CN114651010A - 类风湿性关节炎的诊断和治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本公开文本涉及抗IL6受体抗体在具有某些生物标记物的血清浓度的受试者中治疗类风湿性关节炎的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年4月24日提交的美国临时申请号62/837,793和2020年2月27日提交的欧洲申请号20305193.3的权益，将其各自通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开文本涉及在具有某些生物标记物血清浓度的受试者中通过向所述受试者给予抗IL6受体抗体治疗类风湿性关节炎的领域。
背景技术
类风湿性关节炎(RA)患者由于慢性炎症导致患上滑膜关节的骨和软骨损伤，所述慢性炎症是由如白介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等促炎细胞因子介导的。在RA中，循环细胞因子浓度升高会通过激活信号传导级联引起骨破坏和软骨破坏，所述信号传导级联通过骨吸收因子(例如，核因子κB受体活化因子配体[RANKL])和关节破坏性蛋白(例如，基质金属蛋白酶)刺激破骨细胞。潜在的关节损伤导致身体功能出现长期损害。
IL-6是在炎症、代谢、神经和再生过程中发挥作用的多效性细胞因子。IL-6通过两种不同的机制即经典(顺式)和反式信号传导起作用，所述反式信号传导可扩大其作用范围并造成通常与RA相关的全身表现和副发病变，包括急性期响应、骨质疏松症、疲劳、抑郁症、贫血和心血管(CV)疾病。相对于健康个体，RA患者的CV事件风险(包括心肌梗塞和中风)增加。据了解，促炎性细胞因子会促发内皮功能障碍和结构血管异常，并诱发其他CV风险因素，包括改变脂质水平、胰岛素抵抗和氧化应激。另外，与健康对照相比，已在RA患者中观察到脂蛋白(a)(Lp[a])水平显著升高，所述脂蛋白(a)(Lp[a])是与炎症和血栓形成有关的CV风险的生物标记物。
萨瑞鲁单抗(sarilumab)是人单克隆抗体，可结合膜结合的可溶性IL-6受体-α以抑制IL-6信号传导。它被批准作为单一疗法并且与常规合成改善疾病抗风湿药物(csDMARD)组合，用于治疗中度至重度活动性RA的成人。有必要确定在治疗RA时用萨瑞鲁单抗表现出更好功效的患者群体，从而为其尽快给予药物。
发明内容
本公开文本尤其提供了用于鉴定对用抗白介素6受体(IL-6R)抗体的治疗有响应倾向的受试者的方法，所述抗白介素6受体(IL-6R)抗体如包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区的抗体(例如，萨瑞鲁单抗)。在一些实施方案中，所述方法将所述受试者鉴定为对IL-6R抗体(如萨瑞鲁单抗)的响应倾向高于对TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)的响应倾向。本公开文本进一步提供了在具有某些生物标记物水平的受试者中治疗RA的方法，所述生物标记物将所述受试者鉴定为对给予的IL-6R抗体有响应倾向。
在一方面，本文提供了一种在C反应蛋白(CRP)血清浓度大于27.9mg/L的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，所述受试者的CRP血清浓度等于或大于37.6mg/L。在一些实施方案中，所述受试者的CRP血清浓度等于或大于65.1mg/L。
在一些实施方案中，一种在C反应蛋白(CRP)血清浓度大于27.9mg/L的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括：选择所述受试者，并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，所述CRP血清浓度在所述受试者中小于65.1mg/L。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到的DAS28-CRP得分小于3.2。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分或晨僵VAS方面得到改善。
本公开文本进一步提供了一种在C反应蛋白(CRP)血清浓度大于6.9mg/L且小于13.1mg/L的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，一种在C反应蛋白(CRP)血清浓度大于6.9mg/L且小于13.1mg/L的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括：选择所述受试者，并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-RE域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善。
本公开文本进一步提供了一种在血清淀粉样蛋白A(SAA)血清浓度大于105.2ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述受试者的SAA血清浓度小于256.0ng/mL。在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，所述受试者的SAA血清浓度等于或大于174.9ng/mL。在一些实施方案中，所述受试者的SAA血清浓度等于或大于256.0ng/mL。
在一些实施方案中，一种在血清淀粉样蛋白A(SAA)血清浓度大于105.2ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括：选择所述受试者，并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。在一些实施方案中，所述受试者的SAA血清浓度小于256.0ng/mL。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20、ACR50或ACR70。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到的DAS28-CRP得分小于3.2。在一些实施方案中，其中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-PF域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善。
本公开文本进一步提供了一种在SAA血清浓度大于11.83ng/mL且小于30.08ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，一种在血清淀粉样蛋白A(SAA)血清浓度大于11.83ng/mL且小于30.08ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括：选择所述受试者，并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ IDNO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在HAQ-DI方面得到改善。
本公开文本进一步提供了一种在基质金属蛋白酶-3(MMP-3)血清浓度大于77.0ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，所述受试者的MMP-3血清浓度等于或大于99.9ng/mL。在一些实施方案中，所述受试者的MMP-3血清浓度等于或大于154.3ng/mL。
在一些实施方案中，一种在基质金属蛋白酶-3(MMP-3)血清浓度大于77.0ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括：选择所述受试者，并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，所述MMP-3血清浓度在所述受试者中小于154.3ng/mL。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到的DAS28-CRP得分小于3.2。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-PF域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善。
本公开文本进一步提供了一种在MMP-3血清浓度大于35.5ng/mL且小于54.1ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，一种在基质金属蛋白酶-3(MMP-3)血清浓度大于35.5ng/mL且小于54.1ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括：选择所述受试者，并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ IDNO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在疼痛VAS方面得到改善。
本公开文本进一步提供了一种在趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)血清浓度大于180.8pg/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，所述受试者的CXCL13血清浓度等于或大于236.8pg/mL。在一些实施方案中，所述受试者的CXCL13血清浓度等于或大于323.9pg/mL。
在一些实施方案中，一种在趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)血清浓度大于180.8pg/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括：选择所述受试者，并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，所述CXCL3血清浓度在所述受试者中小于323.9pg/mL。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在HAQ-DI、SF-36-PCS得分或SF-36-PF域方面得到改善。
本公开文本进一步提供了一种在CXCL13血清浓度大于98.2pg/mL且小于130.6pg/ml的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，一种在趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)血清浓度大于98.2pg/mL且小于130.6pg/ml的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括：选择所述受试者，并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在HAQ-DI方面得到改善。
本公开文本进一步提供了一种在铁调素血清浓度大于43.9ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，所述受试者的铁调素血清浓度等于或大于62.4ng/mL。在一些实施方案中，所述受试者的铁调素血清浓度等于或大于77ng/mL。
在一些实施方案中，一种在铁调素血清浓度大于62.4ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ IDNO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，所述铁调素血清浓度在所述受试者中小于77ng/mL。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20。
本公开文本进一步提供了一种在铁调素血清浓度大于17ng/mL且小于28.9ng/ml的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，一种在铁调素血清浓度大于17ng/mL且小于28.9ng/ml的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在HAQ-DI方面得到改善。
本公开文本进一步提供了一种在CXCL13血清浓度小于72.0pg/mL且可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)血清浓度小于212.1ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，一种在趋化因子CXCL13血清浓度小于72.0pg/mL且可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)血清浓度小于212.1ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括：选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，所述CXCL3血清浓度在所述受试者中大于52.4pg/mL。在一些实施方案中，所述sICAM1血清浓度在所述受试者中大于179.7ng/mL。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR50。
本公开文本进一步提供了一种在CXCL13血清浓度大于180.8pg/mL且sICAM-1血清浓度大于313.7ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且向所述受试者给予抗IL-6R抗体。
在一些实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，一种在趋化因子CXCL13血清浓度大于180.8pg/mL且sICAM-1血清浓度大于313.7ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法包括：选择所述受试者，并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
在一些实施方案中，所述CXCL3血清浓度在所述受试者中小于323.9pg/mL。在一些实施方案中，所述sICAM-1血清浓度在所述受试者中小于380.0ng/mL。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR50。在以上提供的任何方法的一些实施方案中，所述受试者患有中度至重度类风湿性关节炎。在一些实施方案中，将所述抗体用预填充注射筒或用自动注射器给予。
在一些实施方案中，所述抗体被作为约pH 6.0的水性缓冲溶液给予，所述水性缓冲溶液含有约21mM组氨酸、约45mM精氨酸、约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20和约5％(w/v)蔗糖。在一些实施方案中，所述溶液包含至少约130mg/mL的所述抗体。在一些实施方案中，所述溶液包含约131.6mg/mL的所述抗体。在一些实施方案中，所述溶液包含约175mg/mL的所述抗体。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，所述受试者不耐受一种或多种DMARD。在一些实施方案中，所述DMARD是甲氨蝶呤。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者给予有效量的甲氨蝶呤。在一些实施方案中，甲氨蝶呤每周给予6-25mg。在一些实施方案中，所述受试者患有中度至重度类风湿性关节炎，并且对一种或多种DMARD的响应不充分。在一些实施方案中，所述DMARD是甲氨蝶呤。在一些实施方案中，将所述抗体每两周以150mg向所述受试者皮下给予一次。在一些实施方案中，将所述抗体每两周以200mg向所述受试者皮下给予一次。
本公开文本进一步提供了一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的CRP浓度，其中，如果所述血清样品的CRP浓度大于27.9mg/L、37.6mg/L、或65.1mg/L，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，与TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)相比，所述受试者用抗IL-6R抗体(如萨瑞鲁单抗)有效治疗类风湿性关节炎的倾向增加。
在一些实施方案中，来自所述受试者的所述血清样品的CRP浓度在所述受试者中小于65.1mg/L。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20的倾向增加。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到小于3.2的DAS28-CRP得分的倾向增加。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-RE域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善的倾向增加。
本公开文本进一步提供了一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的CRP浓度，其中，如果所述血清样品的CRP浓度大于6.9mg/L且小于13.1mg/L，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ IDNO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，与TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)相比，所述受试者用抗IL-6R抗体(如萨瑞鲁单抗)有效治疗类风湿性关节炎的倾向增加。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-RE域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善的倾向增加。
本公开文本进一步提供了一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的SAA浓度，其中，如果所述血清样品的SAA浓度大于105.2ng/mL、174.9ng/mL、或256ng/mL且小于256.0ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，与TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)相比，所述受试者用抗IL-6R抗体(如萨瑞鲁单抗)有效治疗类风湿性关节炎的倾向增加。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20、ACR50或ACR70的倾向增加。在一些实施方案中，其中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到小于3.2的DAS28-CRP得分的倾向增加。在一些实施方案中，其中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-PF域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善的倾向增加。
本公开文本进一步提供了一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的SAA浓度，其中，如果所述血清样品的SAA浓度大于11.83ng/mL且小于30.08ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，与TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)相比，所述受试者用抗IL-6R抗体(如萨瑞鲁单抗)有效治疗类风湿性关节炎的倾向增加。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在HAQ-DI方面得到改善的倾向增加。
本公开文本进一步提供了一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的MMP-3浓度，其中，如果所述血清样品的MMP-3浓度大于77.0ng/mL、99.9ng/mL、或154.3ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，与TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)相比，所述受试者用抗IL-6R抗体(如萨瑞鲁单抗)有效治疗类风湿性关节炎的倾向增加。
在一些实施方案中，来自所述受试者的所述血清样品的MMP-3浓度在所述受试者中小于154.3ng/mL。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20的倾向增加。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到小于3.2的DAS28-CRP得分的倾向增加。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-PF域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善的倾向增加。
本公开文本进一步提供了一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的MMP-3浓度，其中，如果所述血清样品的MMP-3浓度大于35.5ng/mL且小于54.1ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，与TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)相比，所述受试者用抗IL-6R抗体(如萨瑞鲁单抗)有效治疗类风湿性关节炎的倾向增加。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在疼痛VAS方面得到改善的倾向增加。
本公开文本进一步提供了一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的CXCL13浓度，其中，如果所述血清样品的CXCL13浓度大于98.2pg/mL、116.4pg/mL、130.6pg/mL、180.8pg/mL、236.8pg/mL、或323.9pg/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，与TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)相比，所述受试者用抗IL-6R抗体(如萨瑞鲁单抗)有效治疗类风湿性关节炎的倾向增加。
在一些实施方案中，来自所述受试者的所述血清样品的CXCL3浓度在所述受试者中小于323.9pg/mL。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20的倾向增加。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者在HAQ-DI、SF-36-PCS得分或SF-36-PF域方面得到改善的倾向增加。
本公开文本进一步提供了一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的铁调素浓度，其中，如果所述血清样品的铁调素浓度大于17ng/mL、23ng/mL、28.9ng/mL、43.9ng/mL、62.4ng/mL、或77ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，与TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)相比，所述受试者用抗IL-6R抗体(如萨瑞鲁单抗)有效治疗类风湿性关节炎的倾向增加。
在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20的倾向增加。本公开文本进一步提供了一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的CXCL13浓度，其中，如果所述血清样品的CXCL13浓度小于72.0pg/mL且sICAM-1浓度小于212.1ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，与TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)相比，所述受试者用抗IL-6R抗体(如萨瑞鲁单抗)有效治疗类风湿性关节炎的倾向增加。
在一些实施方案中，来自所述受试者的所述血清样品的CXCL3浓度在所述受试者中大于52.4pg/mL。在一些实施方案中，来自所述受试者的所述血清样品的sICAM1浓度在所述受试者中大于179.7ng/mL。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR50的倾向增加。
本公开文本进一步提供了一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的CXCL13浓度，其中，如果所述血清样品的CXCL13浓度大于180.8pg/mL且sICAM-1浓度大于313.7ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。在一些实施方案中，与TNF-α抑制剂(如阿达木单抗)相比，所述受试者用抗IL-6R抗体(如萨瑞鲁单抗)有效治疗类风湿性关节炎的倾向增加。
在一些实施方案中，来自所述受试者的所述血清样品的CXCL3浓度在所述受试者中小于323.9pg/mL。在一些实施方案中，来自所述受试者的所述血清样品的sICAM-1浓度在所述受试者中小于380.0ng/mL。在一些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR50的倾向增加。在确定患有类风湿性关节炎的受试者对上述有效治疗的倾向是否增加的方法的一些实施方案中，所述受试者患有中度至重度类风湿性关节炎。在一些实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。在一些实施方案中，所述受试者不耐受一种或多种DMARD。在一些实施方案中，所述DMARD是甲氨蝶呤。在一些实施方案中，所述受试者患有中度至重度类风湿性关节炎，并且对一种或多种DMARD的响应不充分。在一些实施方案中，所述DMARD是甲氨蝶呤。
在一些实施方案中，血清样品来自受试者的外周血。
在一些实施方案中，所述受试者具有至少5、6、7、8、9、或10个压痛关节。在一些实施方案中，所述受试者具有至少10、15、20、25、或30个压痛关节。在一些实施方案中，所述受试者具有5-10、10-15、15-20、或10-20个压痛关节。在一些实施方案中，所述受试者具有至少5、6、7、8、9、或10个肿胀关节。在一些实施方案中，所述受试者具有至少10、15、20、25、或30个肿胀关节。在一些实施方案中，所述受试者具有5-10、10-15、15-20、或10-20个肿胀关节。在一些实施方案中，所述受试者在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个关节中存在关节侵蚀。在一些实施方案中，所述受试者在1-5、5-10、1-10、10-15或1-15个关节中存在关节侵蚀。在一些实施方案中，所述受试者的28关节疾病活动得分(DAS28)为5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，所述受试者的DAS28得分为至少5。在一些实施方案中，所述受试者的DAS28得分为至少6。在一些实施方案中，所述受试者的DAS28得分为至少7。在一些实施方案中，所述受试者的DAS28得分为至少8。在一些实施方案中，所述受试者的DAS28得分为至少9。在一些实施方案中，所述受试者的DAS28得分为至少10。在一些实施方案中，所述受试者的DAS28得分为至少5-10。
附图说明
图1描绘了基线生物标记物与血液学参数之间的相关性。CRP：C反应蛋白；CXCL13：趋化因子(C-X-C基序)配体13；Lp(a)：脂蛋白(a)；MMP-3：基质金属蛋白酶-3；OPG：骨保护素；P1NP：1型前胶原N末端前肽；RANKL：核因子κB受体活化因子配体；SAA：血清淀粉样蛋白A；sICAM-1：可溶性细胞间粘附分子-1；TIBC：总铁结合能力。
图2描绘了到第24周生物标记物自基线的中值变化百分比。(A和B)急性期响应生物标记物(CRP和SAA)和(C)骨重建生物标记物(P1NP)自基线的中值变化百分比。*调整后的P<0.05；**相比于阿达木单抗，调整后的P<0.01；***相比于阿达木单抗，调整后的P<0.0001(Benjamini-Hochberg程序)。CRP：C反应蛋白；P1NP：1型前胶原N末端前肽；q2w：每2周；SAA：血清淀粉样蛋白A。
图3描绘了到第24周生物标记物自基线的中值变化百分比。(A-C)骨重建生物标记物(OC、总RANKL和OPG)、(D)滑膜炎生物标记物(MMP-3)自基线的中值变化百分比。*调整后的P<0.05；**相比于阿达木单抗，调整后的P<0.01；***相比于阿达木单抗，调整后的P<0.0001(Benjamini-Hochberg程序)。MMP-3：基质金属蛋白酶-3；OC：骨钙素；OPG：骨保护素；q2w：每2周；RANKL：核因子κB受体活化因子配体。
图4描绘了到第24周CXCL13和sICAM-1自基线的中值变化百分比。***相比于阿达木单抗，调整后的P<0.0001(Benjamini-Hochberg程序)。CXCL13：趋化因子(C X-C基序)配体13；Q：四分位组；q2w：每2周；sICAM-1：可溶性细胞间粘附分子-1。
图5描绘了治疗后2周的慢性疾病性贫血生物标记物自基线的中值变化百分比。治疗后第2周(A)铁调素、(B)铁、(C)铁蛋白和(D)TIBC自基线的中值变化百分比。***相比于阿达木单抗，调整后的P<0.0001(Benjamini-Hochberg程序)。**相比于阿达木单抗，调整后的P<0.01(Benjamini-Hochberg程序)。Q：四分位组；q2w：每2周；TIBC：总铁结合能力。
图6描绘了(A)到第24周动脉粥样化血栓形成自基线的中值变化百分比(Lp[a])，以及(B)其生物标记物值在第24周恢复到正常参考范围的患者比例。在图6A中，*调整后的P<0.05；**相比于阿达木单抗，调整后的P<0.01；***相比于阿达木单抗，调整后的P<0.0001(Benjamini-Hochberg程序)。在图6B中，在基线处生物标记物血清浓度超过参考范围的患者比例在第24周归一化到参考范围内。***相比于阿达木单抗，调整后的P<0.0001(χ2检验)。CRP：C反应蛋白；Lp(a)：脂蛋白(a)；OC：骨钙素；OPG：骨保护素；P1NP：1型前胶原N末端前肽；q2w：每2周；RANKL：核因子κB受体活化因子配体；SAA：血清淀粉样蛋白A。
图7描绘了(A)基线生物标记物三分位组在第24周达到功效终点的优势比，以及(B)基线生物标记物三分位组在第24周患者报告结局(PRO)自基线的变化。在图7A中，基线生物标记物三分位组在第24周时达到ACR20、ACR50和DAS28-CRP<3.2响应的优势比(萨瑞鲁单抗相比于阿达木单抗)。*标称生物标记物-治疗相互作用相比于低三分位组。低亚组、中亚组和高亚组基于总体治疗组中的生物标记物三分位组值(三分位组范围请参见表1)。ACR20/50：美国风湿病学会20/50％改善标准；CI：置信区间；DAS28-CRP：使用C反应蛋白的28关节疾病活动性评分；MMP-3：基质金属蛋白酶-3；NS：5％时不显著；SAA：血清淀粉样蛋白A。在图7B中，在第24周时基线生物标记物三分位组在HAQ-DI(上图)和疼痛VAS(下图)方面在萨瑞鲁单抗和阿达木单抗之间自基线的变化的LS平均差异。*标称生物标记物-治疗相互作用相比于低三分位组。低亚组、中亚组和高亚组基于总体治疗组中的生物标记物三分位组值(三分位组范围请参见表1)。CI：置信区间；CXCL13：趋化因子(C-X-C基序)配体13；HAQ-DI：健康评估问卷-残疾指数；LS：最小二乘；MMP-3：基质金属蛋白酶-3；NS：5％时不显著；P1NP：1型前胶原N末端前肽；SAA：血清淀粉样蛋白A；VAS：视觉模拟量表。
图8描绘了第24周时的ACR50响应以及CXCL13和sICAM-1的差异组合的相应OR。*标称P<0.05。OR以95％的CI呈现。ACR50：美国风湿病学会50％改善标准；CI：置信区间；CXCL13：趋化因子(C-X-C基序)配体13；OR：优势比；q2w：每2周；sICAM-1：可溶性细胞间粘附分子-1。
具体实施方式
本公开文本提供了以下证据：包括MMP-3、SAA、铁调素、CXCL13、sICAM-1和CRP的几种生物标记物与萨瑞鲁单抗治疗的临床功效和对所述萨瑞鲁单抗治疗的单独预测的响应相关。例如，与低三分位组患者相比，接受过萨瑞鲁单抗治疗的SAA基线浓度最高的患者更有可能达到ACR20/50/70或DAS28-CRP<3.2响应：ACR20(OR[95％CI]5.5[2.1，14.5])；ACR50(5.4[2.2，13.2])；ACR70(5.7[1.8，18.4])；DAS28-CRP<3.2(6.1[2.3，15.7])。与高MMP-3和CRP相比，SAA始终是可预测的，高MMP-3和CRP仅可预测ACR20和DAS28-CRP<3.2响应(表5)。与骨重建、滑膜淋巴样细胞和髓样细胞浸润以及炎症性贫血相关的生物标记物的基线水平不能预测在24周的功效，与ACR20响应相关的铁调素和CXCL13除外。
对于对循环生物标记物的治疗药效学作用的分析发现，与阿达木单抗相比，萨瑞鲁单抗治疗减少了急性期响应、骨吸收、滑膜炎症和CV风险的生物标记物。这些作用通常在早期观察到并且持续直到第24周。对于CRP，这一点特别明显并且与以前的观察结果一致。另外，与用阿达木单抗单一疗法相比，用萨瑞鲁单抗单一疗法治疗的患者中有更大比例的患者在第24周时表现出血清生物标记物归一化，这对于急性期响应的生物标记物(CRP和SAA)最大。
如本文所提供的，SAA和CRP在基线处均与DAS28-CRP高度相关(标称P<0.0001)。然而，在基线生物标记物与PRO之间未观察到相关性。在阿达木单抗治疗的患者中，几种生物标记物的减少与第24周的临床功效相关；然而，这些相关没有在萨瑞鲁单抗组中观察到。此结果表明，与TNF抑制剂相比，IL-6受体阻断可对这些生物标记物的产生具有直接作用，而与其对疾病活性的影响无关。
高水平的CRP、SAA、MMP-3、CXCL13和sICAM-1预测了对萨瑞鲁单抗的ACR20响应。这些标记物与一些患者报告结局(PRO)的变化相关。SAA和MMP-3的高基线水平还与几种PRO(包括患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36PCS和MCS得分、晨僵VAS和RAID得分)的改善相关。
C反应蛋白(CRP)(GenBank参考：NP_001315986.1)
此基因编码的蛋白属于正五聚蛋白家族。基于其识别外来病原体和宿主受损细胞以及通过与血液中的体液效应系统和细胞效应系统相互作用来开始消除所述外来病原体和宿主受损细胞的能力，它参与了几种与宿主防御相关的功能。因此，在对组织损伤、感染或其他炎性刺激的急性期响应期间，此蛋白在血浆中的水平大大升高。
在某些实施方案中，CRP血清浓度在低三分位组患者中趋于在1.0-3.4mg/l的范围内，在中三分位组患者中趋于在6.9-13.1mg/l的范围内，并且在高三分位组患者中趋于在27.9-65.1mg/l的范围内。在某些实施方案中，用IL-6受体抗体治疗24周后，血清CRP浓度在高三分位组中的患者可以达到ACR20，可以达到小于3.2的DAS28-CRP得分，或者可以在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分或晨僵VAS方面得到改善。在某些实施方案中，用IL-6受体抗体治疗24周后，血清CRP在中三分位组中的患者可以在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-PF域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善。
在某些实施方案中，下文提供了CRP的核酸序列和氨基酸序列。CRP转录物变体2cDNA序列(GenBank参考：NP_001315986.1)：
ATGGAGAAGCTGTTGTGTTTCTTGGTCTTGACCAGCCTCTCTCATGCTTTTGGCCAGACAGACATGTCGAGGAAGGCTTTTGTGTTTCCCAAAGAGTCGGATACTTCCTATGTATCCCTCAAAGCACCGTTAACGAAGCCTCTCAAAGCCTTCACTGTGTGCCTCCACTTCTACACGGAACTGTCCTCGACCCGTGGGTACAGTATTTTCTCGTATGCCACCAAGAGACAAGACAATGAGATTCTCATATTTTGGTCTAAGGATATAGGATACAGTTTTACAGTGGGTGGGTCTGAAATATTATTCGAGGTTCCTGAAGTCACAGTAGCTCCAGTACACATTTGTACAAGCTGGGAGTCCGCCTCAGGGATCGTGGAGTTCTGGGTAGATGGGAAGCCCAGGGTGAGGAAGAGTCTGAAGAAGGGATACACTGTGGGGGCAGAAGCAAGCATCATCTTGGGGCAGGAGCAGGATTCCTTCGGTGGGAACTTTGAAGGAAGCCAGTCCCTGGTGGGAGACATTGGAAATGTGAACATGTGGGACTTTGTGCTGTCACCAGATGAGATTAACACCATCTATCTTGGCGGGCCCTTCAGTCCTAATGTCCTGAACTGGCGGGCACTGAAGTATGAAGTGCAAGGCGAAGTGTTCACCAAACCCCAGCTGTGGCCCTGA(SEQ ID NO:11)
注意：与变体1相比，CRP转录物变体2在3'UTR中保留内含子。变体1和变体2二者编码相同的亚型。
CRP肽序列：
MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTRGYSIFSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEILFEVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVGAEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLVGDIGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLWP(SEQ ID NO:12)
CRP基因组DNA序列(GenBank参考：NG_013007.1)：
GACTGGATTCAGAGACTCAAACAATGTTATTGAGGCATGGTCTATCTCTCAGCTCTACTCGTGAGTCAAGGATGGTGTATTAGTTGGTTTTCACACTGCTGTAAAGAACTACCTGAGTATGGGTAATTTATAAACAAAAGAAATTTTAAATGAACTTACAGTTCCACATGTTTGGGGAGGACTCATGAAACTTACAATCATGGTGGAAGGTGAAGGGGAAGCAGGCATTTTCTTCACAAGGCAGCAGGAGAGAGACAGTGTGAGTGGGGGACTGCCAAGCACTTTTATTTAAATCATCAGACCTAGTGAGAACTCATTATCATGAGCACAGCATGGGCAAAACTACCTCCACGATCCAATCTTCTCCCACCATGTCCCTCCCTCAACTCATGGGGATTACAATTTGAGATGACATTTGGGTGGGAACACAGAACCAAACCATATCATTCCACCTCTGGCTCCTCCAAAATATCATGTTCTTTTCACATTTCAAAACCAATCATACCTTCCCAACAGTCACCCAAACTTAACTCATTTCAGCATTAACTCAAAAGTCCAAGTCTAAAGTTCCATCTGAGAAAAGGCAAGTCACTTCTGCCTATTAGCCTAGTAAAATAAAAAACAAGTTAGTTACTTCCAAGATACAGTGGGGGTATAGGCATTGGGTAAATGGTCCTGTTTGAAATGGGAGAAATTGGCCAAAACAAAGGGGCCACAGGCCCCATGTAAATCCAAAATCTGGCAGGACACTCATGAAATCTTAAAGCTCCAAAATAATCTCCTTTGATTCTTTGTCTCACATCCAGGGCATGCTGATGCAAGCGGTAGGCTTCCATGGCCTTGGGTAGCTCCATACTTGTGGCTCTTCAGGGTACAGCCCCTGTGGCTGCTTTCACAGGCTGGCATTGAACACTTGCAAGCTTTTCTAAGCACAAGGTGCAAACTGTCAGTGGTTCTACCATTCTGGGATCTGGAGGACAGTGGCCCTCTTCTCACAGATCCACTAGGCAGTGCCCCAGTGGGGACTCTGTGTGGAGACTCCAACCCCACATTTCCCTGCTGCATTGCCCTAGTAGAGGTTTTCTGTGAGGGCTCCATGCCTGCAGAAGACTTCTGCCTGAACATCCAGGTGTTTCCATACATCTTCTGAAATCTAGACAGAAACTCCCAAAGCTCAACTCTTGTCTTCTGTGCATCTGCACCCTCAACACTACTTGGAAGCCACCAAGGCTTGGGGCTTGTGCCCTCTGAAGCAATGGCCTGAGCTATATACATTGCCCCCTTTTAGCCATGGCTGGAGCCGCAGCAGCTGGCACACAGGGTGCCATGTTCCTGGGCTGCACAGAGCAGCGGGGCCCTGGGCCTGGCCCATGATACCATTTTTTCCTCCTAGGCTTTTGGACCTCTGATGGGAGGGGCTGCCATGAAGATCTTCTGAAATGACCTGAAGACATTTTCCTCATTGTTTTGGCTATCAACATTCATCTCCTCATTACTTATGCAAATTTCTGCAGCCAGCTTGAATTTTTCCCCAGAAAATGGGTTTTTCTTTTCTACCACATGGTCAGGCTGCACATTTTCCAAACTTTTATGCTCCCTTTCCCTTTTAAACATAAGTTCCAATTTCAGATCATCTCTTTGTGAACACATATGATTGTATGTTTTCAGAAAAAGCCAGGTCACTTCTTGAATGCTTTGGTGCTTAGAAATTTCTTAAGCACCAAAGCATTCAAGAAATCATGTCTCTTAAGTTAAAAGTTCCACAGATCTCTAGGGCATGGGCAAAATGCCACCATTGTCTTTGCTAAAACATAGAAAGAGTGACCTTTACTCCCGTTTCCAATAAGTTCCTCATCTCCATCTAAGGACACCTCTGCATGAACTTCATTTTCCATATCACTATCAGCATTTTGGTCAAAACCATTCAACAAAACTCAGGAAGTTCCAAGCTTTTCCACATCTTCCTGTCTTCTCCTGAGCCCTCCAAACTCTTCCAGCCTCTGCCCCTAGTTGGTTCCAA(SEQ ID NO:13)
基质金属肽酶3(MMP-3)(Genbank参考：EAW67032.1)
基质金属蛋白酶(MMP)家族的蛋白参与正常生理过程(如胚胎发育、繁殖和组织重建)以及疾病过程(如关节炎和转移)中的细胞外基质的分解。大多数MMP被分泌为在由细胞外蛋白酶切割时被激活的不活跃的前蛋白。此基因对降解纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白III、IV、IX和X、以及软骨蛋白聚糖的酶进行编码。所述酶被认为参与了伤口修复、动脉粥样硬化的进展以及肿瘤启动。所述基因是位于11q22.3号染色体上的MMP基因簇的一部分。
在某些实施方案中，MMP-3血清浓度在低三分位组患者中趋于在10.3-20.8ng/ml的范围内，在中三分位组患者中趋于在35.5-54.1ng/ml的范围内，并且在高三分位组患者中趋于在77.0-154.3ng/ml的范围内。在某些实施方案中，用IL-6受体抗体治疗24周后，血清MMP-3浓度在高三分位组中的患者可以达到ACR20，可以达到小于3.2的DAS28-CRP得分，或者可以在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分或晨僵VAS方面得到改善。在某些实施方案中，用IL-6受体抗体治疗24周后，血清MMP-3浓度在中三分位组中的患者可以在疼痛VAS方面得到改善。
在某些实施方案中，下文提供了MMP-3的核酸序列和氨基酸序列。
MMP-3肽序列：
MKSLPILLLLCVAVCSAYPLDGAARGEDTSMNLVQKYLENYYDLKKDVKQFVRRKDSGPVVKKIREMQKFLGLEVTGKLDSDTLEVMRKPRCGVPDVGHFRTFPGIPKWRKTHLTYRIVNYTPDLPKDAVDSAVEKALKVWEEVTPLTFSRLYEGEADIMISFAVREHGDFYPFDGPGNVLAHAYAPGPGINGDAHFDDDEQWTKDTTGTNLFLVAAHEIGHSLGLFHSANTEALMYPLYHSLTDLTRFRLSQDDINGIQSLYGPPPDSPETPLVPTEPVPPEPGTPANCDPALSFDAVSTLRGEILIFKDRHFWRKSLRKLEPELHLISSFWPSLPSGVDAAYEVTSKDLVFIFKGNQFWAIRGNEVRAGYPRGIHTLGFPPTVRKIDAAISDKEKNKTYFFVEDKYWRFDEKRNSMEPGFPKQIAEDFPGIDSKIDAVFEEFGFFYFFTGSSQLEFDPNAKKVTHTLKSNSWLNC(SEQ ID NO:14)
MMP-3cDNA序列：
ATGAAGAGTCTTCCAATCCTACTGTTGCTGTGCGTGGCAGTTTGCTCAGCCTATCCATTGGATGGAGCTGCAAGGGGTGAGGACACCAGCATGAACCTTGTTCAGAAATATCTAGAAAACTACTACGACCTCAAAAAAGATGTGAAACAGTTTGTTAGGAGAAAGGACAGTGGTCCTGTTGTTAAAAAAATCCGAGAAATGCAGAAGTTCCTTGGATTGGAGGTGACGGGGAAGCTGGACTCCGACACTCTGGAGGTGATGCGCAAGCCCAGGTGTGGAGTTCCTGATGTTGGTCACTTCAGAACCTTTCCTGGCATCCCGAAGTGGAGGAAAACCCACCTTACATACAGGATTGTGAATTATACACCAGATTTGCCAAAAGATGCTGTTGATTCTGCTGTTGAGAAAGCTCTGAAAGTCTGGGAAGAGGTGACTCCACTCACATTCTCCAGGCTGTATGAAGGAGAGGCTGATATAATGATCTCTTTTGCAGTTAGAGAACATGGAGACTTTTACCCTTTTGATGGACCTGGAAATGTTTTGGCCCATGCCTATGCCCCTGGGCCAGGGATTAATGGAGATGCCCACTTTGATGATGATGAACAATGGACAAAGGATACAACAGGGACCAATTTATTTCTCGTTGCTGCTCATGAAATTGGCCACTCCCTGGGTCTCTTTCACTCAGCCAACACTGAAGCTTTGATGTACCCACTCTATCACTCACTCACAGACCTGACTCGGTTCCGCCTGTCTCAAGATGATATAAATGGCATTCAGTCCCTCTATGGACCTCCCCCTGACTCCCCTGAGACCCCCCTGGTACCCACGGAACCTGTCCCTCCAGAACCTGGGACGCCAGCCAACTGTGATCCTGCTTTGTCCTTTGATGCTGTCAGCACTCTGAGGGGAGAAATCCTGATCTTTAAAGACAGGCACTTTTGGCGCAAATCCCTCAGGAAGCTTGAACCTGAATTGCATTTGATCTCTTCATTTTGGCCATCTCTTCCTTCAGGCGTGGATGCCGCATATGAAGTTACTAGCAAGGACCTCGTTTTCATTTTTAAAGGAAATCAATTCTGGGCTATCAGAGGAAATGAGGTACGAGCTGGATACCCAAGAGGCATCCACACCCTAGGTTTCCCTCCAACCGTGAGGAAAATCGATGCAGCCATTTCTGATAAGGAAAAGAACAAAACATATTTCTTTGTAGAGGACAAATACTGGAGATTTGATGAGAAGAGAAATTCCATGGAGCCAGGCTTTCCCAAGCAAATAGCTGAAGACTTTCCAGGGATTGACTCAAAGATTGATGCTGTTTTTGAAGAATTTGGGTTCTTTTATTTCTTTACTGGATCTTCACAGTTGGAGTTTGACCCAAATGCAAAGAAAGTGACACACACTTTGAAGAGTAACAGCTGGCTTAATTGTTGA(SEQ ID NO:15)
MMP-3mRNA序列(GenBank参考：NM_002422.5)：
ACAAGGAGGCAGGCAAGACAGCAAGGCATAGAGACAACATAGAGCTAAGTAAAGCCAGTGGAAATGAAGAGTCTTCCAATCCTACTGTTGCTGTGCGTGGCAGTTTGCTCAGCCTATCCATTGGATGGAGCTGCAAGGGGTGAGGACACCAGCATGAACCTTGTTCAGAAATATCTAGAAAACTACTACGACCTCAAAAAAGATGTGAAACAGTTTGTTAGGAGAAAGGACAGTGGTCCTGTTGTTAAAAAAATCCGAGAAATGCAGAAGTTCCTTGGATTGGAGGTGACGGGGAAGCTGGACTCCGACACTCTGGAGGTGATGCGCAAGCCCAGGTGTGGAGTTCCTGATGTTGGTCACTTCAGAACCTTTCCTGGCATCCCGAAGTGGAGGAAAACCCACCTTACATACAGGATTGTGAATTATACACCAGATTTGCCAAAAGATGCTGTTGATTCTGCTGTTGAGAAAGCTCTGAAAGTCTGGGAAGAGGTGACTCCACTCACATTCTCCAGGCTGTATGAAGGAGAGGCTGATATAATGATCTCTTTTGCAGTTAGAGAACATGGAGACTTTTACCCTTTTGATGGACCTGGAAATGTTTTGGCCCATGCCTATGCCCCTGGGCCAGGGATTAATGGAGATGCCCACTTTGATGATGATGAACAATGGACAAAGGATACAACAGGGACCAATTTATTTCTCGTTGCTGCTCATGAAATTGGCCACTCCCTGGGTCTCTTTCACTCAGCCAACACTGAAGCTTTGATGTACCCACTCTATCACTCACTCACAGACCTGACTCGGTTCCGCCTGTCTCAAGATGATATAAATGGCATTCAGTCCCTCTATGGACCTCCCCCTGACTCCCCTGAGACCCCCCTGGTACCCACGGAACCTGTCCCTCCAGAACCTGGGACGCCAGCCAACTGTGATCCTGCTTTGTCCTTTGATGCTGTCAGCACTCTGAGGGGAGAAATCCTGATCTTTAAAGACAGGCACTTTTGGCGCAAATCCCTCAGGAAGCTTGAACCTGAATTGCATTTGATCTCTTCATTTTGGCCATCTCTTCCTTCAGGCGTGGATGCCGCATATGAAGTTACTAGCAAGGACCTCGTTTTCATTTTTAAAGGAAATCAATTCTGGGCTATCAGAGGAAATGAGGTACGAGCTGGATACCCAAGAGGCATCCACACCCTAGGTTTCCCTCCAACCGTGAGGAAAATCGATGCAGCCATTTCTGATAAGGAAAAGAACAAAACATATTTCTTTGTAGAGGACAAATACTGGAGATTTGATGAGAAGAGAAATTCCATGGAGCCAGGCTTTCCCAAGCAAATAGCTGAAGACTTTCCAGGGATTGACTCAAAGATTGATGCTGTTTTTGAAGAATTTGGGTTCTTTTATTTCTTTACTGGATCTTCACAGTTGGAGTTTGACCCAAATGCAAAGAAAGTGACACACACTTTGAAGAGTAACAGCTGGCTTAATTGTTGAAAGAGATATGTAGAAGGCACAATATGGGCACTTTAAATGAAGCTAATAATTCTTCACCTAAGTCTCTGTGAATTGAAATGTTCGTTTTCTCCTGCCTGTGCTGTGACTCGAGTCACACTCAAGGGAACTTGAGCGTGAATCTGTATCTTGCCGGTCATTTTTATGTTATTACAGGGCATTCAAATGGGCTGCTGCTTAGCTTGCACCTTGTCACATAGAGTGATCTTTCCCAAGAGAAGGGGAAGCACTCGTGTGCAACAGACAAGTGACTGTATCTGTGTAGACTATTTGCTTATTTAATAAAGACGATTTGTCAGTTATTTTA(SEQ ID NO:16)
C-X-C基序趋化因子配体13(CXCL13)(GenBank参考：NP_006410.1)
独立克隆并且名为Angie的B淋巴细胞趋化因子是在脾滤泡、淋巴结和派尔斑中强烈表达的抗微生物肽和CXC趋化因子。它显然通过刺激钙流入表达伯基特淋巴瘤受体1(BLR-1)的细胞和所述细胞的趋化性，优先促进B淋巴细胞(与T细胞和巨噬细胞相比)的迁移。因此，它可以在将B淋巴细胞归巢至滤泡中起作用。
在某些实施方案中，CXCL13血清浓度在低三分位组患者中趋于在52.4-72.0pg/ml的范围内，在中三分位组患者中趋于在98.2-130.6pg/ml的范围内，并且在高三分位组患者中趋于在180.8-323.9pg/ml的范围内。
在某些实施方案中，用抗体治疗24周后，血清CXCL13浓度在高三分位组中的患者可以达到ACR20或者在HAQ-DI、SF-36-PCS得分或SF-36-PF域方面得到改善。
在某些实施方案中，下文提供了CXCL13的核酸序列和氨基酸序列。CXCL13肽序列(GenBank参考：NP_006410.1)：
MKFISTSLLLMLLVSSLSPVQGVLEVYYTSLRCRCVQESSVFIPRRFIDRIQILPRGNGCPRKEIIVWKKNKSIVCVDPQAEWIQRMMEVLRKRSSSTLPVPVFKRKIP(SEQ ID NO:17)
CXCL13cDNA序列(GenBank参考：NP_006410.1)：
ATGAAGTTCATCTCGACATCTCTGCTTCTCATGCTGCTGGTCAGCAGCCTCTCTCCAGTCCAAGGTGTTCTGGAGGTCTATTACACAAGCTTGAGGTGTAGATGTGTCCAAGAGAGCTCAGTCTTTATCCCTAGACGCTTCATTGATCGAATTCAAATCTTGCCCCGTGGGAATGGTTGTCCAAGAAAAGAAATCATAGTCTGGAAGAAGAACAAGTCAATTGTGTGTGTGGACCCTCAAGCTGAATGGATACAAAGAATGATGGAAGTATTGAGAAAAAGAAGTTCTTCAACTCTACCAGTTCCAGTGTTTAAGAGAAAGATTCCCTGA(SEQ ID NO:18)
CXCL13基因组DNA序列(GenBank参考：NM_006419.2)：
GAGAAGATGTTTGAAAAAACTGACTCTGCTAATGAGCCTGGACTCAGAGCTCAAGTCTGAACTCTACCTCCAGACAGAATGAAGTTCATCTCGACATCTCTGCTTCTCATGCTGCTGGTCAGCAGCCTCTCTCCAGTCCAAGGTGTTCTGGAGGTCTATTACACAAGCTTGAGGTGTAGATGTGTCCAAGAGAGCTCAGTCTTTATCCCTAGACGCTTCATTGATCGAATTCAAATCTTGCCCCGTGGGAATGGTTGTCCAAGAAAAGAAATCATAGTCTGGAAGAAGAACAAGTCAATTGTGTGTGTGGACCCTCAAGCTGAATGGATACAAAGAATGATGGAAGTATTGAGAAAAAGAAGTTCTTCAACTCTACCAGTTCCAGTGTTTAAGAGAAAGATTCCCTGATGCTGATATTTCCACTAAGAACACCTGCATTCTTCCCTTATCCCTGCTCTGGATTTTAGTTTTGTGCTTAGTTAAATCTTTTCCAGGAAAAAGAACTTCCCCATACAAATAAGCATGAGACTATGTAAAAATAACCTTGCAGAAGCTGATGGGGCAAACTCAAGCTTCTTCACTCACAGCACCCTATATACACTTGGAGTTTGCATTCTTATTCATCAGGGAGGAAAGTTTCTTTGAAAATAGTTATTCAGTTATAAGTAATACAGGATTATTTTGATTATATACTTGTTGTTTAATGTTTAAAATTTCTTAGAAAACAATGGAATGAGAATTTAAGCCTCAAATTTGAACATGTGGCTTGAATTAAGAAGAAAATTATGGCATATATTAAAAGCAGGCTTCTATGAAAGACTCAAAAAGCTGCCTGGGAGGCAGATGGAACTTGAGCCTGTCAAGAGGCAAAGGAATCCATGTAGTAGATATCCTCTGCTTAAAAACTCACTACGGAGGAGAATTAAGTCCTACTTTTAAAGAATTTCTTTATAAAATTTACTGTCTAAGATTAATAGCATTCGAAGATCCCCAGACTTCATAGAATACTCAGGGAAAGCATTTAAAGGGTGATGTACACATGTATCCTTTCACACATTTGCCTTGACAAACTTCTTTCACTCACATCTTTTTCACTGACTTTTTTTGTGGGGGGCGGGGCCGGGGGGACTCTGGTATCTAATTCTTTAATGATTCCTATAAATCTAATGACATTCAATAAAGTTGAGCAAACATTTTACTTAAAAAAAAAAAAAAAAAA(SEQ ID NO:19)
血清淀粉样蛋白A(SAA)(GenBank参考：AAB24060.1)
此基因编码载脂蛋白的血清淀粉样蛋白A家族的成员。经编码的前蛋白原经过蛋白水解处理以生成成熟蛋白。此蛋白是响应于炎症和组织损伤而高度表达的主要急性期蛋白。此蛋白在HDL代谢和胆固醇体内平衡中也起着重要作用。高水平的这种蛋白与慢性炎性疾病(包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病和克罗恩病)有关。此蛋白也可以是某些肿瘤的潜在生物标记物。选择性剪接产生多个编码相同蛋白的转录物变体。此基因的假基因被发现位于11号染色体上。
在某些实施方案中，SAA血清浓度在低三分位组患者中趋于在2192.7-5346.4ng/l的范围内，在中三分位组患者中趋于在11832.0-30082.0ng/l的范围内，并且在高三分位组患者中趋于在105200.0-256000.0ng/l的范围内。在某些实施方案中，用抗体治疗24周后，血清SAA浓度在高三分位组中的患者可以达到ACR20、ACR50或ACR70，可以达到小于3.2的DAS28-CRP得分，或者可以在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36–PF域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善。在某些实施方案中，用所述抗体治疗24周后，血清SAA浓度在中三分位组中的患者可以在HAQ-DI方面得到改善。
在某些实施方案中，下文提供了SAA的核酸序列和氨基酸序列。
血清淀粉样蛋白A肽序列(GenBank参考：AAB24060.1)：
MRLFTGIVFCSLVMGVTSESWRSFFKEALQGVGDMGRAYWDIMISNHQNSNRYLYARGNYDAAQRGPGGVWAAKLISRSRVYLQGLIDYYLFGNSSTVLEDSKSNEKAEEWGRSGKDPDRFRPDGLPKKY(SEQ ID NO:20)
血清淀粉样蛋白A cDNA序列(GenBank参考：AAB24060.1)：
ATGAGGCTTTTCACAGGCATTGTTTTCTGCTCCTTGGTCATGGGAGTCACCAGTGAAAGCTGGCGTTCGTTTTTCAAGGAGGCTCTCCAAGGGGTTGGGGACATGGGCAGAGCCTATTGGGACATAATGATATCCAATCACCAAAATTCAAACAGATATCTCTATGCTCGGGGAAACTATGATGCTGCCCAAAGAGGACCTGGGGGTGTCTGGGCTGCTAAACTCATCAGCCGTTCCAGGGTCTATCTTCAGGGATTAATAGACTACTATTTATTTGGAAACAGCAGCACTGTATTGGAGGACTCGAAGTCCAACGAGAAAGCTGAGGAATGGGGCCGGAGTGGCAAAGACCCCGACCGCTTCAGACCTGACGGCCTGCCTAAGAAATACTGA(SEQ ID NO:21)
血清淀粉样蛋白A mRNA序列(GenBank参考：M81349.1)：
TATAGCTCCACGGCCAGAAGATACCAGCAGCTCTGCCTTTACTGAAATTTCAGCTGGAGAAAGGTCCACAGCACAATGAGGCTTTTCACAGGCATTGTTTTCTGCTCCTTGGTCATGGGAGTCACCAGTGAAAGCTGGCGTTCGTTTTTCAAGGAGGCTCTCCAAGGGGTTGGGGACATGGGCAGAGCCTATTGGGACATAATGATATCCAATCACCAAAATTCAAACAGATATCTCTATGCTCGGGGAAACTATGATGCTGCCCAAAGAGGACCTGGGGGTGTCTGGGCTGCTAAACTCATCAGCCGTTCCAGGGTCTATCTTCAGGGATTAATAGACTACTATTTATTTGGAAACAGCAGCACTGTATTGGAGGACTCGAAGTCCAACGAGAAAGCTGAGGAATGGGGCCGGAGTGGCAAAGACCCCGACCGCTTCAGACCTGACGGCCTGCCTAAGAAATACTGAGCTTCCTGCTCCTCTGCTCTCAGGGAAACTGGGCTGTGAGCCACACACTTCTCCCCCCAGACAGGGACACAGGGTCACTGAGCTTTGTGTCCCCAGGAACTGGTATAGGGCACCTAGAGGTGTTCAATAAATGTTTGTCAAATTGA(SEQ ID NO:22)
可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)(GenBank参考：NP_000192.2)：
所有ICAM蛋白均为I型跨膜糖蛋白，含有2-9个免疫球蛋白样C2型结构域，并且结合至白细胞粘附LFA-1蛋白。此蛋白可通过阻断LFA-1依赖性细胞粘附而在淋巴细胞再循环中发挥作用。它介导对于抗原特异性免疫响应、NK细胞介导的清除、淋巴细胞再循环重要的粘附相互作用，以及对于免疫响应和监视重要的其他细胞相互作用。已发现此基因的几种编码相同蛋白的转录物变体。
sICAM-1血清浓度在低三分位组患者中趋于在179.7-212.1ng/ml的范围内，在中三分位组患者中趋于在239.7-272.3ng/ml的范围内，并且在高三分位组患者中趋于在313.7-380.0ng/ml的范围内。在某些实施方案中，用抗体治疗24周后，血清CXCL13浓度在低三分位组中且sICAM-1浓度在低三分位组中的患者可以达到ACR50。在某些实施方案中，用抗体治疗24周后，血清CXCL13浓度在高三分位组中且sICAM-1浓度在高三分位组中的患者可以达到ACR50。
在某些实施方案中，下文提供了sICAM-1的核酸序列和氨基酸序列。
sICAM-1肽序列(GenBank参考：NP_000192.2)：
MAPSSPRPALPALLVLLGALFPGPGNAQTSVSPSKVILPRGGSVLVTCSTSCDQPKLLGIETPLPKKELLLPGNNRKVYELSNVQEDSQPMCYSNCPDGQSTAKTFLTVYWTPERVELAPLPSWQPVGKNLTLRCQVEGGAPRANLTVVLLRGEKELKREPAVGEPAEVTTTVLVRRDHHGANFSCRTELDLRPQGLELFENTSAPYQLQTFVLPATPPQLVSPRVLEVDTQGTVVCSLDGLFPVSEAQVHLALGDQRLNPTVTYGNDSFSAKASVSVTAEDEGTQRLTCAVILGNQSQETLQTVTIYSFPAPNVILTKPEVSEGTEVTVKCEAHPRAKVTLNGVPAQPLGPRAQLLLKATPEDNGRSFSCSATLEVAGQLIHKNQTRELRVLYGPRLDERDCPGNWTWPENSQQTPMCQAWGNPLPELKCLKDGTFPLPIGESVTVTRDLEGTYLCRARSTQGEVTRKVTVNVLSPRYEIVIITVVAAAVIMGTAGLSTYLYNRQRKIKKYRLQQAQKGTPMKPNTQATPP(SEQ ID NO:23)
sICAM-1cDNA序列(GenBank参考：NP_000192.2)：
ATGGCTCCCAGCAGCCCCCGGCCCGCGCTGCCCGCACTCCTGGTCCTGCTCGGGGCTCTGTTCCCAGGACCTGGCAATGCCCAGACATCTGTGTCCCCCTCAAAAGTCATCCTGCCCCGGGGAGGCTCCGTGCTGGTGACTGCAGCACCTCCTGTGACCAGCCCAAGTTGTTGGGCATAGAGACCCCGTTGCCTAAAAAGGAGTTGCTC
CTGCCTGGGAACAACCGGAAGGTGTATGAACTGAGCAATGTGCAAGAAGATAGCCAACCAATGTGCTATTCAAACTGCCCTGATGGGCAGTCAACAGCTAAAACCTTCCTCACCGTGTACTGGACTCCAGAACGGGTGGAACTGGCACCCCTCCCCTCTTGGCAGCCAGTGGGCAAGAACCTTACCCTACGCTGCCAGGTGGAGGGTGGGGCACCCCGGGCCAACCTCACCGTGGTGCTGCTCCGTGGGGAGAAGGAGCTGAAACGGGAGCCAGCTGTGGGGGAGCCCGCTGAGGTCACGACCACGGTGCTGGTGAGGAGAGATCACCATGGAGCCAATTTCTCGTGCCGCACTGAACTGGACCTGCGGCCCCAAGGGCTGGAGCTGTTTGAGAACACCTCGGCCCCCTACCAGCTCCAGACCTTTGTCCTGCCAGCGACTCCCCCACAACTTGTCAGCCCCCGGGTCCTAGAGGTGGACACGCAGGGGACCGTGGTCTGTTCCCTGGACGGGCTGTTCCCAGTCTCGGAGGCCCAGGTCCACCTGGCACTGGGGGACCAGAGGTTGAACCCCACAGTCACCTATGGCAACGACTCCTTCTCGGCCAAGGCCTCAGTCAGTGTGACCGCAGAGGACGAGGGCACCCAGCGGCTGACGTGTGCAGTAATACTGGGGAACCAGAGCCAGGAGACACTGCAGACAGTGACCATCTACAGCTTTCCGGCGCCCAACGTGATTCTGACGAAGCCAGAGGTCTCAGAAGGGACCGAGGTGACAGTGAAGTGTGAGGCCCACCCTAGAGCCAAGGTGACGCTGAATGGGGTTCCAGCCCAGCCACTGGGCCCGAGGGCCCAGCTCCTGCTGAAGGCCACCCCAGAGGACAACGGGCGCAGCTTCTCCTGCTCTGCAACCCTGGAGGTGGCCGGCCAGCTTATACACAAGAACCAGACCCGGGAGCTTCGTGTCCTGTATGGCCCCCGACTGGACGAGAGGGATTGTCCGGGAAACTGGACGTGGCCAGAAAATTCCCAGCAGACTCCAATGTGCCAGGCTTGGGGGAACCCATTGCCCGAGCTCAAGTGTCTAAAGGATGGCACTTTCCCACTGCCCATCGGGGAATCAGTGACTGTCACTCGAGATCTTGAGGGCACCTACCTCTGTCGGGCCAGGAGCACTCAAGGGGAGGTCACCCGCAAGGTGACCGTGAATGTGCTCTCCCCCCGGTATGAGATTGTCATCATCACTGTGGTAGCAGCCGCAGTCATAATGGGCACTGCAGGCCTCAGCACGTACCTCTATAACCGCCAGCGGAAGATCAAGAAATACAGACTACAACAGGCCCAAAAAGGGACCCCCATGAAACCGAACACACAAGCCACGCCTCCCTGA(SEQ ID NO:24)
sICAM-1mRNA序列(GenBank参考：NM_000201.3)
GAGCTCCTCTGCTACTCAGAGTTGCAACCTCAGCCTCGCTATGGCTCCCAGCAGCCCCCGGCCCGCGCTGCCCGCACTCCTGGTCCTGCTCGGGGCTCTGTTCCCAGGACCTGGCAATGCCCAGACATCTGTGTCCCCCTCAAAAGTCATCCTGCCCCGGGGAGGCTCCGTGCTGGTGACATGCAGCACCTCCTGTGACCAGCCCAAGTTGTTGGGCATAGAGACCCCGTTGCCTAAAAAGGAGTTGCTCCTGCCTGGGAACAACCGGAAGGTGTATGAACTGAGCAATGTGCAAGAAGATAGCCAACCAATGTGCTATTCAAACTGCCCTGATGGGCAGTCAACAGCTAAAACCTTCCTCACCGTGTACTGGACTCCAGAACGGGTGGAACTGGCACCCCTCCCCTCTTGGCAGCCAGTGGGCAAGAACCTTACCCTACGCTGCCAGGTGGAGGGTGGGGCACCCCGGGCCAACCTCACCGTGGTGCTGCTCCGTGGGGAGAAGGAGCTGAAACGGGAGCCAGCTGTGGGGGAGCCCGCTGAGGTCACGACCACGGTGCTGGTGAGGAGAGATCACCATGGAGCCAATTTCTCGTGCCGCACTGAACTGGACCTGCGGCCCCAAGGGCTGGAGCTGTTTGAGAACACCTCGGCCCCCTACCAGCTCCAGACCTTTGTCCTGCCAGCGACTCCCCCACAACTTGTCAGCCCCCGGGTCCTAGAGGTGGACACGCAGGGGACCGTGGTCTGTTCCCTGGACGGGCTGTTCCCAGTCTCGGAGGCCCAGGTCCACCTGGCACTGGGGGACCAGAGGTTGAACCCCACAGTCACCTATGGCAACGACTCCTTCTCGGCCAAGGCCTCAGTCAGTGTGACCGCAGAGGACGAGGGCACCCAGCGGCTGACGTGTGCAGTAATACTGGGGAACCAGAGCCAGGAGACACTGCAGACAGTGACCATCTACAGCTTTCCGGCGCCCAACGTGATTCTGACGAAGCCAGAGGTCTCAGAAGGGACCGAGGTGACAGTGAAGTGTGAGGCCCACCCTAGAGCCAAGGTGACGCTGAATGGGGTTCCAGCCCAGCCACTGGGCCCGAGGGCCCAGCTCCTGCTGAAGGCCACCCCAGAGGACAACGGGCGCAGCTTCTCCTGCTCTGCAACCCTGGAGGTGGCCGGCCAGCTTATACACAAGAACCAGACCCGGGAGCTTCGTGTCCTGTATGGCCCCCGACTGGACGAGAGGGATTGTCCGGGAAACTGGACGTGGCCAGAAAATTCCCAGCAGACTCCAATGTGCCAGGCTTGGGGGAACCCATTGCCCGAGCTCAAGTGTCTAAAGGATGGCACTTTCCCACTGCCCATCGGGGAATCAGTGACTGTCACTCGAGATCTTGAGGGCACCTACCTCTGTCGGGCCAGGAGCACTCAAGGGGAGGTCACCCGCAAGGTGACCGTGAATGTGCTCTCCCCCCGGTATGAGATTGTCATCATCACTGTGGTAGCAGCCGCAGTCATAATGGGCACTGCAGGCCTCAGCACGTACCTCTATAACCGCCAGCGGAAGATCAAGAAATACAGACTACAACAGGCCCAAAAAGGGACCCCCATGAAACCGAACACACAAGCCACGCCTCCCTGAACCTATCCCGGGACAGGGCCTCTTCCTCGGCCTTCCCATATTGGTGGCAGTGGTGCCACACTGAACAGAGTGGAAGACATATGCCATGCAGCTACACCTACCGGCCCTGGGACGCCGGAGGACAGGGCATTGTCCTCAGTCAGATACAACAGCATTTGGGGCCATGGTACCTGCACACCTAAAACACTAGGCCACGCATCTGATCTGTAGTCACATGACTAAGCCAAGAGGAAGGAGCAAGACTCAAGACATGATTGATGGATGTTAAAGTCTAGCCTGATGAGAGGGGAAGTGGTGGGGGAGACATAGCCCCACCATGAGGACATACAACTGGGAAATACTGAAACTTGCTGCCTATTGGGTATGCTGAGGCCCCACAGACTTACAGAAGAAGTGGCCCTCCATAGACATGTGTAGCATCAAAACACAAAGGCCCACACTTCCTGACGGATGCCAGCTTGGGCACTGCTGTCTACTGACCCCAACCCTTGATGATATGTATTTATTCATTTGTTATTTTACCAGCTATTTATTGAGTGTCTTTTATGTAGGCTAAATGAACATAGGTCTCTGGCCTCACGGAGCTCCCAGTCCTAATCACATTCAAGGTCACCAGGTACAGTTGTACAGGTTGTACACTGCAGGAGAGTGCCTGGCAAAAAGATCAAATGGGGCTGGGACTTCTCATTGGCCAACCTGCCTTTCCCCAGAAGGAGTGATTTTTCTATCGGCACAAAAGCACTATATGGACTGGTAATGGTTACAGGTTCAGAGATTACCCAGTGAGGCCTTATTCCTCCCTTCCCCCCAAAACTGACACCTTTGTTAGCCACCTCCCCACCCACATACATTTCTGCCAGTGTTCACAATGACACTCAGCGGTCATGTCTGGACATGAGTGCCCAGGGAATATGCCCAAGCTATGCCTTGTCCTCTTGTCCTGTTTGCATTTCACTGGGAGCTTGCACTATGCAGCTCCAGTTTCCTGCAGTGATCAGGGTCCTGCAAGCAGTGGGGAAGGGGGCCAAGGTATTGGAGGACTCCCTCCCAGCTTTGGAAGCCTCATCCGCGTGTGTGTGTGTGTGTATGTGTAGACAAGCTCTCGCTCTGTCACCCAGGCTGGAGTGCAGTGGTGCAATCATGGTTCACTGCAGTCTTGACCTTTTGGGCTCAAGTGATCCTCCCACCTCAGCCTCCTGAGTAGCTGGGACCATAGGCTCACAACACCACACCTGGCAAATTTGATTTTTTTTTTTTTTCCAGAGACGGGGTCTCGCAACATTGCCCAGACTTCCTTTGTGTTAGTTAATAAAGCTTTCTCAACTGCC(SEQ ID NO:25)
疼痛VAS
疼痛视觉模拟量表(VAS)是疼痛强度的一维量度，已广泛用于各种成人群体(包括风湿性疾病群体)中。疼痛VAS是由水平线(HVAS)或垂直线(VVAS)组成的连续量表，其长度通常为10cm(100mm)，由2个词语描述锚定，每个症状极限一个。对于疼痛强度，所述量表最常以“没有疼痛”(0分)和“疼痛可能达到的糟糕程度”或“可想象的最严重疼痛”(100分[100-mm量表])锚定。为避免得分聚集在首选数值附近，建议不使用在中间点的数字或语言描述。
患者全面VAS
患者全面疾病活动性评估是类风湿性关节炎(RA)中各种疾病活动性量度的关键组分。我们的目的是使用定量性多变量数据简化方法来鉴定推进患者全面评估的潜在潜特质。在某些实施方案中，患者通过回答“考虑到疾病影响您的所有方式，您在过去一周做得如何？”的问题，对其对于视觉模拟量表(VAS)的全面评估进行评级。因此，患者全面不仅从患者的角度评估疾病，而且还涵盖除RA外影响患者的各种因素。
晨僵VAS
患者被询问醒来时是否有关节僵硬(是或否)；回答“是”的患者被要求通过在严重程度量表(100-mm视觉模拟量表[VAS]，其中0＝一点都不严重，并且100＝极其严重)上划竖直线来指示晨僵的严重程度。这些患者还被要求记录关节中晨僵消退的时间；晨僵的持续时间通过从醒来时间中减去该时间进行计算。患者还被要求通过在100-mm VAS(其中0＝没有疼痛并且100＝非常严重的疼痛)上划线来记录醒来时的疼痛强度。
抗IL-6R抗体
本公开文本包括向患者给予特异性结合hIL-6R的抗体或其抗原结合片段的方法。如本文所用，术语“hIL-6R”意指特异性结合人白介素6(IL-6)的人细胞因子受体。在某些实施方案中，向患者给予的抗体特异性结合hIL-6R的细胞外结构域。
如本文所用，术语“抗体”旨在指包含通过二硫键相互连接的四条多肽链、两条重(H)链和两条轻(L)链的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如，IgM)。每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分为具有高变性的区域，称为互补决定区(CDR)，散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在一些实施方案中，抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人种系序列相同，或者可以是天然的或人工修饰的。可以基于两个或更多个CDR的并排分析来定义氨基酸共有序列。
如本文所用，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以使用任何合适的标准技术，如蛋白水解消化或涉及操纵和表达编码抗体可变结构域和任选恒定结构域的DNA的重组基因工程技术，例如从完整抗体分子衍生。这种DNA是已知的和/或容易从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得，或可以合成。DNA可以按化学方式或通过使用分子生物学技术进行测序和操纵，例如，以将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域排列成合适的构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加氨基酸或使之缺失等。
抗原结合片段的非限制性例子包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)，或受限FR3-CDR3-FR4肽。如本文所用，其他工程化分子，如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR嫁接抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体和二价纳米抗体)、小的模块化免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也涵盖在表述“抗原结合片段”内。
抗体的抗原结合片段通常将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常将包含与一个或多个框架序列相邻或同框的至少一个CDR。在其中VH结构域与VL结构域相缔合的抗原结合片段中，VH结构域和VL结构域可以按任何适合的排列相对彼此定位。例如，可变区可以是二聚体并含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL结构域。
在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以含有与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可以在抗体的抗原结合片段内发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括上文列出的任何示例性构型，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接或可以通过完整或部分铰链或接头区连接。在各种实施方案中，铰链区可以由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，其导致单个多肽分子中相邻可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，在各种实施方案中，抗体的抗原结合片段可以包含上文列出的任何可变结构域和恒定结构域构型的同型二聚体或异型二聚体(或其他多聚体)，彼此非共价缔合和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价缔合(例如，通过一个或多个二硫键)。
与完整的抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性或多特异性的(例如，双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段典型地包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合单独的抗原或同一抗原上的不同表位。在各种实施方案中，任何多特异性抗体形式，包括本文公开的示例性双特异性抗体形式，可以使用本领域中可利用的常规技术来改编，使其适用于抗IL-6R抗体的抗原结合片段情形。
抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力上是重要的。因此，可以基于对于抗体来说介导细胞毒性是否是希望的来选择抗体的同种型。
如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。尽管如此，在各种实施方案中，本公开文本中表征的人抗体(例如在CDR中，并且在一些实施方案中是在CDR3中)包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。
如本文所用，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)，从重组的组合人抗体文库(下文进一步描述)分离的抗体，从针对人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如，Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295，通过引用以其整体并入本文)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他方式制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，对此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用针对人Ig序列转基因的动物时，进行体内体细胞诱变)，从而尽管重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列源自人种系VH和VL序列且与其相关，但是重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列为可能不是天然存在于体内人抗体种系库内的序列。
人抗体可以以与铰链异质性相关的两种形式存在。在一个实施方案中，免疫球蛋白分子包含大约150-160kDa的稳定四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键保持在一起。在某些实施方案中，二聚体不经由链间二硫键连接，并且形成约75-80kDa的分子，其由共价偶联的轻链和重链(半抗体)构成。这些实施方案/形式极难以分离，即使在亲和纯化后也是如此。
在各完整IgG同种型中第二种形式出现的频率是归因于但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异。人IgG4铰链的铰链区中的单个氨基酸取代可以将第二种形式的出现率(Angal等人,(1993)Molecular Immunology30:105，将其通过引用以其整体并入)显著降低至通常使用人IgG1铰链观察到的水平。在各种实施方案中，本公开文本涵盖在铰链区、CH2区或CH3区中具有一个或多个突变的抗体，所述突变例如在制造上可能是希望的，以改善所希望抗体形式的产率。
如本文所用，“分离的抗体”意指已被鉴定并从它的天然环境的至少一种组分分离和/或回收的抗体。例如，已从生物体的至少一种组分或从其中天然存在或天然产生抗体的组织或细胞中分离或除去的抗体是“分离的抗体”。在各种实施方案中，分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。在其他实施方案中，分离的抗体是已经受至少一个纯化或分离步骤的抗体。在各种实施方案中，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学品。
术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域熟知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。例如，如本文所用，“特异性结合”IL-6R的抗体包括结合IL-6R的抗体或其部分，其KD小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM或约0.5nM，如在表面等离子体共振测定中所测量。然而，特异性结合人IL-6R的分离的抗体可以具有与其他抗原如来自其他(非人)物种的IL-6R分子的交叉反应性。
如本文所用，术语“表面等离子体共振”是指一种光学现象，它允许通过例如使用BIAcoreTM系统(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare,皮斯卡塔韦,新泽西州)检测生物传感器矩阵内蛋白质浓度的改变来分析实时相互作用。
如本文所用，术语“KD”旨在是指抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
术语“表位”是指与抗体分子可变区中称为互补位(paratope)的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单一抗原可以具有多于一个表位。因此，不同的抗体可以结合抗原上的不同区域并且可以具有不同的生物效应。表位可以是构象的或线性的。通过来自线性多肽链的不同区段的空间并列氨基酸产生构象表位。线性表位是由多肽链中的相邻氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可包括抗原上的糖、磷酰基基团或磺酰基基团的部分。
在各种实施方案中，与衍生所述抗体的对应种系序列相比，可用于本文所表征方法的抗IL-6R抗体可以在重链和轻链可变结构域的框架和/或CDR区中包含一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列相比较，可以容易地确定此类突变。在各种实施方案中，本公开文本包括涉及使用抗体及其抗原结合片段的方法，所述抗体及其抗原结合片段衍生自本文公开的任何氨基酸序列，其中一个或多个框架和/或CDR区内的一个或多个氨基酸突变为衍生所述抗体的种系序列的一个或多个对应残基，或另一个人种系序列的一个或多个对应残基，或所述一个或多个对应种系残基的保守氨基酸取代(此类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。可以构建许多抗体和抗原结合片段，其包含一个或多个单独种系突变或其组合。在某些实施方案中，VH和/或VL结构域内的所有框架残基和/或CDR残基回复突变到衍生所述抗体的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中，仅将某些残基突变回原始种系序列，例如，仅在FR1的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基。在其他实施方案中，一个或多个框架和/或CDR残基中的一个或多个突变成不同种系序列(即与最初衍生所述抗体的种系序列不同的种系序列)的一个或多个对应残基。此外，抗体可以含有所述框架和/或CDR区内的两个或更多个种系突变的任何组合，例如，其中某些单独残基突变为特定种系序列的对应残基，同时保留不同于原始种系序列的某些其他残基或使之突变为不同种系序列的对应残基。一旦获得，则可以容易地测试含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所希望特性，如改善的结合特异性、增加的结合亲和力、改进或增强的拮抗或激动生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。本公开文本涵盖使用以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段。
本公开文本还包括涉及使用抗IL-6R抗体的方法，所述抗IL-6R抗体包含具有一个或多个保守取代的本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的变体。例如，本发明方法包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗IL-6R抗体，其具有例如相对于本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等保守氨基酸取代。
根据本公开文本，在各种实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)，所述HCVR、LCVR和/或CDR包含美国专利号7,582,298(将其通过引用以其整体并入本文)中所要求保护的抗IL-6R抗体的任何氨基酸序列。可以在本公开文本的方法的情形中使用的抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR的轻链互补决定区(LCDR)。根据某些实施方案，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含三个HCDR(即HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(即LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在又其他实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:1的HCVR和含有SEQ ID NO:2的LCVR。
在某些实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:9的重链和含有SEQ ID NO:10的轻链。根据某些示例性实施方案，本公开文本的方法包括使用本领域中称作和已知为萨瑞鲁单抗的抗IL-6R抗体或其生物等效物。
SEQ ID NO:1的氨基酸序列是
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRIGYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO:2的氨基酸序列是
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK.
SEQ ID NO:3的氨基酸序列是RFTFDDYA。
SEQ ID NO:4的氨基酸序列是ISWNSGRI。
SEQ ID NO:5的氨基酸序列是AKGRDSFDI。
SEQ ID NO:6的氨基酸序列是QGISSW。
SEQ ID NO:7的氨基酸序列是GAS。
SEQ ID NO:8的氨基酸序列是QQANSFPYT。
SEQ ID NO:9的氨基酸序列是
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRIGYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK.
SEQ ID NO:10的氨基酸序列是
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC.
如本文所用，术语“生物等效物”是指在相同摩尔剂量和相似条件下(例如，相同的给予途径)给予后具有相似生物利用度(利用度的速率和程度)，使得可以预期在功效和安全性两个方面的效果与对比分子本质上相同的分子。如果包含抗IL-6R抗体的两种药物组合物在药学上等效，则它们是生物等效的，这意味着它们含有相同量的活性成分(例如IL-6R抗体)，以相同的剂型，用于相同的给予途径，并满足相同或相当的标准。生物等效性可以例如通过比较两种组合物的药代动力学参数的体内研究来确定。生物等效性研究中常用的参数包括峰值血浆浓度(Cmax)和血浆药物浓度时间曲线下面积(AUC)。
在某些实施方案中，本公开文本涉及包括向受试者给予抗体的方法，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。
本公开文本提供了包含这种抗体的药物组合物，以及使用这些组合物的方法。
包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区的抗体是特异性结合人白介素6受体(hIL-6R)的抗体。参见国际公开号WO 2007/143168，将其通过引用以其整体并入本文。
在某些实施方案中，包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ IDNO:2的轻链可变区的抗体是萨瑞鲁单抗。
DMARD
DMARD是通过其在类风湿性关节炎中使用来减慢疾病进展定义的药物。
DMARD已被分为合成(sDMARD)和生物(bDMARD)两类。合成DMARD非详尽地包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特和羟氯喹。生物DMARD非详尽地包括阿达木单抗、戈利木单抗、依那西普、阿巴西普、英利昔单抗、利妥昔单抗、和托珠单抗。
给予方法和配制品
本文所述的方法包括单独向患者给予治疗有效量的抗hIL-6R抗体，以及任选地，向患者给予治疗有效量的抗hIL-6R抗体与DMARD的组合。如本文所用，短语“治疗有效量”是指引起与抑郁症或抑郁障碍相关的一种或多种症状的可检测的改善，或导致与产生抑郁症或抑郁障碍病症或者一种或多种症状的一个或多个潜在病理机制相关的生物效应(例如，特定生物标记物水平的降低)的治疗剂量。例如，将引起以下任何症状或病症改善的抗hIL-6R抗体的剂量视为“治疗有效量”：丧失信心和自尊心，不适当的负罪感，死亡和自杀的想法，注意力降低，睡眠和食欲的紊乱，以及在大多数情况下感到悲伤和失去兴趣。
在各种实施方案中，将所述抗体给予至受试者。在各种实施方案中，将所述抗体每两周给予一次。“每两周一次”具有与“q2w”或“两周一次”相同的含义，即，抗体在两周的时间段内被给予一次。根据某些实施方案，将所述抗体皮下给予。
在某些实施方案中，将所述抗体每两周一次给予约150mg或约200mg。在这种场景中，“约”是指所述量的5％以内的量。例如，“约150mg”是142mg至158mg之间的范围，并且“约200mg”是90mg至210mg之间的范围。根据某些实施方案，将所述抗体皮下给予。
在各种实施方案中，将抗体以包含提供改善的转移、递送、耐受性等且适合于皮下注射的合适的载体、赋形剂和其他试剂的配制品给予受试者。
所述可注射制剂可以通过公共已知的方法来制备。例如，可以通过例如将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制剂。作为注射用水性介质，有例如生理盐水，一种含有葡萄糖和其他助剂等的等渗溶液，其可以与适当的增溶剂如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如，聚山梨醇酯20或80，HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性介质，采用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。这样制备的可注射制剂可以填充在适当的安瓿中。
所述抗体通常是如本文和国际公开号WO 2011/085158(将其通过引用以其整体并入本文)中所述进行配制的。
在各种实施方案中，所述抗体被作为约pH 6.0的水性缓冲溶液给予，其含有
-约21mM组氨酸，
-约45mM精氨酸，
-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-约5％(w/v)蔗糖，以及
-约100mg/mL与约200mg/mL之间的所述抗体。
在某些实施方案中，所述抗体被作为pH 6.0的水性缓冲溶液给予，其含有
-约21mM组氨酸，
-约45mM精氨酸，
-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-约5％(w/v)蔗糖，以及
-至少约130mg/mL的所述抗体。
在某些实施方案中，所述抗体被作为约pH 6.0的水性缓冲溶液给予，其含有
-约21mM组氨酸，
-约45mM精氨酸，
-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-约5％(w/v)蔗糖，以及
-约131.6mg/mL的所述抗体。
在某些实施方案中，所述抗体被作为约pH 6.0的水性缓冲溶液给予，其含有
-约21mM组氨酸，
-约45mM精氨酸，
-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-约5％(w/v)蔗糖；以及
-约175mg/mL的所述抗体。
在某些实施方案中，所述抗体被作为pH 6.0的水性缓冲溶液给予，其含有
-21mM组氨酸，
-45mM精氨酸，
-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-5％(w/v)蔗糖，以及
-100mg/mL与200mg/mL之间的所述抗体。
在某些实施方案中，所述抗体被作为pH 6.0的水性缓冲溶液给予，其含有
-21mM组氨酸，
-45mM精氨酸，
-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-5％(w/v)蔗糖，以及
-至少130mg/mL的所述抗体。
在某些实施方案中，所述抗体被作为pH 6.0的水性缓冲溶液给予，其含有
-21mM组氨酸，
-45mM精氨酸，
-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-5％(w/v)蔗糖，以及
-131.6mg/mL的所述抗体。
在某些实施方案中，所述抗体被作为pH 6.0的水性缓冲溶液给予，其含有
-21mM组氨酸，
-45mM精氨酸，
-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-5％(w/v)蔗糖；以及
-175mg/mL的所述抗体。
可以使用任何可接受的装置或机构将根据本公开文本的抗体给予至受试者。例如，所述给予可以使用注射筒和针或者使用可重复使用的笔和/或自动注射器递送装置来完成。本公开文本的方法包括使用许多可重复使用的笔和/或自动注射器递送装置来给予抗体(或包含所述抗体的药物配制品)。此类装置的例子包括但不限于AUTOPENTM(OwenMumford,Inc.,Woodstock,UK)，DISETRONICTM笔(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)，HUMALOG MIX 75/25TM笔，HUMALOGTM笔，HUMALIN 70/30TM笔(Eli Lilly andCo.,Indianapolis,IN)，NOVOPENTM I、II和III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)，NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)，BDTM笔(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)，OPTIPENTM，OPTIPEN PROTM，OPTIPEN STARLETTM，以及OPTICLIKTM(Sanofi-Aventis,Frankfurt,Germany)，仅举几例。用于皮下递送本文所述药物组合物的一次性笔和/或自动注射器递送装置的例子包括但不限于SOLOSTARTM笔(Sanofi-Aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen,千橡市,加利福尼亚州)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,德国)、EPIPEN(Dey,L.P.)、HUMIRATM笔(Abbott Labs,雅培科技园,伊利诺伊州)、
自动注射器(SHL Group)和采用PUSHCLICKTM技术(SHL Group)的任何自动注射器，仅举几例。
在某些实施方案中，将所述抗体用预填充注射筒给予。
在某些实施方案中，将所述抗体用含有安全系统的预填充注射筒给予。例如，安全系统防止意外针刺损伤。在各种实施方案中，将所述抗体用含有
安全系统(WestPharmaceutical Services Inc.)的预填充注射筒给予。还参见美国专利号5,215,534和9,248,242，将其通过引用以其整体并入本文。
在某些实施方案中，将所述抗体用自动注射器给予。在各种实施方案中，将所述抗体用特征为PUSHCLICKTM技术的自动注射器(SHL Group)给予。在各种实施方案中，自动注射器是包括注射筒的装置，所述注射筒允许向受试者给予一定剂量的组合物和/或抗体。还参见美国专利号9,427,531和9,566,395，将其通过引用以其整体并入本文。
患者群体
根据本公开文本，“受试者”是指人受试者或人患者。
在各种实施方案中，将根据本公开文本的抗体给予至具有如上所述的血清生物标记物浓度的受试者。
根据本公开文本，被其医师视为“无效治疗”的受试者是在各种实施方案中已显示出对医师测试的一种或多种DMARD不耐受的受试者，和/或已显示出对医师测试的一种或多种DMARD的响应不充分的受试者，典型地是尽管先前给予了一种或多种DMARD但仍被医师认为呈现出或具有活动性类风湿性关节炎的受试者。“活动性类风湿性关节炎”通常被定义为：
-由医师在典型定量肿胀和压痛关节计数检查中所计数的，66个关节中至少有6个肿胀关节并且68个关节中至少有8个压痛关节，
-高敏C反应蛋白(hs-CRP)≥8mg/L或ESR≥28mm/H
-DAS28ESR>5.1。
在某些实施方案中，受试者中的“中度活动性RA”被定义为：受试者中68个关节中至少有8个压痛关节且至多有26个压痛关节，以及66个关节中至少有6个肿胀关节和/或至多有16个肿胀关节。在某些实施方案中，受试者中的“重度活动性RA”被定义为：(i)受试者中68个关节中有多于27个压痛关节和/或66个关节中至少有17个肿胀关节。
在一些实施方案中，先前通过给予至少一种不同于抗体的DMARD而无效治疗类风湿性关节炎的受试者为先前通过给予DMARD而无效治疗类风湿性关节炎的受试者。在一些实施方案中，所述DMARD选自甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特和羟氯喹。在各种实施方案中，所述DMARD是甲氨蝶呤。
在一些实施方案中，先前通过给予一种或多种不同于抗体的DMARD而无效治疗类风湿性关节炎的受试者为对甲氨蝶呤的响应或耐受性不充分的受试者。
根据本公开文本，对于先前通过给予一种或多种不同于抗体的DMARD而无效治疗类风湿性关节炎的那些受试者，不再向所述受试者给予一种或多种DMARD，并且在各种实施方案中，以单一疗法向受试者单独给予所述抗体。参见国际公开号WO 2017155990，将其通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，受试者由于用DMARD治疗引起的一种或多种身体反应、病症或症状而对DMARD不耐受。身体反应、病症或症状可以包括过敏、疼痛、恶心、腹泻、氮血症、胃出血、肠出血、口腔溃疡、血小板减少、肠穿孔、细菌感染、牙龈或口腔炎症、胃衬里或肠衬里炎症、细菌性败血症、胃溃疡、肠溃疡、对阳光敏感的皮肤、头晕、食欲不振、低能量和呕吐。在某些实施方案中，不耐受可以由受试者或由医学专业人员在检查受试者时确定。在各种实施方案中，所述DMARD选自甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特和羟氯喹。在一些实施方案中，所述DMARD是甲氨蝶呤。
在一些实施方案中，本公开文本包括将一种或多种另外的治疗剂与IL-6R抗体组合给予至受试者。如本文所用，表述“与……组合”是指在包含IL-6R抗体的药物组合物之前、之后或同时给予另外的治疗剂。在某些实施方案中，将抗体与DMARD和/或TNF-α拮抗剂一起给予至受试者。
在本文中提到的所有出版物出于所有目的通过引用以其整体并入本文。
实施例
实施例1–萨瑞鲁单抗和阿达木单抗对骨吸收和心血管风险生物标记物的差异作用，以及治疗结果的预测。
方法
先前已全面描述了此III期活性药物-比较物随机对照试验(Burmester GR,AnnRheum Dis 2017；76:840-7.)。简言之，MTX-INT/IR患者被随机分配到每2周(q2w)200mg萨瑞鲁单抗或每2周40mg阿达木单抗，持续24周。在第16周，对于那些压痛关节和肿胀关节计数未达到≥20％改善的患者，允许将剂量提高至每周阿达木单抗。所述试验是根据《良好临床实践》和《赫尔辛基宣言》的原则进行的；所有方案和患者信息材料都由相应的伦理审查委员会批准，并且所有患者都提供了书面知情同意书。
功效和PRO终点
功效终点包括：根据美国风湿病学会标准达到≥20/50/70％改善(ACR20/50/70)的患者比例，临床疾病活动性指标(CDAI)≤2.8，CDAI≤10，使用CRP的DAS28(DAS28-CRP)或DAS28-ESR<2.6和DAS28-CRP或DAS28-ESR<3.2。
先前已针对整个ITT群体描述了研究中评价的PRO(Strand V,Arthritis ResTher 2018；20:129)，并且(以第24周自基线的变化的形式进行评价)所述PRO包括患者全面疾病活动性评估视觉模拟量表(VAS)、健康评估问卷-残疾指数(HAQ-DI)、疼痛VAS、慢性病疗法的功能评估(FACIT)-疲劳、晨僵VAS、类风湿性关节炎疾病影响(RAID)得分以及医疗结局研究简表(36项)健康调查(SF-36)身体部分总评(PCS)和精神部分总评(MCS)得分(包括身体功能、身体职能、身体疼痛、总体健康、活力、社会职能、情感职能和精神健康域)。
血清收集和生物标记物分析
如果患者在双盲期间被随机分配并用萨瑞鲁单抗或阿达木单抗治疗，已经提供书面知情同意书以供将来使用样品，并抽取给药前(基线)且可评估(生物标记物群体)的血清样品，则选择这些患者进行该生物标记物分析。在基线时以及治疗后到第24周，从意图治疗群体中的307名患者(萨瑞鲁单抗：n＝153；阿达木单抗：n＝154)中收集血清样品并将其冷冻保存。基线结果提供于表1中。
到第24周在一个或两个基线后时间点对生物标记物进行回顾性分析(CRP除外)(表2)。选择进行分析的时间点是基于萨瑞鲁单抗治疗后的先前数据，或基于表明RA疗法对特异性标记物有急性或潜在影响的文献。先前已经描述了大多数生物标记物的测定特征(Gabay C,2018)。
统计分析
使用威尔科克森检验比较治疗组之间的基线生物标记物水平。计算总体生物标记物群体中基线时的Spearman秩相关。
为了评价每个时间点各治疗组之间循环生物标记物浓度的药效学变化，描述了自基线的绝对变化和百分比变化。另外，由于非正态分布，使用非参数方法分析生物标记物浓度的百分比变化。对于基线后测量一次的生物标记物，实施针对基线值调整的基于秩的协方差分析(ANCOVA)。对于基线后测量两次的生物标记物，对秩变换的数据(方差分析[ANOVA]型方法)进行重复测量的混合效应模型，其中将治疗、访视和治疗-访视相互作用作为固定效应，基线生物标记物值按秩变换，基线生物标记物值按秩-访视相互作用变换为固定协变量(假定非结构协方差结构)。针对假发现率调整P值(Benjamini-Hochberg 5％阈值)。使用χ2检验比较各组之间基线生物标记物水平异常(根据测试实验室提供的参考范围)且经治疗归一化的患者数量；报告未调整的P值。
使用相似的非参数方法，在每个治疗组内的同一次访视时，比较临床响应者和临床无响应者之间在第24周的生物标记物浓度的百分比变化。还针对假发现率调整P值。
对于二元功效终点，用作为固定效应的治疗组和治疗区、作为连续协变量的基线生物标记物值、以及基线生物标记物-治疗组相互作用，使用Logistic回归测试基线生物标记物值对萨瑞鲁单抗功效与阿达木单抗功效的预测效果。对于连续的PRO，使用具有与以上相同效果的线性回归，并将基线PRO值作为协变量。报告相互作用的未经调整的P值以评估生物标记物的预测值。在基线处使用生物标记物群体中的三分位组值将患者分为高、中和低生物标记物水平后，进行了相似的分析。另外，在具有高、中和低生物标记物水平的患者中在萨瑞鲁单抗和阿达木单抗之间单独进行响应的成对比较，并且得出按区域分层的曼特尔-亨塞尔(Mantel-Haenszel)优势比(OR)估计值和95％置信区间(CI)，并使用森林图进行图形表示。对于连续的PRO，单独在每个生物标记物三分位组中进行线性回归，并提供两种治疗之间CI为95％的最小二乘均值(LSM)变化的差异。
评估循环CXCL13和sICAM-1(相对于基线中值水平而言定义低水平或高水平)的差异组合，以预测对萨瑞鲁单抗的响应，对每种组合得出的OR使用曼特尔-亨塞尔估计。
所有分析全部使用SAS 9.2版或更高版本(SAS Institute Inc.，美国北卡罗来纳州卡里)进行。
生物标记物分析
使用Bioclinica Lab(法国里昂)经过验证的专有酶联免疫吸附测定(ELISA)对除C反应蛋白(CRP)外的所有生物标记物血清浓度进行回顾性分析。使用西门子高灵敏度CRP比浊测定在Covance实验室(美国印第安纳州印第安纳波利斯、瑞士日内瓦或新加坡)对CRP进行评估。测定内精度<3％，测定间精度<5.4％，并且健康对照的参考范围≤2.87mg/l。使用ELISA(
ELISA试剂盒，R&D Systems，美国明尼苏达州明尼阿波利斯)评估趋化因子(C-X-C基序)配体13和可溶性细胞间粘附分子-1的血清水平，其中测定间变异系数(CV)<8％且测定内CV<15％。使用Roche模块化S P1NP测定法测量血清1型前胶原N末端前肽(P1NP)，其中测定内和测定间CV<7％。使用ELISA(Anogen)测量血清淀粉样蛋白A，其中测定内和测定间CV<7％。使用Roche模块化血清铁蛋白测定法测量铁蛋白，其中测定内和测定间CV<3％。使用Kone 20分析仪Konelab(总铁结合能力[RANDOX])测量总铁结合能力，其中测定内CV和测定间CV分别<5.5％和<4.7％。使用Kone 20分析仪Konelab(铁[ThermoScientific])测量铁的血清水平，其中测定内CV和测定间CV分别<7.8％和<6％。使用ELISA(人铁调素25(生物活性)HS ELISA[DRG])测量铁调素水平，其中测定内CV和测定间CV分别<9.6％和<8.1％。在所有分析中，小于定量下限(LLOQ)的生物标记物水平由LLOQ/2代替，并且高于定量上限(ULOQ)的生物标记物水平由ULOQ代替。
基线人口统计资料、疾病特征、功效和生物标记物水平
生物标记物群体的基线人口统计特征和疾病特征总体上与总体意图治疗(ITT)群体相似(表2)。总体而言，ITT群体与生物标记物群体之间的功效和PRO总体上也相似(表3)。
表3 第24周生物标记物和ITT群体中的功效和PRO
除非另有说明，否则为均值(标准差)。Δ：自基线的绝对变化；ACR20/50/70：美国风湿病学会20/50/70％改善标准；CDAI：临床疾病活动性指数；DAS28-CRP：使用C反应蛋白的疾病活动性评分(28个关节)；DAS28-ESR：使用红细胞沉降率的疾病活动性评分(28个关节)；FACIT：慢性病疗法的功能评估；HAQ-DI：健康评估问卷-残疾指数；ITT：意图治疗；MCS：精神部分总评；PCS：身体部分总评；PRO：患者报告结局；q2w：每2周；RAID：类风湿性关节炎疾病影响；SJC：肿胀关节计数；TJC：压痛关节计数；VAS：视觉模拟量表。
除Lp(a)外治疗组之间大多数生物标记物的基线血清水平相似，阿达木单抗组中的Lp(a)高于萨瑞鲁单抗组中的Lp(a)(Lp[a]：中值分别为235.5mg/l和179.0mg/l；威尔科克森检验P值：0.039；表1)。
在基线处单独生物标记物之间的相关性总体上较低或中等(ρ<0.5；图1A)。正如预期，观察到炎症标记物(CRP和SAA；ρ＝0.81)、骨形成标记物(P1NP和OC；ρ＝0.82)和慢性疾病性贫血标记物(铁蛋白和铁调素；ρ＝0.74)的相关系数高于0.7。在基线CRP、SAA或MMP-3与不同的血细胞计数(白细胞和嗜中性粒细胞；ρ从0.4至0.5)之间，并且正如预期，在铁与血红蛋白之间(ρ＝0.57；图1B)之间，观察到中度相关。
治疗对生物标记物的药效学作用
为了比较萨瑞鲁单抗和阿达木单抗治疗随时间对生物标记物的作用，分析生物标记物浓度自基线的绝对变化(表4)和百分比变化直至第24周。在用萨瑞鲁单抗(相比于阿达木单抗)治疗后的第12周和第24周，观察到与急性期响应相关的生物标记物的更大减少(调整后的P<0.0001；图2A和图2B)。萨瑞鲁单抗与阿达木单抗早在第4周就观察到CRP减少，并且在整个治疗期间一直持续(图2A)。
表4到第24周生物标记物浓度自基线的绝对变化
总体生物标记物群体的样本量：阿达木单抗40mg q2w：n＝154；萨瑞鲁单抗200mgq2w：n＝153。CRP：C反应蛋白；CXCL13：趋化因子(C-X-C基序)配体13；Lp(a)：脂蛋白(a)；MMP3：基质金属蛋白酶-3；OC：骨钙素；OPG：骨保护素；P1NP：1型前胶原N末端前肽；Q：四分位组；q2w：每2周；RANKL：核因子κB受体活化因子配体；SAA：血清淀粉样蛋白A；sICAM-1：可溶性细胞间粘附分子-1；TIBC：总铁结合能力
与阿达木单抗相比，萨瑞鲁单抗治疗在第24周提高了成骨细胞激活标记物P1NP的浓度(调整后的P＝0.027；图2C)。在萨瑞鲁单抗与阿达木单抗治疗的患者中还观察到OC(成骨细胞活性的另一个标记物)的数值增加(图3A)。此外，与阿达木单抗相比，用萨瑞鲁单抗早在第2周就观察到总RANKL(骨吸收的标记物)减少，并且一直持续到第24周(调整后的P<0.0001；图3B)；另外，在阿达木单抗治疗后观察到总RANKL的数值增加。阿达木单抗治疗后第2周观察到OPG(RANKL的诱饵)短暂减少，但没有持续到第24周(图3C)。另外，在第24周，用萨瑞鲁单抗观察到MMP-3的更大减少(调整后的P＝0.020；图3D)。
还检查了萨瑞鲁单抗和阿达木单抗对与据称分别反映滑膜淋巴样细胞浸润和髓样细胞浸润的标记物CXCL13和sICAM-1相关的生物标记物的作用。虽然在用阿达木单抗(相比于萨瑞鲁单抗)治疗后2周观察到这些生物标记物的更大减少，但这些作用没有持续到第24周(图4)。
我们还检查了治疗对与慢性疾病性贫血相关的参数的影响。在ITT群体中(Burmester GR,Arthritis Rheumatol 2018；70)，萨瑞鲁单抗(相比于阿达木单抗)导致血红蛋白水平在第24周时升高更大(LSM自基线的变化：0.59g/dl与0.08g/dl；LSM差异0.52g/dl[95％CI：0.32，0.71；标称P<0.001])。在此分析中，采用萨瑞鲁单抗和阿达木单抗的情况下，在第2周均观察到铁调素和铁蛋白的减少。相反，在治疗后第2周，相对于阿达木单抗，采用萨瑞鲁单抗的情况下观察到铁和TIBC的增加(图5)。在第24周，使用萨瑞鲁单抗(相比于阿达木单抗)观察到脂质颗粒Lp(a)的减少(调整后的P<0.0001；图6A)。
相对于参考范围，一部分患者具有异常的基线生物标记物水平。在这些患者中，在第24周，与阿达木单抗治疗相比，用萨瑞鲁单抗治疗的CRP和SAA的归一化的百分比明显更高(未调整的P<0.0001)。在第24周，用萨瑞鲁单抗(相比于阿达木单抗)治疗的患者中，总RANKL、OPG和Lp(a)的归一化发生的数字百分比更大(图6B)。
生物标记物水平变化与临床响应之间的关系
为了确定第24周治疗后生物标记物水平的变化是否与临床功效相关，比较了经萨瑞鲁单抗和阿达木单抗治疗的响应者与无响应者之间的变化。在响应者和无响应者之间，第24周在总RANKL、OPG、P1NP、OC和Lp(a)中的中值变化百分比没有太大差异(数据未示出)。然而，与无响应者相比，在第24周阿达木单抗ACR20和DAS28-CRP<3.2的响应者的SAA自基线的降低更大(分别为-33.3％和0.0％；分别为标称P＝0.0038并且-39.2％与0.0％；分别为标称P＝0.0061)。在阿达木单抗ACR20响应者(相比于无响应者)中还观察到MMP-3的更大降低(分别为-23.6％和17.1％；标称P<0.0001)。在萨瑞鲁单抗治疗的患者中，没有观察到临床功效与SAA和MMP-3自基线的变化之间的关联，并且尽管响应者和无响应者二者的CRP降低≥90％，但用于比较响应者和无响应者的P值在几个参数(包括ACR20/50、DAS28-CRP<3.2和DAS28-CRP<2.6)中均<0.05(数据未示出)。
在基线处生物标记物与疾病活动性和PRO之间的相关性
对于SAA和CRP与DAS28-ESR(分别为ρ＝0.26和0.31)，并且对于CRP、SAA、MMP-3、铁调素和CXCL13与DAS28-CRP(ρ从0.36至0.58)，观察到在基线生物标记物与基线疾病活动性之间的最强相关性。生物标记物全都与基线PRO不相关(所有ρ<0.3)。
对临床响应和PRO的基线生物标记物水平的预测分析
因为目前没有建立与临床功效相关的阈值，所以通过三分位组(低、中和高)将基线生物标记物水平作为连续的分类量度进行分析，并且计算治疗-生物标记物相互作用P值以评估生物标记物的可预测性。图7A和表5示出了通过三分位组中的基线生物标记物分析的第24周功效终点的治疗-三分位组生物标记物相互作用。与低三分位组患者相比，接受过萨瑞鲁单抗的且SAA基线浓度最高的患者更有可能达到ACR20/50/70或DAS28-CRP<3.2响应：ACR20(OR[95％CI]5.5[2.1，14.5])；ACR50(5.4[2.2，13.2])；ACR70(5.7[1.8，18.4])；DAS28-CRP<3.2(6.1[2.3，15.7])(图7A和表5)。与高MMP-3和CRP相比，SAA始终是可预测的，高MMP-3和CRP仅可预测ACR20和DAS28-CRP<3.2响应(表5)。与骨重建、滑膜淋巴样细胞和髓样细胞浸润以及炎症性贫血相关的生物标记物的基线水平不能预测在24周的功效，与ACR20响应相关的铁调素和CXCL13除外。
基线生物标记物水平预测PRO响应的能力还通过其各自的三分位组进行分析，并且表明具有更高SAA、MMP-3和铁调素水平的经萨瑞鲁单抗治疗的患者被报告改善了PRO响应，包括HAQ-DI(图7B上图)和疼痛VAS(图7B下图)得分(与经阿达木单抗治疗的患者相比)，以及患者全面VAS、晨僵VAS、SF-36PCS和身体功能域和RAID。这些相互作用的P值包括在图7B和表6中，证明与低水平的这些生物标记物相比，高水平的这些生物标记物所预测的差异功效。与慢性疾病性贫血有关的标记物(铁调素、铁蛋白和铁)的基线水平在第24周也与PRO改善有关(表6)。生物标记物作为连续量度的分析还揭示在第24周SAA、MMP-3、CRP和P1NP与HAQ-DI的相互作用(相互作用标称P值<0.01)。
对用于预测临床响应的髓样和淋巴样激活相关标记物的差异组合的评价
分析CXCL13和sICAM-1的基线水平，以确定这些生物标记物的差异比率(高/高、高/低、低/高和低/低；使用总群体中值作为截止值)是否可以预测第24周对萨瑞鲁单抗或阿达木单抗治疗的临床响应。虽然CXCL13高/sICAM-1高和CXCL13低/sICAM-1低的患者对萨瑞鲁单抗的ACR50响应比对阿达木单抗的ACR50响应更高，但其他组合不能预测(标称P>0.05；图8)。另外，CXCL13高/sICAM-1高的患者对萨瑞鲁单抗的ACR20响应比对阿达木单抗的ACR20响应更高(OR 3.8[95％CI 1.5，9.8]；标称P＝0.004)，但其他组合不能预测(标称P>0.05)。
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<130> 705212 SA9-264
<140> US62/837793
<141> 2019-04-24
<160> 25
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链可变区
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链可变区
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链互补决定区1
<400> 3
Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链互补决定区2
<400> 4
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链互补决定区3
<400> 5
Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile
1 5
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链互补决定区1
<400> 6
Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 7
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链互补决定区2
<400> 7
Gly Ala Ser
1
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链互补决定区3
<400> 8
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 9
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 11
<211> 675
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CRP转录物变体2 cDNA 序列（GenBank参考：
NP_001315986.1）
<400> 11
atggagaagc tgttgtgttt cttggtcttg accagcctct ctcatgcttt tggccagaca 60
gacatgtcga ggaaggcttt tgtgtttccc aaagagtcgg atacttccta tgtatccctc 120
aaagcaccgt taacgaagcc tctcaaagcc ttcactgtgt gcctccactt ctacacggaa 180
ctgtcctcga cccgtgggta cagtattttc tcgtatgcca ccaagagaca agacaatgag 240
attctcatat tttggtctaa ggatatagga tacagtttta cagtgggtgg gtctgaaata 300
ttattcgagg ttcctgaagt cacagtagct ccagtacaca tttgtacaag ctgggagtcc 360
gcctcaggga tcgtggagtt ctgggtagat gggaagccca gggtgaggaa gagtctgaag 420
aagggataca ctgtgggggc agaagcaagc atcatcttgg ggcaggagca ggattccttc 480
ggtgggaact ttgaaggaag ccagtccctg gtgggagaca ttggaaatgt gaacatgtgg 540
gactttgtgc tgtcaccaga tgagattaac accatctatc ttggcgggcc cttcagtcct 600
aatgtcctga actggcgggc actgaagtat gaagtgcaag gcgaagtgtt caccaaaccc 660
cagctgtggc cctga 675
<210> 12
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRP肽序列
<400> 12
Met Glu Lys Leu Leu Cys Phe Leu Val Leu Thr Ser Leu Ser His Ala
1 5 10 15
Phe Gly Gln Thr Asp Met Ser Arg Lys Ala Phe Val Phe Pro Lys Glu
20 25 30
Ser Asp Thr Ser Tyr Val Ser Leu Lys Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu
35 40 45
Lys Ala Phe Thr Val Cys Leu His Phe Tyr Thr Glu Leu Ser Ser Thr
50 55 60
Arg Gly Tyr Ser Ile Phe Ser Tyr Ala Thr Lys Arg Gln Asp Asn Glu
65 70 75 80
Ile Leu Ile Phe Trp Ser Lys Asp Ile Gly Tyr Ser Phe Thr Val Gly
85 90 95
Gly Ser Glu Ile Leu Phe Glu Val Pro Glu Val Thr Val Ala Pro Val
100 105 110
His Ile Cys Thr Ser Trp Glu Ser Ala Ser Gly Ile Val Glu Phe Trp
115 120 125
Val Asp Gly Lys Pro Arg Val Arg Lys Ser Leu Lys Lys Gly Tyr Thr
130 135 140
Val Gly Ala Glu Ala Ser Ile Ile Leu Gly Gln Glu Gln Asp Ser Phe
145 150 155 160
Gly Gly Asn Phe Glu Gly Ser Gln Ser Leu Val Gly Asp Ile Gly Asn
165 170 175
Val Asn Met Trp Asp Phe Val Leu Ser Pro Asp Glu Ile Asn Thr Ile
180 185 190
Tyr Leu Gly Gly Pro Phe Ser Pro Asn Val Leu Asn Trp Arg Ala Leu
195 200 205
Lys Tyr Glu Val Gln Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gln Leu Trp Pro
210 215 220
<210> 13
<211> 2020
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CRP基因组DNA序列（GenBank参考：NG_013007.1）
<400> 13
gactggattc agagactcaa acaatgttat tgaggcatgg tctatctctc agctctactc 60
gtgagtcaag gatggtgtat tagttggttt tcacactgct gtaaagaact acctgagtat 120
gggtaattta taaacaaaag aaattttaaa tgaacttaca gttccacatg tttggggagg 180
actcatgaaa cttacaatca tggtggaagg tgaaggggaa gcaggcattt tcttcacaag 240
gcagcaggag agagacagtg tgagtggggg actgccaagc acttttattt aaatcatcag 300
acctagtgag aactcattat catgagcaca gcatgggcaa aactacctcc acgatccaat 360
cttctcccac catgtccctc cctcaactca tggggattac aatttgagat gacatttggg 420
tgggaacaca gaaccaaacc atatcattcc acctctggct cctccaaaat atcatgttct 480
tttcacattt caaaaccaat cataccttcc caacagtcac ccaaacttaa ctcatttcag 540
cattaactca aaagtccaag tctaaagttc catctgagaa aaggcaagtc acttctgcct 600
attagcctag taaaataaaa aacaagttag ttacttccaa gatacagtgg gggtataggc 660
attgggtaaa tggtcctgtt tgaaatggga gaaattggcc aaaacaaagg ggccacaggc 720
cccatgtaaa tccaaaatct ggcaggacac tcatgaaatc ttaaagctcc aaaataatct 780
cctttgattc tttgtctcac atccagggca tgctgatgca agcggtaggc ttccatggcc 840
ttgggtagct ccatacttgt ggctcttcag ggtacagccc ctgtggctgc tttcacaggc 900
tggcattgaa cacttgcaag cttttctaag cacaaggtgc aaactgtcag tggttctacc 960
attctgggat ctggaggaca gtggccctct tctcacagat ccactaggca gtgccccagt 1020
ggggactctg tgtggagact ccaaccccac atttccctgc tgcattgccc tagtagaggt 1080
tttctgtgag ggctccatgc ctgcagaaga cttctgcctg aacatccagg tgtttccata 1140
catcttctga aatctagaca gaaactccca aagctcaact cttgtcttct gtgcatctgc 1200
accctcaaca ctacttggaa gccaccaagg cttggggctt gtgccctctg aagcaatggc 1260
ctgagctata tacattgccc ccttttagcc atggctggag ccgcagcagc tggcacacag 1320
ggtgccatgt tcctgggctg cacagagcag cggggccctg ggcctggccc atgataccat 1380
tttttcctcc taggcttttg gacctctgat gggaggggct gccatgaaga tcttctgaaa 1440
tgacctgaag acattttcct cattgttttg gctatcaaca ttcatctcct cattacttat 1500
gcaaatttct gcagccagct tgaatttttc cccagaaaat gggtttttct tttctaccac 1560
atggtcaggc tgcacatttt ccaaactttt atgctccctt tcccttttaa acataagttc 1620
caatttcaga tcatctcttt gtgaacacat atgattgtat gttttcagaa aaagccaggt 1680
cacttcttga atgctttggt gcttagaaat ttcttaagca ccaaagcatt caagaaatca 1740
tgtctcttaa gttaaaagtt ccacagatct ctagggcatg ggcaaaatgc caccattgtc 1800
tttgctaaaa catagaaaga gtgaccttta ctcccgtttc caataagttc ctcatctcca 1860
tctaaggaca cctctgcatg aacttcattt tccatatcac tatcagcatt ttggtcaaaa 1920
ccattcaaca aaactcagga agttccaagc ttttccacat cttcctgtct tctcctgagc 1980
cctccaaact cttccagcct ctgcccctag ttggttccaa 2020
<210> 14
<211> 477
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MMP-3肽序列
<400> 14
Met Lys Ser Leu Pro Ile Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala Val Cys Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Pro Leu Asp Gly Ala Ala Arg Gly Glu Asp Thr Ser Met Asn
20 25 30
Leu Val Gln Lys Tyr Leu Glu Asn Tyr Tyr Asp Leu Lys Lys Asp Val
35 40 45
Lys Gln Phe Val Arg Arg Lys Asp Ser Gly Pro Val Val Lys Lys Ile
50 55 60
Arg Glu Met Gln Lys Phe Leu Gly Leu Glu Val Thr Gly Lys Leu Asp
65 70 75 80
Ser Asp Thr Leu Glu Val Met Arg Lys Pro Arg Cys Gly Val Pro Asp
85 90 95
Val Gly His Phe Arg Thr Phe Pro Gly Ile Pro Lys Trp Arg Lys Thr
100 105 110
His Leu Thr Tyr Arg Ile Val Asn Tyr Thr Pro Asp Leu Pro Lys Asp
115 120 125
Ala Val Asp Ser Ala Val Glu Lys Ala Leu Lys Val Trp Glu Glu Val
130 135 140
Thr Pro Leu Thr Phe Ser Arg Leu Tyr Glu Gly Glu Ala Asp Ile Met
145 150 155 160
Ile Ser Phe Ala Val Arg Glu His Gly Asp Phe Tyr Pro Phe Asp Gly
165 170 175
Pro Gly Asn Val Leu Ala His Ala Tyr Ala Pro Gly Pro Gly Ile Asn
180 185 190
Gly Asp Ala His Phe Asp Asp Asp Glu Gln Trp Thr Lys Asp Thr Thr
195 200 205
Gly Thr Asn Leu Phe Leu Val Ala Ala His Glu Ile Gly His Ser Leu
210 215 220
Gly Leu Phe His Ser Ala Asn Thr Glu Ala Leu Met Tyr Pro Leu Tyr
225 230 235 240
His Ser Leu Thr Asp Leu Thr Arg Phe Arg Leu Ser Gln Asp Asp Ile
245 250 255
Asn Gly Ile Gln Ser Leu Tyr Gly Pro Pro Pro Asp Ser Pro Glu Thr
260 265 270
Pro Leu Val Pro Thr Glu Pro Val Pro Pro Glu Pro Gly Thr Pro Ala
275 280 285
Asn Cys Asp Pro Ala Leu Ser Phe Asp Ala Val Ser Thr Leu Arg Gly
290 295 300
Glu Ile Leu Ile Phe Lys Asp Arg His Phe Trp Arg Lys Ser Leu Arg
305 310 315 320
Lys Leu Glu Pro Glu Leu His Leu Ile Ser Ser Phe Trp Pro Ser Leu
325 330 335
Pro Ser Gly Val Asp Ala Ala Tyr Glu Val Thr Ser Lys Asp Leu Val
340 345 350
Phe Ile Phe Lys Gly Asn Gln Phe Trp Ala Ile Arg Gly Asn Glu Val
355 360 365
Arg Ala Gly Tyr Pro Arg Gly Ile His Thr Leu Gly Phe Pro Pro Thr
370 375 380
Val Arg Lys Ile Asp Ala Ala Ile Ser Asp Lys Glu Lys Asn Lys Thr
385 390 395 400
Tyr Phe Phe Val Glu Asp Lys Tyr Trp Arg Phe Asp Glu Lys Arg Asn
405 410 415
Ser Met Glu Pro Gly Phe Pro Lys Gln Ile Ala Glu Asp Phe Pro Gly
420 425 430
Ile Asp Ser Lys Ile Asp Ala Val Phe Glu Glu Phe Gly Phe Phe Tyr
435 440 445
Phe Phe Thr Gly Ser Ser Gln Leu Glu Phe Asp Pro Asn Ala Lys Lys
450 455 460
Val Thr His Thr Leu Lys Ser Asn Ser Trp Leu Asn Cys
465 470 475
<210> 15
<211> 1434
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MMP-3 cDNA序列
<400> 15
atgaagagtc ttccaatcct actgttgctg tgcgtggcag tttgctcagc ctatccattg 60
gatggagctg caaggggtga ggacaccagc atgaaccttg ttcagaaata tctagaaaac 120
tactacgacc tcaaaaaaga tgtgaaacag tttgttagga gaaaggacag tggtcctgtt 180
gttaaaaaaa tccgagaaat gcagaagttc cttggattgg aggtgacggg gaagctggac 240
tccgacactc tggaggtgat gcgcaagccc aggtgtggag ttcctgatgt tggtcacttc 300
agaacctttc ctggcatccc gaagtggagg aaaacccacc ttacatacag gattgtgaat 360
tatacaccag atttgccaaa agatgctgtt gattctgctg ttgagaaagc tctgaaagtc 420
tgggaagagg tgactccact cacattctcc aggctgtatg aaggagaggc tgatataatg 480
atctcttttg cagttagaga acatggagac ttttaccctt ttgatggacc tggaaatgtt 540
ttggcccatg cctatgcccc tgggccaggg attaatggag atgcccactt tgatgatgat 600
gaacaatgga caaaggatac aacagggacc aatttatttc tcgttgctgc tcatgaaatt 660
ggccactccc tgggtctctt tcactcagcc aacactgaag ctttgatgta cccactctat 720
cactcactca cagacctgac tcggttccgc ctgtctcaag atgatataaa tggcattcag 780
tccctctatg gacctccccc tgactcccct gagacccccc tggtacccac ggaacctgtc 840
cctccagaac ctgggacgcc agccaactgt gatcctgctt tgtcctttga tgctgtcagc 900
actctgaggg gagaaatcct gatctttaaa gacaggcact tttggcgcaa atccctcagg 960
aagcttgaac ctgaattgca tttgatctct tcattttggc catctcttcc ttcaggcgtg 1020
gatgccgcat atgaagttac tagcaaggac ctcgttttca tttttaaagg aaatcaattc 1080
tgggctatca gaggaaatga ggtacgagct ggatacccaa gaggcatcca caccctaggt 1140
ttccctccaa ccgtgaggaa aatcgatgca gccatttctg ataaggaaaa gaacaaaaca 1200
tatttctttg tagaggacaa atactggaga tttgatgaga agagaaattc catggagcca 1260
ggctttccca agcaaatagc tgaagacttt ccagggattg actcaaagat tgatgctgtt 1320
tttgaagaat ttgggttctt ttatttcttt actggatctt cacagttgga gtttgaccca 1380
aatgcaaaga aagtgacaca cactttgaag agtaacagct ggcttaattg ttga 1434
<210> 16
<211> 1822
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MMP-3 mRNA序列（GenBank参考：NM_002422.5）
<400> 16
acaaggaggc aggcaagaca gcaaggcata gagacaacat agagctaagt aaagccagtg 60
gaaatgaaga gtcttccaat cctactgttg ctgtgcgtgg cagtttgctc agcctatcca 120
ttggatggag ctgcaagggg tgaggacacc agcatgaacc ttgttcagaa atatctagaa 180
aactactacg acctcaaaaa agatgtgaaa cagtttgtta ggagaaagga cagtggtcct 240
gttgttaaaa aaatccgaga aatgcagaag ttccttggat tggaggtgac ggggaagctg 300
gactccgaca ctctggaggt gatgcgcaag cccaggtgtg gagttcctga tgttggtcac 360
ttcagaacct ttcctggcat cccgaagtgg aggaaaaccc accttacata caggattgtg 420
aattatacac cagatttgcc aaaagatgct gttgattctg ctgttgagaa agctctgaaa 480
gtctgggaag aggtgactcc actcacattc tccaggctgt atgaaggaga ggctgatata 540
atgatctctt ttgcagttag agaacatgga gacttttacc cttttgatgg acctggaaat 600
gttttggccc atgcctatgc ccctgggcca gggattaatg gagatgccca ctttgatgat 660
gatgaacaat ggacaaagga tacaacaggg accaatttat ttctcgttgc tgctcatgaa 720
attggccact ccctgggtct ctttcactca gccaacactg aagctttgat gtacccactc 780
tatcactcac tcacagacct gactcggttc cgcctgtctc aagatgatat aaatggcatt 840
cagtccctct atggacctcc ccctgactcc cctgagaccc ccctggtacc cacggaacct 900
gtccctccag aacctgggac gccagccaac tgtgatcctg ctttgtcctt tgatgctgtc 960
agcactctga ggggagaaat cctgatcttt aaagacaggc acttttggcg caaatccctc 1020
aggaagcttg aacctgaatt gcatttgatc tcttcatttt ggccatctct tccttcaggc 1080
gtggatgccg catatgaagt tactagcaag gacctcgttt tcatttttaa aggaaatcaa 1140
ttctgggcta tcagaggaaa tgaggtacga gctggatacc caagaggcat ccacacccta 1200
ggtttccctc caaccgtgag gaaaatcgat gcagccattt ctgataagga aaagaacaaa 1260
acatatttct ttgtagagga caaatactgg agatttgatg agaagagaaa ttccatggag 1320
ccaggctttc ccaagcaaat agctgaagac tttccaggga ttgactcaaa gattgatgct 1380
gtttttgaag aatttgggtt cttttatttc tttactggat cttcacagtt ggagtttgac 1440
ccaaatgcaa agaaagtgac acacactttg aagagtaaca gctggcttaa ttgttgaaag 1500
agatatgtag aaggcacaat atgggcactt taaatgaagc taataattct tcacctaagt 1560
ctctgtgaat tgaaatgttc gttttctcct gcctgtgctg tgactcgagt cacactcaag 1620
ggaacttgag cgtgaatctg tatcttgccg gtcattttta tgttattaca gggcattcaa 1680
atgggctgct gcttagcttg caccttgtca catagagtga tctttcccaa gagaagggga 1740
agcactcgtg tgcaacagac aagtgactgt atctgtgtag actatttgct tatttaataa 1800
agacgatttg tcagttattt ta 1822
<210> 17
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CXCL13肽序列（GenBank参考：NP_006410.1）
<400> 17
Met Lys Phe Ile Ser Thr Ser Leu Leu Leu Met Leu Leu Val Ser Ser
1 5 10 15
Leu Ser Pro Val Gln Gly Val Leu Glu Val Tyr Tyr Thr Ser Leu Arg
20 25 30
Cys Arg Cys Val Gln Glu Ser Ser Val Phe Ile Pro Arg Arg Phe Ile
35 40 45
Asp Arg Ile Gln Ile Leu Pro Arg Gly Asn Gly Cys Pro Arg Lys Glu
50 55 60
Ile Ile Val Trp Lys Lys Asn Lys Ser Ile Val Cys Val Asp Pro Gln
65 70 75 80
Ala Glu Trp Ile Gln Arg Met Met Glu Val Leu Arg Lys Arg Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Leu Pro Val Pro Val Phe Lys Arg Lys Ile Pro
100 105
<210> 18
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CXCL13 cDNA序列（GenBank参考：NP_006410.1）
<400> 18
atgaagttca tctcgacatc tctgcttctc atgctgctgg tcagcagcct ctctccagtc 60
caaggtgttc tggaggtcta ttacacaagc ttgaggtgta gatgtgtcca agagagctca 120
gtctttatcc ctagacgctt cattgatcga attcaaatct tgccccgtgg gaatggttgt 180
ccaagaaaag aaatcatagt ctggaagaag aacaagtcaa ttgtgtgtgt ggaccctcaa 240
gctgaatgga tacaaagaat gatggaagta ttgagaaaaa gaagttcttc aactctacca 300
gttccagtgt ttaagagaaa gattccctga 330
<210> 19
<211> 1219
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CXCL13基因组DNA序列（GenBank参考：NM_006419.2）
<400> 19
gagaagatgt ttgaaaaaac tgactctgct aatgagcctg gactcagagc tcaagtctga 60
actctacctc cagacagaat gaagttcatc tcgacatctc tgcttctcat gctgctggtc 120
agcagcctct ctccagtcca aggtgttctg gaggtctatt acacaagctt gaggtgtaga 180
tgtgtccaag agagctcagt ctttatccct agacgcttca ttgatcgaat tcaaatcttg 240
ccccgtggga atggttgtcc aagaaaagaa atcatagtct ggaagaagaa caagtcaatt 300
gtgtgtgtgg accctcaagc tgaatggata caaagaatga tggaagtatt gagaaaaaga 360
agttcttcaa ctctaccagt tccagtgttt aagagaaaga ttccctgatg ctgatatttc 420
cactaagaac acctgcattc ttcccttatc cctgctctgg attttagttt tgtgcttagt 480
taaatctttt ccaggaaaaa gaacttcccc atacaaataa gcatgagact atgtaaaaat 540
aaccttgcag aagctgatgg ggcaaactca agcttcttca ctcacagcac cctatataca 600
cttggagttt gcattcttat tcatcaggga ggaaagtttc tttgaaaata gttattcagt 660
tataagtaat acaggattat tttgattata tacttgttgt ttaatgttta aaatttctta 720
gaaaacaatg gaatgagaat ttaagcctca aatttgaaca tgtggcttga attaagaaga 780
aaattatggc atatattaaa agcaggcttc tatgaaagac tcaaaaagct gcctgggagg 840
cagatggaac ttgagcctgt caagaggcaa aggaatccat gtagtagata tcctctgctt 900
aaaaactcac tacggaggag aattaagtcc tacttttaaa gaatttcttt ataaaattta 960
ctgtctaaga ttaatagcat tcgaagatcc ccagacttca tagaatactc agggaaagca 1020
tttaaagggt gatgtacaca tgtatccttt cacacatttg ccttgacaaa cttctttcac 1080
tcacatcttt ttcactgact ttttttgtgg ggggcggggc cggggggact ctggtatcta 1140
attctttaat gattcctata aatctaatga cattcaataa agttgagcaa acattttact 1200
taaaaaaaaa aaaaaaaaa 1219
<210> 20
<211> 130
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 血清淀粉样蛋白A肽序列（GenBank参考：AAB24060.1）
<400> 20
Met Arg Leu Phe Thr Gly Ile Val Phe Cys Ser Leu Val Met Gly Val
1 5 10 15
Thr Ser Glu Ser Trp Arg Ser Phe Phe Lys Glu Ala Leu Gln Gly Val
20 25 30
Gly Asp Met Gly Arg Ala Tyr Trp Asp Ile Met Ile Ser Asn His Gln
35 40 45
Asn Ser Asn Arg Tyr Leu Tyr Ala Arg Gly Asn Tyr Asp Ala Ala Gln
50 55 60
Arg Gly Pro Gly Gly Val Trp Ala Ala Lys Leu Ile Ser Arg Ser Arg
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Gly Leu Ile Asp Tyr Tyr Leu Phe Gly Asn Ser Ser
85 90 95
Thr Val Leu Glu Asp Ser Lys Ser Asn Glu Lys Ala Glu Glu Trp Gly
100 105 110
Arg Ser Gly Lys Asp Pro Asp Arg Phe Arg Pro Asp Gly Leu Pro Lys
115 120 125
Lys Tyr
130
<210> 21
<211> 393
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 血清淀粉样蛋白A cDNA序列（GenBank参考：AAB24060.1）
<400> 21
atgaggcttt tcacaggcat tgttttctgc tccttggtca tgggagtcac cagtgaaagc 60
tggcgttcgt ttttcaagga ggctctccaa ggggttgggg acatgggcag agcctattgg 120
gacataatga tatccaatca ccaaaattca aacagatatc tctatgctcg gggaaactat 180
gatgctgccc aaagaggacc tgggggtgtc tgggctgcta aactcatcag ccgttccagg 240
gtctatcttc agggattaat agactactat ttatttggaa acagcagcac tgtattggag 300
gactcgaagt ccaacgagaa agctgaggaa tggggccgga gtggcaaaga ccccgaccgc 360
ttcagacctg acggcctgcc taagaaatac tga 393
<210> 22
<211> 614
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 血清淀粉样蛋白A mRNA序列 (GenBank参考：M81349.1)
<400> 22
tatagctcca cggccagaag ataccagcag ctctgccttt actgaaattt cagctggaga 60
aaggtccaca gcacaatgag gcttttcaca ggcattgttt tctgctcctt ggtcatggga 120
gtcaccagtg aaagctggcg ttcgtttttc aaggaggctc tccaaggggt tggggacatg 180
ggcagagcct attgggacat aatgatatcc aatcaccaaa attcaaacag atatctctat 240
gctcggggaa actatgatgc tgcccaaaga ggacctgggg gtgtctgggc tgctaaactc 300
atcagccgtt ccagggtcta tcttcaggga ttaatagact actatttatt tggaaacagc 360
agcactgtat tggaggactc gaagtccaac gagaaagctg aggaatgggg ccggagtggc 420
aaagaccccg accgcttcag acctgacggc ctgcctaaga aatactgagc ttcctgctcc 480
tctgctctca gggaaactgg gctgtgagcc acacacttct ccccccagac agggacacag 540
ggtcactgag ctttgtgtcc ccaggaactg gtatagggca cctagaggtg ttcaataaat 600
gtttgtcaaa ttga 614
<210> 23
<211> 532
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> sICAM-1肽序列（GenBank参考：NP_000192.2）
<400> 23
Met Ala Pro Ser Ser Pro Arg Pro Ala Leu Pro Ala Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Leu Gly Ala Leu Phe Pro Gly Pro Gly Asn Ala Gln Thr Ser Val Ser
20 25 30
Pro Ser Lys Val Ile Leu Pro Arg Gly Gly Ser Val Leu Val Thr Cys
35 40 45
Ser Thr Ser Cys Asp Gln Pro Lys Leu Leu Gly Ile Glu Thr Pro Leu
50 55 60
Pro Lys Lys Glu Leu Leu Leu Pro Gly Asn Asn Arg Lys Val Tyr Glu
65 70 75 80
Leu Ser Asn Val Gln Glu Asp Ser Gln Pro Met Cys Tyr Ser Asn Cys
85 90 95
Pro Asp Gly Gln Ser Thr Ala Lys Thr Phe Leu Thr Val Tyr Trp Thr
100 105 110
Pro Glu Arg Val Glu Leu Ala Pro Leu Pro Ser Trp Gln Pro Val Gly
115 120 125
Lys Asn Leu Thr Leu Arg Cys Gln Val Glu Gly Gly Ala Pro Arg Ala
130 135 140
Asn Leu Thr Val Val Leu Leu Arg Gly Glu Lys Glu Leu Lys Arg Glu
145 150 155 160
Pro Ala Val Gly Glu Pro Ala Glu Val Thr Thr Thr Val Leu Val Arg
165 170 175
Arg Asp His His Gly Ala Asn Phe Ser Cys Arg Thr Glu Leu Asp Leu
180 185 190
Arg Pro Gln Gly Leu Glu Leu Phe Glu Asn Thr Ser Ala Pro Tyr Gln
195 200 205
Leu Gln Thr Phe Val Leu Pro Ala Thr Pro Pro Gln Leu Val Ser Pro
210 215 220
Arg Val Leu Glu Val Asp Thr Gln Gly Thr Val Val Cys Ser Leu Asp
225 230 235 240
Gly Leu Phe Pro Val Ser Glu Ala Gln Val His Leu Ala Leu Gly Asp
245 250 255
Gln Arg Leu Asn Pro Thr Val Thr Tyr Gly Asn Asp Ser Phe Ser Ala
260 265 270
Lys Ala Ser Val Ser Val Thr Ala Glu Asp Glu Gly Thr Gln Arg Leu
275 280 285
Thr Cys Ala Val Ile Leu Gly Asn Gln Ser Gln Glu Thr Leu Gln Thr
290 295 300
Val Thr Ile Tyr Ser Phe Pro Ala Pro Asn Val Ile Leu Thr Lys Pro
305 310 315 320
Glu Val Ser Glu Gly Thr Glu Val Thr Val Lys Cys Glu Ala His Pro
325 330 335
Arg Ala Lys Val Thr Leu Asn Gly Val Pro Ala Gln Pro Leu Gly Pro
340 345 350
Arg Ala Gln Leu Leu Leu Lys Ala Thr Pro Glu Asp Asn Gly Arg Ser
355 360 365
Phe Ser Cys Ser Ala Thr Leu Glu Val Ala Gly Gln Leu Ile His Lys
370 375 380
Asn Gln Thr Arg Glu Leu Arg Val Leu Tyr Gly Pro Arg Leu Asp Glu
385 390 395 400
Arg Asp Cys Pro Gly Asn Trp Thr Trp Pro Glu Asn Ser Gln Gln Thr
405 410 415
Pro Met Cys Gln Ala Trp Gly Asn Pro Leu Pro Glu Leu Lys Cys Leu
420 425 430
Lys Asp Gly Thr Phe Pro Leu Pro Ile Gly Glu Ser Val Thr Val Thr
435 440 445
Arg Asp Leu Glu Gly Thr Tyr Leu Cys Arg Ala Arg Ser Thr Gln Gly
450 455 460
Glu Val Thr Arg Lys Val Thr Val Asn Val Leu Ser Pro Arg Tyr Glu
465 470 475 480
Ile Val Ile Ile Thr Val Val Ala Ala Ala Val Ile Met Gly Thr Ala
485 490 495
Gly Leu Ser Thr Tyr Leu Tyr Asn Arg Gln Arg Lys Ile Lys Lys Tyr
500 505 510
Arg Leu Gln Gln Ala Gln Lys Gly Thr Pro Met Lys Pro Asn Thr Gln
515 520 525
Ala Thr Pro Pro
530
<210> 24
<211> 1598
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> sICAM-1 cDNA序列（GenBank参考：NP_000192.2）
<400> 24
atggctccca gcagcccccg gcccgcgctg cccgcactcc tggtcctgct cggggctctg 60
ttcccaggac ctggcaatgc ccagacatct gtgtccccct caaaagtcat cctgccccgg 120
ggaggctccg tgctggtgac tgcagcacct cctgtgacca gcccaagttg ttgggcatag 180
agaccccgtt gcctaaaaag gagttgctcc tgcctgggaa caaccggaag gtgtatgaac 240
tgagcaatgt gcaagaagat agccaaccaa tgtgctattc aaactgccct gatgggcagt 300
caacagctaa aaccttcctc accgtgtact ggactccaga acgggtggaa ctggcacccc 360
tcccctcttg gcagccagtg ggcaagaacc ttaccctacg ctgccaggtg gagggtgggg 420
caccccgggc caacctcacc gtggtgctgc tccgtgggga gaaggagctg aaacgggagc 480
cagctgtggg ggagcccgct gaggtcacga ccacggtgct ggtgaggaga gatcaccatg 540
gagccaattt ctcgtgccgc actgaactgg acctgcggcc ccaagggctg gagctgtttg 600
agaacacctc ggccccctac cagctccaga cctttgtcct gccagcgact cccccacaac 660
ttgtcagccc ccgggtccta gaggtggaca cgcaggggac cgtggtctgt tccctggacg 720
ggctgttccc agtctcggag gcccaggtcc acctggcact gggggaccag aggttgaacc 780
ccacagtcac ctatggcaac gactccttct cggccaaggc ctcagtcagt gtgaccgcag 840
aggacgaggg cacccagcgg ctgacgtgtg cagtaatact ggggaaccag agccaggaga 900
cactgcagac agtgaccatc tacagctttc cggcgcccaa cgtgattctg acgaagccag 960
aggtctcaga agggaccgag gtgacagtga agtgtgaggc ccaccctaga gccaaggtga 1020
cgctgaatgg ggttccagcc cagccactgg gcccgagggc ccagctcctg ctgaaggcca 1080
ccccagagga caacgggcgc agcttctcct gctctgcaac cctggaggtg gccggccagc 1140
ttatacacaa gaaccagacc cgggagcttc gtgtcctgta tggcccccga ctggacgaga 1200
gggattgtcc gggaaactgg acgtggccag aaaattccca gcagactcca atgtgccagg 1260
cttgggggaa cccattgccc gagctcaagt gtctaaagga tggcactttc ccactgccca 1320
tcggggaatc agtgactgtc actcgagatc ttgagggcac ctacctctgt cgggccagga 1380
gcactcaagg ggaggtcacc cgcaaggtga ccgtgaatgt gctctccccc cggtatgaga 1440
ttgtcatcat cactgtggta gcagccgcag tcataatggg cactgcaggc ctcagcacgt 1500
acctctataa ccgccagcgg aagatcaaga aatacagact acaacaggcc caaaaaggga 1560
cccccatgaa accgaacaca caagccacgc ctccctga 1598
<210> 25
<211> 2967
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> sICAM-1 mRNA序列（GenBank参考：NM_000201.3）
<400> 25
gagctcctct gctactcaga gttgcaacct cagcctcgct atggctccca gcagcccccg 60
gcccgcgctg cccgcactcc tggtcctgct cggggctctg ttcccaggac ctggcaatgc 120
ccagacatct gtgtccccct caaaagtcat cctgccccgg ggaggctccg tgctggtgac 180
atgcagcacc tcctgtgacc agcccaagtt gttgggcata gagaccccgt tgcctaaaaa 240
ggagttgctc ctgcctggga acaaccggaa ggtgtatgaa ctgagcaatg tgcaagaaga 300
tagccaacca atgtgctatt caaactgccc tgatgggcag tcaacagcta aaaccttcct 360
caccgtgtac tggactccag aacgggtgga actggcaccc ctcccctctt ggcagccagt 420
gggcaagaac cttaccctac gctgccaggt ggagggtggg gcaccccggg ccaacctcac 480
cgtggtgctg ctccgtgggg agaaggagct gaaacgggag ccagctgtgg gggagcccgc 540
tgaggtcacg accacggtgc tggtgaggag agatcaccat ggagccaatt tctcgtgccg 600
cactgaactg gacctgcggc cccaagggct ggagctgttt gagaacacct cggcccccta 660
ccagctccag acctttgtcc tgccagcgac tcccccacaa cttgtcagcc cccgggtcct 720
agaggtggac acgcagggga ccgtggtctg ttccctggac gggctgttcc cagtctcgga 780
ggcccaggtc cacctggcac tgggggacca gaggttgaac cccacagtca cctatggcaa 840
cgactccttc tcggccaagg cctcagtcag tgtgaccgca gaggacgagg gcacccagcg 900
gctgacgtgt gcagtaatac tggggaacca gagccaggag acactgcaga cagtgaccat 960
ctacagcttt ccggcgccca acgtgattct gacgaagcca gaggtctcag aagggaccga 1020
ggtgacagtg aagtgtgagg cccaccctag agccaaggtg acgctgaatg gggttccagc 1080
ccagccactg ggcccgaggg cccagctcct gctgaaggcc accccagagg acaacgggcg 1140
cagcttctcc tgctctgcaa ccctggaggt ggccggccag cttatacaca agaaccagac 1200
ccgggagctt cgtgtcctgt atggcccccg actggacgag agggattgtc cgggaaactg 1260
gacgtggcca gaaaattccc agcagactcc aatgtgccag gcttggggga acccattgcc 1320
cgagctcaag tgtctaaagg atggcacttt cccactgccc atcggggaat cagtgactgt 1380
cactcgagat cttgagggca cctacctctg tcgggccagg agcactcaag gggaggtcac 1440
ccgcaaggtg accgtgaatg tgctctcccc ccggtatgag attgtcatca tcactgtggt 1500
agcagccgca gtcataatgg gcactgcagg cctcagcacg tacctctata accgccagcg 1560
gaagatcaag aaatacagac tacaacaggc ccaaaaaggg acccccatga aaccgaacac 1620
acaagccacg cctccctgaa cctatcccgg gacagggcct cttcctcggc cttcccatat 1680
tggtggcagt ggtgccacac tgaacagagt ggaagacata tgccatgcag ctacacctac 1740
cggccctggg acgccggagg acagggcatt gtcctcagtc agatacaaca gcatttgggg 1800
ccatggtacc tgcacaccta aaacactagg ccacgcatct gatctgtagt cacatgacta 1860
agccaagagg aaggagcaag actcaagaca tgattgatgg atgttaaagt ctagcctgat 1920
gagaggggaa gtggtggggg agacatagcc ccaccatgag gacatacaac tgggaaatac 1980
tgaaacttgc tgcctattgg gtatgctgag gccccacaga cttacagaag aagtggccct 2040
ccatagacat gtgtagcatc aaaacacaaa ggcccacact tcctgacgga tgccagcttg 2100
ggcactgctg tctactgacc ccaacccttg atgatatgta tttattcatt tgttatttta 2160
ccagctattt attgagtgtc ttttatgtag gctaaatgaa cataggtctc tggcctcacg 2220
gagctcccag tcctaatcac attcaaggtc accaggtaca gttgtacagg ttgtacactg 2280
caggagagtg cctggcaaaa agatcaaatg gggctgggac ttctcattgg ccaacctgcc 2340
tttccccaga aggagtgatt tttctatcgg cacaaaagca ctatatggac tggtaatggt 2400
tacaggttca gagattaccc agtgaggcct tattcctccc ttccccccaa aactgacacc 2460
tttgttagcc acctccccac ccacatacat ttctgccagt gttcacaatg acactcagcg 2520
gtcatgtctg gacatgagtg cccagggaat atgcccaagc tatgccttgt cctcttgtcc 2580
tgtttgcatt tcactgggag cttgcactat gcagctccag tttcctgcag tgatcagggt 2640
cctgcaagca gtggggaagg gggccaaggt attggaggac tccctcccag ctttggaagc 2700
ctcatccgcg tgtgtgtgtg tgtgtatgtg tagacaagct ctcgctctgt cacccaggct 2760
ggagtgcagt ggtgcaatca tggttcactg cagtcttgac cttttgggct caagtgatcc 2820
tcccacctca gcctcctgag tagctgggac cataggctca caacaccaca cctggcaaat 2880
ttgatttttt ttttttttcc agagacgggg tctcgcaaca ttgcccagac ttcctttgtg 2940
ttagttaata aagctttctc aactgcc 2967
Claims (87)
1.一种在C反应蛋白(CRP)血清浓度大于27.9mg/L的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述CRP血清浓度在所述受试者中小于65.1mg/L。
3.根据权利要求1所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20。
4.根据权利要求1所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到的DAS28-CRP得分小于3.2。
5.根据权利要求1所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分或晨僵VAS方面得到改善。
6.一种在C反应蛋白(CRP)血清浓度大于6.9mg/L且小于13.1mg/L的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
7.根据权利要求6所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-RE域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善。
8.一种在血清淀粉样蛋白A(SAA)血清浓度大于105.2ng/mL且小于256.0ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
9.根据权利要求8所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20、ACR50或ACR70。
10.根据权利要求8所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到的DAS28-CRP得分小于3.2。
11.根据权利要求8所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-PF域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善。
12.一种在血清淀粉样蛋白A(SAA)血清浓度大于11.83ng/mL且小于30.08ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
13.根据权利要求12所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在HAQ-DI方面得到改善。
14.一种在基质金属蛋白酶-3(MMP-3)血清浓度大于77.0ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述MMP-3血清浓度在所述受试者中小于154.3ng/mL。
16.根据权利要求14所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20。
17.根据权利要求14所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到的DAS28-CRP得分小于3.2。
18.根据权利要求14所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-PF域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善。
19.一种在基质金属蛋白酶-3(MMP-3)血清浓度大于35.5ng/mL且小于54.1ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
20.根据权利要求19所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在疼痛VAS方面得到改善。
21.一种在趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)血清浓度大于180.8pg/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述CXCL3血清浓度在所述受试者中小于323.9pg/mL。
23.根据权利要求21所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20。
24.根据权利要求21所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在HAQ-DI、SF-36-PCS得分或SF-36-PF域方面得到改善。
25.一种在趋化因子(C-X-C基序)配体13(CXCL13)血清浓度大于98.2pg/mL且小于130.6pg/ml的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
26.根据权利要求25所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在HAQ-DI方面得到改善。
27.一种在趋化因子CXCL13血清浓度小于72.0ng/mL且可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)血清浓度小于212.1ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括：选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述CXCL3血清浓度在所述受试者中大于52.4pg/mL。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述sICAM1血清浓度在所述受试者中大于179.7ng/mL。
30.根据权利要求27所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR50。
31.一种在趋化因子CXCL13血清浓度大于180.8pg/mL且sICAM-1血清浓度大于313.7ng/mL的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括选择所述受试者并且每两周向所述受试者给予一次约150mg至约200mg的抗体，其中，所述抗体包含含有序列SEQID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，并且将所述抗体皮下给予。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述CXCL3血清浓度在所述受试者中小于323.9pg/mL。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述sICAM-1血清浓度在所述受试者中小于380.0ng/mL。
34.根据权利要求31所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR50。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有中度至重度类风湿性关节炎。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中将所述抗体用预填充注射筒或用自动注射器给予。
37.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述抗体被作为约pH 6.0的水性缓冲溶液给予，所述水性缓冲溶液含有约21mM组氨酸、约45mM精氨酸、约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20和约5％(w/v)蔗糖。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述溶液包含至少约130mg/mL的所述抗体。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述溶液包含约131.6mg/mL的所述抗体。
40.根据权利要求37所述的方法，其中所述溶液包含约175mg/mL的所述抗体。
41.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述抗体是萨瑞鲁单抗。
42.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述受试者不耐受一种或多种DMARD。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。
44.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者给予有效量的甲氨蝶呤。
45.根据权利要求44所述的方法，其中甲氨蝶呤每周给予6-25mg。
46.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述受试者患有中度至重度类风湿性关节炎，并且对一种或多种DMARD的响应不充分。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。
48.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中将所述抗体每两周以150mg向所述受试者皮下给予一次。
49.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中将所述抗体每两周以200mg向所述受试者皮下给予一次。
50.一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的CRP浓度，其中，如果所述血清样品的CRP浓度大于27.9mg/L，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。
51.根据权利要求50所述的方法，其中来自所述受试者的所述血清样品的CRP浓度在所述受试者中小于65.1mg/L。
52.根据权利要求50所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20的倾向增加。
53.根据权利要求50所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到小于3.2的DAS28-CRP得分的倾向增加。
54.根据权利要求50所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-RE域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善的倾向增加。
55.一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的CRP浓度，其中，如果所述血清样品的CRP浓度大于6.9mg/L且小于13.1mg/L，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。
56.根据权利要求55所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-RE域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善的倾向增加。
57.一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的SAA浓度，其中，如果所述血清样品的SAA浓度大于105.2ng/mL且小于256.0ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。
58.根据权利要求57所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20、ACR50或ACR70的倾向增加。
59.根据权利要求57所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到小于3.2的DAS28-CRP得分的倾向增加。
60.根据权利要求57所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-PF域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善的倾向增加。
61.一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的SAA浓度，其中，如果所述血清样品的SAA浓度大于11.83ng/mL且小于30.08ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。
62.根据权利要求61所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在HAQ-DI方面得到改善的倾向增加。
63.一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的MMP-3浓度，其中，如果所述血清样品的MMP-3浓度大于77.0ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ IDNO:2的轻链可变区。
64.根据权利要求63所述的方法，其中来自所述受试者的所述血清样品的MMP-3浓度在所述受试者中小于154.3ng/mL。
65.根据权利要求63所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20的倾向增加。
66.根据权利要求63所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到小于3.2的DAS28-CRP得分的倾向增加。
67.根据权利要求63所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在患者全面VAS、HAQ-DI、疼痛VAS、SF-36-PCS得分、SF-36-PF域、晨僵VAS或RAID得分方面得到改善的倾向增加。
68.一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的MMP-3浓度，其中，如果所述血清样品的MMP-3浓度大于35.5ng/mL且小于54.1ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。
69.根据权利要求68所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在疼痛VAS方面得到改善的倾向增加。
70.一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的CXCL13浓度，其中，如果所述血清样品的CXCL13浓度大于98.2pg/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ IDNO:2的轻链可变区。
71.根据权利要求70所述的方法，其中来自所述受试者的所述血清样品的CXCL3浓度在所述受试者中小于323.9pg/mL。
72.根据权利要求70所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR20的倾向增加。
73.根据权利要求70所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者在HAQ-DI、SF-36-PCS得分或SF-36-PF域方面得到改善的倾向增加。
74.一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的CXCL13浓度，其中，如果所述血清样品的CXCL13浓度小于72.0pg/mL且sICAM-1浓度小于212.1ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ IDNO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。
75.根据权利要求74所述的方法，其中来自所述受试者的所述血清样品的CXCL3浓度在所述受试者中大于52.4pg/mL。
76.根据权利要求74所述的方法，其中来自所述受试者的所述血清样品的sICAM1浓度在所述受试者中大于179.7ng/mL。
77.根据权利要求74所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR50的倾向增加。
78.一种确定患有类风湿性关节炎的受试者用抗体有效治疗类风湿性关节炎的倾向是否增加的方法，所述方法包括：测量来自所述受试者的血清样品中的CXCL13浓度，其中，如果所述血清样品的CXCL13浓度大于180.8pg/mL且sICAM-1浓度大于313.7ng/mL，则所述受试者的用所述抗体有效治疗RA的倾向增加，并且其中，所述抗体包含含有序列SEQ IDNO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。
79.根据权利要求78所述的方法，其中来自所述受试者的所述血清样品的CXCL3浓度在所述受试者中小于323.9pg/mL。
80.根据权利要求78所述的方法，其中来自所述受试者的所述血清样品的sICAM-1浓度在所述受试者中小于380.0ng/mL。
81.根据权利要求78所述的方法，其中用所述抗体治疗24周后，所述受试者达到ACR50的倾向增加。
82.根据权利要求50至81中任一项所述的方法，其中所述受试者患有中度至重度类风湿性关节炎。
83.根据权利要求50至81中任一项所述的方法，其中所述抗体是萨瑞鲁单抗。
84.根据权利要求50至81中任一项所述的方法，其中所述受试者不耐受一种或多种DMARD。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。
86.根据权利要求50至81中任一项所述的方法，其中所述受试者患有中度至重度类风湿性关节炎，并且对一种或多种DMARD的响应不充分。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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