CN114796446B - 孤啡肽治疗氯胺酮成瘾的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明采用非人灵长类动物氯胺酮成瘾模型以鞘内给药的方式将有效剂量的孤啡肽通过脑脊液循环递送至脑内中枢神经系统增强恒河猴的药物自我管理，证实了孤啡肽对氯胺酮强迫性觅药行为有显著的抑制作用，能够快速有效解决氯胺酮成瘾导致的脑内孤啡肽表达量降低的问题，孤啡肽通过鞘内给药进入脑部，可缓解因氯胺酮强制戒断导致的暴躁、易怒等消极情绪，降低用药渴求，同时恢复下丘脑‑垂体‑肾上腺(HPA)轴的功能，可用于治疗氯胺酮成瘾。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域，具体地，本发明涉及孤啡肽治疗氯胺酮成瘾。
背景技术
目前新型合成毒品日益泛滥，危害极大，临床尚无有效药物用于戒毒治疗康复。氯胺酮(Ketamine，KET)，作为新型毒品K粉进入公众视线，氯胺酮能随血液循环迅速穿越血脑屏障刺激大脑产生强烈的欣快感，具有致幻作用。氯胺酮滥用使吸食者产生严重的机体损伤，并产生心理依赖性。低廉的价格、强烈的刺激性和成瘾性使氯胺酮成为不法分子引诱受害者吸毒的“第一口奶”。氯胺酮强制戒断会使吸毒者产生强烈的复吸渴求，导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能失调。
美沙酮是已开发使用的最有效的药物。虽然美沙酮成功地降低了患者对毒品的渴求和复吸率，有效缓解了戒断症状，但具有药物耐受和药物依赖性。孤啡肽用于非人灵长类动物鞘内给药后的各项测试中被证实是一种具有镇痛作用、无人类滥用风险的镇痛药物。部分研究者证实孤啡肽加重戒断症状，不利于酒精成瘾小鼠的药物自我管理；另一部分研究表明孤啡肽能够降低酒精成瘾小鼠的酒精摄取量。
与小鼠相比，非人类灵长类动物(NHP)的系统发育、解剖学、生理学、神经化学和行为与人类更为相似，恒河猴药物成瘾模型可与人类共享复杂的情感功能、遗传、神经和表型基础。因此，采用恒河猴成瘾模型鞘内注射孤啡肽研究孤啡肽治疗氯胺酮成瘾的用途具有可靠性。目前，尚未有研究采用鞘内给药方式验证孤啡肽能用于治疗氯胺酮成瘾。
发明内容
本发明首次采用非人灵长类动物氯胺酮成瘾模型以鞘内给药的方式将有效剂量的孤啡肽通过脑脊液循环递送至脑内中枢神经系统增强恒河猴的药物自我管理。本发明证实了孤啡肽对氯胺酮强迫性觅药行为有显著的抑制作用，能够快速有效解决氯胺酮成瘾导致的脑内孤啡肽表达量降低的问题，孤啡肽通过鞘内给药进入脑部，可缓解因氯胺酮强制戒断导致的暴躁、易怒等消极情绪，降低用药渴求，同时恢复下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的功能，可用于治疗氯胺酮成瘾，从而完成了本发明。
根据本发明的一个方面，本发明涉及孤啡肽在制备用于治疗灵长类动物氯胺酮成瘾的药物中的应用。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及一种治疗灵长类动物氯胺酮成瘾的方法，其特征在于，给予有需要的灵长类动物治疗有效量的孤啡肽。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及孤啡肽在制备用于和其他药物联合治疗灵长类动物氯胺酮成瘾的药物中的应用。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及一种治疗灵长类动物氯胺酮成瘾的方法，其特征在于，给予有需要的灵长类动物治疗有效量的孤啡肽和其他药物。
本领域技术人员可以理解，与孤啡肽联合用于治疗灵长类动物氯胺酮成瘾的其他药物为能够用于治疗氯胺酮成瘾的药物，例如氟西汀、文拉法辛、丙咪嗪等。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及一种用于治疗灵长类动物氯胺酮成瘾的药物组合物，其特征在于，含有孤啡肽以及可药用载体。
根据本发明，上述药物组合物中可进一步含有其他药物，例如能够用于治疗氯胺酮成瘾的药物，例如氟西汀、文拉法辛、丙咪嗪等。
根据本发明，优选地，所述孤啡肽和药物组合物通过鞘内给药。
本领域技术人员可以理解，本领域已知的各种可药用载体，特别是可用于鞘内给药的可药用载体都可用于本发明。
根据本发明，药物组合物中孤啡肽以0.1-99％，优选1-90％，更优选5-50％存在。孤啡肽的给药剂量例如0.1-50mg/kg，优选1-10mg/kg，更优选0.5-5mg/kg。
根据本发明，灵长类动物优选人、恒河猴。
本发明通过鞘内注射给予恒河猴氯胺酮成瘾模型有效剂量的孤啡肽，在给予孤啡肽前氯胺酮成瘾恒河猴体内的氯胺酮含量较高，奖赏系统被激活，导致脑内孤啡肽浓度低，血浆中皮质醇含量过高。鞘内注射孤啡肽使脑脊液中孤啡肽浓度升高，孤啡肽在脑内发挥镇静作用，此时行为测试结果显示恒河猴的成瘾程度降低，血浆中的皮质醇含量降低，甚至可能恢复至正常范围。
本发明通过测定给药前后恒河猴体内的孤啡肽浓度可得到药物动力学曲线，还可通过体内药物浓度的检测与行为测试相匹配，从宏观上验证药效。血浆皮质醇浓度检测结果可从微观上验证药效。
本发明的几个主要特点和优势：第一，鞘内注射到达治疗有效量的孤啡肽药效显著，从宏观上看能抑制恒河猴成瘾行为，从微观上看能够恢复HPA轴的生理功能；第二，到达治疗有效量的孤啡肽戒瘾效果不具有剂量依赖特征和药物耐受作用。为证明孤啡肽鞘内给药具有戒瘾药效，本发明采用三个实施例进行验证。
附图说明
图1为单次低剂量给药前与给药后模型组与实验组恒河猴成瘾行为评分柱状图
图2为单次低剂量给药前与给药后模型组与实验组恒河猴血浆中皮质醇浓度柱状图
图3为单次低剂量给药前与给药后1号实验组恒河猴脑脊液与血浆中孤啡肽浓度变化柱状图
图4为单次低剂量给药前与给药后2号实验组恒河猴脑脊液与血浆中孤啡肽浓度变化柱状图
图5为单次低剂量给药前与给药后3号实验组恒河猴脑脊液与血浆中孤啡肽浓度变化柱状图
图6为单次高剂量给药前与给药后模型组与实验组恒河猴成瘾行为评分柱状图
图7为单次高剂量给药前与给药后模型组与实验组恒河猴血浆中皮质醇浓度柱状图
图8为单次高剂量给药前与给药后1号实验组恒河猴脑脊液与血浆中孤啡肽浓度变化柱状图
图9为单次高剂量给药前与给药后2号实验组恒河猴脑脊液与血浆中孤啡肽浓度变化柱状图
图10为连续低剂量给药前与给药后模型组与实验组恒河猴成瘾行为评分柱状图
图11为连续低剂量给药前与给药后模型组与实验组恒河猴血浆中皮质醇浓度柱状图
图12为连续低剂量给药前与给药后1号实验组恒河猴脑脊液与血浆中孤啡肽浓度变化柱状图
图13为连续低剂量给药前与给药后2号实验组恒河猴脑脊液与血浆中孤啡肽浓度变化柱状图
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
实施例1单次低剂量给药
通过如下方法建立氯胺酮成瘾的恒河猴模型：
将恒河猴单独饲养，每日提供3次充足的猴饲料和2次水果，自由饮水，肌肉注射盐酸氯胺酮注射液以建立氯胺酮成瘾的恒河猴模型，包括如下步骤：
(a)急性造模阶段给药期：连续14日，每日两次，每次按8mg/kg体重的恒定剂量，给恒河猴肌肉注射盐酸氯胺酮注射液；
(b)急性造模阶段过渡期：随后1日，上午按步骤(a)的剂量，给恒河猴肌肉注射盐酸氯胺酮注射液，下午给恒河猴肌肉注射等体积的生理盐水；
(c)急性造模阶段强制戒断期：随后3日，每日两次，每次给恒河猴肌肉注射等体积的生理盐水；
(d)巩固模型阶段给药期：随后5日，每日两次，每次按步骤(a)的剂量，给恒河猴肌肉注射盐酸氯胺酮注射液；
(e)巩固模型阶段过渡期：随后1日，上午按步骤(a)的剂量，给恒河猴肌肉注射盐酸氯胺酮注射液，下午给恒河猴肌肉注射等体积的生理盐水；
(f)巩固模型阶段强制戒断期：随后5日，每日两次，每次给恒河猴肌肉注射等体积的生理盐水。
在造模后对无处理对照组、成瘾模型组恒河猴进行行为测试：操作员手持带针头保护套的注射器展示5秒，触碰但不拉动拉杆，如果恒河猴配合，则用带针头保护套的注射器按压进行假注射。
比较无处理对照组和模型组恒河猴的行为差异来判断模型组恒河猴是否存在索药、易激惹、攻击、规避危险的成瘾行为；记录成瘾行为出现次数，用索药和规避危险行为持续时间对成瘾行为出现次数占测试总次数的百分数进行修正后得行为测试评分，其中，索药行为持续时间每增加1秒评分增加1分，规避危险行为持续时间每增加2秒评分减少1分。行为测试评分最低分0分，满分100分，行为测试评分0至25分(不含)为不成瘾，25分至50分(不含)为轻度成瘾，50分至75分(不含)为中度成瘾，75分至100分(含)为重度成瘾。
与无处理对照组恒河猴相比，成瘾模型组恒河猴的索药表现为下述任意一项或多项行为：
见到操作员手持注射器触摸拉杆后主动展示臀部静止不动；
见到操作员手持注射器触摸拉杆后立即靠近，侧身站立贴近笼子前端；
见到注射器并在操作员触摸拉杆后立即靠近，侧身趴下贴近笼子前端。
与无处理对照组恒河猴相比，成瘾模型组恒河猴的易激惹表现为下述任意一项或多项行为：
接受假注射后上下窜跳跺脚；
接受假注射后呲牙、皱眉，摇笼制造声响；
接受假注射后将前肢伸出笼抓取注射器。
根据本发明，与无处理对照组恒河猴相比，成瘾模型组恒河猴的攻击表现为下述行为：
接受假注射后将前肢伸出笼攻击操作员。
根据本发明，与无处理对照组恒河猴相比，成瘾模型组恒河猴的规避危险表现为下述任意一项或多项行为：
扭头向侧面刻意避免直接面对注射器的行为减少；
低头直接避免直视注射器的行为减少；
躲到笼子后部远离注射器的行为减少；
见到注射器身体后倾、倒退的行为减少。
行为测试后结果发现，成瘾模型组恒河猴相比无处理对照组表现出更高频率的索药行为，具体表现为以下一种或多种行为：见到操作员手持注射器触摸拉杆后主动展示臀部静止不动；见到操作员手持注射器触摸拉杆后立即靠近，侧身站立贴近笼子前端；见到注射器并在操作员触摸拉杆后立即靠近，侧身趴下贴近笼子前端。相较于无处理对照组恒河猴，成瘾模型组恒河猴更易被激惹，表现为下述任意一项或多项行为：接受假注射后上下窜跳跺脚；接受假注射后呲牙、皱眉，摇笼制造声响；接受假注射后将前肢伸出笼抓取注射器。相较于无处理对照组恒河猴，成瘾模型组恒河猴更容出现攻击行为，表现为接受假注射后将前肢伸出笼攻击操作员。相较于无处理对照组恒河猴，成瘾模型组恒河猴的规避危险减少，表现为下述任意一项或多项行为：扭头向侧面刻意避免直接面对注射器行为减少；低头直接避免直视注射器行为减少；躲到笼子后部远离注射器的行为减少；见到注射器身体后倾、倒退的行为减少。。
4只氯胺酮成瘾的恒河猴模型在造模结束后被随机分成2组，其中：实验组3只恒河猴编号1、2、3；模型组1只恒河猴。所有恒河猴单独饲养，每日提供3次充足的猴饲料和2次水果，自由饮水。
实验组给予孤啡肽，给药剂量为0.5mg/kg，用500μl注射用生理盐水溶解后鞘内注射，模型组给予等体积的注射用生理盐水。
在给予孤啡肽或生理盐水前后对所有恒河猴进行行为测试、皮质醇(CRF)浓度检测和孤啡肽浓度检测。本次行为测试可直接观察恒河猴的成瘾程度。本次血浆皮质醇浓度检测可通过检测血浆中皮质醇浓度来评估孤啡肽是否具有恢复HPA功能的潜力。本次孤啡肽浓度检测包括检测脑脊液中孤啡肽药物浓度、血浆中孤啡肽药物浓度，以证明孤啡肽通过鞘内给药随脑脊液进入脑室发挥作用并确定药物在体内滞留时间。
1号、2号、3号实验组恒河猴和模型组恒河猴行为测试采样时间点为给药前(第0天)、给药后第1天、第4天、第7天、第14天。行为测试的结果以成瘾评分来划分成瘾程度，最低分0分，满分100分，标准如下：0至25分(不含)为不成瘾；25分至50分(不含)为轻度成瘾；50分至75分(不含)为中度成瘾；75分至100分(含)为重度成瘾。模型组、实验组1号、2号、3号血浆中皮质醇浓度检测的时间点是给药前(第0天)、给药后第1天、第3天、第4天、第7天。实验组1号和2号恒河猴脑脊液和血浆中孤啡肽浓度检测采样时间点为给药前(第0天)、给药后第1天、第4天、第7天，3号恒河猴脑脊液和血浆中孤啡肽浓度检测采样时间点为给药前(第0天)、给药后第1天、第3天、第5天、第7天。样本采集的具体时间为上午8:00-9:00。行为测试时用摄影机录像采集数据。孤啡肽浓度检测和皮质醇浓度检测的样本来源于恒河猴的脑脊液和离心静脉血收集的血浆。用孤啡肽酶联免疫试剂盒(NOC ELISA)检测恒河猴脑脊液和血浆中的孤啡肽浓度。用皮质醇酶联免疫试剂盒(CRF ELISA)检测恒河猴血浆中的皮质醇浓度，以确定孤啡肽对改善HPA轴失衡的作用效果。
行为测试的成瘾评分(Mean±SEM)统计结果如下：模型组恒河猴注射等体积生理盐水前至注射后第7天成瘾评分均为100(重度成瘾)，第14天成瘾评分为75.13(重度成瘾)；实验组3只恒河猴成瘾评分分别为给药前94.42±5.58(重度成瘾)、给药后第1天39.42±12.05(轻度成瘾)、第4天30.89±16.39(轻度成瘾)、第7天47.22±29.00(轻度成瘾)、第14天31.48±19.85(轻度成瘾)。这表明孤啡肽给药后能够降低用药渴求和戒断期的暴躁、攻击性等过度应激行为。见图1。
血浆中皮质醇浓度(Mean±SEM)的检测结果如下：模型组恒河猴血浆皮质醇水平始终高于正常浓度范围(50.75-228.36ng/ml)，模型组恒河猴注射等体积生理盐水前303.98ng/ml、注射后第1天392.67ng/ml、第3天316.88ng/ml、第4天268.51ng/ml、第7天339.46ng/ml；实验组恒河猴给药前327.19±23.97ng/ml、给药后第1天203.34±6.98ng/ml、第3天200.87±14.99ng/ml、第4天214.52±7.11ng/ml、第7天225.37±2.24ng/ml。给药前实验组与模型组血浆中皮质醇浓度均高于正常范围，在给药后第1天至第4天实验组血浆中皮质醇浓度降低，且恢复至正常水平，给药后第7天血浆中皮质醇浓度升高至接近正常浓度范畴上限(228.36ng/ml)。这表明孤啡肽单次低剂量给药后能够在7天内使HPA轴功能恢复正常。见图2。
1号实验组恒河猴孤啡肽浓度检测结果如下：给药前脑脊液与血浆中药物浓度为0.0ng/ml，给药后第1天脑脊液药物浓度为371.6ng/ml、血浆中药物浓度为22.2ng/ml，给药后第4天脑脊液药物浓度为284.0ng/ml、血浆中药物浓度为2.5ng/ml，第7天脑脊液中药物浓度为16.0ng/ml、血浆中药物浓度为3.2ng/ml；给药后第1天1号恒河猴脑脊液中药物浓度高于血浆中浓度。这表明1号实验组恒河猴鞘内注射孤啡肽后，药物进入脑脊液并随脑脊液循环入脑发挥作用，缓解戒断症状。此外，结合第7天实验组恒河猴皮质醇浓度与第7天1号实验组恒河猴脑脊液中药物浓度推测：当脑脊液中药物浓度低于16.0ng/ml可能无法到达治疗有效量。2号实验组恒河猴孤啡肽浓度检测结果如下：给药前脑脊液与血浆中药物浓度为0.0ng/ml，给药后第1天脑脊液药物浓度为124.0ng/ml、血浆中药物浓度为21.0ng/ml，给药后第4天脑脊液药物浓度为0.0ng/ml、血浆中药物浓度为9.3ng/ml，第7天脑脊液中药物浓度为0.0ng/ml、血浆中药物浓度为3.1ng/ml；给药后第1天2号恒河猴脑脊液中药物浓度高于血浆中浓度。这表明2号实验组恒河猴鞘内注射孤啡肽后，药物进入脑脊液并随脑脊液循环入脑发挥作用，缓解戒断症状。2号恒河猴体重较轻，给药量较低，代谢较快。3号实验组恒河猴孤啡肽浓度检测结果如下：给药前脑脊液与血浆中药物浓度为0.0ng/ml，给药后第1天脑脊液药物浓度为87.6ng/ml、血浆中药物浓度为10.9ng/ml，给药后第3天脑脊液药物浓度为42.4ng/ml、血浆中药物浓度为0.0ng/ml，第5天脑脊液中药物浓度为0.0ng/ml、血浆中药物浓度为1.4ng/ml，第7天脑脊液中药物浓度为0.0ng/ml、血浆中药物浓度为1.4ng/ml；给药后第1天3号恒河猴脑脊液中药物浓度高于血浆中浓度。这表明3号实验组恒河猴鞘内注射孤啡肽后，药物进入脑脊液并随脑脊液循环入脑发挥作用，缓解戒断症状。见图3-5。
综上，单次低剂量孤啡肽鞘内给药能从行为上有效抑制恒河猴戒断期的用药渴求、攻击性、暴躁行为，提示孤啡肽能抑制瘾君子毒品戒断后导致的复吸欲望以及改变其戒断造成的暴躁性格；单次低剂量孤啡肽鞘内给药能使恒河猴体内皮质醇浓度降低至正常水平，提示孤啡肽同样有助于恢复人体HPA轴正常功能；孤啡肽在体内浓度测试表明，0.5mg/kg的给药剂量具有戒瘾效果，恒河猴能在14天内改善异常行为，该药量能在7天内维持正常生理功能，提示孤啡肽能够帮助人类坚定自身意志力，并在7天内改善自己生理功能。
实施例2单次高剂量给药
3只氯胺酮成瘾的恒河猴模型在造模结束后被随机分成2组，其中：实验组2只恒河猴编号1、2；模型组1只恒河猴。所有恒河猴单独饲养，每日提供3次充足的猴饲料和2次水果，自由饮水。
实验组给予孤啡肽，给药剂量为5mg/kg，用500μl注射用生理盐水溶解后鞘内注射，模型组给予等体积的注射用生理盐水。
在给予孤啡肽或生理盐水前后对所有恒河猴进行行为测试、皮质醇(CRF)浓度检测和孤啡肽浓度检测。本次行为测试可直接观察恒河猴的成瘾程度。本次血浆皮质醇浓度检测可通过检测血浆中皮质醇浓度来评估孤啡肽是否具有恢复HPA功能的潜力。本次孤啡肽浓度检测包括检测脑脊液中孤啡肽药物浓度、血浆中孤啡肽药物浓度，以证明孤啡肽通过鞘内给药随脑脊液进入脑室发挥作用并确定药物在体内滞留时间。
1号、2号实验组恒河猴和模型组恒河猴行为测试采样时间点为给药前(第0天)、给药后第1天、第4天、第7天、第14天。行为测试的结果以成瘾评分来划分成瘾程度，最低分0分，满分100分，标准如下：0至25分(不含)为不成瘾；25分至50分(不含)为轻度成瘾；50分至75分(不含)为中度成瘾；75分至100分(含)为重度成瘾。模型组、实验组1号、2号血浆中皮质醇浓度检测的时间点是给药前(第0天)、给药后第1天、第2天、第3天、第4天、第7天。实验组1号和2号恒河猴脑脊液和血浆中孤啡肽浓度检测采样时间点为给药前(第0天)、给药后第1天、第4天、第7天。样本采集的具体时间为上午8:00-9:00。行为测试时用摄影机录像采集数据。孤啡肽浓度检测和皮质醇浓度检测的样本来源于恒河猴的脑脊液和离心静脉血收集的血浆。用孤啡肽酶联免疫试剂盒(NOC ELISA)检测恒河猴脑脊液和血浆中的孤啡肽浓度。用皮质醇酶联免疫试剂盒(CRF ELISA)检测恒河猴血浆中的皮质醇浓度，以确定孤啡肽对改善HPA轴失衡的作用效果。
行为测试的成瘾评分(Mean±SEM)统计结果如下：模型组恒河猴注射等体积生理盐水前至注射后第14天成瘾评分均为100(重度成瘾)；实验组2只恒河猴成瘾评分分别为给药前58.50±16.67(中度成瘾)、给药后第1天15.33±13.67(不成瘾)、第4天6.05±6.05(不成瘾)、第7天7.89±7.89(不成瘾)、第14天12.98±12.98(不成瘾)。这表明孤啡肽给药后能够降低用药渴求和戒断期的暴躁、攻击性等过度应激行为。见图6。
血浆中皮质醇浓度(Mean±SEM)的检测结果如下：模型组恒河猴血浆皮质醇水平始终高于正常浓度范围(50.75-228.36ng/m1)，模型组恒河猴注射等体积生理盐水前232.30ng/ml、注射后第1天245.04ng/ml、第2天244.13ng/ml、第3天370.68ng/ml、第4天305.13ng/ml、第7天338.81ng/ml；实验组恒河猴给药前366.38±13.49ng/ml、给药后第1天152.85±55.06ng/ml、第2天234.33±15.18ng/ml、第3天164.13±1.12ng/ml、第4天211.91±10.68ng/ml、第7天261.88±4.50ng/ml。给药前实验组与模型组血浆中皮质醇浓度均高于正常范围，在给药后第1天至第4天实验组血浆中皮质醇浓度降低，且恢复至正常水平，给药后第7天血浆中皮质醇浓度升高，推测第7天HPA轴功能异常。这表明孤啡肽单次高剂量给药后能够在7天内使HPA轴功能恢复正常。见图7。
1号实验组恒河猴孤啡肽浓度检测结果如下：给药前脑脊液与血浆中药物浓度为0.0ng/ml，给药后第1天脑脊液药物浓度为363.3ng/ml、血浆中药物浓度为17.7ng/ml，给药后第4天脑脊液药物浓度为40.0ng/ml、血浆中药物浓度为0.0ng/ml，第7天脑脊液中药物浓度为0.0ng/ml、血浆中药物浓度为0.0ng/ml；给药后第1天1号恒河猴脑脊液中药物浓度高于血浆中浓度。这表明1号实验组恒河猴鞘内注射孤啡肽后，药物进入脑脊液并随脑脊液循环入脑发挥作用，缓解戒断症状。2号实验组恒河猴孤啡肽浓度检测结果如下：给药前脑脊液与血浆中药物浓度为0.0ng/ml，给药后第1天脑脊液药物浓度为692.6ng/ml、血浆中药物浓度为14.0ng/ml，给药后第4天脑脊液药物浓度为62.7ng/ml、血浆中药物浓度为12.8ng/ml，第7天脑脊液中药物浓度为61.3ng/ml、血浆中药物浓度为8.0ng/ml；给药后第1天2号恒河猴脑脊液中药物浓度高于血浆中浓度。这表明2号实验组恒河猴鞘内注射孤啡肽后，药物进入脑脊液并随脑脊液循环入脑发挥作用，缓解戒断症状。见图8、9。
综上，单次高剂量孤啡肽鞘内给药能从行为上有效抑制恒河猴戒断期的用药渴求、攻击性、暴躁行为，提示孤啡肽能抑制瘾君子毒品戒断后导致的复吸欲望以及改变其戒断造成的暴躁性格；单次高剂量孤啡肽鞘内给药能使恒河猴体内皮质醇浓度降低至正常水平，提示孤啡肽同样有助于恢复人体HPA轴正常功能；孤啡肽在体内浓度测试表明，5mg/kg的给药剂量同样具有戒瘾效果，恒河猴能在14天内改善异常行为，该药量与低剂量单次给药效果相同，能在7天内维持正常生理功能，表明高剂量孤啡肽单次给药可能够帮助人类坚定自身意志力，并在7天内改善自己生理功能，但其戒瘾不具有剂量依赖性。
实施例3连续低剂量给药
实施例2中的3只氯胺酮成瘾的恒河猴模型在经过3个月的恢复期后再次被构建为稳定的氯胺酮成瘾模型，并在造模结束后重复实施例2中的分组设置。3只氯胺酮成瘾恒河猴被分成2组，其中：实验组2只恒河猴维持实施例2中的编号1、2；模型组恒河猴1只。所有恒河猴单独饲养，每日提供3次充足的猴饲料和2次水果，自由饮水。
实验组给予孤啡肽，给药剂量为0.5mg/kg，用500μl注射用生理盐水溶解后鞘内注射，模型组给予等体积的注射用生理盐水。给药时间间隔为7天，共给药4次，分别在第0天、第7天、第14天、第21天。
在给予孤啡肽或生理盐水前后对所有恒河猴进行行为测试、皮质醇(CRF)浓度检测和孤啡肽浓度检测。本次行为测试可直接观察恒河猴的成瘾程度。本次血浆皮质醇浓度检测可通过检测皮质醇浓度来评估孤啡肽是否具有恢复HPA功能的潜力。本次孤啡肽浓度检测包括检测脑脊液中孤啡肽药物浓度、血浆中孤啡肽药物浓度，以证明孤啡肽通过鞘内给药随脑脊液进入脑室发挥作用并确定药物在体内滞留时间。
1号、2号实验组恒河猴行为测试采样时间点为给药前(第0天)、给药后第1天、第7天、第8天、第14天、第15天、第21天、第22天、第28天。行为测试的结果以成瘾评分来划分成瘾程度，最低分0分，满分100分，标准如下：0至25分(不含)为不成瘾；25分至50分(不含)为轻度成瘾；50分至75分(不含)为中度成瘾；75分至100分(含)为重度成瘾。实验组1号、2号血浆中皮质醇浓度检测的时间点是给药前(第0天)、给药后第1天、第7天、第8天、第14天、第15天、第21天、第22天、第28天。由于模型组恒河猴在第21天术后清醒过程中意外死亡，因此模型组行为测试、血浆中皮质醇浓度检测时间点为给药前(第0天)、给药后第1天、第7天、第8天、第14天、第15天、第21天。实验组1号和2号恒河猴脑脊液和血浆中孤啡肽浓度检测采样时间点为给药前(第0天)、给药后第1天、第7天、第8天、第14天、第15天、第21天、第22天、第28天。样本采集的具体时间为上午8:00-9:00。行为测试时用摄影机录像采集数据。孤啡肽浓度检测和皮质醇浓度检测的样本来源于恒河猴的脑脊液和离心静脉血收集的血浆。用孤啡肽酶联免疫试剂盒(NOC ELISA)检测恒河猴脑脊液和血浆中的孤啡肽浓度。用皮质醇酶联免疫试剂盒(皮质醇ELISA)检测恒河猴血浆中的皮质醇浓度，以确定孤啡肽对改善HPA轴失衡的作用效果。
行为测试的成瘾评分(Mean±SEM)统计结果如下：模型组恒河猴注射等体积生理盐水前至注射后第22天成瘾评分均为100(重度成瘾)；实验组2只恒河猴成瘾评分分别为给药前90.60±9.40(重度成瘾)、给药后第1天4.40±4.40(不成瘾)、第7天(第一次给药后第7天，同时是第二次给药前)31.25±20.65(轻度成瘾)、第8天(第二次给药后第1天)0.0±0.0(不成瘾)、第14天(第二次给药后第7天，同时是第三次给药前)17.63±17.63(不成瘾)、第15天(第三次给药后第1天)11.02±11.02(不成瘾)、第21天(第三次给药后第7天，同时是第四次给药前)32.25±6.25(轻度成瘾)、第22天(第四次给药后第1天)12.50±12.50(不成瘾)、第28天(第四次给药后第7天)11.05±11.05(不成瘾)。这表明孤啡肽给药后能够降低用药渴求和戒断期的暴躁、攻击性等过度应激行为；同时结合实施例2的成瘾评分与给药剂量可知，同一个体接受高剂量药物治疗后再次接受低剂量药物治疗同样能够降低成瘾行为，说明孤啡肽在改善成瘾行为方面不存在药物耐受问题。见图10。
血浆中皮质醇浓度(Mean±SEM)的检测结果如下：模型组恒河猴血浆皮质醇水平始终高于正常浓度范围(50.75-228.36ng/ml)，模型组恒河猴注射等体积生理盐水前287.29ng/ml、注射后第1天320.51ng/ml、第7天325.09ng/ml、第8天283.85ng/ml、第14天345.71ng/ml、第15天401.84ng/ml、第21天298.74ng/ml、第22天350.29ng/ml；实验组恒河猴给药前384.09±9.73ng/ml、给药后第1天264.16±70.10ng/ml、第7天206.81±28.22ng/ml、第8天191.79±14.11ng/ml、第14天195.88±20.03ng/ml、第15天189.05±5.01ng/ml、第21天227.68±52.74ng/ml、第22天192.70±5.92ng/ml、第28天162.65±12.29ng/ml。第一次给药前实验组与模型组血浆中皮质醇浓度均高于正常范围，在给药后实验组血浆中皮质醇浓度降低，且恢复至正常水平，在第7天至二十八天血浆中皮质醇浓度依然维持正常水平。这表明孤啡肽连续低剂量给药后有助于HPA轴功能彻底恢复正常；同时结合实施例2的血浆皮质醇浓度检测结果与给药剂量可知，同一个体接受高剂量药物治疗后再次接受低剂量药物治疗同样能够使皮质醇浓度恢复至正常浓度范围，说明孤啡肽在恢复HPA轴正常功能方面不存在药物耐受问题。见图11。
1号实验组恒河猴孤啡肽浓度检测结果如下：给药前脑脊液与血浆中药物浓度为0.0ng/ml，第1天脑脊液药物浓度为218.1ng/ml、血浆中药物浓度为4.8ng/ml，第7天脑脊液药物浓度为58.2ng/ml、血浆中药物浓度为3.0ng/ml，第8天脑脊液中药物浓度为165.3ng/ml、血浆中药物浓度为4.1ng/ml，第14天脑脊液中药物浓度为61.0ng/ml、血浆中药物浓度为4.1ng/ml，第15天脑脊液中药物浓度为64.8ng/ml、血浆中药物浓度为5.0ng/ml，第21天脑脊液中药物浓度为0.0ng/ml、血浆中药物浓度为4.2ng/ml，第22天脑脊液中药物浓度为82.7ng/ml、血浆中药物浓度为4.1ng/ml，第28天脑脊液中药物浓度为5.4ng/ml、血浆中药物浓度为4.6ng/ml。见图12。
1号恒河猴在第1天、第8天、第15天、第22天脑脊液中药物浓度高于血浆中浓度。这表明1号实验组恒河猴鞘内注射孤啡肽后，药物进入脑脊液并随脑脊液循环入脑发挥作用，缓解戒断症状。
2号实验组恒河猴孤啡肽浓度检测结果如下：给药前脑脊液药物浓度为1.0ng/ml、血浆中药物浓度为0.0ng/ml，第1天脑脊液药物浓度为118.5ng/ml、血浆中药物浓度为5.3ng/ml，第7天脑脊液药物浓度为0.0ng/ml、血浆中药物浓度为5.0ng/ml，第8天脑脊液中药物浓度为323.8ng/ml、血浆中药物浓度为5.2ng/ml，第14天脑脊液中药物浓度为68.2ng/ml、血浆中药物浓度为2.5ng/ml，第15天脑脊液中药物浓度为260.2ng/ml、血浆中药物浓度为4.9ng/ml，第21天脑脊液中药物浓度为0.0ng/ml、血浆中药物浓度为4.2ng/ml，第22天脑脊液中药物浓度为128.9ng/ml、血浆中药物浓度为6.0ng/ml，第28天脑脊液中药物浓度为0.0ng/ml、血浆中药物浓度为10.0ng/ml。见图13。
2号恒河猴在第1天、第8天、第15天、第22天脑脊液中药物浓度高于血浆中浓度。这表明2号实验组恒河猴鞘内注射孤啡肽后，药物进入脑脊液并随脑脊液循环入脑发挥作用，从而缓解戒断症状。
综上，连续低剂量孤啡肽鞘内给药能连续四周从行为上有效抑制恒河猴戒断期的用药渴求、攻击性、暴躁行为，提示孤啡肽可能抑制瘾君子毒品戒断后导致的复吸欲望以及改变其戒断造成的暴躁性格；续低剂量孤啡肽孤啡肽鞘内给药连续四周能使恒河猴体内皮质醇浓度降低至正常水平，提示孤啡肽连续给药同样有助于完全恢复人体HPA轴正常功能；孤啡肽在体内浓度测试表明，高剂量给药后再次进行低剂量给药治疗能改善成瘾导致的异常行为并使皮质醇浓度降低至正常水平，具有戒瘾效果，这也说明孤啡肽到达有效浓度能够发挥戒瘾药效，改善戒断症状，无剂量依赖性和药物耐受性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.孤啡肽在制备用于治疗灵长类动物氯胺酮成瘾的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述孤啡肽通过鞘内给药。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述灵长类动物为人或恒河猴。
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| CN202110094326.5A CN114796446B (zh) | 2021-01-22 | 2021-01-22 | 孤啡肽治疗氯胺酮成瘾的用途 |
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