CN114685283B - 一种1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1‑(氟甲基)环丙胺盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：由(1‑羟甲基环丙基)‑叔丁氧羰基氨基为起始原料，经氟化得式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物经浓盐酸酸化得1‑(氟甲基)环丙胺盐酸盐，操作简便，条件温和对设备要求较低，原料易得且产率较高，两步总收率达60%以上，弥补了现有技术的空白。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐是一种应用广泛的医药中间体，尤其在新药物的研究中起到重要作用，而将氟原子引入先导化合物以改善如亲脂性等理化性质也已成为常见的结构修饰手段。如公开号为WO 2020092621A1的国际专利公开文本中记载，1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐可作为中间体制备具有HPK1抑制活性的化合物，用于治疗例如HBV、HIV、癌症和/或过度增殖性等疾病；又如公开号为WO 2019122129 A1的国际专利公开文本记载，1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐可作为中间体制备具有SOS1抑制活性的的化合物，用于治疗及/或预防肿瘤学疾病；另外还有公开号为WO 2016097749A1的国际专利公开文本记载的作为中间体制备具有PARG抑制剂活性的化合物等。
文献J.Phys.Org.Chem.2015,28 388–395报道了如下近似结构化合物的制备方法：
1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐的路线和制备方法未见相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐的制备方法，操作简便，两步总收率达60％以上。
本发明采用的技术方案如下：式I化合物的制备方法，其特征在于，包括：
优选地，式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物的步骤中，所述氟化试剂选自四氟化硫、三乙胺氢氟酸盐、2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷、二乙氨基三氟化硫、N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺、(二乙氨基)二氟化硫四氟硼酸盐、二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫。
优选地，式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物的步骤中，式Ⅱ化合物与氟化试剂的摩尔比为1:1～3。
优选地，式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物的步骤中，反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷或乙醚。
优选地，式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物的步骤中，反应温度为-78～25℃。
优选地，式Ⅲ化合物至式Ⅰ化合物的步骤中，式Ⅲ化合物与浓盐酸的摩尔比为1:1～3。
优选地，式Ⅲ化合物至式Ⅰ化合物的步骤中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、丙酮或乙酸乙酯。
优选地，式Ⅲ化合物至式Ⅰ化合物的步骤中，反应温度为-10～30℃。
本发明的有益效果如下：本发明1-(氟甲基)环丙胺盐酸盐的制备路线及方法设计巧妙，操作简便，条件温和对设备要求较低，原料易得且产率较高，两步总收率达60％以上，弥补了现有技术的空白。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明具体实施例对本发明技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
式Ⅲ化合物的制备：
将式Ⅱ化合物(10.00g，0.053mol，1.0eq)溶于100毫升二氯甲烷中，氮气保护下，液氮冷却至-78℃，滴加(二乙胺)三氟化硫(12.92g，0.0795mol，1.5eq)的二氯甲烷(50毫升)，将反应混合物自然升温至室温20℃，然后搅拌18小时；向混合物中加入饱和碳酸氢钠钠溶液(50毫升)，两层分离，分出有机层，有机层无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到棕色油状物8.6克，即式Ⅲ化合物，收率85％。
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式Ⅰ化合物的制备：
将式Ⅲ化合物(4.00g，0.021mol，1.0eq)溶于40毫升甲醇中，控温在10℃以下，滴加浓盐酸(1.5g)，将反应混合物自然升温至室温20℃，然后搅拌2小时。减压浓缩甲醇，得到淡黄色固体2克，即式Ⅰ化合物，收率76％。
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实施例2
式Ⅲ化合物的制备：
将式Ⅱ化合物(20.00g，0.106mol，1.0eq)溶于250毫升二氯甲烷中，滴加N,N-二乙基 -1,1,2,3,3,3-六氟丙胺(30.75g，0.137mol，1.3eq)的二氯甲烷(100毫升)，将反应混合物在室温20℃，然后搅拌12小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠钠溶液(100毫升)，两层分离。分出有机层，有机层无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到淡黄色油状物17.6克，即式Ⅲ化合物，收率87％。
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式Ⅰ化合物的制备：
将式Ⅲ化合物(15g，0.079mol，1.0eq)溶于100毫升丙酮中，控温在10℃以下，滴加浓盐酸(6g)，将反应混合物自然升温至室温20℃，然后搅拌2小时。减压浓缩丙酮，得到白色固体8克，即式Ⅰ化合物，收率80.8％。
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以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.式I化合物的制备方法，其特征在于，包括：
，
式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物的步骤中，反应温度为-78~25℃；式Ⅲ化合物至式Ⅰ化合物的步骤中，反应温度为-10~30℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物的步骤中，所述氟化试剂选自四氟化硫、三乙胺氢氟酸盐、2,2-二氟-1,3-二甲基咪唑烷、二乙氨基三氟化硫、N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-六氟丙胺、(二乙氨基)二氟化硫四氟硼酸盐、二氟(吗啉代)锍四氟硼酸盐或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物的步骤中，式Ⅱ化合物与氟化试剂的摩尔比为1:1~3。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：式Ⅱ化合物制备式Ⅲ化合物的步骤中，反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷或乙醚。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅲ化合物至式Ⅰ化合物的步骤中，式Ⅲ化合物与浓盐酸的摩尔比为1:1~3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式Ⅲ化合物至式Ⅰ化合物的步骤中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、丙酮或乙酸乙酯。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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