺甲酸1-异丙基烯丙酯(1-isopropylallyl carbamate，Ipaoc)、胺甲酸肉桂酯(cinnamyl carbamate，Coc)、胺甲酸4-硝基肉桂酯(4-nitrocinnamyl carbamate，Noc)、胺甲酸8-喹啉基酯(8-quinolyl carbamate)、胺甲酸N-羟呱啶酯(N-hydroxypiperidinyl carbamate)、胺甲酸二硫代烷基酯(alkyldithio carbamate)、胺甲酸苯甲基酯(benzyl carbamate，Cbz)、胺甲酸对-甲氧苯甲基酯(p-methoxy benzyl carbamate，Moz)、胺甲酸对-硝基苯甲基酯(p-nitobenzyl carbamate)、胺甲酸对-溴苯甲基酯(p-bromobenzyl carbamate)、胺甲酸对-氯苯甲基酯(p-chlorobenzyl carbamate)、胺甲酸2，4-二氯苯甲基酯(2，4-dichlorobenzyl carbamate)、胺甲酸4-甲亚磺酰苯甲基酯(4-methylsulfinylbenzylcarbamate，Msz)、胺甲酸9-蒽甲酯(9-anthrylmethyl carbamate)、胺甲酸二苯甲酯(diphenylmethyl carbamate)、胺甲酸2-甲基硫代乙酯(2-methylthioethyl carbamate)、胺甲酸2-甲基磺酰乙酯(2-methylsulfonylethyl carbamate)、胺甲酸2-(对-甲苯磺酰基)乙酯(2-(p-toluene sulfonyl)ethyl carbamate)、胺甲酸[2-(1，3-二硫杂环己基)]甲酯([2-(1，3-dithianyl)]methyl carbamate，Dmoc)、胺甲酸4-甲基硫代苯酯(4-methylthiophenyl carbamate，Mtpc)、胺甲酸2，4-二甲基硫代苯酯(2，4-dimethylthiophenyl carbamate，Bmpc)、胺甲酸2-磷鎓基乙酯(2-phosphonioethylcarbamate，Peoc)、胺甲酸2-三苯基磷鎓基异丙酯(2-triphenylphosphonioisopropylcarbamate，Ppoc)、胺甲酸1，1-二甲基-2-氰乙酯(1，1-dimethyl-2-cyanoethylcarbamate)、胺甲酸间-氯-对-酰氧苯甲基酯(m-chloro-p-acyloxybenzyl carbamate)、胺甲酸对-(二羟氧硼基)苯甲基酯(p-(dihydroxyboryl)benzyl carbamate)、胺甲酸5-苯并异恶唑基甲酯(5-benzisoxazolyl methyl carbamate)、胺甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(2-(trifluoromethyl)-6-chromonyl methyl carbamate，Tcroc)、胺甲酸间-硝基苯酯(m-nitrophenyl carbamate)、胺甲酸3，5-二甲氧基苯甲基酯(3，5-dimethoxy benzylcarbamate)、胺甲酸邻-硝基苯甲基酯(o-nitrobenzyl carbamate)、胺甲酸3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲基酯(3，4-dimethoxy-6-nitrobenzyl carbamate)、胺甲酸苯基(邻-硝基苯基)甲酯(phenyl(o-nitrophenyl)methyl carbamate)、胺甲酸叔戊酯(t-amyl carbamate)、硫代胺甲酸S-苯甲基酯(S-benzyl thiocarbamate)、胺甲酸对-氰基苯甲基酯(p-cyanobenzyl carbamate)、胺甲酸环丁酯(cyclobutyl carbamate)、胺甲酸环己酯(cyclohexyl carbamate)、胺甲酸环戊酯(cyclopentyl carbamate)、胺甲酸环丙基甲酯(cyclopropyl methyl carbamate)、胺甲酸对-癸氧苯甲基酯(p-decyloxybenzylcarbamate)、胺甲酸2，2-二甲氧酰基乙烯酯(2，2-dimethoxyacylvinyl carbamate)、胺甲酸邻-(N，N-二甲基羧酰胺基)苯甲基酯(o-(N，N-dimethylcarboxamido)benzylcarbamate)、胺甲酸1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰胺基)丙酯(1，1-dimethyl-3-(N，N-dimethylcarbox amido)propyl carbamate)、胺甲酸1，1-二甲基丙炔酯(1，1-dimethylpropynyl carbamate)、胺甲酸二(2-吡啶基)甲酯(di(2-pyridyl)methylcarbamate)、胺甲酸2-呋喃基甲酯(2-furanyl methyl carbamate)、胺甲酸2-碘乙酯(2-iodoethyl carbamate)、胺甲酸异冰片酯(isoborynl carbamate)、胺甲酸异丁酯(isobutyl carbamate)、胺甲酸异烟碱酰酯(isonicotinyl carbamate)、胺甲酸对-(对’-甲氧苯偶氮)苯甲基酯(p-(p’-methoxyphenylazo)benzyl carbamate)、胺甲酸1-甲基环丁酯(1-methylcyclobutyl carbamate)、胺甲酸1-甲基环己酯(1-methyl cyclohexylcarbamate)、胺甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯(1-methyl-1-cyclopropyl methylcarbamate)、胺甲酸1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙酯(1-methy1-1-(3，5-dimethoxyphenyl)ethyl carbamate)、胺甲酸1-甲基-1-(对-苯偶氮苯基)乙酯(1-methyl-1-(p-phenylazophenyl)ethyl carbamate)、胺甲酸1-甲基-1-苯乙酯(1-methy1-1-phenylethylcarbamate)、胺甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯(1-methyl-1-(4-pyridyl)ethylcarbamate)、胺甲酸苯酯(phenyl carbamate)、胺甲酸对-(苯偶氮)苯甲酯(p-(phenylazo)benzyl carbamate)、胺甲酸2，4，6-三-叔丁基苯酯(2，4，6-tri-t-butylphenylcarbamate)、胺甲酸4-(三甲基铵)苯甲酯(4-(trimethylammonium)benzyl carbamate)及胺甲酸2，4，6-三甲基苯甲酯(2，4，6-trimethylbenzyl carbamate)。
诸如磺酰胺基(sulfonamide groups)(例如，-S(＝O)2Raa)的氮保护基包括，但不限于，对-甲苯磺酰胺(p-toluenesulfonamide，Ts)、苯磺酰胺(benzenesulfonamide)、2，3，6-三甲基-4-甲氧苯磺酰胺(2，3，6，-trimethyl-4-methoxybenzenesulfonamide，Mtr)、2，4，6-三甲氧苯磺酰胺(2，4，6-trimethoxybenzenesulfonamide，Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧苯磺酰胺(2，6-dimethyl-4-methoxybenzenesulfonamide，Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧苯磺酰胺(2，3，5，6-tetra methyl-4-methoxybenzenesulfonamide，Mte)、4-甲氧苯磺酰胺(4-methoxybenzenesulfonamide，Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(2，4，6-trimethylbenzenesulfonamide，Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(2，6-dimethoxy-4-methylbenzenesulfonamide，iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色烷-6-磺酰胺(2，2，5，7，8-pentamethylchroman-6-sulfonamide，Pmc)、甲烷磺酰胺(methanesulfonamide，Ms)、β-三甲硅基乙烷磺酰胺(β-methanesulfonamide，SES)、9-蒽磺酰胺(9-anthracenesulfonamide)、4-(4’，8’-二甲氧萘基甲基)苯磺酰胺(4-(4’，8’-dimethoxynaphthylmethyl)benzenesulfonamide，DNMBS)、苯甲磺酰胺(benzy1sulfonamide)、三氟甲基磺酰胺(trifluoromethylsulfonamide)及苯甲酰甲基磺酰胺(phenacylsulfonamide)。
其他氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物(phenothiazinyl-(10)-acyl derivative)、N’-对-甲苯磺酰胺酰基衍生物(N’-p-toluenesulfonylaminoacyl derivative)、N’-苯胺硫代酰基衍生物(N’-phenylaminothioacyl derivative)、N-苯甲酰基苯基丙胺酰基衍生物(N-benzoylphenylalanyl derivative)、N-乙酰基甲硫胺酸衍生物(N-acetylmethioninederivative)、4，5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮(4，5-diphenyl-3-oxazolin-2-one)、N-酞酰亚胺(N-phthalimide)、N-二硫代丁二酰亚胺(N-dithiasuccinimide，Dts)、N-2，3-二苯基顺丁烯二酰亚胺(N-2，3-diphenylmaleimide)、N-2，5-二甲基吡咯(N-2，5-dimethylpyrrole)、N-1，1，4，4-四甲基二硅基氮环戊烷加成物(N--1，1，4，4-tetramethyldisilylazacyclopentane adduct，STABASE)、5-被取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮环己-2-酮(5-substituted 1，3-dimethyl-1，3，5-triazacyclohexan-2-one)、5-被取代的1，3-二苯甲基-1，3，5-三氮环己-2-酮(5-substituted 1，3-dibenzyl-1，3，5-triazacyclohexan-2-one)、1-被取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮(1-substituted 3，5-dinitro-4-pyridone)、N-甲胺(N-methylamine)、N-烯丙胺(N-allylamine)、N-[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲胺(N-[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methylamine，SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺(N-3-acetoxypropylamine)、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺(N-(1-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyroolin-3-yl)amine)、四级铵盐(quaternary ammoniumsalts)、N-苯甲胺(N-benzylamine)、N-二(4-甲氧苯基)甲胺(N-di(4-methoxyphenyl)methylamine)、N-5-二苯并环庚胺(N-5-dibenzosuberylamine)、N-三苯甲胺(N-triphenylmethylamine，Tr)、N-[(4-甲氧苯基)二苯基甲基]胺(N-[(4-methoxyphenyl)diphenylmethyl]amine，MMTr)、N-9-苯茀胺(N-9-phenylfluorenylamine，PhF)、N-2，7-二氯-9-茀亚甲胺(N-2，7-dichloro-9-fluorenylmethyleneamine)、N-二茂铁基甲胺基(N-ferrocenyl methylamino，Fcm)、N-2-吡啶甲胺N’-氧化物(N-2-picolylamino N’-oxide)、N-1，1-二甲基硫亚甲胺(N-1，1-dimethylthiomethyleneamine)、N-苯亚甲基胺(N-benzylideneamine)、N-对-甲氧苯亚甲基胺(N-p-methoxybenzylideneamine)、N-二苯基亚甲基胺(N-diphenylmethyleneamine)、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲胺(N-[(2-pyridyl)mesityl]methyleneamine)、N-(N’，N’-二甲基胺亚甲基)胺(N-(N’，N’-dimethylaminomethylene)amine)、N，N′-异亚丙二胺(N，N’-isopropylidenediamine)、N-对-硝苯亚甲基胺(N-p-nitrobenzylideneamine)、N-亚水杨基胺(N-salicylideneamine)、N-5-氯亚水杨基胺(N-5-chloro salicylideneamine)、N-(5-氯-2-羟苯基)苯亚甲胺(N-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)phenylmethyleneamine)、N-环亚己基胺(N-cyclohexylideneamine)、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺(N-(5，5-dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl)amine)、N-硼烷衍生物(N-borane derivative)、N-二苯基硼酸衍生物(N-diphenylborinic acid derivative)、N-[苯基(五酰铬-或钨)酰基]胺(N-phenyl(pentaacylchromium-or tungsten)acyl]amine)、N-铜螯合物(N-copper chelate)、N-锌螯合物(N-zinc chelate)、N-硝基胺(N-nitroamine)、N-亚硝胺(N-nitrosoamine)、胺N-氧化物(amine N-oxide)、二苯基膦酰胺(diphenylphosphinamide，Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(dimethylthiophosphinamide，Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(diphenylthiophosphinamide，Ppt)、胺基磷酸二烷酯(dialkylphosphoramidates)、胺基磷酸二苯甲酯(dibenzylphosphoramidate)、胺基磷酸二苯酯(diphenyl phosphoramidate)、苯次磺酰胺(benzenesulfenamide)、邻-硝基苯次磺酰胺(o-nitrobenzenesulfenamide，Nps)、2，4-二硝基苯次磺酰胺(2，4-dinitrobenzenesulfenamide)、五氯苯次磺酰胺(pentachlorobenzenesulfonamide)、2-硝基-4-甲氧苯次磺酰胺(2-nitro-4-methoxybenzenesulfenamide)、三苯基甲基次磺酰胺(triphenylmethylsulfonamide)及3-硝基吡啶次磺酰胺(3-nitropyridinesulfenamide，Npys)。
示例性氧原子的取代基包括，但不限于，-Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2及-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb及Rcc如本公开所定义。在某些实施例中，氧原子上的氧原子取代基为氧保护基(亦称为羟基保护基)。本领域技术人员所熟知的氧保护基，其包含《Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，3rdedition，John Wiley&Sons，1999》所述内容，其详细描述并入本公开作为参考。示例性的氧保护基包括，但不限于，甲基、叔丁氧羰基(BOC或Boc)、甲氧甲基(MOM)、甲基硫代甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基硅基)甲氧甲基(SMOM)、苯甲氧甲基(BOM)、对-甲氧苯甲氧甲基(p-methoxybenzyloxymethyl，PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基((4-methoxyphenoxy)methyl，p-AOM)、愈创木酚甲基(guaiacolmethyl，GUM)、叔丁氧甲基、4-戊烯氧甲基(POM)、硅氧甲基、2-甲氧乙氧甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅基)乙氧甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基(3-bromotetrahydropyranyl)、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、1-甲氧环己基、4-甲氧四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧四氢噻喃基、4-甲氧四氢噻喃基S，S-二氧化物(4-methoxytetrahydrothiopyranyl S，S-dioxide)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧哌啶-4-基(1-[(2-chloro-4-methyl)phenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl，CTMP)、1，4-二恶烷-2-基(1，4-dioxan-2-yl)、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基(tetrahydrothiofuranyl)、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯呋喃-2-基(2，3，3a，4，5，6，7，7a-octahydro-7，8，8-trimethyl-4，7-methanobenzofuran-2-yl)、1-乙氧乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-甲基-1-苯甲氧乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基硅基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基(2-(phenylselenyl)ethyl)、叔丁基、烯丙基、对-氯苯基、对-甲氧苯基、2，4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、对-甲氧苯甲基、3，4-二甲氧苯甲基、邻-硝基苯甲基、对-硝基苯甲基、对-卤苯甲基、2，6-二氯苯甲基、对-氰苯甲基、对-苯基苯甲基、2-吡啶甲基(2-picolyl)、4-吡啶甲基(4-picolyl)、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧撑(3-methyl-2-picolyl N-oxido)、二苯基甲基、对，对’-二硝基二苯甲基(p，p’-dinitrobenzhydryl)、5-二苯并环庚基(5-dibenzosuberyl)、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧苯基二苯基甲基(p-methoxyphenyldiphenylmethyl)、二(对-甲氧苯基)苯基甲基(di(p-methoxyphenyl)phenylmethyl)、三(对-甲氧基苯基)甲基(tri(p-methoxyphenyl)methyl)、4-(4’-溴苯甲酰甲氧苯基)二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯酞酰亚胺苯基)甲基(4，4’，4”-tris(4，5-dichlorophthalimidophenyl)methyl)、4，4’，4”-三(4-乙酰丙酰基氧基苯基)甲基(4，4’，4”-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4，4’，4”-三(苯甲酰氧苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧苯基)-1’-芘基甲基(1，1-bis(4-methoxyphenyl)-1’-pyrenylmethyl)、9-蒽基、9-(9-苯基)吨基(9-(9-phenyl)xanthenyl)、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基(9-(9-phenyl-10-oxo)anthryl)、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基(1，3-benzodisulfuran-2-yl)、苯并异噻唑基S，S-二氧撑(benzisothiazolylS，S-dioxido)、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、二甲基异丙基硅基(IPDMS)、二乙基异丙基硅基(DEIPS)、二甲基叔己基硅基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基硅基(t-butyldimethylsilyl，TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(t-butyldiphenylsilyl，TBDPS)、三苯甲基硅基、三-对-二甲苯基硅基(tri-p-xylylsilyl)、三苯基硅基、二苯基甲基硅基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅基(t-butylmethoxyphenylsilyl，TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧乙酸酯、苯氧乙酸酯、对-氯苯氧乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯(levulinate))、4，4-(亚乙基二硫)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛(levulinoyldithioacetal))、新戊酸酯(pivaloate)、金刚酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯(crotonate)、4-甲氧巴豆酸酯(4-methoxycrotonate)、苯甲酸酯、对-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(菜酸酯(mesitoate))、烷基甲基碳酸酯、9-茀甲基碳酸酯(9-fluorenylmethyl carbonate，Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基硅基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对-硝苯基碳酸酯、烷基苯甲碳酸酯、烷基对-甲氧苯甲基碳酸酯、烷基3，4-二甲氧苯甲碳酸酯、烷基邻-硝苯甲基碳酸酯、烷基对-硝苯甲基碳酸酯、烷基S-苯甲基硫代碳酸酯、4-乙氧-1-萘基碳酸酯、甲基二硫碳酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-迭氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧乙酸酯、氯二苯乙酸酯、异丁酸酯、单丁二酸酯(monosuccinoate)、(E)-2-甲基-丁烯酸酯、邻-(甲氧酰基)苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基二胺基磷酸酯(alkyl N，N，N′，N′-tetramethylphosphorodiamidate)、烷基N-苯基胺甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基(dimethylphosphinothioyl)、烷基2，4-二硝基苯次磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(methanesulfonate)(甲磺酸酯(mesylate))、苯甲基磺酸酯及甲苯磺酸酯(Ts)。
示例性硫原子的取代基包括，但不限于，-Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2及-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb及Rcc如本公开所定义。
「烃链(hydrocarbon chain)」是指被取代或未被取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包含(1)直接介于烃链两基团之间的一个或多个碳原子链；(2)碳原子链上选择性的一个或多个氢原子；以及(3)碳原子链上选择性的一个或多个取代基(「非链取代基(non-chainsubstituents)」，其不为氢)。碳原子链系由连续连接的碳原子(「链原子(chain atoms)」或「碳单元(carbon units)」)所组成，且不包含氢原子或杂原子。然而，烃链的非链取代基可包含任何原子，包含氢原子、碳原子及杂原子。举例来说，烃链-CAH(CBH2CCH3)-包含一个链原子CA、一个在CA上的氢原子、以及非链取代基-(CBH2CCH3)。术语「Cx烃链(Cx hydrocarbonchain)」(其中x为正整数)是指包含x个链原子介于烃链两基团之间的烃链。若有超过一个可能的x值，则以x的最小可能值来定义烃链。举例来说，-CH(C2H5)-为C1烃链，而
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则为C3烃链。当使用范围值时，则该范围的含义如本公开所述。举例来说，C3-10烃链是指直接介于烃链两基团之间的最短碳原子链的碳原子数为3、4、5、6、7、8、9或10的烃链。烃链可以是饱和的(例如-(CH2)4-)。烃链亦可以是不饱和的，其包含一个或多个位于烃链任何位置的C＝C及/或C≡C键。举例来说，-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-及-C≡C-CH＝CH-皆为未被取代且未饱和的烃链实例。在某些实施方式中，烃链是未被取代的(例如，-C≡C-或-(CH2)4-)。在某些实施方式中，烃链是被取代的(例如，-CH(C2H5)-及-CF2-)。任意两个位于烃链上的取代基可以连接形成选择性地被取代的碳环、选择性地被取代的杂环、选择性地被取代的芳基或选择性地被取代的杂芳环。举例来说，
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及
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皆为烃链的实例。相较的下，在某些实施例中，
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及
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不属于本公开所述的烃链范围。当以杂原子取代Cx烃链的链原子时，所得到的基团为有一个链原子被杂原子取代的Cx烃链，而非Cx-1烃链。举例来说，
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为一个链原子被氧原子取代的C3烃链。术语「离去基(leaving group)」是合成有机化学领域中的一般含义，其是指能被亲核剂(nucleophile)置换的原子或基团。举例来说，可参见《Smith，March Advanced OrganicChemistry6th ed.(501-502)》。离去基的实例包含但不限于卤素(例如，F、Cl、Br或I(碘))、烷氧羰氧基(alkoxycarbonyloxy)、芳氧基羰氧基(aryloxycarbonyloxy)、烷基磺酰氧基(alkanesulfonyloxy)、芳磺酰氧基(arenesulfonyloxy)、烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、N，O-二甲基羟胺(N，O-dimethylhydroxylamino)、苯基呫吨基(pixyl)及卤代甲酸酯(haloformates)。在一些例子中，离去基为活化被取代的羟基(例如-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(＝O)2Raa、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2及-OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb及Rcc如本公开所定义)。在一些例子中，离去基为磺酸酯，例如甲苯磺酸酯基(tosylate，-OTs)、甲磺酸酯基(mesylate，-OMs)、对-溴苯磺酸酯基(brosylate，-OBs)、-OS(＝O)2(CF2)3CF3(九氟丁烷磺酸酯(nonaflate)，-ONf)、或三氟甲磺酸酯(triflate，-OTf)。在一些例子中，离去基为溴苯磺酸基(brosylate)，例如对-溴苯磺酰基(p-bromobenzenesulfonyloxy)。在一些例子中，离去基为硝基苯磺酰基(nosylate)，例如2-硝基苯磺酰基(2-nitrobenzenesulfonyloxy)。在一些实施例中，离去基为含磺酸根基团。在一些实施例中，离去基为甲苯磺酸酯基。该离去基亦可为氧化膦(phosphineoxide)(例如，在光延反应(Mitsunobu reaction)过程中形成)或内部离去基，例如环氧化物或环状硫酸根。离去基的其他非限制实例为水、氨、醇、醚基团、硫醚基团、卤化锌、镁基团、重氮盐(diazonium salts)及铜基团。
术语「药学上可接受的盐(pharmaceutically acceptable salt)」是指在可靠的医学判断范围内，适合与人类及较为低等动物的组织接触使用，而不会造成不适当的毒性、刺激性及过敏性反应等的盐类，并且符合合理的利益/风险比例。本领域技术人员所熟知的药学上可接受的盐。举例来说，Berge等人在《J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19》中详细描述的药学上可接受的盐，此处引用的目标及目的以引用方式并入本公开。本公开所述的化合物的药学上可接受的盐类包括衍生自合适无机及有机酸及碱的盐类。药学上可接受、无毒酸加成盐的实例为胺基的盐类，其是由胺基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸)、或与有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)、或通过使用本领域熟知的其它方法(如离子交换法)而形成。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐(adipate)、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬胺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐(bisulfate)、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、柠檬酸盐(citrate)、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐(laurate)、月桂基硫酸盐(lauryl sulfate)、苹果酸盐(malate)、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐(nicotinate)、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐(picrate)、新戊酸盐(pivalate)、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐等。衍生白适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵及N+(C1-4烷基)4 -的盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙及镁盐等。此外，药学上可接受的盐包括，在合适的时候，由无毒的铵、四级铵及铵阳离子与相对离子(例如卤素根(halide)、氢氧根(hydroxide)、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根及芳基磺酸根)所共同形成的盐类。
术语「溶剂合物(solvate)」是指通常通过溶剂分解反应(solvolysis)而与溶剂结合在一起的化合物形式。此物理性结合可以包含氢键。常规的溶剂包含水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)、四氢呋喃(THF)及二乙醚等。本公开所述的化合物可制备成例如晶体形式，亦可为溶剂化。合适的溶剂合物包含药学上可接受的溶剂合物，且还包含化学计量(stoichiometric)溶剂合物及非化学计量(non-stoichiometric)溶剂合物两者。在某些情况下，举例来说，当一个或多个溶剂分子并入晶形固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。「溶剂合物」涵盖溶液相及可分离的溶剂合物两者。代表性溶剂合物包括水合物(hydrate)、乙醇合物(ethanolate)及甲醇合物(methanolate)。
术语「水合物(hydrate)」是指与水结合的化合物。一般来说，化合物的水合物中所含有的水分子个数与水合物中化合物分子的个数呈明确比例。因此，举例来说，可以通式R·xH2O来表示化合物的水合物，其中R是化合物，x则为大于0的数值。一个既定化合物可以形成多于一种形式的水合物，包括，例如一水合物(x为1)、低水合物(x大于0且小于1，例如半水合物(R·0.5H2O))、及多水合物(x大于1，例如二水合物(R·2H2O)及六水合物(R·6H2O))。
术语「互变异构物(tautomers)」或「互变异构的(tautomeric)」是指因氢原子的至少一次形式迁移(formal migration)和至少一个价数的改变(例如，单键变双键、三键变单键、或反之亦然)所形成的两个或多个可互相转换的化合物。互变异构物的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂及酸碱值。可由酸或碱催化产生互变异构化(即，该反应提供一对互变异构体)。示例性的互变异构化包括酮-至-烯醇、酰胺-至-酰亚胺、内酰胺-至-内酰亚胺、烯胺-至-亚胺及烯胺-至-(另一种烯胺)的间的互变异构化。
也可理解的是，具有相同分子式但不同性质或原子键结次序或原子空间排列的化合物称之为「异构物(isomer)」。当其原子空间排列不同时，此种异构物被称为「立体异构物」(stereoisomer)。
彼此不呈镜像的立体异构物称之为「非镜像异构物(diastereomer)」，而彼此呈无法重迭的镜像物称之为「镜像异构物(enantiomer)」。当化合物具有不对称中心(例如，键结至四个不同基团)时，可能会产生一对镜像异构物。镜像异构物的特点在于其不对称中心的绝对组态，并可以由Cahn及Prelog的R-和S-排序法来阐述，或以分子旋转偏光平面的方式指定为右消旋(dextrorotatory)或左消旋(levorotatory)(即，分别为(+)或(-)异构物)。手性化合物可以单个镜像异构物或其混合物的形式存在。含有相同比例的镜像异构物的混合物称为「外消旋混合物(racemic mixture)」。
术语「多形体(polymorph)」是指呈特定晶体堆积排列(crystal packingarrangement)的化合物(或其盐、水合物或溶剂合物)的晶体形式。所有多形体具有相同元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X射线绕射图谱、红外线图谱、熔点、密度、硬度、晶型、光学及电性特性、稳定性及溶解度。结晶溶剂、结晶速度、储存温度以及其他因素均可能导致一种晶体形式成为优势晶形。可在不同条件下以结晶作用来制备化合物的各种多形体。
术语「前驱药(prodrug)」是指具有可裂解基团的化合物，其在溶剂分解作用或生理条件下可转变为本公开所述具有体内医药活性的化合物。这些实例包括，但不限于，胆碱酯(choline ester)衍生物等及N-烷基吗福林酯(N-alkylmorpholine esters)等。本公开所述的化合物的其它衍生物在它们的酸及酸衍生物形式两者具有活性，但酸敏感形式通常在哺乳动物中具有溶解度、组织兼容性(tissue compatibility)及推迟释放的优点(可参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pP.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前驱药包含本领域技术人员所熟知的酸衍生物，举例来说，以适当的醇与母体酸(parent acid)反应制备的酯类，或是以被取代或未被取代胺或酸酐(acid anhydrides)或混合酐与母体酸性化合物反应制备的酰胺。衍生自侧键连接在本公开所述的化合物上的酸基的简单脂肪族或芳香酯、酰胺及酐可作为特定的前驱药。在一些情况下，需制备双酯型前驱药，例如(酰氧基)烷酯((acyloxy)alkyl esters)或((烷氧羰基)氧基)烷酯(((alkoxycarbonyl)oxy)alkylesters)。优选的本公开所述的化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12被取代的芳基及C7-C12芳烷基酯。
术语「组合物(composition)」及「制剂(formulation)」可互换使用。
本公开使用的「个体(subject)」是指人类(即任何年龄群的男性或女性，例如婴儿、幼儿或青少年的小儿科个体，或是例如青年、中年或老年的成人个体)。该个体也包括任何非人类动物，包括，但不限于，马来猴(cynomolgus monkey)或恒河猴(rhesus monkey)、牛、猪、马、绵羊、山羊、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或鸟(诸如鸡、鸭、鹅或火鸡等商业相关的鸟类)。在某些实施例中，非人类动物是鱼类、爬虫类或二栖类。在某些实施例中，非人类动物是哺乳类、灵长类、
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齿类、禽类、马、绵羊、牛、山羊、猫科或犬科。非人类动物可以是任何发育阶段的雄性或雌性个体。非人类动物可以是基因转殖动物或基因工程动物。「病患(patient)」是指需要治疗疾病的人类个体。该个体也可以是植物。
术语「生物样本(biological sample)」是指任何样本，包含组织样本(例如，组织切片及组织针穿刺切片)、细胞样本(例如，诸如Pap或血液抹片的细胞抹片或微切割所得的细胞样本)、全生物样本(例如，酵母菌或细菌的样本)、或细胞部分、片段或胞器(例如，分解细胞，并通过离心或其他方式分离的成分)。生物样本的其它实例包含，血液、血清、尿液、精液、粪便、脑脊液、组织间液、黏液、泪液、汗液、脓液、切片组织(例如，外科手术切片或针穿刺切片)、乳头抽出物、乳汁、阴道液、唾液、刮取物(例如，颊部刮取物)、或任何含有源自第一生物样本的生物分子的材料。
术语「投药(administer)」、「给药(administering)」、或「施用(administration)」是指植入、吸收、摄入、注入、吸入或其他可将本公开所述的化合物或其组合物导入至个体的方式。
术语「治疗(treatment、treat、treating)」是指反转、减缓或推迟本公开所述的疾病的发生或抑制该疾病的进程。在某些实施例中，可在疾病一种或多种征状或病征发生后，或是观察到疾病一种或多种征状或病征后，投药治疗。在其他实施例中，可在未出现疾病的征状或病征时，投药治疗。举例来说，可在病征发生前，对有罹患风险的个体投药治疗(例如基于病征的病史及/或基于病原体的接触)，从而推迟或预防疾病的发生。举例来说，还可在病征消除后持续投药治疗，从而推迟或预防复发。
术语「病状(condition)」、「疾病(disease)」及「病症(disorder)」可互换使用。
本公开所述的化合物的「有效量(effective amount)」是指足以产生期望生物反应(即治疗病状(治疗性或预防性))的剂量。如本领域技术人员所熟知，本公开所述的化合物的有效量可以依据例如期望生理终点、化合物的药物动力学、欲治疗的病状、给药模式及个体的年龄及健康状况等因素作变化。在某些实施例中，有效量是指治疗有效量。在某些实施例中，有效量是指预防性治疗。在某些实施例中，有效量是指单一剂量的本公开所述化合物的剂量。在某些实施例中，有效量是多剂量的本公开所述化合物的合并剂量。
本公开所述化合物的「治疗有效量(therapeutically effective amount)」是指在治疗病状时，或使该病状相关的一种或多种病征推迟、降至最小或消除时，足以产生治疗效益的剂量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他治疗并用而在治疗病状中提供治疗效益的治疗药剂的剂量。术语「治疗有效量」可以涵盖能够改善整体治疗、减少或避免该病状的病征、征兆或病因及/或提高另一治疗药剂的治疗功效的剂量。
本公开所述化合物的「预防有效量(prophylactically effective amount)」是指足以预防一种病状、或一种或多种与该病状相关的病征或预防其复发的剂量。化合物的预防有效量是指单独或与其他药剂并用而在预防病状中提供预防效益的治疗药剂的剂量。术语「预防有效量」可以涵盖能够改善整体预防或提高另一预防药剂的预防功效的剂量。
本公开提供用于治疗给药的多种制剂的示例性内源胚胎/胎儿球蛋白链诱导剂(inducers)。根据本公开的实施例，该药剂通过与合适的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成医药组合物，其配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如锭、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液，栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶，微球(microsphere)及气雾剂。因此，以各种方式来达成投药。在某些制剂中，诱导剂在给药后是全身性的；在其它制剂中，抑制剂(inhibitor)通过剂型而局部化，例如使用植入剂以将活性剂量保持在植入部位。
在本公开中，术语「镰状血球贫血症(sickle cell disease)」及「镰状细胞贫血(sickle cell anemia)」可互换使用。
在本公开中，术语「测定(determining)」、「评估(assessing)」、「分析(assaying)」、「测量(measuring)」及「检测(detecting)」是指定量及定性测定，因此，术语「测定」在本公开中可与「分析」及「测量」等互换使用。在进行定量测定时，则使用「测定数量(determining an amount)」等描述来表现。在进行定性或定量测定时，则使用「测定量(determining a level)」或「检测量(detecting a level)」来表现。
具体实施例
本公开提供式(I)化合物，用于治疗目标疾病，例如，与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，通过至少诱导于红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)。本公开所述的化合物可用于治疗、推迟及/或预防β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响、在个体、细胞、组织、或生物样本中诱导γ球蛋白生成及/或诱导胚胎/胎儿球蛋白基因的表达。根据本公开的实施例，本公开提供化合物，用于治疗有需要的个体的贫血症(例如，其中该个体患有或疑似患有β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)。本公开还提供医药组合物、套组及使用本公开所述的化合物诱导γ球蛋白生成与治疗本公开所述的任何目标疾病的方法。
抑制微染色体(Minichromosome)维持真核生物复制解旋酶(Helicase)(MCM)化合物
本公开的实施例涉及如本公开所述的γ球蛋白生成的诱导剂，以及它们的药学上可接受的盐类、溶剂合物、水合物、多形体、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物(isotopically labeled derivatives)或前驱药。这些化合物可用于治疗与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)、治疗、延迟及/或预防β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响、在个体、细胞、组织或生物样本中诱导γ球蛋白生成、及/或诱导胚胎/胎儿球蛋白基因的表达，以及治疗有需要的个体的贫血(例如，其中该个体患有或疑似患有β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)。
在某些实施例中，本公开所述的化合物为式(I)：
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或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物(tautomer)、立体异构物(stereoisomer)、溶剂合物、水合物、多形体(polymorph)、富含同位素的衍生物(isotopically enriched derivative)或其前驱药(prodrug)，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、m、n、p及x如本公开所述。在某些实施例中，本公开所述的化合物为式(I)化合物：
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或其药学上可接受的盐类。
在一些实施例中，式(I)包括零个或多个取代基R1的实例。在一些实施例中，式(I)包括零个取代基R1的实例。在一些实施例中，式(I)包括一个或多个取代基R1的实例。在某些实施例中，m为0。在某些实施例中，m为1。在某些实施例中，m为2。在某些实施例中，至少一个R1的实例为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些实施例中，至少一个R1的实例为-C(＝O)(烷基)。在某些实施例中，至少一个R1的实例为-C(＝O)(选择性地被取代的烷基)。在某些实施例中，至少一个R1的实例为-C(＝O)(选择性地被取代的C1-C6烷基)。在某些实施例中，至少一个R1的实例为选择性地以卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代的烷基。在某些实施例中，至少一个R1的实例为选择性地被取代的烷基。在某些实施例中，至少一个R1的实例为选择性地以卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代的C1-C6烷基。在某些实施例中，至少一个R1的实例为未被取代的C1-C6烷基(例如，未被取代的甲基、未被取代的乙基、未被取代的丙基、未被取代的丁基)。在某些实施例中，至少一个R1的实例为未被取代的甲基。在某些实施例中，至少一个R1的实例为未被取代的乙基。在某些实施例中，m为1；至少一个R1的实例为未被取代的乙基。在某些实施例中，至少一个R1的实例为选择性地被取代的烯基(例如，C2-C6烯基)。
在某些实施例中，至少一个R1的实例为选择性地被取代的C2-C6烯基。在某些实施例中，至少一个R1的实例为未被取代的烯基。在某些实施例中，至少一个R1的实例为未被取代的C2-C6烯基。在某些实施例中，至少一个R1的实例为选择性地被取代的炔基(例如，C2-C10炔基)。在某些实施例中，至少一个R1的实例为选择性地被取代的C2-C10炔基(例如，选择性地被取代的丙炔基或丁炔基)。在某些实施例中，至少一个R1的实例为未被取代的炔基(例如，未被取代的C2-C10炔基)。在某些实施例中，至少一个R1的实例为未被取代的C2-C10炔基(例如，未被取代的丙炔基或丁炔基)。在某些实施例中，至少一个R1的实例在连接至氮原子时为氮保护基团(例如，苄基(benzyl，Bn)、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、胺基甲酸苄酯(benzylcarbamate，Cbz)、9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethyl carbonate，Fmoc)、三氟乙酰基(trifluoroacetyl)、三苯甲基(triphenylmethyl)、乙酰基(acetyl)或对-甲苯磺酰胺(p-toluenesulfonamide，Ts))。
式(I)包括取代基R2。在一些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R2为选择性地被取代的烷基。在一些实施例中，R2为选择性地被取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R2为选择性地以卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为未被取代的烷基。在一些实施例中，R2为未被取代的C1-C6烷基(例如，未被取代的甲基、未被取代的乙基、未被取代的丙基、未被取代的丁基)。在某些实施例中，至少一个R1的实例为未被取代的甲基。在某些实施例中，至少一个R1的实例为未被取代的乙基。在一些实施例中，R2为氮保护基团(例如，苄基(Bn)、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、胺基甲酸苄酯(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯甲基、乙酰基或对-甲苯磺酰胺(Ts))。
在一些实施例中，式(I)包括零个或多个取代基R3的实例。在一些实施例中，式(I)包括零个取代基R3的实例。在一些实施例中，式(I)包括一个或多个取代基R3的实例。在某些实施例中，n为0。在某些实施例中，n为1。在某些实施例中，n为2。在某些实施例中，n为3。在某些实施例中，n为4。在某些实施例中，至少一个R3的实例为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些实施例中，至少一个R3的实例为选择性地被取代的酰基(例如，-C(＝O)(烷基))。在某些实施例中，至少一个R3的实例为选择性地被取代的烷基(例如，选择性地被取代的C1-6烷基)。在某些实施例中，至少一个R3的实例为选择性地被取代的C1-6烷基(例如，选择性地被取代的甲基、乙基或丙基)。在某些实施例中，至少一个R3的实例为选择性地被取代的烯基(例如，选择性地被取代的C2-C6烯基)。在某些实施例中，至少一个R3的实例为选择性地被取代的炔基(例如，选择性地被取代的C2-C10炔基(例如，选择性地被取代的丙炔基或丁炔基))。在某些实施例中，至少一个R3的实例可为选择性地被取代的碳环基(例如，在碳环系统中包含零、一或两个双键的被取代或未被取代的3至7元单环碳环基)。在一些实施例中，至少一个R3的实例可为选择性地被取代的杂环基(例如，被取代或未被取代的5至10元单环或双环杂环，其中杂环中的一或两个原子各自独立为氮、氧或硫)。在一些实施例中，至少一个R3的实例可为选择性地被取代的芳基(例如，苯基或苄基)。在一些实施例中，至少一个R3的实例可为选择性地被取代的杂芳基(例如，5至7元单环杂芳基，其中杂芳环系统中的一、二、三或四个原子各自独立为氮、氧或硫；或选择性地被取代的8至10元双环杂芳基，其中杂芳环系统中的一、二、三或四个原子各自独立为氮、氧或硫)。在一些实施例中，至少一个R3的实例可为-CN。在某些实施例中，至少一个R3的实例为-ORD1、-N(RD1a)2或-SRD1，并且RD1如本公开所定义。在一些实施例中，至少一个R3的实例可为-ORD1、-N(RD1a)2或-SRD1；其中RD1为氢、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；每一RD1a各自独立为氢、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基或氮保护基；或是选择性地两个RD1a的实例与其之间的原子一起形成被取代或未被取代的杂环或是被取代或未被取代的杂芳环。在一些实施例中，至少一个R3的实例可为-ORD1(例如，-OH或-OMe)。在一些实施例中，至少一个R3的实例可为-N(RD1a)2(例如，-NH2或-NMe2)。在一些实施例中，至少一个R3的实例可为-SRD1(例如，-SH或-SMe)。
在某些实施例中，RD1为氢。在某些实施例中，RD1为选择性地被取代的酰基(例如，-C(＝O)Me)。在某些实施例中，RD1为选择性地被取代的烷基(例如，被取代或未被取代的C1-6烷基)。在某些实施例中，RD1为被取代或未被取代的甲基。在某些实施例中，RD1为被取代或未被取代的乙基。在某些实施例中，RD1为被取代或未被取代的丙基。在某些实施例中，RD1为选择性地被取代的烯基(例如，被取代或未被取代的C2-6烯基)。在某些实施例中，RD1为选择性地被取代的炔基(例如，被取代或未被取代的C2-6炔基)。在某些实施例中，RD1为选择性地被取代的碳环基(例如，在碳环系统中包含零、一或两个双键的被取代或未被取代的3至7元单环碳环基)。在某些实施例中，RD1为选择性地被取代的杂环基(例如，被取代或未被取代的5至10元单环或双环杂环，其中杂环中的一或两个原子各自独立为氮、氧或硫)。在某些实施例中，RD1为选择性地被取代的芳基(例如，被取代或未被取代的6至10元芳基)。在某些实施例中，RD1为苄基。在某些实施例中，RD1为选择性地被取代的苯基。在某些实施例中，RD1为选择性地被取代的杂芳基(例如，被取代或未被取代的5至6元单环杂芳基，其中杂芳环系统中的一、二、三或四个原子各自独立为氮、氧或硫；或是被取代或未被取代的9至10元双环杂芳基，其中杂芳环系统中的一、二、三或四个原子各自独立为氮、氧或硫)。在某些实施例中，RD1在连接至氧原子时为氧保护基。在某些实施例中，RD1在连接至硫原子时为硫保护基。
在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为氢。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为选择性地被取代的酰基(例如，-C(＝O)Me)。在某些实施例中，至少一个RD1a为选择性地被取代的烷基(例如，被取代或未被取代的C1-6烷基)。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为被取代或未被取代的甲基。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为被取代或未被取代的乙基。在某些实施例中，至少一个RDwa的实例为被取代或未被取代的丙基。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为选择性地被取代的烯基(例如，被取代或未被取代的C2-6烯基)。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为选择性地被取代的炔基(例如，被取代或未被取代的C2-6炔基)。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为选择性地被取代的碳环基(例如，在碳环系统中包含零、一或两个双键的被取代或未被取代的3至7元单环碳环基)。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为选择性地被取代的杂环基(例如，被取代或未被取代的5至10元单环或双环杂环，其中杂环中的一或两个原子各自独立为氮、氧或硫)。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为选择性地被取代的芳基(例如，被取代或未被取代的6至10元芳基)。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为苄基。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为选择性地被取代的苯基。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为选择性地被取代的杂芳基(例如，被取代或未被取代的5至6元单环杂芳基，其中杂芳环系统中的一、二、三或四个原子各自独立为氮、氧或硫；或是被取代或未被取代的9至10元双环杂芳基，其中杂芳环系统中的一、二、三或四个原子各自独立为氮、氧或硫)。在某些实施例中，至少一个RD1a的实例为氮保护基(例如，苄基(Bn)、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、胺基甲酸苄酯(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯甲基、乙酰基或对-甲苯磺酰胺(Ts))。在某些实施例中，两个RD1a的实例与其之间的原子一起形成被取代或未被取代的杂环(例如，被取代或未被取代的5至10元单环或双环杂环，其中杂环中的一个或两个原子各自独立为氮、氧或硫)或是被取代或未被取代的杂芳环(例如，被取代或未被取代的5至6元单环杂芳基，其中杂芳环系统中的一、二、三或四个原子各自独立为氮、氧或硫；或是被取代或未被取代的9至10元双环杂芳基，其中杂芳环系统中的一、二、三或四个个原子各自独立为氮、氧或硫)。
式(I)包括取代基R4。在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为选择性地被取代的烷基。在一些实施例中，R4为选择性地被取代的C1-6烷基。在某些实施例中，R4为选择性地以卤素(例如，F、Cl、Br或I)取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R4为未被取代的烷基。在一些实施例中，R4为未被取代的C1-C6烷基(例如，未被取代的甲基、未被取代的乙基、未被取代的丙基、未被取代的丁基)。在某些实施例中，至少一个R4的实例为未被取代的甲基。在某些实施例中，至少一个R4的实例为未被取代的乙基。在一些实施例中，R4为氮保护基(例如，苄基(Bn)、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、胺基甲酸苄酯(Cbz)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯甲基、乙酰基或对-甲苯磺酰胺(Ts))。在一些实施例中，R2为氢，且R4为氢。
在一些实施例中，式(I)包括零个或多个取代基R3的实例。在一些实施例中，式(I)包括零个取代基R5的实例。在一些实施例中，式(I)包括一个或多个取代基R5的实例。在某些实施例中，p为0。在某些实施例中，p为1。在某些实施例中，p为2。在某些实施例中，p为3。在某些实施例中，p为4。在某些实施例中，p为5。在某些实施例中，至少一个R5的实例为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些实施例中，至少一个R5的实例为选择性地被取代的酰基(例如，-C(＝O)(烷基))。在某些实施例中，至少一个R5的实例为选择性地被取代的烷基(例如，选择性地被取代的C1-6烷基)。在某些实施例中，至少一个R5的实例为选择性地被取代的C1-6烷基(例如，选择性地被取代的甲基、乙基或丙基)。在某些实施例中，至少一个R5的实例为未被取代的烷基。在某些实施例中，至少一个R5的实例为未被取代的C1-6烷基(例如，未被取代的甲基、乙基或丙基)。在某些实施例中，至少一个R3的实例为未被取代的甲基。在某些实施例中，至少一个R5的实例为未被取代的乙基。在某些实施例中，至少一个R5的实例为未被取代的丙基。在某些实施例中，至少一个R5的实例为未被取代的正丙基。在某些实施例中，至少一个R5的实例为未被取代的异丙基。在某些实施例中，至少一个R5的实例为选择性地被取代的烯基(例如，选择性地被取代的C2-C6烯基)。在某些实施例中，至少一个R5的实例为选择性地被取代的炔基(例如，选择性地被取代的C2-C10炔基(例如，选择性地被取代的丙炔基或丁炔基))。在某些实施例中，至少一个R5的实例可为选择性地被取代的碳环基(例如，在碳环系统中包含零、一或两个双键的被取代或未被取代的3至7元单环碳环基)。在一些实施例中，至少一个R5的实例可为选择性地被取代的杂环基(例如，被取代或未被取代的5至10元单环或双环杂环，其中杂环中的一个或两个原子各自独立为氮、氧或硫)。在一些实施例中，至少一个R5的实例可为选择性地被取代的芳基(例如，苯基或苄基)。在一些实施例中，至少一个R5的实例可为选择性地被取代的杂芳基(例如，5至7元单环杂芳基，其中杂芳环系统中的一、二、三或四个原子各自独立为氮、氧或硫；或是选择性地被取代的8至10元双环杂芳基，其中杂芳环系统中的一、二、三或四个原子各自独立为氮、氧或硫)。在一些实施例中，至少一个R5的实例可为-CN。在某些实施例中，至少一个R5的实例为-ORD1、-N(RD1a)2或-SRD1；并且RD1如本公开所定义。在一些实施例中，至少一个R5的实例可为-ORD1、-N(RD1a)2或-SRD1；其中RD1为氢、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或是当连接至硫原子时为硫保护基；每一RD1a各自独立为氢、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基或氮保护基；或选择性地两个RD1a的实例与其之间的原子一起形成被取代或未被取代的杂环或是被取代或未被取代的杂芳环。在一些实施例中，至少一个R5的实例可为-ORD1(例如，-OH或-OMe)。在一些实施例中，至少一个R5的实例可为-N(RD1a)2(例如，-NH2或-NMe2)。在一些实施例中，至少一个R5的实例可为-SRD1(例如-SH或-SMe)。
在式(I)中，Y为六元杂环的一部分。在一些实施例中，Y为-O-或-N(R6)-；其中R6为氢、选择性地被取代的烷基或氮保护基。在一些实施例中，Y为-O-或-N(R6)-；其中R6为选择性地被取代的烷基。在一些实施例中，Y为-O-。在一些实施例中，Y为-N(R6)-，且R6为选择性地被取代的烷基。在一些实施例中，Y为-N(R6)-，且R6为选择性地被取代的C1-6烷基。在某些实施例中，Y为-N(R6)-，且R6为未被取代的C1-6烷基(例如，未被取代的甲基、未被取代的乙基、未被取代的丙基、未被取代的丁基)。在某些实施例中，Y为-N(未被取代的乙基)-。在某些实施例中，Y为-N(R6)-，其中R6为式-(CH2)n1(R6a)，R6a为-OH或-O(选择性地被取代的烷基)，且n1为1、2、3、4、5、6或7。在某些实施例中，nl为1。在某些实施例中，nl为2。在某些实施例中，nl为3。在某些实施例中，n1为4。在某些实施例中，n1为5。在某些实施例中，n1为6。在某些实施例中，n1为7。在某些实施例中，Y为-N(R6)-，其中R6为式-(CH2)n1(R6a)，R6a为-OH或-O(未被取代的烷基)，且n1为1、2、3、4或5。在某些实施例中，Y为-N(R6)-，且R6为选择性地以-OH或-O(未被取代的C1-6烷基)取代的C1-6烷基。在一些实施例中，Y为-N(CH2CH2OH)-。
在式(I)中，在一些实施例中，x为0、1或2。在一些实施例中，x为0。在某些实施例中，x为1。在某些实施例中，x为2。
在一些实施例中，本公开所述的化合物为式(I)：
Figure BDA0003271011850000621
或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药，其中：
每一R1的实例各自独立为卤素、-C(＝O)(烷基)，其中烷基选择性地以卤素、未被取代的烯基或是未被取代的炔基取代；
R2为氢或未被取代的烷基；
每一个R3的实例各自独立为卤素、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、-CN、-ORD1、-N(RD1a)2或-SRD1；
R4为氢或未被取代的烷基；
每一个R5的实例各自独立为卤素、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、-CN、-ORD1、-N(RD1a)2或-SRD1；
RD1为氢、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基或选择性地被取代的碳环基；
每一个RD1a各自独立为氢、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基或选择性地被取代的炔基；或是选择性地两个RD1a的实例与其之间的原子一起形成被取代或未被取代的杂环或是被取代或未被取代的杂芳环；
Y为-O-或-N(R6)-；
R6为氢、选择性地被取代的烷基或氮保护基；
p为0、1、2或3；
m为0、1或2；
n为0或1；以及
x为0、1或2。
在一些实施例中，式(I)化合物可为下式之一：
Figure BDA0003271011850000631
或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药。
在一些实施例中，式(I)化合物可为下式之一：
Figure BDA0003271011850000641
或其药学上可接受的盐类。
本公开提供式(I)的示例性化合物。在一些实施例中，式(I)化合物可为
下式之一：
Figure BDA0003271011850000642
Figure BDA0003271011850000643
或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药。在一些实施例中，式(I)化合物可为下式之一：
Figure BDA0003271011850000644
Figure BDA0003271011850000651
Figure BDA0003271011850000652
或其药学上可接受的盐类。
本公开所述的化合物可以使用本领域熟知的方法从易于取得的起始材料制备。应当理解的是，在给出典型的或优选的制备条件(即，反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂及压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他制备条件。最佳反应条件可以随着所使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序决定。在上述合成路径中使用的化学品例如可包括溶剂、试剂、催化剂以及保护基团和脱保护基团试剂。上述方法也可在本公开具体描述的步骤之前或之后另外包括添加或去除合适的保护基团以最终合成化合物的步骤。此外，可以交替的排序(sequence)或顺序(order)进行各种合成步骤以得到期望化合物。用于合成适用化合物的合成化学转化及保护基团方法(保护和脱保护)是本领域所熟知的，并且包括，例如R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser andM.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1994)；以及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中所述的内容。
本公开提供的式(I)化合物可以使用下文常规方法和程序从易于取得的起始材料制备。在下文的实施例部分中提供了用于合成本公开所述化合物的示例性方案。在给出典型的或优选的制备条件(即，反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他制备条件。最佳反应条件可以随着所使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序决定。
医药组合物及套组
本公开提供医药组合物，包含本公开所述的化合物或其药学上可接受的盐类，以及选择性地包含药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，本公开所述的医药组合物包含本公开所述的化合物或其药学上可接受的盐类，以及药学上可接受的赋形剂。本公开所述的医药组合物可用于治疗目标疾病，例如，与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)。本公开所述的医药组合物可用于治疗、推迟及/或预防β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响、在个体、细胞、组织或生物样本中诱导γ球蛋白生成及/或诱导胚胎/胎儿球蛋白基因的表达。本公开所述的医药组合物用于治疗有需要的个体的贫血(例如，其中该个体患有或疑似患有β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)。
在某些实施例中，本公开治疗的个体为动物。动物可以是任何性别，也可以处于任何发育阶段。在某些实施例中，个体为人类。在某些实施例中，个体为哺乳动物(例如，非人类哺乳动物)。在某些实施例中，个体为居家动物(domesticated animal)，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施例中，本公开治疗的个体为伴生动物(companion animal)，例如狗或猫。在某些实施例中，本公开治疗的个体为家畜动物(livestock animal)，例如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施例中，本公开治疗的个体为动物园动物。在另一实施例中，本公开治疗的个体为研究动物(research animal)，例如
Figure BDA0003271011850000671
齿类动物(rodent)(例如，小鼠、大鼠)、狗、猪或非人类灵长类动物。在某些实施例中，动物为基因工程动物。在某些实施例中，动物为基因转殖(transgenic)或基因工程动物(例如，基因转殖小鼠及基因转殖猪)。在某些实施例中，个体患有或疑似患有β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血。
在某些实施例中，与有效量的本公开所述的化合物或医药组合物接触的细胞为在体外的。在某些实施例中，接触的细胞为离体(ex vivo)的。在某些实施例中，本公开所述的细胞为体内的。
在某些实施例中，在医药组合物中以有效量提供本公开所述的化合物。在某些实施例中，有效量为治疗有效量(例如，有效治疗目标疾病的量，例如与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)、或治疗有需要的个体的贫血(例如，其中该个体患有或疑似患有β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)。在某些实施例中，该疾病与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关。在某些实施例中，该疾病为贫血。在某些实施例中，该疾病为β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症(sicklecell disease)。在某些实施例中，该疾病为β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血(sicklecell anemia)。在某些实施例中，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗该疾病。在某些实施例中，有效量为预防有效量(例如，有效预防、推迟与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，诸如β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血的贫血)或预防β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响。在某些实施例中，有效量为治疗有效量(例如，有效治疗与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，诸如β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血的贫血)。
本公开所述的医药组合物可以由药学领域上熟知的任何方法制备。一般来说，此类制备方法包括将本公开所述的化合物(即「活性成分」)与载体或赋形剂及/或一或多种其他辅助成分结合，如有需要及/或期望，成型及/或将产品包装成所需的单剂量单位或多剂量单位。
医药组合物可以作为单一单位剂量及/或作为复数单一单位剂量批量制备、包装及/或销售。「单位剂量(unit dose)」是包含预定量的活性成分的医药组合物的个别量(discrete amount)。活性成分的量通常等于将施用于个体的活性成分的剂量及/或此类剂量的适当分数(convenient fraction)，例如该剂量的二分之一或三分之一。
本公开所述的医药组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂及/或任何额外成分的相对量将取决于治疗个体的身份(identity)、体型(size)及/或状态(condition)而变化，并进一步取决于组合物的给药途径而变化。组合物可以包含在0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。
用于制造所提供的医药组合物的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂及/或造粒剂、表面活性剂及/或乳化剂、崩解剂、黏合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂及/或油。组合物中也可以存在诸如可可脂及栓剂用蜡、着色剂、包衣剂(coating agent)、甜味剂、调味剂及芳香剂的赋形剂。
用于口服及肠胃外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆(syrups)及酏剂(elixirs)。除了活性成分之外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂及乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇(polyethylene glycols)及山梨糖醇的脂肪酸酯(fatty acid esters of sorbitan)及其混合物)。除了惰性稀释剂之外，口服组合物可以包括佐剂(例如，润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。在某些肠胃外给药的实施例中，本公开所述的共轭物(conjugates)与增溶剂(例如，
Figure BDA0003271011850000691
醇类、油类、改质油类(modified oils)、二醇类、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其混合物)混合。在某些实施例中，本公开的组合物包覆在载体中，其中载体可以为刚性液胞(rigid vesicles)、弹性液胞、单层液胞、多层液胞、微脂粒(liposomes)、非离子体(niosomes)、前非离子体(proniosomes)、传递体
Figure BDA0003271011850000692
醇脂体(ethosomes)、L-595-PEG-8-L液胞、奈米乳剂、奈米微脂粒(nanosomes)、奈米颗粒或其组合。
可依据已知方法，利用适当的分散剂或润湿剂及悬浮剂来制备注射剂，例如，无菌注射的水性或油质悬浮液。可利用无毒性的肠胃外(parenterally)可接受的稀释剂或溶剂，将无菌注射剂制备为无菌的注射溶液、悬浮液或乳剂，举例来说，1，3-丁二醇的溶液。可接受的载体及溶剂可以为水、林格氏液(Ringer’s solution，U.S.P.)及等渗透压氯化钠溶液。此外，通常可以无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。据此，可使用任何温和的固定油，包括合成单-或双-甘油酯。此外，也可使用脂肪酸(例如，油酸)以制备注射剂。
无菌注射制剂可通过如下举例来灭菌，利用细菌截留过滤器进行过滤，或在无菌固体组合物(其在使用前可溶解或分散于无菌水或其他无菌注射介质)中加入杀菌剂。
为了延长药物的作用时间，通常希望可减缓经由皮下或肌肉注射的药物的吸收。此举可通过利用水溶性不佳的晶质或非晶形材料的液体悬浮液来达成。如此一来，药物的吸收率将取决于其溶离率，而其溶离率则可取决于结晶的大小及晶形。或者是，可将药物溶解或悬浮于油性载体中，从而减缓肠胃外给药剂型的吸收。
以直肠或阴道给药的组合物通常为栓剂，其可以通过混合本公开所述的共轭物及适当的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，其在常温为固体，在体温则为液体，因此可在直肠或阴道腔中融化并释放活性成分)以制备该栓剂。
适用于口服给药的固体剂型包含胶囊、锭剂、丸剂、粉末及颗粒。固体剂型是将活性成分与至少一惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙及/或(a)填充剂或持久剂(extender)，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸、(b)结合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶、(c)保湿剂，例如甘油、(d)崩解剂，例如洋菜、碳酸钙、马铃薯或树薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠、(e)溶液阻滞剂(solution retarding agents)，例如石蜡、(f)吸收促进剂，例如季铵化合物、(g)润湿剂，例如鲸蜡醇(cetyl alcohol)及甘油单硬脂酸酯、(h)吸收剂，例如高岭土及皂土以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。当为胶囊、锭剂及丸剂时，该剂型可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以作为软式及硬式填充明胶胶囊中的填充物，其是利用如乳糖(lactose，milk sugar)及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。可用包衣(coating)及壳层(例如肠衣(enteric coating)及药学领域熟知的其他包衣)来制备锭剂、糖衣片(dragees)、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型。其可选择性地包含乳浊剂(opacifying agent)，且可为仅在或优选在消化道的某些部分释放活性成分(选择性地以推迟方式释放)的组成物。可以使用的包覆组合物的实例包含聚合物质及蜡。相似类型的固体组合物可以作为软式及硬式填充明胶胶囊中的填充物，其是利用如乳糖及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
活性成分可与一种或多种上述赋形剂配制在微包覆剂型(micro-encapsulatedform)中。可用包衣及壳层(例如肠衣、控制释放包衣及药学领域熟知的其他包衣)来制备锭剂、糖衣片、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型。在此类固体剂型中，活性成分可与至少一种诸如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀释剂混合。该种剂型可以按照常规作法包含惰性稀释剂以外的额外物质，例如压锭润滑剂及诸如硬脂酸镁及微晶质纤维素的其他压锭辅助物质。若为胶囊、锭剂及丸剂，则该剂型可以包含缓冲剂。其可选择性地包含乳浊剂，且可为仅在或优选在消化道的某些部分释放活性成分(选择性地以推迟方式释放)的组合物。可使用的包覆剂的实例包含聚合物质及蜡。
用于局部及/或经皮给药的本公开所述化合物的剂型可以包含软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂及/或贴剂。一般来说，活性成分是在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂及/或任何所需防腐剂及/或需要的缓冲剂混合。此外，本公开可以使用经皮贴剂，其通常具有将活性成分可调控地递送至个体的附加优势。该种剂型例如可通过将活性成分溶解及/或分散在适当的介质中进行制备。或者或更甚者，可通过提供速率控制膜及/或将活性成分分散在聚合物基质及/或凝胶中以调控速率。
用于递送本公开所述的皮内医药组合物的合适装置包括短针装置。可通过限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置来投予皮内组合物。或者或更甚者，可以经典孟陀式方法(mantoux method)使用常规注射器来进行皮内给药。可使用快速注射装置，其通过液体喷射注射器及/或通过刺穿角质层以产生到达真皮层(dermis)的射流的针，将液体制剂递送至真皮。可使用弹道粉末(Ballistic powder)/颗粒递送装置，其使用压缩气体以加速粉末形式的化合物穿过皮肤外层到达真皮。
适用于局部给药的制剂包括，但不限于，液体及/或半液体制剂，例如擦剂(liniments)、洗剂、水包油及/或油包水乳剂(例如，乳膏剂、软膏剂及/或糊剂)及/或溶液及/或悬浮液。局部给药制剂例如可包含约1％至约10％(w/w)活性成分，尽管该活性成分的浓度可高达活性成分在溶剂中的溶解度极限。用于局部给药制剂可还包含一种或多种本公开所述的额外成分。
本公开所述的医药组合物可制成、包装成适用于通过口腔以肺部给药的制剂，及/或依此进行贩卖。该种制剂可以包含有活性成分的干燥颗粒，其直径介于约0.5至约7纳米，或介于约1至约6纳米。该种组合物为干燥粉末，因此易于以包含干燥粉末贮存器的装置进行给药，该装置可将推进剂流引导至所述干燥粉末贮存器中以分散该粉末，及/或使用自推进溶剂/粉末分配容器来进行给药，例如包含在密闭容器中溶解在及/或悬浮于低沸点推进剂中的活性成分的装置。该种粉末包含颗粒，其中至少98％(重量计)的颗粒的直径大于0.5纳米，且至少95％(数量计)的颗粒的直径小于7纳米。或者是，至少95％(重量计)的颗粒的直径大于1纳米，且至少90％(数量计)的颗粒的直径小于6纳米。干燥粉末组合物可以包含固体细粉稀释剂(例如，糖)，且为便于提供的单位剂量形式。
低沸点推进剂通常包括在大气压下具有低于65°F沸点的液体推进剂。一般来说，推进剂可构成50至99.9％(w/w)的组成物，且活性成分可构成0.1至20％(w/w)的组合物。推进剂可还包含额外成分，例如液体非离子型及/或固体阴离子型表面活性剂及/或固体稀释剂(其可与包含有活性成分的颗粒具有相同量级的颗粒大小)。
本公开所述用于肺部给药的医药组合物可以提供溶液及/或悬浮液的液滴形式的活性成分。该种制剂可以包含有活性成分的水性及/或稀释醇溶液及/或悬浮液(选择性地为无菌的)来制备、包装及/或贩卖，且可以使用任何雾化及/或雾化装置以便于给药。该种制剂可还包含一种或多种额外成分，包括，但不限于，调味剂(例如，糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂及/或防腐剂(例如，羟苯甲酸甲酯(methylhydroxybenzoate))。通过此给药途径提供的液滴可以具有约0.1至约200纳米的平均直径。
本公开所述可用于肺部给药的制剂可用于鼻内递送本公开所述的医药组合物。适用于鼻内给药的另一制剂为包含有活性成分且平均颗粒约0.2至500微米的粗粉。该种制剂是通过从置于鼻腔附近的粉末容器经过鼻道快速吸入来进行给药。
经鼻给药的制剂可以例如包含约少至0.1％(w/w)至多达100％(w/w)的活性成分，且可以包含本公开所述的一种或多种额外成分。本公开所述的医药组合物可以制备成、包装成用于口颊(buccal)给药的制剂、及/或依此贩卖。该种制剂可以例如为利用已知方法制备的锭剂(tablets)及/或口含片(lozenges)形式，并可以例如含有0.1至20％(w/w)的活性成分，余量则包含口腔可溶解及/或可降解组合物，及选择性地包含本公开所述的一种或多种额外成分。或者是，用于口颊给药的制剂可以包含有活性成分的粉末及/或雾化(aerosolized)及/或雾化溶液(atomized solution)及/或悬浮液。该种粉状、雾化及/或雾化制剂在分散时可以具有约0.1至约200纳米的平均颗粒及/或液滴尺寸，且可还包含一种或多种本公开所述的额外成分。
本公开所述的医药组成物可以制成、包装成用于眼内给药的制剂、及/或依此进行贩卖。该种制剂例如可为眼部滴液形式，其包含例如0.1-1.0％(w/w)在水性或油性液体载体或赋形剂中的活性成分的溶液及/或悬浮液。该种滴液可还包含缓冲剂、盐类及/或一种或多种本公开所述的其他额外成分。其他有用的眼部给药制剂包括含有微晶形式及/或微脂体(liposomal)制剂的活性成分的制剂。本公开的范畴亦包含滴耳剂及/或滴眼剂。
虽然本公开提供的医药组合物的叙述主要是关于适用于人类施用的医药组合物，但该种组合物一般也适用于投予各种动物。可完全理解可以修改适用于人类的医药组合物，从而使组合物适于投予至不同动物体内，且具有通常知识的兽医药理学家可以简单实验设计及/或进行该些修改。
本公开提供的化合物通常是配制成剂量单位形式，以便于给药并使剂量具有一致性。然而，可以理解的是，医护人员可在合理的医学判断范围内，决定本公开所述组合物的总每日用量。对任一特定个体或生物的特定治疗有效量将依不同因素而有所调整，包含所治疗的疾病、病症的严重程度、所用的特定活性成分的活性、所用的特定组合物、个体的年龄/体重/一般健康状况/性别/及饮食习惯、给药时间、给药途径、及所用的特定活性成分的排出速度、治疗的持续时间、与所用的特定活性成分合并或共同使用的药物、以及医药领域熟知的其他因素。
本公开也涵盖套组(例如，医药包装)。所提供的套组可以包含本公开所述的医药组合物或化合物，以及容器(例如，小瓶(vial)、安瓶(ampule)、瓶罐、注射器及/或分配器(dispenser)包装，或是其他适当的容器)。在一些实施例中，所提供的套组可以选择性地还包含第二容器，该第二容器包含医药赋形剂，用于稀释或悬浮本公开所述的医药组合物或化合物。在一些实施例中，提供在第一容器及第二容器的本公开所述的医药组合物或化合物可以合并形成单位剂型。
在某些实施例中，本公开所述的套组包括第一容器，该第一容器包含有本公开所述的化合物或医药组合物。在某些实施例中，本公开所述的套组可以用于治疗与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)及/或贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)。在某些实施例中，该疾病为有需要的个体的贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)。在一些实施例中，本公开所述的化合物可用于治疗、推迟及/或预防β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响、在个体、细胞、组织或生物样本中诱导γ球蛋白生成及/或诱导胚胎/胎儿球蛋白基因的表达。
在某些实施例中，本公开所述的套组还包含套组中所包含的化合物或医药组合物的使用说明。本公开所述的套组也可包含监管机构(例如，美国食品药物管理局(FDA))所要求的信息。在某些实施例中，套组中所包含的信息为处方信息(prescribinginformation)。在某些实施例中，这些套组及说明是提供用于治疗与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)、及/或有需要的个体的贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)、及/或治疗、推迟及/或预防β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响、在个体、细胞、组织或生物样本中诱导γ球蛋白生成及/或诱导胚胎/胎儿球蛋白基因的表达。本公开所述的套组可以包含一种或多种本公开所述的额外药剂，作为单独组合物。
治疗方法
如下文实例所示，本公开所述的示例性化合物成功诱导γ球蛋白基因表达(例如，于羟基脲(HU)抗性初级红血球中诱导γ-球蛋白基因表达)、降低示例性γ-球蛋白基因抑制因子(repressor)BCL11A的表达量，可以达到生成γ球蛋白的目标，并有助于在诸如红血球的细胞(例如，初级红血球)中诱导γ球蛋白生成。
因此，本公开提供了在有需要的个体上治疗与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病的方法(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)，该方法包括投给个体有效量(例如，治疗有效量)的本公开所述的化合物或其医药组合物。本公开提供了在有需要的个体上治疗贫血的方法(例如，其中该个体患有或疑似患有β-地中海型贫血或镰状细胞贫血)。
本公开的另一实施例是关于预防有需要的个体的增殖性疾病及/或传染病的方法，该方法包括投给个体有效量(例如，预防有效量)的本公开所述的化合物或其医药组合物。
本公开所述的化合物及医药组合物可用于治疗、推迟及/或预防β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症的不良影响、在个体、细胞、组织或生物样本中诱导γ球蛋白生成及/或诱导胚胎/胎儿球蛋白基因的表达。在某些实施例中，该疾病为贫血。在某些实施例中，该疾病为β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症(sickle cell disease)。在某些实施例中，该疾病为β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血(sickle cell anemia)。在某些实施例中，该疾病通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗。
在某些实施例中，本公开所述的方法还包括投给个体额外药剂。在某些实施例中，本公开所述的方法还包括使生物样本接触额外药剂。在某些实施例中，本公开所述的方法还包括使组织接触额外药剂。在某些实施例中，本公开所述的方法还包括使细胞接触额外药剂。在某些实施例中，本公开所述的方法还包括治疗剂，用于治疗贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)。
本公开所提供的化合物及组合物可以通过任何途径给药，包含肠道内(例如，口服)、肠胃外(parenteral)、静脉内(intravenous)、肌肉内(intramuscular)、动脉内(intra-arterial)、颅内(intracranial)、髓内(intramedullary)、鞘内(intrathecal)、皮下(subcutaneous)、脑室内(intraventricular)、经皮(transdermal)、皮内(intradermal)、皮间(interdermal)、直肠(rectal)、阴道内(intravaginal)、腹腔内(intraperitoneal)、局部(例如通过粉末、软膏剂、乳剂及/或滴剂)，通过任何有利于在体内或离体(ex vivo)运输本公开所述的化合物或组成物进入或透过个体的组织/皮肤(例如离子导入法(iontophoresis))、黏膜、鼻、口颊、舌下的方式；透过气管内滴注、支气管滴注及/或吸入；及/或作为口服喷雾剂、鼻喷雾剂及/或气雾剂。在一些实施例中，该医药组合物为口服或肠胃外给药。在一些实施例中，该医药组合物为口服给药。在一些实施例中，该医药组合物为肠胃外给药。具体地说，预期途径为口服给药、静脉内给药(例如，全身性静脉注射)、输血、输注、经血液及/或淋巴供给的局部给药及/或直接给药至受影响部位，例如肿瘤内。一般来说，最合适的给药途径会随着各种因素而有所改变，包含药剂的特性(例如，其在肠胃道中的稳定度)及/或个体的状况(例如，个体是否能够接受口服给药)。在某些实施例中，本公开所述的化合物或医药组合物适用于局部给药至个体的眼部。
化合物可达到有效量的准确量会随着个体的不同而改变，其决定于例如个体的物种、年龄及一般状况、副作用或病症的严重程度、特定化合物的特性及给药模式等。有效量可以包含有单一剂量(例如，单一口服剂量)或多剂量(例如，多次口服剂量)中。在某些实施例中，当多剂量投给个体或施用于生物样本、组织或细胞时，多剂量中的二任意两剂可以包含不同或实质上相同剂量的本公开所述化合物。在某些实施例中，当多剂量投给个体或施用于生物样本、组织或细胞时，多剂量投给个体或多剂量施用于组织或细胞的频率可以是每天3剂、每天2剂、每天1剂、每隔1天1剂、每3天1剂、每周1剂、每2周1剂、每3周1剂或每4周1剂。在某些实施例中，多剂量投给个体或多剂量施用于组织或细胞的频率为每天1剂。在某些实施例中，多剂量投给个体或多剂量施用于组织或细胞的频率为每天2剂。在某些实施例中，多剂量投给个体或多剂量施用于组织或细胞的频率为每天3剂。在某些实施例中，当多剂量投给个体或施用于生物样本、组织或细胞时，多剂量的第一剂与最后一剂之间的持续时间为1天、2天、4天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、9个月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年或个体、生物样本、组织或细胞的存活期。在某些实施例中，多剂量的第一剂与最后一剂之间的持续时间为3个月、6个月或1年。在某些实施例中，多剂量的第一剂与最后一剂之间的持续时间为个体、生物样本、组织或细胞的存活期。在某些实施例中，本公开所述的一剂(例如，单一剂量或多剂量中的任一剂)可以分别包含介于0.1微克(μg)至1微克、介于0.001毫克(mg)至0.01毫克、介于0.01毫克至0.1毫克、介于0.1毫克至1毫克、介于1毫克至3毫克、介于3毫克至10毫克、介于10毫克至30毫克、介于30毫克至100毫克、介于100毫克至300毫克、介于300毫克至1,000毫克或是介于1克至10克(包含各数值本身)的本公开所述化合物。在某些实施例中，本公开所述的一剂量可以分别包含介于1毫克至3毫克(包含各数值本身)的本公开所述化合物。在某些实施例中，本公开所述的一剂量可以分别包含介于3毫克至10毫克(包含各数值本身)的本公开所述化合物。在某些实施例中，本公开所述的一剂量可以分别包含介于10毫克至30毫克(包含各数值本身)的本公开所述化合物。在某些实施例中，本公开所述的一剂量可以分别包含介于30毫克至100毫克(包含各数值本身)的本公开所述化合物。
本公开所述的剂量范围涉及对成人投药所提供的医药组合物的导引。举例来说，医护从业人员或本领域技术人员可决定投给孩童或青少年的给药量，其可低于、高于或相同于对成人的给药量。
如本公开所述的化合物或组合物可以与一种或多种额外药剂(例如，治疗及/或预防活性剂)组合施用，该额外药剂用于在有需要的个体中治疗与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)、及/或治疗、推迟、及/或预防在有需要的个体中与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病的不良影响(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)及/或贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)。该化合物或组合物可以与治疗疾病中改善其活性(例如，效力及/或功效的活性)的额外药剂组合施用，该疾病为与有需要的个体的红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)、及/或治疗、推迟及/或预防在有需要的个体中与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病的不良影响(例如，通过至少诱导在红血球中的球蛋白基因表达来治疗β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)及/或贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)、改善生体可用率、改善安全性、降低耐药性、减少及/或改变代谢、抑制排出、及/或改变个体、生物样本、组织或细胞中的分布。还应当理解的是，所采用的疗法可以针对相同病症、针对不同病症实现预期效果及/或实现不同效果。在某些实施例中，将包含本公开所述的化合物的本公开所述的医药组合物投药给有需要的患者，从而有利地治疗一种或多种疾病。在某些实施例中，该一种或多种疾病为与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如，β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)、贫血(例如β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)或其组合。在一优选实施例中，该一种或多种疾病为β-地中海型贫血、贫血或其组合。
化合物或组合物可以与一种或多种额外药剂同时、之前或之后给药，其可以例如用作治疗、推迟及/或预防疾病的不良影响的联合疗法。其中该疾病是与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病(例如β-地中海型贫血及/或镰状血球贫血症)。在某些实施例中，本公开所述的化合物或组合物可以施用于有需要的患者，其中患者的贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)对至少一种药剂具有抗性。在某些实施例中，疾病为贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)，且该贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)对一种或多种贫血治疗剂具有抗性，该贫血治疗剂包括，但不限于羟基脲(HU)。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括有机小分子，例如药物化合物(例如，美国联邦法规(CFR)规定而经美国食品药物管理局核准可供人类或动物使用的化合物)、胜肽、蛋白质、碳水化合物、单醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、连接至蛋白、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides)、脂质、荷尔蒙、维生素及细胞的小分子。在某些实施例中，额外药剂是用于治疗与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病及/或贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)的药剂。在某些实施例中，额外药剂是用于预防与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病的药剂。在某些实施例中，额外药剂是用于治疗贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)的药剂。在某些实施例中，额外药剂是由监管机构(例如，美国FDA)批准用于治疗及/或预防与红血球中的内源胚胎/胎儿球蛋白(例如，γ球蛋白)的表达相关的疾病及/或贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)的药剂。在某些实施例中，额外药剂是由监管机构(例如，美国FDA)批准用于治疗及/或预防贫血(例如，β-地中海型贫血及/或镰状细胞贫血)的药剂。每一额外药剂可以依针对该药剂所确定的剂量及/或时间表来进行给药。该额外药剂也可彼此一起及/或与本公开所述的化合物或组合物一起以单一剂量或不同剂量分开给药。疗程中所采用的特定组合将考虑到本公开所述化合物与额外药剂的兼容性及/或欲达成的期望治疗及/或预防功效。一般来说，可以预期额外药剂在合并治疗所使用的剂量不会超过其单独使用时的剂量。在一些实施例中，合并使用的剂量是低于单独使用时的剂量。
在某些实施例中，该额外药剂为抗血管生成剂(anti-angiogenesis agent)、抗炎剂、免疫抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、心血管剂、降胆固醇剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂、镇痛剂或其组合。在某些实施例中，本公开所述的化合物或医药组合物可以与贫血症疗法联合施用。
分析方法
用于制备本公开所述的化合物的示例性合成方案如上所述。(参见Nam T-G等，Identification and Characterization of Small-Molecule Inducers of FetalHemoglobin.ChemMedChem.2011；6(5)：777-780；以及Imbach P等，PCT文件：WO/2000/049018A1，2000；公开号：EP1153024B1，2004；US6767906B2，2004)。在一实施例中，本公开提供用于制备式(I)化合物的方法。
实施例
通过下文实施例以更充分地理解本公开。提供本公开中描述的合成及生物学实施例以说明本公开提供的化合物、医药组合物及方法，而不以任何方式限制范围。
实施例1：制备示例性化合物
在现有研究中，研究了有效诱导原代人类红血球中γ-球蛋白表达的六种非对称杂环化合物。这些化合物共享一个相同的药效基团(pharmacophore)，其被描述作为黄色染料19,20。鉴于其在诱导γ-球蛋白链方面具有高效及特异性，化合物II有可能发展成为SCD及β-地中海型贫血的新一代疗法。然而，非对称杂环化合物II的溶解性不佳，仅能溶于DMSO。此外，药物动力学数据显示化合物II的口服生体可用率仅为2.34％(图1A-图1B)。考虑到化合物II在进一步药物开发方面的缺点，以诱导HbF的化合物TN121的药效基团为参考设计新化合物(AS-28)。药物动力学研究表明，TNl在大鼠中不可口服生物利用。出乎意料的是，发现示例性化合物AS-28为一种口服活性化合物，在大鼠中的口服生体可用率约为25％(图1A-图1B)。在此项研究中，AS-28的HbF诱导功效及治疗潜力是通过使用原代人类红血球培养物及SCD小鼠模型所建立。还揭示了AS-28介导的γ-球蛋白基因表达重新活化的可能生物学机制。
原料及方法
合成化合物
图6中描述的2-胺基-6-苯胺基-嘌呤(2-amino-6-anilino-purine)化合物可以根据上述方法制备21，25。化合物的分析数据如下所示。
3-对甲苯基-丙炔酸{3-[9-乙基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-6-基胺基]苯基}酰胺盐酸盐(3-p-Tolyl-propynoic acid{3-[9-ethyl-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-9H-purin-6-ylamino]phenyl}amide HCl salt)(AS-28)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.92(s，1H)，10.77(s，1H)，10.39(s，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.30(m，3H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，4.82-4.77(m，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.56-3.38(m，4H)，3.19-2.98(m，4H)，2.37(s，3H)，1.46(t，J＝7.4Hz，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z C29H32N8O理论值：508.27；实验值：509.4(M+H+)。
3-对甲苯基-丙炔酸(3-{9-乙基-2-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基]-9H-嘌呤-6-基胺基}苯基)酰胺盐酸盐(3-p-Tolyl-propynoic acid(3-{9-ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-9H-purin-6-ylamino}phenyl)amide HCl salt)(AS-061；AS-61)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.02(s，1H)，10.77(bs，2H)，9.28(s，1H)，8.59(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36-7.29(m，3H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，4.79-4.75(m，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(t，J＝5.0Hz，2H)，3.63-3.48(m，4H)，3.24-3.15(m，4H)，2.36(s，3H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z C29H32N8O2理论值：524.26；实验值：525.2(M+H+)。
3-对甲苯基-丙炔酸{3-[9-乙基-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-9H-嘌呤-6-基胺基]苯基}酰胺(3-p-Tolyl-propynoic acid{3-[9-ethyl-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-9H-purin-6-ylamino]phennyl}amide)(AS-29)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：10.87(s，1H)，9.97(s，1H)，8.35(s，1H)，8.19(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32(d，J＝6.6Hz，1H)，4.47(t，J＝6.0，5.9Hz，2H)，4.18(q，J＝14.4，7.2Hz，2H)，3.60(t，J＝4.4，4.2Hz，4H)，3.39(s，4H)，2.72(t，J＝5.9，5.7Hz，2H)，2.54(d，J＝6.6Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.46(t，J＝7.4，7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/zC29H31N7O3理论值：525.25；实验值：526.3(M+H+)。
实施例2：示例性化合物的生物测定
培养初级红血球(erythroid cell)
末梢(Peripheral)血液样本购自台北血液中心。浓缩的血液在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中按1：5(体积百分浓度(V/V))稀释，并在SepMate管柱(STEMCELL)中的Ficoll-paquePLUS(d＝1.007g/ml)(GE Healthcare))上以薄层分布。以1200g离心10分钟后，收集相间区域的细胞。收集的细胞用PBS洗涤，并以低速离心3次。剩余的单核细胞在含有1X SFEM(STEMCELL)、100ng/ml SCF、20ng/ml IL-3、20ng/ml IL-6及100ng/ml Flt3-L的I期培养基中在37℃、5％CO2的培养箱中扩增7天。扩增的单核细胞在含有1X SFEM(StemSpan)、20ng/ml SCF、5ng/ml IL-3、1U/ml EPO的II期培养基中进一步再分化7天。分化的红血球用不同剂量的指定化合物以5x105细胞数/毫升(cells/ml)的接种密度处理3天。
定量RT-PCR
在化合物处理的第3天后，通过Quick-RNA少量制备套组(Zymo)提取RNA总量，并根据制造商的指示使用Maxima H Minus反转录酶(ThermoFisher Scientific)进行反转录。按照制造商的指示(Roche)在带有SYBR绿色主混合液(green master mix)的LightCycler系统上进行定量PCR。将相对定量RT-PCR数据标准化为β-肌动蛋白的Cq数，并与模拟控制组进行比较。
细胞生存力分析
使用AlamarBlue试剂(Invitrogen)评估细胞生存力(Cell viability)。在处理的第3天后，将100μl处理过的细胞培养物转移到96孔板，加入1/10体积的AlamarBlue试剂，将细胞培养物在37℃下培养隔夜。使用多标记计数器(Ex 530-560纳米，Em 590纳米)(PerkinElmer)评估细胞生存力。
西方墨点法分析
在处理的第3天后，通过修饰的RIPA(50mM Tris-HCl pH7.8、150mM NaCl、1％NP-40、0.5％脱氧胆酸钠(sodium deoxycholate)、0.1％SDS、1mM EGTA、5mM EDTA、10mM NaF、1mM NaV3O4及1x完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物)提取总蛋白。通过10％SDS-PAGE分离30μg蛋白质萃取物，并将所得凝胶印迹到PVDF薄膜上。在TBST上以含有5％脱脂牛奶印迹后，将薄膜与抗BCL11A或β-肌动蛋白的初级抗体(primary antibody)在4℃下培养隔夜。在与山葵过氧化酶共轭的二级抗体(horseradish peroxidase-conjugated secondaryantibodies)培养并洗涤印迹后，按照制造商的方案，通过ECL(PerkinElmer)显示指示蛋白质的讯号。
小鼠
镰状血球贫血症小鼠(B6；129-Hbatm1(HBA)Tow、Hbbtm2(HBG1，HBB*)Tow/J)购自于JacksonLaboratory，并于AS Core，Academia Sinica饲养。使用6-8周龄的小鼠进行实验。治疗组接受赋形剂[20％(2-羟丙基)-β-环糊精((2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin)]加上AS-28(50mg/kg、75mg/kg或100mg/kg)，透过口胃管灌食每天给药2次，每周5天，持续4周。
完整红血球计数分析
通过下颌下采血采集血液，并使用ProCyte Dx自动分析仪进行分析。
定量F-细胞
10μl全血用PBS洗涤两次，然后用0.05％戊二醛(glutaraldehyde)固定10分钟。固定后，将细胞用PBS洗涤两次，然后透过加入冷的0.1％Triton X-100透化5分钟。细胞用0.1％BSA/PBS洗涤两次，并在室温下用PE-HbF抗体(BD)染色40分钟(避光)。最后，将细胞用0.1％BSA/PBS洗涤3次，并通过0.3μM细胞过滤器(strainer)(Falcon)。通过流式细胞分析技术(flow cytometry)(LSRII-18P，BD)分析F-细胞％。
血红素高效液相层析法(Hemoglobin high-performance liquidchromotography，HPLC)
将50μl全血溶解在200μl ddH2O中，并以13,000rpm离心5分钟以提取溶血产物。HPLC根据前述程序22进行。
血液抹片
对于缺氧处理，将全血在缺氧培养箱(3％O2)中培养30分钟。使用2μl全血(有缺氧或无缺氧)在载玻片上制作血液抹片。在定量镰状细胞的百分比前，将载玻片风干，并用刘氏染色法(Liu-stain)染色。
示例性化合物AS-28在红血球中的示例性功效
AS-28可以诱导原代人类红细胞培养物中的γ-球蛋白表达
化合物AS-28是基于诱导HbF化合物TN1的药效基团所设计(图1A-图1B)。评估了使用原代人类红血球培养系统通过AS-28处理诱导γ-球蛋白基因的功效。在体外红血球分化两周后，用AS-28处理细胞三天，然后将所得用于定量RT-PCR分析及细胞生存力测定。通过AS-28以剂量依赖性方式处理显著增加在原代人类红血球培养物中γ-球蛋白mRNA表达的倍数变化，工作浓度范围从0.06μM至0.5μM(图2及图9，黑条)。更高浓度(1μM及2μM)的AS-28处理会导致细胞毒性，从而降低γ-球蛋白诱导。重要的是，用0.5μM AS-28处理的原代人类红血球活化γ-球蛋白mRNA表达3.5倍，而不会引起显著的细胞毒性。
AS-28活化在抗羟基脲的原代人类红血球中的γ-球蛋白表达
由于目前对HU反应不佳或无反应的SCD患者的治疗选择有限，接着检查AS-28在对HU治疗无反应的原代人类红血球中的HbF诱导能力。如图3及图10所示，AS-28处理(0.5μM)将HU抗性细胞中的γ-球蛋白mRNA表达提高了至少2倍，并且只有轻微的细胞毒性。此结果证明了使用AS-28开发新一代治疗药物的优势，该药物可用于广泛的血红素病变患者，无论他们是HU反应性还是HU抗性。
通过AS-28处理使BCL11A蛋白量向下调节
BCL11A已被报道为γ-球蛋白基因表现的关键负调节剂23。BCL11A的减量显著增加了γ-球蛋白基因的表达。为了研究HbF诱导剂是否通过调节BCL11A蛋白量来活化γ-球蛋白基因表达，用已知的HbF诱导剂(HU、NaB及AS-28(0.5μM及1μM))以及化合物II、SS-2394、化合物3、化合物8处理原代人类红血球，然后将所得用于西方墨点法(图4；图11)。在用这些HbF诱导剂(HU、NaB及AS-28)以及化合物II、SS-2394、化合物3、化合物8中的两种与AS-28处理细胞后，BCL11A蛋白的表达量显著降低，降低50％的BCL11A蛋白量(图4)，并降低60％的BCL11A蛋白量(图11)。此结果表明，AS-28至少部分地通过下调γ-球蛋白负调节因子BCL11A的表达来活化γ-球蛋白基因表达。在HU处理的红血球中没有可检测到的BCL11A量变化，表明HU可能通过另一种机制活化γ-球蛋白基因表达。
AS-28的口服给药显著缓解SCD小鼠的贫血症的病征。
为了进一步评估AS-28治疗血红素病变的治疗潜力，使用SCD小鼠(由阿拉巴马大学Tim Townes教授实验室生成的SCD疾病动物模型)来检查AS-28治疗是否可以缓解SCD小鼠贫血。在4周内向6-8周龄的SCD小鼠施用不同剂量的AS-28。经口胃管灌食4周后，收集处理过的SCD小鼠的血液样本用于多种生化分析(图5)。完整的血液细胞评估显示，与仿真处理的控制组小鼠相比，AS-28处理略微增加了SCD小鼠末梢血液样本中的红血球(RBC)数量及血红素量(HGB)。网状红血球(Reticulocyte，RET)、白血球(white blood cell，WBC)及嗜中性球(neutrophil，NEUT)数值在AS-28处理与模拟处理的SCD小鼠之间相等。HPLC分析显示AS-28显著增加了SCD小鼠中HbF的百分比，这与流式细胞分析技术检测到的这些小鼠中F-细胞百分比升高的发现一致。SCD的诊断指标是在缺氧条件下红血球的特征性镰状形态。现有研究表明，γ-球蛋白的过度表达可以降低SCD患者末梢血液中镰状红血球的百分比24。评估在缺氧条件下SCD小鼠血液抹片中镰状细胞的百分比，并发现该参数在AS-28治疗后显著降低，表明AS-28治疗可能降低SCD小鼠发生血管闭塞危象(vaso-occlusive crisis)的风险。综上所述，SCD小鼠的体内实验表明，AS-28具有开发成治疗SCD及β-地中海型贫血的新药的潜力。
AS-28及细胞毒性的分析
为了检查AS-28是否会引起细胞毒性，通过RNA序列分析比较了培养的原代人类红血球的基因表达图谱(gene expression profile)。从RNA序列数据的基因列表(倍数变化＞1.4)中选定几个已知编码的γ球蛋白基因调节因子的候选基因，用于通过RT-qPCR进行验证(图7)。结果显示，AS-28诱导γ球蛋白活化剂GATA1(1.5倍)及NFE2L2(1.5倍)。此外，AS-28抑制γ球蛋白抑制因子c-MYB的表达(0.5倍)。图7的数据表明AS-28通过调节这三个γ球蛋白基因的转录调节因子的表现来部分活化γ球蛋白基因表达。
为了显示AS-28对原代人类红血球的整体功效，从RNA序列数据(倍数变化≥1.4且p＜0.05)中选择差异表达基因(differentially expressed gene，DEG)进行生物路径分析(Ingenuity Pathways Analysis，IPA)分析。如图8所示，受AS-28处理的原代人类红血球影响的前5条标准路径(canonical pathways)不包括细胞毒性相关路径，例如细胞周期停滞(cell cycle arrest)、DNA修复、DNA损伤等。
AS-28的衍生物
本公开所述的发明奠基于意外发现，即某些2-胺基-6-苯胺基嘌呤化合物有效诱导γ-球蛋白表达。图6列出源自本公开的示例性代表化合物，每一化合物已被指定独有的化合物编号。
结合多种药效基团以设计新示例性化合物AS-28。AS-28表现出改善的水溶性及生体可用率。体外试验证实AS-28可以在原代红血球中以无毒浓度有效诱导γ-球蛋白表达。还发现AS-28可以诱导HU抗性细胞中的γ-球蛋白表达。这些发现支持AS-28可以成为开发新治疗化合物的良好候选者。鉴定了AS-28诱导γ-球蛋白表达的分子机制。根据西方墨点法，AS-28降低BCL11A的表达量，其中BCL11A是γ-球蛋白的关键抑制因子。为了在体内测试AS-28的γ-球蛋白诱导功效，使用SCD小鼠作为动物模型，且AS-28被设计为用于药物开发目的的口服给药化合物。AS-28通过口胃管灌食给予SCD小鼠4周。结果显示，AS-28改善SCD小鼠的多种血液参数。因此，AS-28是作为治疗SCD和β-地中海型贫血的候选物的示例性化合物。
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等同用语及范围
除非另有所指或从上下文中明显看出，否则在权利要求中诸如「一(a，an)」及「该(the)」之类的冠词可以表示一个或多个。本申请权利要求及说明书所述的群组中的一个或多个元素间包含「或(or)」一词时，除非另有所指或从上下文中明显看出，否则视为一个、一个以上或所有的群组的元素皆包含于、使用于或相关于给定产品或流程。本公开包含了该群组的特定元素包含于、使用于或相关于给定产品或流程的实施例。本公开包含了多于一个群组元素或所有群组元素包含于、使用于或相关于给定产品或流程的实施例。
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Claims (33)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA0003271011840000011
或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药，其中：
每一R1的实例各自独立为卤素、-C(＝O)(烷基)，其中烷基选择性地以卤素、未被取代的烯基、未被取代的炔基取代，或是当连接至氮原子时为氮保护基；
R2为氢、未被取代的烷基或氮保护基；
每一R3的实例各自独立为卤素、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基、-CN、-ORD1、-N(RD1a)2或-SRD1；
R4为氢、未被取代的烷基或氮保护基；
每一R5的实例各自独立为卤素、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基、-CN、-ORD1、-N(RD1a)2或-SRD1；
RD1为氢、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基，当连接至氧原子时为氧保护基，或是当连接至硫原子时为硫保护基；
每一RD1a各自独立为氢、选择性地被取代的酰基、选择性地被取代的烷基、选择性地被取代的烯基、选择性地被取代的炔基、选择性地被取代的碳环基、选择性地被取代的杂环基、选择性地被取代的芳基、选择性地被取代的杂芳基或氮保护基；或是选择性地两个RD1a的实例与其之间的原子一起形成被取代或未被取代的杂环或是被取代或未被取代的杂芳环；
Y为-O-或-N(R6)-；
R6为氢、选择性地被取代的烷基或氮保护基；
p为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；以及
x为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1的至少一个实施例为未被取代的C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1的至少一个实施例为未被取代的乙基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中m为1。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中n为0。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R5的至少一个实施例为未被取代的C1-6烷基。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物，其中R5的至少一个实施例为未被取代的甲基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物，其中p为1。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物，其中x为0。
12.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物，其中x为1。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中Y为O。
14.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中Y为-N(R6)-，且R6为选择性地被取代的C1-6烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中Y为-N(R6)-，且R6为未被取代的C1-6烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中Y为-N(未被取代的乙基)-。
17.根据权利要求1～14中任一项所述的化合物，其中Y为-N(R6)-，且R6为选择性地以-OH或-O(未被取代的C1-6烷基)取代的C1-6烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中Y为-N(CH2CH2OH)-。
19.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物，其中该化合物为下式：
Figure FDA0003271011840000041
Figure FDA0003271011840000042
或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物，其中该化合物为下式：
Figure FDA0003271011840000043
Figure FDA0003271011840000051
或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药。
21.一种医药组合物，包括权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药，以及选择性地包括药学上可接受的赋形剂。
22.根据权利要求21所述的医药组合物，其中该医药组合物包括治疗有效量的该化合物，用于治疗有需要的个体的疾病。
23.根据权利要求22所述的医药组合物，其中该疾病为贫血。
24.一种治疗有需要的个体的贫血症的方法，包括：投给该个体治疗有效量的权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药，或权利要求21～23中任一项所述的医药组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中该个体患有或疑似患有β-地中海型贫血。
26.根据权利要求24所述的方法，其中该个体患有或疑似患有镰状细胞贫血。
27.根据权利要求24～26中任一项所述的方法，其中该医药组合物为口服给药。
28.根据权利要求24～26中任一项所述的方法，其中该医药组合物为肠胃外给药。
29.根据权利要求24～28中任一项所述的方法，其中该医药组合物与额外治疗剂合并给药。
30.一种诱导γ球蛋白产生的方法，包括：使细胞与有效量的权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药，或权利要求21～23中任一项所述的医药组合物接触。
31.根据权利要求30所述的方法，还包括使该细胞、组织、或生物样本与该化合物或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药，或权利要求21～23中任一项所述的医药组合物及合并使用的治疗有效量的额外治疗剂接触。
32.一种权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药，或权利要求21～23中任一项所述的医药组合物的用途。
33.一种套组，包括：
权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐类、共结晶物、互变异构物、立体异构物、溶剂合物、水合物、多形体、富含同位素的衍生物或其前驱药，或权利要求21～23中任一项所述的医药组合物；以及
投给个体或是使生物样本与该化合物或其药学上可接受的盐类、溶剂合物、水合物、互变异构物或其立体异构物，或权利要求21～23中任一项所述的医药组合物接触的说明。
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