CN114685410A

CN114685410A - 一种丁苯酞的制备方法

Info

Publication number: CN114685410A
Application number: CN202011569332.3A
Authority: CN
Inventors: 陈勇; 牛坡; 胡和平; 丁兆
Original assignee: Sichuan Huiyu Haiyue Pharmaceutical Technology Co ltd; SICHUAN HUIYU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Sichuan Huiyu Haiyue Pharmaceutical Technology Co ltd; SICHUAN HUIYU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2020-12-26
Filing date: 2020-12-26
Publication date: 2022-07-01
Anticipated expiration: 2040-12-26
Also published as: CN114685410B

Abstract

本发明提供了一种丁苯酞的制备方法，包括：将式II结构化合物和碱溶液反应，得到式III结构化合物；将所述式III结构化合物和硼氢化钠反应，得到式IV结构化合物；将所述式IV结构化合物和盐酸反应，得到丁苯酞粗品，将所述丁苯酞粗品进行精制，得到丁苯酞。本发明采用3‑正丁烯基苯酞作为起始物料，通过制备式III结构化合物，进行纯化，使得起始物料引入的杂质进一步被去除，方法简单，条件温和；再进行丁苯酞的后续制备；整个过程条件温和，工艺简单，成本较低，无需钯碳还原、无需柱层析、减压蒸馏以及无水无氧高温操作，制备得到纯度99％以上、单杂＜0.1％和色泽很好的丁苯酞产品。

Description

一种丁苯酞的制备方法

技术领域

本发明属于丁苯酞技术领域，尤其涉及一种丁苯酞的制备方法。

背景技术

正丁基苯酞(n-butylphthalide,NBP)简称丁苯酞，化学名为3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，俗称芹菜甲素，是芹菜挥发油的主要成分。丁苯酞具有很强的抗惊厥、抗气喘、增加血流量等多种药理活性，目前主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中及后续神经功能缺损的改善，是我国第三个自主研发的一类新药，全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物。丁苯酞的化学结构式为：

现有技术制备丁苯酞的方法主要有：(1)以邻苯二甲酸酐与戊酸酐为起始物料，在正戊酸酐的作用下生成中间体3-丁烯基苯酞，然后催化加氢还原蒸馏得到丁苯酞；这种方法第一步反应需要在200～300℃下回流反应，第二步反应为氢化反应，两步反应均对设备要求较高，且工业化生产条件苛刻；此外第一步收率极低，仅约25％，且纯化困难。(2)以邻甲酰基苯甲酸为起始物料，用n-BuMgBr格式试剂反应得到中间体，再关环蒸馏制得丁苯酞；这种方法起始物料含有活泼氢，多消耗等摩尔的格式试剂。(3)以邻苯二甲酸酐为起始物料经格式试剂、还原和关环蒸馏制得丁苯酞；这种方法会产生难去除的二取代化合物。(4)以邻苯二甲酸酐为起始物料，甲酯化，再与戊酸乙酯缩合，脱羧、还原酯化关环蒸馏制备得到丁苯酞；这种方法高温下副产物较多，杂质较多。

综上，现有技术在制备丁苯酞时均需要蒸馏(少数过柱)；反应温度高、反应条件苛刻、需无水无氧操作、成本高，这些都制约了丁苯酞产品的工业化生产。因此，需要一种反应条件温和、能耗不高、成本低，安全可控，更适合规模化生产的丁苯酞的制备方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种丁苯酞的制备方法，本发明提供的丁苯酞的制备方法操作简单、易于纯化得到合格的丁苯酞且易于工业化生产制备丁苯酞。

本发明实施例提供的丁苯酞的制备方法工艺路线如图1所示，本发明提供了一种丁苯酞的制备方法，包括：

将式II结构化合物和碱溶液进行第一反应，得到式III结构化合物；

将所述式III结构化合物和硼氢化钠进行第二反应，得到式IV结构化合物；

将所述式IV结构化合物和盐酸进行第三反应，得到丁苯酞粗品；

式III中，R为金属元素；

将所述丁苯酞粗品进行精制，得到丁苯酞。

在本发明中，所述式II、式III和式IV中的端基均为甲基。

本发明实施例提供的制备丁苯酞的工艺路线如图1所示，以起始物料3-正丁烯基苯酞(式II结构化合物)进行碱性开环，得到固体盐中间体(式III结构化合物)，相当于纯化的过程，避免油状物的纯化问题；再用硼氢化钠还原(式IV结构化合物)，盐酸关环(式I粗品)，氢氧化钾开环得到固体盐(式V结构化合物)，最后关环得到高纯度的丁苯酞(式I结构化合物)。

在本发明中，所述式II结构化合物为3-正丁烯基苯酞，本发明对所述式II结构化合物的来源没有特殊的限制，可由市场购买获得也可按照本领域技术人员熟知的方法制备得到。

在本发明中，所述碱溶液中的碱优选选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸铯中的一种或几种，更优选为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种。

在本发明中，所述碱溶液优选为碱的水溶液；所述碱溶液的质量浓度优选为5％～15％，更优选为8～12％，更优选为10～11％，最优选为11％。

在本发明中，所述式II结构化合物与碱溶液中碱的摩尔比优选为1:(1～2)，更优选为1:(1.1～1.8)，更优选为1:(1.1～1.6)，更优选为1:(1.1～1.4)，更优选为1:(1.1～1.2)，最优选为1:1.1。

在本发明中，所述第一反应的温度优选为40～100℃，更优选为50～100℃，更优选为60～100℃，更优选为90～100℃，最优选为100℃。

在本发明中，所述第一反应优选在搅拌的条件下进行，所述第一反应的时间优选为1～8小时，更优选为1～7小时，更优选为1～6小时，最优选为1～3小时。

在本发明中，所述第一反应的方法优选包括：

将式II结构化合物加入到碱溶液中，加热至第一反应的反应温度搅拌第一反应的反应时间，然后降温后浓缩，得到式III结构化合物。

在本发明中，所述第一反应的温度和时间与上述技术方案所述第一反应的温度和时间一致，在此不再赘述。

在本发明中，优选在室温下，将式II结构化合物加入到碱溶液中，所述室温的温度优选为15～35℃，更优选为22～28℃，更优选为24～26℃，最优选为25℃。

在本发明中，所述降温优选为降温至室温，所述室温的温度优选为15～35℃，更优选为22～28℃，更优选为24～26℃，最优选为25℃。

在本发明中，所述浓缩为浓缩蒸除溶剂水；所述浓缩过程中的温度优选为45～65℃，更优选为50～60℃，最优选为55℃。

在本发明中，所述第一反应完成后优选还包括：

将得到的反应产物和有机溶剂混合后过滤、清洗、干燥，得到式III结构化合物。

在本发明中，所述有机溶剂优选选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲叔醚、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或几种，更优选为二氯甲烷。

在本发明中，所述式II结构化合物和有机溶剂的用量比例优选为1g:(5～15)mL，更优选为1g:(8～12)mL，最优选为1g:9.5mL。

在本发明中，所述混合优选为打浆混合，所述打浆的时间优选为0.5～6小时，更优选为0.5～3小时，最优选为0.5～2小时。

在本发明中，所述式III结构化合物的制备方法优选包括：

在室温下，将式II结构化合物加入到质量浓度为11％的氢氧化钠水溶液中，加热至回流搅拌反应1～3小时，降至室温，浓缩蒸除溶剂水，向浓缩后的产物中加入二氯甲烷，打浆，过滤，淋洗，干燥，得到式III结构化合物。

在本发明中，式III中，R为金属元素，所述金属元素优选为钾、钠、锂、铯或镁，更优选钾或钠。

本发明以3-正丁烯基苯酞(式II结构化合物)为起始物料；将式II结构化合物用氢氧化钠溶液开环，有机溶剂析晶，得到2-戊酰基苯甲酸钠(式III结构化合物)；以式II结构化合物制备式III结构化合物，再依次制备IV结构化合物，式I粗品，式V结构化合物，得到式I结构化合物丁苯酞。

在本发明中，所述第二反应的方法优选包括：

将所述式III结构化合物溶解后加入硼氢化钠，然后在室温下反应，得到式IV结构化合物。

在本发明中，所述溶解的溶剂优选为甲醇；所述式III结构化合物和甲醇的用量比例优选为1g：(4～6)mL，更优选为1g：(4.5～5.5)mL，最优选为1g：5mL。

在本发明中，所述式III结构化合物和硼氢化钠的质量比优选为1：(0.1～0.3)，更优选为1：(0.15～0.25)，最优选为1：0.2。

本发明优选在冰水浴条件下加入硼氢化钠。本发明优选分批加入硼氢化钠，所述分批的次数优选为2～3次。

在本发明中，所述第二反应的温度优选为室温，所述室温的温度优选为15～35℃，更优选为22～28℃，更优选为24～26℃，最优选为25℃。

在本发明中，所述第二反应的时间优选为2～4小时，更优选为2.5～3.5小时，最优选为3小时。

在本发明中，所述盐酸优选为盐酸溶液，更优选为盐酸水溶液；所述盐酸溶液的浓度优选为3～5mol/L，更优选为3.5～4.5mol/L，最优选为4mol/L。

在本发明中，所述盐酸的用量优选使第三反应的pH值为2～3。

在本发明中，所述第三反应的温度优选为室温，所述室温的温度优选为15～35℃，更优选为22～28℃，更优选为24～26℃，最优选为25℃。

在本发明中，所述第三反应的时间优选为1～3小时，更优选为1.5～2.5小时，最优选为2小时。

在本发明中，所述第三反应完成后优选还包括：

将得到的反应产物依次进行萃取、清洗、干燥、过滤和浓缩，得到丁苯酞粗品。

在本发明中，所述萃取的试剂优选为乙酸乙酯，所述萃取的次数优选为1～3次，更优选为2次。

在本发明中，所述清洗的方法优选包括：

依次采用碳酸氢钠溶液清洗、水清洗和氯化钠溶液清洗。

在本发明中，所述碳酸氢钠溶液优选为饱和碳酸氢钠溶液，更优选为饱和碳酸氢钠水溶液。

在本发明中，所述水优选为纯化水。

在本发明中，所述氯化钠溶液优选为饱和氯化钠溶液，更优选为饱和氯化钠水溶液。

在本发明中，所述干燥优选为硫酸钠干燥，更优选为无水硫酸钠干燥。

在本发明中，得到丁苯酞粗品后优选还包括：

将所述丁苯酞粗品进行精制，得到丁苯酞。

在本发明中，所述精制的方法优选包括：

将所述丁苯酞粗品和氢氧化钾进行第四反应后析晶，得到式V结构的化合物；

将所述式V结构的化合物和盐酸进行第五反应，得到丁苯酞；

在本发明中，所述第四反应的方法优选包括：

将氢氧化钾溶解后加入丁苯酞粗品中，进行加热回流反应。

在本发明中，所述式V结构中的端基为甲基。

在本发明中，所述氢氧化钾溶解的溶剂优选为甲醇，所述氢氧化钾和甲醇的用量比例优选为(0.4～0.5)g：1mL，更优选为(0.41～0.45)g：1mL，更优选为(0.41～0.42)g：1mL，最优选为0.41g：1mL。

在本发明中，所述将氢氧化钾溶解的方法优选为加热溶解。

在本发明中，所述氢氧化钾溶解后优选将得到的溶液冷却至室温再加入丁苯酞粗品；所述室温的温度优选为15～35℃，更优选为22～28℃，更优选为24～26℃，最优选为25℃。

在本发明中，所述加热回流反应的时间优选为1～2小时，更优选为1.2～1.8小时，更优选为1.4～1.6小时，最优选为1.5小时。

在本发明中，所述第四反应完成后优选还包括：

将得到的反应产物冷却至室温后依次进行析晶、过滤和干燥，得到式V结构化合物。

在本发明中，所述室温的温度优选为15～35℃，更优选为22～28℃，更优选为24～26℃，最优选为25℃。

在本发明中，所述析晶的方法优选包括：

向第四反应得到的反应产物中滴加甲叔醚搅拌。

在本发明中，所述第五反应的方法优选包括：

将式V结构化合物溶解后和盐酸反应，得到丁苯酞。

在本发明中，将式V结构化合物溶解的溶剂优选包括水和二氯甲烷；所述水优选为纯化水；所述式V结构化合物、水和二氯甲烷的用量比例优选为1g：(1.5～4.5)mL：(1.5～2.5)mL，更优选为1g：(1.8～2.2)mL：(1.8～2.2)mL，最优选为1g：2mL：2mL。

在本发明中，将式V结构化物溶解的方法优选为搅拌溶解。

在本发明中，所述盐酸的用量优选使第五反应的pH值优选为2～3。

在本发明中，所述第五反应优选在室温下进行，所述室温的温度优选为15～35℃，更优选为22～28℃，更优选为24～26℃，最优选为25℃；所述第五反应的时间优选为1～4小时，更优选为1～3小时，更优选为1～2小时，最优选为1.5～2小时。

在本发明中，所述第五反应完成后优选还包括：

将得到的反应产物进行萃取、清洗、干燥、过滤和浓缩，得到式I结构的丁苯酞；

式I中的端基为甲基。

在本发明中，所述萃取的试剂优选为二氯甲烷，所述萃取的次数优选为1～3次，更优选为2次。

在本发明中，所述清洗的方法优选包括：

将萃取后的产物依次进行碳酸氢钠溶液清洗，水清洗和氯化钠溶液清洗。

在本发明中，所述碳酸氢钠溶液优选为饱和碳酸氢钠溶液，更优选为饱和碳酸氢钠水溶液，所述碳酸氢钠溶液清洗的次数优选为1～3次，更优选为2次。

在本发明中，所述水优选为纯化水，所述水清洗的次数优选为1次。

在本发明中，所述氯化钠溶液优选为饱和氯化钠溶液，更优选为饱和氯化钠水溶液，所述氯化钠溶液清洗的次数优选为1～3次，更优选为2次。

本发明提供了一种简便合成高纯度丁苯酞的方法，以3-正丁烯基苯酞为起始物料，用氢氧化钠溶液开环，有机溶剂析晶，得到2-戊酰基苯甲酸钠；羰基通过硼氢化钠还原，盐酸关环得到粗品；粗品再通过氢氧化钾开环，甲叔醚析晶，再盐酸关环得到高纯度的丁苯酞。本发明提供的制备丁苯酞的工艺路线通过制备式III结构化合物，进行纯化，使得起始物料引入的杂质进一步被去除，方法简单，条件温和；再进行丁苯酞的后续制备；整个制备过程条件温和，工艺简单，成本低，无需钯碳还原、无需柱层析、减压蒸馏以及无水无氧高温操作，可得到纯度99％以上、单杂＜0.1％和色泽很好的产品。

附图说明

图1为本发明实施例提供的制备丁苯酞的工艺路线；

图2为本发明实施例1制备的式III结构化合物的液相图谱；

图3为本发明实施例2制备的式I粗品的液相图谱；

图4为本发明实施例3制备的式V结构化合物的液相图谱；

图5为本发明实施例4制备的式I结构化合物的液相图谱；

图6为本发明实施例4制备的式I结构化合物的氢谱图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员经改进或润饰的所有其它实例，都属于本发明保护的范围。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。实施例中，所用方法如无特别说明，均为常规方法。

实施例1

室温下，将11.15mL的质量浓度为11％的氢氧化钠水溶液加入到反应瓶中，再称取5.25g的式II结构的化合物，加热升温至回流反应1小时；进行TLC检测(薄层色谱，检测过程中乙酸乙酯：石油醚的体积比＝1:2，判断反应是否完成)；检测反应完成后，降至室温，将得到的反应产物55℃减压浓缩至干，向浓缩后得到的产物中加入50mL的二氯甲烷打浆0.5小时；将浆料过滤，干燥得5.76g白色固体产物(收率为90.5％)。

对本发明实施例1制备得到的产物进行液相色谱检测，检测条件如下：

检测结果如图2所示，由图2可知，主峰18.608分钟为主要目标产物，为具有式III结构化合物。

采用上表的液相色谱检测方法，对本发明实施例1制备的产品进行纯度检测，检测结果为纯度为99.4％。

实施例2

室温下，向反应瓶中加入2.00g的实施例1制备的式III结构化合物，再加入10mL的甲醇搅拌溶解；冰水浴下，分二次批加入0.40g的硼氢化钠；加毕转移至室温下反应3小时；TLC检测(乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:3，判断反应是否完成)；检测反应完成后用4mol/L的盐酸水溶液调反应体系的pH＝2～3；室温反应2小时；TLC检测(乙酸乙酯：石油醚的体积比为＝1:3，判断反应是否完成)；检测反应完成后，向得到的反应产物中加入乙酸乙酯萃取两次(20ml*2次)；将得到的萃取产物依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗一次，纯化水(10mL)洗一次；饱和氯化钠水溶液(10mL)洗一次；然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1.48g产物(收率为89％)。

按照实施例1的方法，对本发明实施例2制备得到的产物进行液相色谱检测，检测结果如图3所示，由图3可知，主峰32.254分钟为主要目标产物，具有式I结构。

采用实施例1中的液相色谱检测方法，对本发明实施例2制备的产物进行纯度检测，检测结果为纯度为99.6％。

实施例3

称取0.41g的氢氧化钾加入到反应瓶，再加入1mL的甲醇，加热溶解，冷却至室温；向反应瓶中加入1.00g的实施例2制备的产物，加热回流反应1.5小时；TLC检测(乙酸乙酯：石油醚的体积比为＝1:3，判断反应是否完成)；检测反应完毕，冷却至室温；滴加11mL的甲叔醚搅拌析晶；过滤，干燥得到1.19g产物(收率为92％)。

按照实施例1的方法，对本发明实施例3制备得到的产物进行液相色谱检测，检测结果如图4所示，由图4可知，主峰15.059分钟为主要目标产物，具有式V结构。

采用实施例1中的液相色谱检测方法，对本发明实施例3制备的产物进行纯度检测，检测结果为纯度为99.9％。

实施例4

室温下，称取1.00g的实施例3制备的式V结构化合物，用2mL的纯化水和2mL的二氯甲烷搅拌溶解，再用4mol/L的盐酸水溶液调pH＝2～3；室温反应1.5小时；TLC检测(乙酸乙酯：石油醚的体积比为＝1:3，判断反应是否完成)；检测反应完成后，加入二氯甲烷萃取2次(10mL*2次)；将得到的萃取产物依次饱和碳酸氢钠水溶液(5mL*2次)洗2次，纯化水(5mL)洗1次；饱和氯化钠水溶液(5mL*2次)洗2次；无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到0.69g产物。

实施例1～实施例4制备得到丁苯酞的收率为66％。

对本发明实施例4制备的产物采用BrukerAVANCE-400核磁仪进行氢谱检测，检测结果如图6所示，由图6可知，检测结果为¹HNMR(CDCl₃):δ:7.44～7.88(4H、m、苯环1、2、3和4位氢)；δ:5.5(1H、t、5位氢)；δ:1.78～2.06(2H、m、6位氢)；δ:1.41(4H、m、7、8位氢)；δ:0.91(3H、t、9位氢)；本发明实施例4制备得到的产物具有式I结构为丁苯酞。

按照实施例1中的液相色谱检测方法，对本发明实施例4制备的产物进行纯度检测，检测结果如图5所示，纯度为99.8％，单杂＜0.1％。

实施例5

制备式III：室温下，将27.30mL的质量浓度为11％的氢氧化钠水溶液加入到反应瓶中，再称取10.50g的式II结构的化合物，加热升温至回流反应1小时；进行TLC检测(薄层色谱，检测过程中乙酸乙酯：石油醚的体积比＝1:2，判断反应是否完成)；检测反应完成后，降至室温，将得到的反应产物55℃减压浓缩至干，向浓缩后得到的产物中加入40mL的乙酸乙酯打浆1小时；将浆料过滤，干燥得白色固体产物式III结构化合物。

制备丁苯酞粗产物：室温下，向反应瓶中加入2.00g的上述式III结构化合物，再加入10mL的甲醇搅拌溶解；冰水浴下，分两批加入0.40g的硼氢化钠；加毕转移至室温下反应2.5小时；TLC检测(乙酸乙酯：石油醚体积比＝1:3，判断反应是否完成)；检测反应完成后用4mol/L的盐酸水溶液调反应体系的pH＝2～3；室温反应2小时；TLC检测(乙酸乙酯：石油醚的体积比为＝1:3，判断反应是否完成)；检测反应完成后，向得到的反应产物中加入乙酸乙酯萃取两次(20ml*2次)；将得到的萃取产物依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗一次，纯化水(10mL)洗一次；饱和氯化钠水溶液(10mL)洗一次；然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到丁苯酞粗产物(HPLC纯度：99.6％)。

制备式V：称取0.21g的氢氧化钾加入到反应瓶，再加入1mL的甲醇，加热溶解，冷却至室温；向反应瓶中加入0.5g的上述制备的丁苯酞粗产物，加热回流反应1.67小时；TLC检测(乙酸乙酯：石油醚的体积比为＝1:3，判断反应是否完成)；检测反应完毕，冷却至室温；滴加5mL的甲叔醚搅拌析晶；过滤，干燥得到式V结构产物。

制备式I：室温下，称取0.47g的上述制备的式V结构化合物，用1mL的纯化水和1mL的二氯甲烷搅拌溶解，再用4mol/L的盐酸水溶液调pH＝2～3；室温反应1.5小时；TLC检测(乙酸乙酯：石油醚的体积比为＝1:3，判断反应是否完成)；检测反应完成后，加入二氯甲烷萃取2次(5mL*2次)；将得到的萃取产物依次饱和碳酸氢钠水溶液(5mL*2次)洗2次，纯化水(5mL)洗1次；饱和氯化钠水溶液(5mL*2次)洗2次；无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到丁苯酞产物。

本发明实施例5提供的方法制备丁苯酞的收率为50％。

按照实施例1的液相色谱检测方法，对本发明实施例5制备的产物进行检测，检测结果为，本发明实施例5制备的产物具有式I结构为丁苯酞，纯度为99.8％，单杂为＜0.1％。

本发明提供了一种简便合成高纯度丁苯酞的方法，以3-正丁烯基苯酞为起始物料，用氢氧化钠溶液开环，有机溶剂析晶，得到2-戊酰基苯甲酸钠；羰基通过硼氢化钠还原，盐酸关环得到粗品；粗品再通过氢氧化钾开环，甲叔醚析晶，再盐酸关环得到高纯度的丁苯酞。本发明采用3-正丁烯基苯酞作为起始物料，通过制备式III结构化合物，进行纯化，使得起始物料引入的杂质进一步被去除，方法简单，条件温和；再进行丁苯酞的后续制备；整个制备过程条件温和，工艺简单，成本低，无需钯碳还原、无需柱层析、减压蒸馏以及无水无氧高温操作，可得到纯度99％以上、单杂＜0.1％和色泽很好的产品。

以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims

1.一种丁苯酞的制备方法，包括：

式III中，R为金属元素；

将所述丁苯酞粗品进行精制，得到丁苯酞。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述精致的方法包括：

将所述丁苯酞粗品和氢氧化钾进行第四反应后进行析晶，得到式V结构的化合物；

将所述V结构的化合物和盐酸进行第五反应，得到丁苯酞；

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱溶液中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸铯中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱溶液的质量浓度为5％～15％。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式II结构化合物与碱溶液中碱的摩尔比为1:(1～2)。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一反应的温度为40～100℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一反应完成后还包括：

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲叔醚、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或几种。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式II结构化合物和有机溶剂的用量比例为1g：(5～15)mL。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二反应的温度为15～35℃；

所述第三反应的pH值为2～3。