CN114786648A - 包含卡博特韦的药物组合物 - Google Patents
包含卡博特韦的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114786648A CN114786648A CN202080085115.9A CN202080085115A CN114786648A CN 114786648 A CN114786648 A CN 114786648A CN 202080085115 A CN202080085115 A CN 202080085115A CN 114786648 A CN114786648 A CN 114786648A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- poloxamer
- alkyl
- suspension
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 164
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 46
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 36
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 70
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 26
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 26
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 26
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 8
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 claims description 8
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 3
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 136
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 34
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- -1 diethyltriamine Chemical compound 0.000 description 17
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100038968 WAP four-disulfide core domain protein 1 Human genes 0.000 description 12
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 10
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 10
- 229940094881 Nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 8
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 7
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 7
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 7
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 7
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 3
- 229950005928 cabotegravir Drugs 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl hexadecanoate Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4N(C3=O)CCCC4OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)=NOC2=C1 VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N islatravir Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O1 IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N 0.000 description 2
- 229940121573 islatravir Drugs 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- PRVZYDDRMVHWOS-UHFFFAOYSA-N n'-benzhydrylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NCCN)C1=CC=CC=C1 PRVZYDDRMVHWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CCO KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N Ala-Met-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N Arg-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- XVLLUZMFSAYKJV-GUBZILKMSA-N Arg-Asp-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XVLLUZMFSAYKJV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZVTDYGWRRPMFCL-WFBYXXMGSA-N Asp-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZVTDYGWRRPMFCL-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- TVVYVAUGRHNTGT-UGYAYLCHSA-N Asp-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O TVVYVAUGRHNTGT-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMIKRLLIOVDRJ-XKBZYTNZSA-N Cys-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N)O UCMIKRLLIOVDRJ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N Gly-Ser-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- CNHSMSFYVARZLI-YJRXYDGGSA-N His-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CNHSMSFYVARZLI-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- UWSMZKRTOZEGDD-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UWSMZKRTOZEGDD-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 description 1
- IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N Ile-Leu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N Lepidine Natural products C=1C=CC(CC=2NC=CN=2)=CC=1OC=1C(OC)=CC=CC=1CC1=NC=CN1 YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- XQXGNBFMAXWIGI-MXAVVETBSA-N Leu-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CN=CN1 XQXGNBFMAXWIGI-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- LKXANTUNFMVCNF-IHPCNDPISA-N Leu-His-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O LKXANTUNFMVCNF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SVSQSPICRKBMSZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SVSQSPICRKBMSZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMMWDTUFTZMQFD-GMOBBJLQSA-N Met-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC XMMWDTUFTZMQFD-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- FNJFXPQAVMEMIC-UHFFFAOYSA-N O1C=CN2C1=CN1C(=C2)C=CC(=C1)C(=O)N Chemical compound O1C=CN2C1=CN1C(=C2)C=CC(=C1)C(=O)N FNJFXPQAVMEMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IWZRODDWOSIXPZ-IRXDYDNUSA-N Phe-Phe-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 IWZRODDWOSIXPZ-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N Phe-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMWNQSGWWGKTSF-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N Ser-Gln-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- NMCBVGFGWSIGSB-NUTKFTJISA-N Trp-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N NMCBVGFGWSIGSB-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SLOYNOMYOAOUCX-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- SUEGAFMNTXXNLR-WFBYXXMGSA-N Trp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUEGAFMNTXXNLR-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RIJPHPUJRLEOAK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O RIJPHPUJRLEOAK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N Tyr-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNLKDWSAORJEMW-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- QGFPYRPIUXBYGR-YDHLFZDLSA-N Val-Asn-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N QGFPYRPIUXBYGR-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N Val-Gly-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010296 bead milling Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015115 caffè latte Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002020 clemizole Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003284 iron Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960000635 paliperidone palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010084525 phenylalanyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007788 roughening Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及人免疫缺陷病毒(HIV)治疗。具体而言，本发明涉及包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、聚乙二醇和泊洛沙姆的药物组合物，其可用作长效HIV治疗。
Description
发明领域
本发明涉及人免疫缺陷病毒(HIV)治疗。具体而言，本发明涉及HIV的长效治疗。
背景技术
患有HIV感染的患者通常经历复杂治疗方案，其涉及每天以规则间隔服用多个丸剂。患者不依从为伴随这些复杂HIV治疗方案的已知问题，且可导致出现HIV的多重抗药性病毒株的出现。
长效肠胃外制剂(parenteral)的应用已在临床实践中确立了数十年，尤其在避孕、抗精神病药和鸦片剂成瘾领域中。最近，已探索用于治疗和预防HIV的长效肠胃外制剂。已提出长效可注射剂作为克服在HIV治疗方案的不依从问题的方法。长效可注射制剂处于临床开发中，且临床研究已证明注射之后的长期暴露(≥30天)，使得能够以每月一次间隔给药。
期望获得可注射悬浮液，其具有高浓度抗HIV药物以便以较低频率给药并克服HIV治疗方案的不依从问题，同时保持注射体积与先前HIV治疗方案相同以便维持患者体验。高浓度悬浮液通常遭受难以再悬浮和粒度(particle size)生长问题。
本领域需要治疗HIV的长效可注射剂，其可以更少的间隔给药同时仍实现相同患者体验并克服高浓度悬浮液的已知困难。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了药物组合物，其包含卡博特韦(cabotegravir)或其药学上可接受的盐、聚乙二醇(PEG)和泊洛沙姆。
根据本发明的第二方面，提供了用于治疗或预防有需要的人的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法，其包含向该人施用治疗有效量的如本文所定义的药物组合物。
根据本发明的第三方面，提供如本文所定义的药物组合物，其用于治疗或预防HIV。
根据本发明的另一方面，提供了试剂盒，其包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、聚乙二醇和泊洛沙姆。
本发明的组合物可能在数个方面中有利。本发明的组合物允许高浓度卡博特韦存在于组合物中。目前不存在药物浓度高于312mg/mL的市售悬浮液。当考虑用于任何医药用途的市售悬浮液时，具有最高药物浓度的悬浮液为ARISTADA INITIO(月桂酰阿立哌唑(aripipazole lauroxil)，用于治疗患有精神分裂症的成人)和INVEGA TRINZA(棕榈酸帕潘立酮(paliperidone palmitate)，用于治疗患有精神分裂症的成人)，其固体药物浓度分别为281.25mg/mL和312mg/mL。本发明的组合物使得高达600mg/mL卡博特韦能够存在于组合物中(例如约400mg/mL)。
与已知HIV治疗相比，本发明的组合物所允许的卡博特韦高浓度允许浓缩物以较低频率向患者施用。本发明的组合物还展现粒度稳定性并能够在储存之后实现再悬浮。
附图说明
图1显示两种悬浮液的再悬浮的比较，图1A显示包含卡博特韦、P338(泊洛沙姆)和PEG3350的悬浮液(左侧)，图1B显示包含卡博特韦、P338和科利当(Kollidon)12(聚乙烯吡咯烷酮)的悬浮液(右侧)。左侧小瓶显示基本上透明的小瓶底部，表明悬浮液经再悬浮和倾析。右侧小瓶显示小瓶底部，其中悬浮物黏着于小瓶底部，表明未实现再悬浮。
图2显示10mg/kg肌内施用以下物质后个体大鼠血液中的卡博特韦浓度：200mg/mL卡博特韦以及18mg/mL PS20(聚山梨醇酯)和18mg/mL PEG3350(▲)；400mg/mL卡博特韦以及28mg/mL P338(■)；或400mg/mL卡博特韦以及50mg/mL P338和50mg/mL PEG3350(●)。制剂还含有甘露糖醇(14至30mg/mL)用于张度(tonicity)调节。每种制剂使用3只大鼠。
图3显示10mg/kg皮下施用400mg/mL卡博特韦以及50mg/mL P338、50mg/mLPEG3350和30mg/mL甘露糖醇(●)之后，个体大鼠血液中的卡博特韦浓度。使用3只大鼠。
图4显示悬浮液的显微图像。图4A(左侧)显示悬浮液3a，其在30℃/65％RH直立储存6个月之后完全再悬浮。图4B(右侧)显示悬浮液2a，其在30℃/65％RH直立储存6个月之后未再悬浮。
定义
如本文所用，术语“药物组合物”意指适合于药物用途的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留本主题化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理效应的盐。这些药学上可接受的盐可在化合物最终分离和纯化期间原位制备，或通过使纯化的化合物以其游离酸或游离碱形式分别与合适的碱或酸分开反应来制备。
药学上可接受的盐包括尤其Berge，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所描述的盐，或P H Stahl和C G Wermuth编辑，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，第二版，Stahl/Wermuth：Wiley-VCH/VHCA，2011(参见http：// www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html)中所描述的盐。
适合的药学上可接受的盐可包括酸或碱加成盐。本发明的适合的药学上可接受的盐包括碱加成盐。
代表性药学上可接受的碱加成盐包括但不限于铝、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇(TRIS，氨丁三醇)、精氨酸、苯明青霉素(benethamine)(N-苯甲基苯乙基胺)、苄星青霉素(benzathine)(N，N′-二苯甲基乙二胺)、双(2-羟乙基)胺、铋、钙、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、克立咪唑(clemizole)(1-对氯苯甲基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑)、环己胺、二苯甲基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-组氨酸、铁、异喹啉、勒皮啶(lepidine)、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、哌嗪、哌啶、钾、普鲁卡因(procaine)、奎宁(quinine)、喹啉(quinoline)、钠、锶、叔丁胺和锌。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”是指减轻特定病症，消除或减少病症的症状，减缓或消除病症的进展、侵袭或扩散和减少或延迟先前患病受试者的病症复发。
如本文所用，术语“预防(prevention/preventing)”是指排除特定病症或病症的症状。
发明说明
本发明提供包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、聚乙二醇和泊洛沙姆的药物组合物。
本文所描述的药物组合物可通过任何适当途径施用。在优选的实施方案中，组合物肠胃外施用(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)。在一个实施方案中，组合物肌内施用。在另一个实施方案中，组合物皮下施用。
卡博特韦(N-((2，4-二氟苯基)甲基)-6-羟基-3-甲基-5，7-二氧亚基-2，3，5，7，11，11a六氢(1，3)噁唑并(3，2-a)吡啶并(1，2-d)吡嗪-8-甲酰胺)描述于US8，129,385中实施例Z-1中，该实施例以引用的方式并入本文中。卡博特韦为对宽范围HIV-1病毒株展现亚纳摩尔效力和抗病毒活性的整合酶链转移抑制剂(INSTI)。口服施用卡博特韦已展现可接受安全性和耐受性概况、长半衰期和极少药物-药物相互作用。已证明卡博特韦在口服和肠胃外剂型中均有效治疗和预防HIV，参见例如Margolis DA，Brinson CC，Eron JJ等人744and Rilpivirine as Two Drug Oral Maintenance Therapy：LAI116482(LATTE)Week 48Results.21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections(CROI)；2014年3月3日-6日；Boston，MA，Margolis DA，Podzamczer D，Stellbrink H-J等人Cabotegravir+Rilpivirine as Long-Acting Maintenance Therapy：LATTE-2Week48Results.21st International AIDS Conference；2016年7月18日-22日；Durban，SouthAfrica，摘要THAB0206LB.Levin：Conference reports for National AIDS TreatmentAdvocacy Project(NATAP)；2016，和Markowitz M，Frank I，Grant R等人ECLAIR：Phase 2ASafety and PK Study of Cabotegravir LA in HIV-Uninfected Men.摘要呈现于：23rdConference on Retroviruses and Opportunistic Infections(CROI)；2016年2月22日-25日；Boston，MA。
卡博特韦由式(I)表示：
在本发明的实施方案中，卡博特韦以游离酸形式存在于药物组合物中。
本发明的组合物包含泊洛沙姆。泊洛沙姆为非离子三嵌段共聚物，由聚氧丙烯(聚环氧丙烷)中央疏水链与两个聚氧乙烯(聚乙二醇)亲水链侧接构成。泊洛沙姆由式II表示。泊洛沙姆还以商标名Synperonics、普朗尼克(Pluronics)和Kolliphor为人所知。泊洛沙姆通常用字母“P”后接三个数字命名，前两个数字×100给出聚氧丙烯核的近似分子质量，最后一个数字×10给出聚氧乙烯含量百分比(例如P407＝具有4,000g/mol的聚氧丙烯分子质量和70％聚氧乙烯含量的泊洛沙姆)。
在本发明的实施方案中，泊洛沙姆可具有2000至5000g/mol的聚氧丙烯分子质量，和60％至90％的聚氧乙烯含量。本发明的实施方案中，泊洛沙姆可为P237、P338或P407(这些泊洛沙姆的a和b值可见于表1)。P237、P338和P407可商购。
| 泊洛沙姆 | a | b |
| P237 | 64 | 37 |
| P338 | 141 | 44 |
| P407 | 101 | 56 |
表1
在本发明的实施方案中，泊洛沙姆为P237。在一个实施方案中，泊洛沙姆为P407。在一个实施方案中，泊洛沙姆为P338。
期望在组合物中具有高浓度卡博特韦(例如约400或约500mg/mL的卡博特韦浓度)。发明人已发现，在组合物中使用泊洛沙姆允许高浓度卡博特韦存在于药物组合物中。卡博特韦以颗粒形式存在于组合物中。发明人已发现，在高颗粒浓度，存在较多颗粒与颗粒相互作用。这些颗粒与颗粒相互作用可导致不稳定悬浮液。泊洛沙姆具有疏水链和亲水链两者。认为泊洛沙姆的疏水聚氧丙烯链吸附至卡博特韦颗粒表面上，并因此在颗粒之间提供立体位阻。这提供了抗颗粒聚集或絮凝的稳定。认为聚乙二醇链通过立体位阻提供稳定，因此允许较高浓度卡博特韦存在于总组合物中，并使通常与高颗粒浓度相关的颗粒与颗粒相互作用降至最低。
发明人已发现，使用泊洛沙姆P237、P407或P338为本发明的药物组合物提供增强的物理稳定性。在不希望受理论束缚的情况下，认为此增强的稳定性来自以下事实：相比于其他可商购的泊洛沙姆，P237、P407和P338包含更多聚乙二醇链。
本发明的药物组合物还包含聚乙二醇(PEG)。PEG为环氧乙烷的聚合物且由式(III)表示：
在本发明的实施方案中，n可为任何适合的数字。在本发明的实施方案中，PEG的数均分子量(Mn)为1000至8000g/mol。在本发明的实施方案中，PEG的Mn为2500至5000g/mol。在本发明的实施方案中，PEG的Mn为3000至4000g/mol。在本发明的实施方案中，PEG的Mn为3100至3700g/mol。在本发明的实施方案中，PEG为PEG 3350，即PEG的Mn为3350g/mol。PEG3350可商购。
在不希望受理论束缚的情况下，发明人认为PEG充当本发明的组合物中的稳定剂，与泊洛沙姆中所存在的PEG链一起进一步使卡博特韦稳定。作为非吸附性聚合物，认为PEG通过提高粘度和在悬浮液中的颗粒之间提供立体排斥来使本发明的组合物稳定。
PEG与泊洛沙姆的组合使得上文所描述的高卡博特韦浓度能够实现。这使得本发明的组合物能够治疗患者的HIV长达6个月。在一个实施方案中，本发明的组合物可治疗患者的HIV长达3个月，因此使得能够每月、每2个月或每3个月给药一次。在一个实施方案中，向患者递送约1mL至3mL的药物组合物。与已知和提出的卡博特韦组合物相比，本发明允许在较不频繁给药的情况下向患者递送较高剂量，同时保持注射体积与先前产品相同。
在本发明的实施方案中，组合物包含卡博特韦、聚乙二醇3350和泊洛沙姆407。在本发明的替代实施方案中，药物组合物包含卡博特韦、聚乙二醇3350和泊洛沙姆338。在本发明的替代实施方案中，药物组合物包含卡博特韦、聚乙二醇3350和泊洛沙姆237。
在本发明的实施方案中，药物组合物包含350至600mg/mL卡博特韦。在本发明的实施方案中，药物组合物包含350至500mg/mL卡博特韦。在另一个实施方案中，药物组合物包含380至420mg/mL卡博特韦。在另一个实施方案中，药物组合物包含约400mg/mL卡博特韦。在替代实施方案中，药物组合物包含约500mg/mL卡博特韦。
在一个实施方案中，药物组合物包含4至50mg/mL的泊洛沙姆浓度。在另一个实施方案中，药物组合物包含20至50mg/mL的泊洛沙姆浓度。在一个实施方案中，药物组合物包含30至40mg/mL的泊洛沙姆浓度。在另一个实施方案中，药物组合物包含35至40mg/mL的泊洛沙姆浓度。
如上文所描述，泊洛沙姆中的PEG链通过立体位阻提供稳定，因此有可能组合物中可存在0mg/mL PEG。然而，包含泊洛沙姆和PEG的组合物为组合物提供额外稳定性，尤其粒度稳定性，且为优选的。本文公开了包含0至50mg/mL的聚乙二醇浓度的药物组合物。
在本发明的实施方案中，药物组合物包含大于0至75mg/mL的聚乙二醇浓度。在另一个实施方案中，药物组合物包含5至50mg/mL的PEG浓度。在另一个实施方案中，药物组合物包含20至40mg/mL的聚乙二醇浓度。在另一个实施方案中，药物组合物包含30至40mg/mL的聚乙二醇浓度。在另一个实施方案中，药物组合物包含32至38mg/mL的聚乙二醇浓度。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、＞0至75mg/mL PEG和4至50mg/mL泊洛沙姆。
在本发明的实施方案中，药物组合物如表2a中所描述：
表2a
在一个实施方案中，药物组合物如表2b中所描述：
表2b
在另一个实施方案中，组合物如表2c中所描述：
表2c
本发明的药物组合物包含结晶卡博特韦的颗粒。在一个实施方案中，中值粒径(median particle diameter)为0.1μm至10.0μm。在另一个实施方案中，中值粒径在0.1μm与0.4μm之间。在另一个实施方案中，中值粒径为0.15μm至0.25μm。在另一个实施方案中，中值粒径为约0.2μm。发明人已发现，相比于粒度较大的组合物，中值粒径为0.15μm至0.25μm，例如约0.2μm的组合物具有改善的再悬浮(如此处所使用，“再悬浮”意指将沉降产物分散至自由流动悬浮液中)。中值粒径可通过任何适合的方法测量，例如中值粒径可通过如本文实施例章节中所描述的激光衍射(Malvern Mastersizer 3000)测量。
本发明的药物组合物可随时间推移保持其粒度。这是有利的，因为粒度增加可导致不良的再悬浮。不良的再悬浮可例如使健康护理专业人员难以从例如小瓶或烧瓶抽取药物组合物。粒度稳定性被认为对于再悬浮组合物随时间推移很重要，并降低改变药代动力学的风险。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、＞0至75mg/mL PEG和4至50mg/mL泊洛沙姆，其中卡博特韦的中值粒径为0.1μm至10.0μm。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、＞0至75mg/mL PEG和4至50mg/mL泊洛沙姆，其中卡博特韦的中值粒径为0.15μm至0.25μm。
在一个实施方案中，本发明的组合物进一步包含张度调节剂。张度调节剂可选自任何适合的张度调节剂。在本发明的实施方案中，张度调节剂将张度调节为在250至350mOsmol/kg内。在另一个实施方案中，张度调节剂将张度调节为在285至310mOsmol/kg内。在一个实施方案中，甘露糖醇用作张度调节剂。在本发明的实施方案中，甘露糖醇将张度调节为在250至350mOsmol/kg内。在另一个实施方案中，甘露糖醇将张度调节为在285至310mOsmol/kg内。在本发明的实施方案中，甘露糖醇以15至30mg/mL的浓度存在于药物组合物中。
在一个实施方案中，本发明的组合物的pH为约4或更大。如果组合物通过注射施用，则为约4或更高的pH减少患者疼痛。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物进一步包含至少一种透明质酸酶。如本文所用，术语“透明质酸酶”是指催化透明质酸(一种胞外基质成分)的降解的透明质酸酶家族的任何酶。透明质酸降解引起皮下和肌内组织的渗透性变高，允许流体或药物更快扩散至胞外基质中且由外围组织吸收。在不希望受理论束缚的情况下，认为施用本发明的药物组合物与透明质酸酶的组合可允许施用较大体积的药物组合物，因此允许给药频率降低。另外，认为使用至少一种透明质酸酶将在施用部位处提供对药物组合物的改善的耐受性。
在第二方面中，本发明提供了用于治疗或预防有需要的人的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法，其包含向该人施用治疗有效量的如本文所定义的药物组合物。
在一个实施方案中，所述方法包含肠胃外施用药物组合物。在一个实施方案中，肌内施用药物组合物。在一个实施方案中，皮下施用药物组合物。
在一个实施方案中，向人施用约1mL至约3mL药物组合物。在一个实施方案中，向人施用约1mL药物组合物。在另一个实施方案中，向人施用约2mL药物组合物。在一个实施方案中，向人施用约3mL药物组合物。
在一个实施方案中，每1、2或3个月向人施用一次药物组合物。在一个实施方案中，每月向人施用一次药物组合物。在一个替代实施方案中，每2个月施用一次药物组合物。在一个替代实施方案中，每3个月施用一次药物组合物。
在一个实施方案中，每月向患者递送一次药物组合物。药物组合物可通过任何适合手段施用。在一个实施方案中，药物组合物由患者自我施用。如本文所用，术语“自我施用”意指由除健康护理专业人员外的某人施用，例如患者可向自身施用药物组合物，或除健康护理专业人员外的其他人可向患者施用药物组合物。在此实施方案中，药物组合物可通过注射皮下施用。皮下注射可包含1至1.5mL药物组合物。在本发明的一个实施方案中，每月通过皮下注射自我施用一次药物组合物。
在一个替代实施方案中，每三个月向患者递送一次药物组合物。药物组合物可通过任何适合手段施用。在一个实施方案中，药物组合物通过注射肌内施用。在一个实施方案中，肌内注射由健康护理专业人员施用。肌内注射可包含1至3mL药物组合物。在本发明的实施方案中，每3个月通过肌内注射施用一次药物组合物。
在一个实施方案中，将本发明的药物组合物与其他药物组合物组合施用作为多药物治疗方案的组分。在一个实施方案中，其他药物组合物为治疗或预防HIV的药物。目前可获得用于治疗HIV的市售医药。
在一个实施方案中，本文所描述的药物化合物与广谱中和抗体组合施用。在一个实施方案中，中和抗体为N6-LS。N6-LS为广谱中和抗体，其包含(a)包含如SEQ ID NO：1所示的重链可变区(VH)的重链互补决定区(HCDR)1、HCDR2和HCDR3的VH；(b)包含如SEQ ID NO：2所示的轻链可变区(VL)的轻链互补决定区(LCDR)1、LCDR2和LCDR3的VL，或包含与SEQ IDNO：2之一具有90％序列一致性的氨基酸序列的VL；或(c)(a)与(b)的组合；该抗体进一步包含包括M428L和N434S突变的IgGl恒定域；且其中该抗体或抗原结合片段特异性结合至HIV-1gpl20并中和HIV-1感染。
SEQ ID NO：1为专利申请PCT/US2016/023145中所公开的N6 mAb的VH的氨基酸序列。SEQ ID NO：2为专利申请PCT/US2016/023145中所公开的N6 mAb的VL的氨基酸序列。SEQID NO：1和SEQ ID NO：2描述如下：
SEQ ID NO 1：
SEQ ID NO：2：
在一个实施方案中，本文所描述的药物组合物与衣壳抑制剂、成熟抑制剂或核苷逆转录酶易位抑制剂(nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor；NRTTI)组合施用。
药物组合物可与衣壳抑制剂组合施用。在一个实施方案中，衣壳抑制剂为式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
G1为经-N(CH3)S(O2)CH3、-S(O2)C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3或-C(CH3)2OH取代一次的苯基，条件是，当G1为-CHF2或CF3时，G1不处于对位或G1为以下之一：
G2和G3独立地选自H或-CH3；
G4为H、-CH3或-OCH3；
G4a为-CH3或-OCH3；
G5为-CH3或CH2CH3；
G6为H、-CH3或CH2CH3；
G7为乙基、异丙基、叔丁基、-CHF2或-CF3；
G8为H、甲基、乙基、-CHF2、-CF3、-OCH3或-OCH2CH3；
G9为乙基、异丙基、环丙基、-CH2OH、-OCH3；
G10为乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、-CHF2或-CF3；
G11为甲基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-S(O2)CH3；
G12为F、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-S(O2)CH3；
G13为C1-C4烷基、C1-C6环烷基、-CH2O(C1-C3烷基)；
G14为H、C1-C4烷基、-CHF2、-CF3、-O(C1-C3烷基)；
G15为H、F、-CH3或OCH3；
R3为H、F、Cl、-CH3或-OCH3；
R4为H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选地经1至3个氟取代；
R5为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
W选自：
其中R6为任选地经1至3个氟取代的甲基。
式I化合物描述于WO2020/084492中，该专利以引用的方式并入。在一个实施方案中，衣壳抑制剂为化合物1或其药学上可接受的盐。化合物1作为实施例59描述于WO 2020/084492中，该实施例以引用的方式并入本文中。
在一个实施方案中，衣壳抑制剂为化合物2或其药学上可接受的盐。化合物2作为实施例1描述于专利申请PCT/IB2020/055653中，该实施例以引用的方式并入本文中。
在一个替代实施方案中，衣壳抑制剂为Lenacapravir。
药物组合物可与成熟抑制剂组合施用。在一个实施方案中，成熟抑制剂为式II化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为异丙烯基或异丙基；
A为-C1-6烷基-OR0；
其中R0为杂芳基-Q0；
Q0选自-H、-CN、-C1-6烷基、-COOH、-Ph、-OC1-6烷基、-卤代、-CF3，
Y选自-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑和-CONHOH，
其中n＝1-6；
R2为-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基或-芳基取代的C1-6烷基；
W不存在，或为-CH2-或-CO-；
R3为-H、-C1-6烷基或-烷基取代的C1-6烷基；
R4选自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6取代的-C1-6烷基、-C1-6烷基-Q1、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q1、芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-COR6、-SO2R7、-SO2NR2R2和
其中G选自-O-、-SO2-和-NR12-；
其中Q1选自-C1-6烷基、-C1-6氟烷基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR8R9和-SO2R7；
R5选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6烷基取代的烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR3、-SO2R7和-SO2NR2R2；
条件是，当W为-CO-时，R4或R5不为-COR6；
进一步限制条件为R4或R5中仅一者选自-COR6、-COCOR6、-SO2R7和-SO2NR2R2；
R6选自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-取代的烷基、-C3-6环烷基、-C3-6取代的环烷基-Q2、-C1-6烷基-Q2、-C1-6烷基-取代的烷基-Q2、-C3-6环烷基-Q2、芳基-Q2、-NR13R14和-OR15；
其中Q2选自芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3和-CONHSO2NR2R2；
R7选自-H、-C1-6烷基、-C1-6取代的烷基、-C3-6环烷基、-CF3、芳基和杂芳基；
R8和R9独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6取代的烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、-C1-6烷基-Q2和-COOR3，
或R8和R9与相邻N一起形成选自以下的环：
M选自-R15、-SO2R2、-SO2NR2R2、-OH和-NR2R12；
V选自-CR10R11-、-SO2-、-O-和-NR12-；
条件是，R8或R9中仅一者可为-COOR3；
R10和R11独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6取代的烷基和-C3-6环烷基；
R12选自-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-CONR2R2、-SO2R3和-SO2NR2R2；
R13和R14独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6取代的烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3和C1-6取代的烷基-Q3；
Q3选自杂芳基、取代的杂芳基、-NR2R12、-CONR2R2、-COOR2、-OR2和-SO2R3；
R15选自-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6取代的烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3和-C1-6取代的烷基-Q3；
R16选自-H、-C1-6烷基、-NR2R2和-COOR2；
条件是，当V为-NR12-时；R16不为-NR2R2；且
R17选自-H、-C1-6烷基、-COOR3和芳基。
式II化合物描述于WO 2017/134596中，该专利以引用的方式并入本文中。在一个实施方案中，成熟抑制剂为化合物3。化合物3作为实施例25描述于WO 2017/134596中，该实施例以引用的方式并入本文中。
药物组合物可与NRTTI组合施用。在一个实施方案中，NRTTI为式3化合物：
其中：
R1为：
其中：
X选自：NH2、F和Cl；
R5选自：H和(C1-C14)烷基；
R6选自：H和-(C＝O)-(C1-C14)烷基；
R2选自：(C1-C24)烷基；(CH2)n1-O-(CH2CH2O)n2-(C1-C14烷基)，其中n1和n2为独立地选自1至4的整数；-R7-NH-(C＝O)-R8，其中R7可为(C1-C14)烷基且R8可独立地选自H和(C1-C14)烷基；-R9-(C6-C14)芳基，其中R9为键或(C1-C6)烷基；-R10-(C3-C14)环烷基，其中R10为键或(C1-C6)烷基；-(C1-C20)亚烷基-(C＝O)-O-R11，其中R11可选自H和(C1-C20)烷基；
且；
R3选自：H、-(C＝O)-(C1-C24)烷基；-(C＝O)-O-(C1-C24)烷基；和C3-C14环烷基；或
R2和R3连接在一起形成C3至C28环状结构；且
条件是，当R2为(C1-C14烷基)时，R3、R5和R6中的至少一者不为H。
式3化合物公开于WO 2020/178767中，该专利以引用的方式并入本文中。在一个实施方案中，本发明的药物组合物与化合物4组合。化合物4作为实施例18描述于WO 2020/178767中，该实施例以引用的方式并入本文中。
在一个替代实施方案中，NRTTI为伊司他韦(Islatravir)。
在本发明的实施方案中，本发明的药物组合物与透明质酸酶组合施用。在一个实施方案中，本发明的药物组合物和透明质酸酶依序施用。透明质酸酶可通过注射皮下或肌内施用。在一个实施方案中，在施用药物组合物之前施用透明质酸酶。在该实施方案中，药物组合物尽可能接近透明质酸酶的注射部位施用。认为透明质酸酶提高注射部位组织对于药物组合物的渗透性。
在第三方面中，本发明提供本文所定义的药物组合物，其用于治疗或预防HIV。
在一个实施方案中，药物组合物适用作可注射组合物。在一个实施方案中，用途包括肠胃外施用药物组合物。在一个实施方案中，用途包括肌内施用药物组合物。在另一个实施方案中，用途包括皮下施用药物组合物。
在一个实施方案中，用途包括向患者施用约1mL至约3mL药物组合物。在一个实施方案中，用途包括向患者施用约1mL药物组合物。在另一个实施方案中，用途包括向患者施用约2mL药物组合物。在一个实施方案中，用途包括向患者施用约3mL药物组合物。
在一个实施方案中，用途包括每1、2或3个月向患者施用一次药物组合物。在一个实施方案中，用途包括每月向患者施用一次药物组合物。在一个替代实施方案中，用途包括每2个月施用一次药物组合物。在一个替代实施方案中，用途包括施用每3个月施用一次药物组合物。
在一个实施方案中，用途包括每月向患者递送一次药物组合物。在此实施方案中，药物组合物可通过任何适合手段施用。药物组合物可由患者自我施用。在此实施方案中，药物组合物可通过注射皮下施用。皮下注射可包含1至1.5mL药物组合物。在本发明的一个实施方案中，每月通过皮下注射自我施用一次药物组合物。
在一个替代实施方案中，用途包括每三个月向患者递送一次药物组合物。在此实施方案中，药物组合物可通过任何适合手段施用。药物组合物可通过注射肌内施用。在一个实施方案中，肌内注射由健康护理专业人员施用。肌内注射可包含2.5至3mL药物组合物。在本发明的实施方案中，每3个月通过肌内注射施用一次药物组合物。
在本发明的实施方案中，用途包括将本发明的药物组合物与其他药物组合物组合施用作为多药物治疗方案的组分。在一个实施方案中，其他药物组合物为治疗或预防HIV的药物。目前可获得用于治疗HIV的市售医药。
在一个实施方案中，用途包括施用本发明的药物组合物与N6-LS的组合。N6-LS在上文描述。
在一个实施方案中，用途包括施用本发明的药物组合物与衣壳抑制剂、成熟抑制剂或核苷逆转录酶易位抑制剂(NRTTI)的组合。
药物组合物可与衣壳抑制剂组合施用。在一个实施方案中，衣壳抑制剂为式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
G1为经-N(CH3)S(O2)CH3、-S(O2)C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3或-C(CH3)2OH取代一次的苯基，条件是，当G1为-CHF2或CF3时，G1不处于对位或G1为以下之一：
G2和G3独立地选自H或-CH3；
G4为H、-CH3或-OCH3；
G4a为-CH3或-OCH3；
G5为-CH3或CH2CH3；
G6为H、-CH3或CH2CH3；
G7为乙基、异丙基、叔丁基、-CHF2或-CF3；
G8为H、甲基、乙基、-CHF2、-CF3、-OCH3或-OCH2CH3；
G9为乙基、异丙基、环丙基、-CH2OH、-OCH3；
G10为乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、-CHF2或-CF3；
G11为甲基、-OCH3、-CHF2、-CF3、-S(O2)CH3；
G12为F、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCH3、-S(O2)CH3；
G13为C1-C4烷基、C1-C6环烷基、-CH2O(C1-C3烷基)；
G14为H、C1-C4烷基、-CHF2、-CF3、-O(C1-C3烷基)；
G15为H、F、-CH3或OCH3；
R3为H、F、Cl、-CH3或-OCH3；
R4为H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选地经1至3个氟取代；
R5为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
W选自：
其中R6为任选地经1至3个氟取代的甲基。
式I化合物描述于WO2020/084492中，该专利以引用的方式并入。在一个实施方案中，衣壳抑制剂为化合物1或其药学上可接受的盐。化合物1作为实施例59描述于WO 2020/084492中，该实施例以引用的方式并入本文中。
在一个实施方案中，衣壳抑制剂为化合物2或其药学上可接受的盐。化合物2作为实施例1描述于专利申请第PCT/IB2020/055653号中，该实施例以引用的方式并入本文中。
在一个替代实施方案中，衣壳抑制剂为Lenacapravir。
药物组合物可与成熟抑制剂组合施用。在一个实施方案中，成熟抑制剂为式II化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为异丙烯基或异丙基；
A为-C1-6烷基-OR0；
其中R0为杂芳基-Q0；
Q0选自-H、-CN、-C1-6烷基、-COOH、-Ph、-OC1-6烷基、-卤代、-CF3，
Y选自-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑和-CONHOH，
其中n＝1-6；
R2为-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基或-芳基取代的C1-6烷基；
W不存在，或为-CH2-或-CO-；
R3为-H、-C1-6烷基或-烷基取代的C1-6烷基；
R4选自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6取代的-C1-6烷基、-C1-6烷基-Q1、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q1、芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-COR6、-SO2R7、-SO2NR2R2和
其中G选自-O-、-SO2-和-NR12-；
其中Q1选自-C1-6烷基、-C1-6氟烷基、杂芳基、取代的杂芳基、卤素、-CF3、-OR2、-COOR2、-NR8R9、-CONR8R9和-SO2R7；
R5选自-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6烷基取代的烷基、-C1-6烷基-NR8R9、-COR3、-SO2R7和-SO2NR2R2；
条件是，当W为-CO-时，R4或R5不为-COR6；
进一步限制条件为R4或R5中仅一者选自-COR6、-COCOR6、-SO2R7和-SO2NR2R2；
R6选自-H、-C1-6烷基、-C1-6烷基-取代的烷基、-C3-6环烷基、-C3-6取代的环烷基-Q2、-C1-6烷基-Q2、-C1-6烷基-取代的烷基-Q2、-C3-6环烷基-Q2、芳基-Q2、-NR13R14和-OR15；
其中Q2选自芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-OR2、-COOR2、-NR8R9、SO2R7、-CONHSO2R3和-CONHSO2NR2R2；
R7选自-H、-C1-6烷基、-C1-6取代的烷基、-C3-6环烷基、-CF3、芳基和杂芳基；
R8和R9独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6取代的烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、-C1-6烷基-Q2和-COOR3，
或R8和R9与相邻N一起形成选自以下的环：
M选自-R15、-SO2R2、-SO2NR2R2、-OH和-NR2R12；
V选自-CR10R11-、-SO2-、-O-和-NR12-；
条件是，R8或R9中仅一者可为-COOR3；
R10和R11独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C1-6取代的烷基和-C3-6环烷基；
R12选自-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-CONR2R2、-SO2R3和-SO2NR2R2；
R13和R14独立地选自：-H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6取代的烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3和C1-6取代的烷基-Q3；
Q3选自杂芳基、取代的杂芳基、-NR2R12、-CONR2R2、-COOR2、-OR2和-SO2R3；
R15选自-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C1-6取代的烷基、-C1-6烷基-Q3、-C1-6烷基-C3-6环烷基-Q3和-C1-6取代的烷基-Q3；
R16选自-H、-C1-6烷基、-NR2R2和-COOR2；
条件是，当V为-NR12-时；R16不为-NR2R2；且
R17选自-H、-C1-6烷基、-COOR3和芳基。
式II化合物描述于WO 2017/134596中，该专利以引用的方式并入本文中。在一个实施方案中，成熟抑制剂为化合物3。化合物3作为实施例25描述于WO 2017/134596中，该实施例以引用的方式并入本文中。
药物组合物可与NRTTI组合施用。在一个实施方案中，NRTTI为式3化合物：
其中：
R1为：
其中：
X选自：NH2、F和Cl；
R5选自：H和(C1-C14)烷基；
R6选自：H和-(C＝O)-(C1-C14)烷基；
R2选自：(C1-C24)烷基；(CH2)n1-O-(CH2CH2O)n2-(C1-C14烷基)，其中n1和n2为独立地选自1至4的整数；-R7-NH-(C＝O)-R8，其中R7可为(C1-Ci4)烷基且R8可独立地选自H和(C1-C14)烷基；-R9-(C6-C14)芳基，其中R9为键或(C1-C6)烷基；-R10-(C3-C14)环烷基，其中R10为键或(C1-C6)烷基；-(C1-C20)亚烷基-(C＝O)-O-R11，其中R11可选自H和(C1-C20)烷基；
且；
R3选自：H、-(C＝O)-(C1-C24)烷基；-(C＝O)-O-(C1-C24)烷基；和C3-C14环烷基；或
R2和R3连接在一起形成C3至C28环状结构；且
条件是，当R2为(C1-C14烷基)时，R3、R5和R6中的至少一者不为H。
式3化合物公开于WO 2020/178767中，该专利以引用的方式并入本文中。在一个实施方案中，本发明的药物组合物与化合物4组合。化合物4作为实施例18描述于WO 2020/178767中，该实施例以引用的方式并入本文中。
在一个替代实施方案中，NRTTI为伊司他韦(Islatravir)。
在另一个实施方案中，本发明提供了试剂盒，其包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、聚乙二醇和泊洛沙姆。在一个实施方案中，试剂盒包含包括本发明的组合物的注射器以及包含使用说明书的小册。
以下非限制性实例说明本发明。
实施例
实施例1：本发明的组合物
表3
表3显示本发明的示例性药物组合物(在这些实施例中，药物组合物还描述为“悬浮液”)，其使用以下方法制得。
通过将9.5g泊洛沙姆338(BASF)、5.0g甘露糖醇(Roquette Freres)和8.7gPEG3350(Clariant)溶解于164.2g注射用水(WFI)中，并经0.2μm过滤器过滤溶液，制备制剂媒介物。将制剂媒介物添加至卡博特韦(游离酸)中以制备400mg/ml粗悬浮液。粗悬浮液在搅拌的同时以73-145ml/min经含有0.30mm YTZ磨珠(Nikkato Corp)、设定在29.7Hz的湿珠磨机(Netzsch MiniCer)循环，直至如通过激光衍射所测量，达到0.2至1.0μm的所需中值粒径。湿珠磨机经冷却以维持在1℃与25℃之间的温度。将所得悬浮液填充至I型玻璃小瓶中，用氮气冲洗，加塞(FM457塞)并密封。通过γ照射以25kGy的最小剂量对悬浮液进行最终灭菌。
实施例2：包含卡博特韦、泊洛沙姆338和PEG3350的组合物的稳定性
通过将7.5g泊洛沙姆338(BASF)、5.7g甘露糖醇(Roquette Freres)和7.5gPEG3350(Clariant)溶解于166.7g注射用水(WFI)中，并经0.2μm过滤器过滤溶液，制备制剂媒介物。将制剂媒介物添加至100g卡博特韦(游离酸)中以制备400mg/ml粗粒悬浮液。粗粒悬浮液在搅拌的同时，以73-145ml/min通过含有0.30mm YTZ磨珠(Nikkato Corp)、设定在29.7Hz的湿珠磨机(Netzsch MiniCer)循环，直至达到0.25μm的所需中值粒径。湿珠磨机经冷却以维持在1℃与25℃之间的温度。将经研磨的悬浮液填充至I型玻璃小瓶中，用氮气冲洗，加瓶塞(FM457瓶塞)并密封。通过γ照射以25kGy的最小剂量对所得悬浮液进行最终灭菌。表4显示制得的悬浮液。
表4
将悬浮液1在环境实验室条件储存3个月，随后使用自动化小瓶振荡器对再悬浮进行评估。通过使用自动振荡器以减少振荡变化性(Glas-Col实验台振荡器)，评估悬浮液再悬浮时所花费的时间。将包含组合物的小瓶放置于振荡器上的支架中，以230至350电机转速振荡30秒间隔，直至小瓶底部通过目视检查评定为不含沉降/结块悬浮液材料。图1示出由自动化振荡器振荡30秒之后，含有悬浮液1的小瓶底部的显微照片。依据显微图像，与使用上文所描述的方法制成相同制剂，但包含科利当12(聚乙烯吡咯烷酮)代替PEG3350的悬浮液2相比，悬浮液1(图1中左侧图像)的再悬浮性优越。悬浮液1(图1中左图图像)示出基本上透明的小瓶底部，表示悬浮液经再悬浮和倾析。悬浮液2示出小瓶底部，其中悬浮物(即结晶卡博特韦颗粒)黏着于小瓶底部，意味着未实现再悬浮。这两种制剂使用自动化振荡器振荡30秒，但悬浮液2被手动振荡以尝试使产物进一步再悬浮。
在将小瓶呈直立位置在加速(40℃/75％RH)和加强(50℃/环境)稳定性条件储存之后，测量悬浮液1的粒度。使用激光衍射(Malvem Mastersizer 3000)分析悬浮液中颗粒的粒度。此方法产生样品的粒度分布。仪器使用专有算法，将激光与样品中颗粒的相互作用产生的二维散射图案换算为粒度分布；散射图案视样品中颗粒的尺寸分布而定。表6解释报告粒度分布所使用的定义。
表5
表6
表5显示随时间推移且在不同条件，悬浮液1的粒度变化极小，表明悬浮液的稳定性。
实施例3：400mg/mL卡博特韦以及泊洛沙姆338或407
用泊洛沙姆407或338制备包含约400mg/mL卡博特韦的可注射悬浮液。还添加甘露糖醇作为张度剂。通过以下操作制备制剂媒介物：将7.0g泊洛沙姆338和3.5g甘露糖醇溶解于177.0g WFI中(悬浮液4)，或将7.5g P407(BASF)和4.7g甘露糖醇(Roquette Freres)溶解于175.3g WFI中(悬浮液3)，并经0.2μm过滤器过滤溶液。将制剂媒介物添加至100g卡博特韦(游离酸)中以制备400mg/ml粗悬浮液。粗悬浮液在搅拌的同时以73-145ml/min经含有0.30mm YTZ磨珠(Nikkato Corp)、设定在29.7Hz的湿珠磨机(Netzsch MiniCer)循环，直至达到约0.2μm的所需平均粒径。湿珠磨机经冷却以维持在1℃至25℃之间的温度。将悬浮液填充至I型玻璃小瓶中，用氮气冲洗，加塞(FM457塞)并密封。通过γ照射以25kGy的最小剂量对所得悬浮液进行最终灭菌。
表7显示制得的悬浮液。各悬浮液以直立位置在40℃/75％RH储存。测量初始粒度和1个月后的粒度作为悬浮液稳定性的指标。表8显示1个月后各悬浮液中的粒度。初始粒度与1个月后的粒度之间无变化。不具有粒度变化为悬浮液稳定性的指标。
表7
表8
实施例4：包含卡博特韦、泊洛沙姆338和PEG3350的组合物再悬浮的能力
制得十六种悬浮液，其PEG3350、p338水平和粒度不同，如表9中所显示。所有制剂使用上述方法制备，即通过将泊洛沙姆338(BASF)、甘露糖醇(Roquette Freres)和PEG3350(Clariant)溶解于注射用水(WFI)中，并经0.2μm过滤器过滤溶液。将制剂媒介物添加至卡博特韦(游离酸)中以制备约400mg/ml粗悬浮液。粗悬浮液在搅拌的同时以73-145ml/min经含有0.30mm YTZ磨珠(Nikkato Corp)、设定在29.7Hz的湿珠磨机(Netzsch MiniCer)循环，直至如通过激光衍射所测量，达到0.2、0.6或1.0μm的所需平均粒径。湿珠磨机经冷却以维持在1℃至25℃之间的温度。将悬浮液填充至I型玻璃小瓶中，用氮气冲洗，加塞(FM457塞)并密封。通过γ照射以25kGy的最小剂量对所填充的悬浮液进行最终灭菌。基于达到再悬浮的时间、粒度稳定性、粘度和注射力来选择制剂。制得的所有悬浮液包含约400mg/mL卡博特韦和约30mg/mL甘露糖醇。P338和PEG338的浓度不同。制得的悬浮液列于以下表9中。
表9
测试各悬浮液的再悬浮的能力。在测试之前，将小瓶以直立位置储存。接着将小瓶插入至实验台振荡器(Glas-Col)的支架中，使得小瓶与地面成大致45°角(1和2个月)，其中小瓶顶部朝向下方，或与地面成0°(3和6个月)。将小瓶在230至250的电机转速设定振荡30秒。振荡之后，目视检验样品以查看悬浮液是否已再悬浮。再悬浮在视觉上判定为不存在结块至小瓶底部的产物。如果小瓶底部透光，则判定悬浮液已再悬浮。如果产物尚未再悬浮，则将其再振荡30秒，并再次检查小瓶底部。继续振荡并目视检查，直至在最大4次振荡增量(至多3个月)或在6个月时最大5次振荡增量之后，产物在视觉上呈现再悬浮。
2个月之后，将测试的振荡角度自45°改变为0°以改善再悬浮，因为大多数悬浮液在30℃/65％RH的条件2个月之后不再悬浮。当按照施用之前悬浮液再分散的使用说明书(IFU)的说明时，45°角不像0°角一样代表人工振荡。在2个月时，若通过目视观测，小瓶不完全再悬浮，则将样品用星号标注。在3个月和6个月时，使用显微镜图像来判定产物是否完全再悬浮；在小瓶底部上含有残余产物的样品用星号标注。视为完全再悬浮(A)和未再悬浮(B)的悬浮液的实例位于图4中。
表10显示在30℃/65％RH的条件2个月直立储存之后的再悬浮数据。显示每种悬浮液再悬浮3个小瓶的30秒振荡间隔的数目。使用自动化振荡器以减少振荡期间小瓶所经历的力和力矩的变异性。
悬浮液3a需要最低数目的振荡间隔来使小瓶再悬浮。需要最小数目振荡间隔的三种悬浮液均为0.2μm制剂，表明此粒度允许良好再悬浮。
表11显示在30℃/65％RH的条件3个月和6个月直立储存之后的再悬浮数据。显示每种悬浮液再悬浮3个小瓶的30秒振荡间隔的数目。对于6个月之后的产物再悬浮，与大部分其他制剂相比，悬浮液3a继续需要每小瓶实验台振荡器上较低数目的30秒振荡增量。
表10-*指示每小瓶4次振荡之后悬浮液未完全再悬浮
表11-*指示通过使用光学显微镜评估，每小瓶4或5次振荡之后悬浮液未完全再悬浮。^指示仅测试2个小瓶。对于所有其他条件，测试3个小瓶。
实施例5：包含卡博特韦、泊洛沙姆338和PEG3350的组合物的粒度和粘度
实施例4中表9中所制得的悬浮液中的每一者在其制得之后初始测量粘度。悬浮液的粒度也在其被制得之后初始测量，并在40℃/75％RH储存2、3和6个月之后测量。结果显示于表12和表13中。在所有悬浮液中，在加速条件储存之后粒度变化极小。悬浮液的粘度不同。具有0.2μm的目标x50和50mg/mL P338的悬浮液具有最高粘度。悬浮液的剪切粘度使用配备有粗糙化锥板的Malvem Kinexus Pro流变仪测量。在20℃收集数据，跨0.1s-1至10s-1剪切速率范围每十倍10个点进行数据收集。
表12
表13-在40℃/75％RH6个月后未观测到粒度的重大变化。
实施例6：悬浮液6a的12个月稳定性
制造具有悬浮液6a的P338和PEG3350组成和目标尺寸的悬浮液用于非临床安全性研究，并监测其稳定性12个月。数据显示于表14中。未观测到含量、杂质或粒度变化。观测到pH下降，但pH仍在注射可接受的pH范围内。
表14
实施例7：药代动力学
在Sprague Dawley大鼠中评估卡博特韦悬浮液的药代动力学。测试三种悬浮液：(i)200mg/mL卡博特韦以及PS20和PEG3350；(ii)400mg/mL卡博特韦和P338；以及(iii)400mg/mL卡博特韦以及P338和PEG3350。所测试的悬浮液显示于表15中。
表15
通过以200或400mL/kg(大鼠在刚给药之前称量)在右侧腓肠肌中肌内注射或皮下注射将卡博特韦悬浮液施用大鼠，以实现10mg/kg/剂的目标剂量。每种悬浮液使用总计三只大鼠。通过侧尾部静脉或尾尖端切断术将血液样品收集至500μL K2EDTA管中。接着将75μL全血转移至新基质管中，与75μL无菌水合并，涡旋并储存于干冰上。将样品储存在-80℃以供药物浓度分析。使用基于蛋白质沉淀的分析方法后接UHPLC/MS/MS分析，测定卡博特韦的血液浓度。使用25μL等分试样的样品，卡博特韦的定量下限(LLQ)为50ng/mL。此研究中用于获取并定量数据的计算机系统包括Analyst 1.6.1版和SMS20003.1版。
图2显示肌内施用悬浮液i、ii或iii之后，个体大鼠血液中的卡博特韦浓度。总体而言，发现所有三种悬浮液的药代动力学概况相似。具体而言，对于所测试的所有制剂，在“翻转动力学(flip-flop kinetics)”假设下代表长效制剂的吸收率的末期斜率重叠。这表明与200mg/mL悬浮液相比，对于400mg/mL悬浮液，卡博特韦的长效概况得到维持。
图3显示10mg/kg皮下施用400mg/mL卡博特韦以及50mg/mL P338、50mg/mLPEG3350和30mg/mL甘露糖醇之后，血液中的卡博特韦浓度。使用3只大鼠。各线表示单独大鼠的血液浓度。皮下施用导致可检测到血液卡博特韦浓度达12周。
实施例8：与包含400mg/mL卡博特韦以及聚山梨醇酯20(PS20)和聚乙二醇3350
(PEG3350)的悬浮液的比较
研究包含200mg/mL卡博特韦、20mg/mL PS20和20mg/mL PEG3350的长效悬浮液，以测试卡博特韦浓度提高至400mg/mL时的稳定性。
使用Netzsch miniCer和0.3mm YTZ磨珠以250mL批量制备悬浮液。探索一系列赋形剂浓度。
通过将聚山梨醇酯20(Croda)、聚乙二醇3350(Clariant)和甘露糖醇(RoquetteFreres)溶解于注射用水(WFI)中，并经0.2μm过滤器过滤溶液，制备制剂媒介物。接着将制剂媒介物添加至卡博特韦(游离酸)中以制备400mg/ml粗悬浮液。粗悬浮液在搅拌的同时以73-145ml/min经含有0.30mm YTZ磨珠(Nikkato Corp)、设定在29.7Hz的湿珠磨机(NetzschMiniCer)循环，直至如通过激光衍射所测量，达到小于0.25μm的所需中值粒径。湿珠磨机经冷却以维持在1℃与25℃之间的温度。接着将悬浮液填充至I型玻璃小瓶中，用氮气冲洗，加塞(FM457塞)并密封。通过γ照射以25kGy的最小剂量对所填充的悬浮液进行最终灭菌。
制备30mg/mL PS20、30mg/mL PEG3350和19mg/mL甘露糖醇以及400mg/mL卡博特韦。小瓶中的经γ照射的悬浮液以直立位置放下并在40℃/75％RH储存。1个月和3个月储存之后，测试悬浮液稳定性。表16显示对于含30mg/mL PS20、30mg/mL PEG3350、19mg/mL甘露糖醇的400mg/mL卡博特韦制剂，配置之后并在40℃/75％RH储存1个月之后的粒度。与初始时间点相比，在1个月时，粒度增加(表13和图3)。在3个月时，悬浮液变为不可回收凝胶，无法用注射器将其从小瓶中取出。
| 时间 | x10 | x50 | x90 |
| 初始 | 3.07 | 0.17 | 0.61 |
| 1个月 | 0.14 | 0.41 | 3.2 |
表16
以表17中所显示的浓度制备包含卡博特韦、PS20和PEG3350的其他悬浮液。使用上文针对20mg/mL PS20和PEG3350描述的方法制备实验1、2和5。在实验3中，悬浮液首先与PS20(无PEG3350)一起研磨，随后添加PEG3350，此处400mg/mL卡博特韦与30mg/mL PS20一起研磨。研磨之后，添加PEG3350浓溶液(400mg/mL)以将400mg/mL悬浮液稀释为360mg/mL卡博特韦、27mg/mL PS20、27mg/mL甘露糖醇。组合物均使用Netzsch miniCer以及0.3mm YTZ磨珠以250mL批量规模制备。
表17
*400mg/mL稀释10％，得到360mg/mL卡博特韦和27mg/mL PS20
在实验1、2、4和5中，在miniCer上湿珠磨期间，悬浮液增稠成糊状物并不可回收。在实验3中，在添加400mg/mL PEG3350溶液的5分钟内，悬浮液增稠并不能再搅拌。PS20和PEG3350与400mg/mL卡博特韦的组合未产生物理稳定悬浮液。
实施例9：含泊洛沙姆338或407的500mg/mL卡博特韦
用泊洛沙姆407或泊洛沙姆338制备包含约500mg/mL卡博特韦的可注射悬浮液。还添加甘露糖醇作为张度剂。通过以下操作制备制剂媒介物：将8.8g泊洛沙姆338和7.0g甘露糖醇溶解于159.3g WFI中(悬浮液4)；将9.7g P338(BASF)和11.1g甘露糖醇(RoquetteFreres)溶解于159.3g WFI中(悬浮液5)；以及将9.7g P407(BASF)和11.1g甘露糖醇(Roquette Freres)溶解于159.3g WFI中(悬浮液6)，并经0.2μm过滤器过滤溶液。将制剂媒介物添加至125g卡博特韦(游离酸)中以制备500mg/ml粗悬浮液(悬浮液4)，或添加至138.8g卡博特韦(游离酸)中以制备555mg/mL粗悬浮液(悬浮液5和悬浮液6)。粗悬浮液在搅拌的同时以73-145ml/min经含有0.30mm YTZ磨珠(Nikkato Corp)、设定在29.7Hz的湿珠磨机(Netzsch MiniCer)循环，直至达到约0.2μm的所需平均粒径。湿珠磨机经冷却以维持在1℃至25℃之间的温度。在悬浮液5和悬浮液6的情况下，经研磨的悬浮液用浓缩PEG3350溶液稀释，以产生500mg/mL卡博特韦、35mg/mL P338或P407、40mg/mL甘露糖醇和0-40mg/mLPEG3350的最终悬浮液组合物。将悬浮液填充至I型玻璃小瓶中，用氮气冲洗，加塞(FM457塞)并密封。通过γ照射以25kGy的最小剂量对所得悬浮液进行最终灭菌。
表18显示制得的悬浮液。各悬浮液以直立位置在40℃/75％RH储存。测量初始粒度和1个月后的粒度作为悬浮液稳定性的指标。表19显示1个月后各悬浮液中的粒度。初始粒度与1个月后的粒度之间无变化。不具有粒度变化为悬浮液稳定性的指标。
表18中所制得的悬浮液中的每一者在其制得之后初始测量粘度。悬浮液的粒度也在其制得之后初始测量，并在50℃储存1个月之后测量。结果显示于表19中。在所有悬浮液中，在加速条件储存之后粒度变化极小。悬浮液4的粘度在卡博特韦400mg/mL组成DoE中所观测到的粘度范围内，并略高于具有相似P338组成和相似的0.2μm尺寸目标x50的悬浮液3a(上文所论述)的粘度。悬浮液的剪切粘度使用配备有粗糙化锥板的Malvern Kinexus Pro流变仪测量。在20℃收集数据，跨0.1s-1至10s-1剪切速率范围每十倍10个点进行数据收集。
表18
表19
实施例10：界定卡博特韦悬浮液强度的极限的润湿性研究
评定卡博特韦在38mg/mL P338、35mg/mL PEG3350和20mg/mL甘露糖醇中的润湿性，以估算此媒介物中卡博特韦悬浮液的近似浓度极限。这通过以下进行：向5g媒介物中添加逐渐增加量的卡博特韦，直至观测到粗悬浮液特性的总体变化。结果概述于表20中，显示此媒介物中卡博特韦固体悬浮液浓度的上限为600mg/mL或更低。
表20
*38mg/mL P338、35mg/mL PEG3350、20mg/mL甘露糖醇
应当理解，以上仅以示例的方式描述了本发明，并且可以在本发明的范围内对细节进行修改。在说明书中公开的每个特征，以及在适当的情况下权利要求和附图可以独立地或以任何适当的组合提供。
序列表
<110> ViiV保健公司
<120> 包含卡博特韦的药物组合物
<130> PB66843 WO
<150> US62/945412
<151> 2019-12-19
<150> US62/982305
<151> 2020-02-27
<160> 2
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 121
<212> PRT
<213> 人
<400> 1
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Trp Ser Ala
115 120
<210> 2
<211> 103
<212> PRT
<213> 人
<400> 2
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys
100
Claims (33)
1.药物组合物，其包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、聚乙二醇和泊洛沙姆。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇3350。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407、泊洛沙姆237或泊洛沙姆338。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407或泊洛沙姆338。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇3350，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述聚乙二醇是聚乙二醇3350，所述泊洛沙姆是泊洛沙姆338。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述卡博特韦以中值粒径为约0.1至10μm的颗粒形式存在。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述卡博特韦以中值粒径为约0.15至0.25μm的颗粒形式存在。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含甘露糖醇。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为350至600mg/mL的卡博特韦。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为350至500mg/mL的卡博特韦。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为380至420mg/mL的卡博特韦。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为约400mg/mL的卡博特韦。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为4至50mg/mL的泊洛沙姆。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含浓度为5至50mg/mL的聚乙二醇。
16.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是肠胃外药物组合物。
17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物适合用作可注射组合物。
18.在有需要的人中治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的如权利要求1至17中任一项所定义的药物组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述方法包括皮下或肌内施用所述药物组合物的步骤。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中将约1mL至约3mL的所述药物组合物施用于所述人。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述药物组合物每月一次、每2个月一次或每3个月一次施用于所述人。
22.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述方法包括每月一次向人皮下施用1至1.5mL的所述药物组合物。
23.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述方法包括每3个月一次向所述人肌内施用2.5至3mL的所述药物组合物。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述方法包括将所述药物组合物与N6-LS，
25.权利要求1至17中任一项所定义的药物组合物，其用于治疗或预防HIV。
26.根据权利要求25所述使用的药物组合物，其中将所述药物组合物肌内或皮下施用于人。
27.根据权利要求25或26所述使用的药物组合物，其中将约1mL至约3mL的所述药物组合物施用于人。
28.根据权利要求25至27中任一项所述使用的药物组合物，其中所述药物组合物每月一次、每2个月一次或每3个月一次施用。
29.根据权利要求25至28中任一项所述使用的药物组合物，其中每月一次皮下施用1至1.5mL的所述药物组合物。
30.根据权利要求25至29中任一项所述使用的药物组合物，其中每3个月一次肌内施用2.5至3mL的所述药物组合物。
31.根据权利要求25至30中任一项所述的使用的药物组合物，其中所述药物组合物与N6-LS，
32.制备根据权利要求1至17中任一项的药物组合物的方法，其中所述方法包括将卡博特韦或其药学上可接受的盐与聚乙二醇和泊洛沙姆接触。
33.试剂盒，其包含卡博特韦或其药学上可接受的盐、聚乙二醇和泊洛沙姆。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962945412P | 2019-12-09 | 2019-12-09 | |
| US62/945,412 | 2019-12-09 | ||
| US202062982305P | 2020-02-27 | 2020-02-27 | |
| US62/982,305 | 2020-02-27 | ||
| PCT/IB2020/061582 WO2021116872A1 (en) | 2019-12-09 | 2020-12-07 | Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114786648A true CN114786648A (zh) | 2022-07-22 |
Family
ID=73834567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080085115.9A Pending CN114786648A (zh) | 2019-12-09 | 2020-12-07 | 包含卡博特韦的药物组合物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230045509A1 (zh) |
| EP (1) | EP4072520A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023505543A (zh) |
| KR (1) | KR20220112771A (zh) |
| CN (1) | CN114786648A (zh) |
| AU (1) | AU2020402659A1 (zh) |
| BR (1) | BR112022010574A2 (zh) |
| CA (1) | CA3164528A1 (zh) |
| IL (1) | IL293566A (zh) |
| MX (1) | MX2022006940A (zh) |
| TW (1) | TW202135815A (zh) |
| UY (1) | UY38982A (zh) |
| WO (1) | WO2021116872A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202421168A (zh) * | 2020-03-20 | 2024-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法 |
| JP2023521460A (ja) * | 2020-04-15 | 2023-05-24 | ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、（ナンバー５）、リミテッド | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
| EP4208169A1 (en) | 2020-09-01 | 2023-07-12 | VIIV Healthcare Company | Combination of cabotegravir and levonorgestrel |
| JP2024500322A (ja) * | 2020-12-07 | 2024-01-09 | ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー | 併用療法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103547266A (zh) * | 2010-09-16 | 2014-01-29 | Viiv保健公司 | 药物组合物 |
| WO2015127437A1 (en) * | 2014-02-24 | 2015-08-27 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for the delivery of therapeutics |
| CN106999425A (zh) * | 2014-09-26 | 2017-08-01 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 长效药物组合物 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7550155B2 (en) * | 2002-07-29 | 2009-06-23 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses |
| EP3372281B1 (en) | 2005-04-28 | 2021-07-07 | VIIV Healthcare Company | Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity |
| WO2015143712A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| NZ724644A (en) * | 2014-04-11 | 2023-07-28 | Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd | Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity, substituted in position 3 by a non-aromatic ring carrying a haloalkyl substituent |
| AR107512A1 (es) | 2016-02-04 | 2018-05-09 | VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD | Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1 |
| BR112018016517B1 (pt) * | 2016-02-12 | 2024-03-12 | Cipla Limited | Composições farmacêuticas incluindo uma droga antirretroviral e um intensificador farmacocinético, métodos operacionais das composições e kit com antirretroviral e intensificador |
| JP7160466B2 (ja) * | 2016-06-23 | 2022-10-25 | ヴィーブ ヘルスケア カンパニー | 治療薬の送達のための組成物及び方法 |
| JP2019524687A (ja) * | 2016-07-01 | 2019-09-05 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 抗体薬物複合体およびこれを用いた治療方法 |
| TW201906834A (zh) * | 2017-05-02 | 2019-02-16 | 英商Viiv醫療保健英國(No.5)有限公司 | 人類免疫不全病毒複製之抑制劑 |
| WO2019171285A1 (en) * | 2018-03-07 | 2019-09-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Compounds useful in hiv therapy |
| JP7307747B2 (ja) * | 2018-04-11 | 2023-07-12 | ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としての４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン化合物 |
| US20210347813A1 (en) * | 2018-04-24 | 2021-11-11 | Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited | Compounds with hiv maturation inhibitory activity |
| JP2021530523A (ja) * | 2018-07-16 | 2021-11-11 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｈｉｖの処置のためのカプシド阻害剤 |
| CA3117289A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| CN113382737A (zh) * | 2018-11-29 | 2021-09-10 | 内布拉斯加大学董事会 | 抗病毒前药及其纳米制剂 |
| UY38559A (es) * | 2019-02-01 | 2020-07-31 | Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd | Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana |
| EA202192433A1 (ru) | 2019-03-06 | 2021-12-28 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (№2) Лимитед | Соединения, полезные в терапии вич |
| US20220211704A1 (en) * | 2019-04-30 | 2022-07-07 | Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| EP3986561B1 (en) * | 2019-06-19 | 2024-02-14 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| AU2020346907A1 (en) * | 2019-09-11 | 2022-03-24 | The Scripps Research Institute | Antiviral prodrugs and pharmaceutical compositions thereof |
-
2020
- 2020-12-07 EP EP20824345.1A patent/EP4072520A1/en active Pending
- 2020-12-07 IL IL293566A patent/IL293566A/en unknown
- 2020-12-07 WO PCT/IB2020/061582 patent/WO2021116872A1/en unknown
- 2020-12-07 JP JP2022534860A patent/JP2023505543A/ja active Pending
- 2020-12-07 US US17/756,971 patent/US20230045509A1/en active Pending
- 2020-12-07 TW TW109143111A patent/TW202135815A/zh unknown
- 2020-12-07 BR BR112022010574A patent/BR112022010574A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-12-07 UY UY0001038982A patent/UY38982A/es unknown
- 2020-12-07 CN CN202080085115.9A patent/CN114786648A/zh active Pending
- 2020-12-07 KR KR1020227018750A patent/KR20220112771A/ko unknown
- 2020-12-07 CA CA3164528A patent/CA3164528A1/en active Pending
- 2020-12-07 AU AU2020402659A patent/AU2020402659A1/en not_active Abandoned
- 2020-12-07 MX MX2022006940A patent/MX2022006940A/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103547266A (zh) * | 2010-09-16 | 2014-01-29 | Viiv保健公司 | 药物组合物 |
| WO2015127437A1 (en) * | 2014-02-24 | 2015-08-27 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for the delivery of therapeutics |
| CN106999425A (zh) * | 2014-09-26 | 2017-08-01 | 葛兰素史克知识产权第二有限公司 | 长效药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TIAN ZHOU: "Next Generation of Translational Long-Acting Cabotegravi", UNIVERSITY OF NEBRASKA MEDICAL CENTER, pages 2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2020402659A1 (en) | 2022-06-02 |
| UY38982A (es) | 2021-06-30 |
| BR112022010574A2 (pt) | 2022-08-23 |
| WO2021116872A1 (en) | 2021-06-17 |
| KR20220112771A (ko) | 2022-08-11 |
| MX2022006940A (es) | 2022-07-11 |
| TW202135815A (zh) | 2021-10-01 |
| EP4072520A1 (en) | 2022-10-19 |
| IL293566A (en) | 2022-08-01 |
| JP2023505543A (ja) | 2023-02-09 |
| CA3164528A1 (en) | 2021-06-17 |
| US20230045509A1 (en) | 2023-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114786648A (zh) | 包含卡博特韦的药物组合物 | |
| TWI842721B (zh) | 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑 | |
| TWI745900B (zh) | 橋鍵聯三環胺甲醯吡啶酮化合物及其醫藥用途 | |
| TWI577377B (zh) | 醫藥組合物 | |
| KR20180113976A (ko) | 암을 치료하기 위한 테트라사이클릭 퀴놀론 유사체의 병행 요법 | |
| JP2005538099A5 (zh) | ||
| JP2017528497A (ja) | 長時間作用型医薬組成物 | |
| CN115925747A (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺的结晶形式 | |
| JP5420583B2 (ja) | プロピレングリコールおよびアルカン酸イソプロピルエステルを含む抗ウイルス製剤 | |
| ES2881949T3 (es) | Forma cristalina de base libre de darunavir | |
| US20230321089A1 (en) | Combination of cabotegravir and levonorgestrel | |
| TWI794823B (zh) | 包含比替拉韋(bictegravir)之醫藥組合物 | |
| JP2020527570A (ja) | 組み合わせ薬物療法 | |
| WO2021033145A1 (en) | Novel injectable formulations of artesunate | |
| US20190231688A1 (en) | Method of administering emulsion formulations of an nk-1 receptor antagonist | |
| EP4255472A2 (en) | Combination therapy | |
| CA3198414A1 (en) | Method for treating ox40 related disease | |
| TW202320788A (zh) | 用於治療或預防抗宿主病的吡咯并六元雜芳物 | |
| JP2013018729A (ja) | アルツハイマー病治療剤の作用増強経口用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20220722 |