CN114644589A - 一种化合物n-[（4-羟基--1-甲基-3-异喹啉基）羰基]-甘氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体公开了一种化合物N‑[(4‑羟基‑‑1‑甲基‑3‑异喹啉基)羰基]‑甘氨酸的制备方法，其先将2‑乙烯基苯甲酸甲酯用钯碳/氢气还原碳碳双键，得到式A2化合物；式A2化合物与N‑溴代丁二酰亚胺发生卤代反应，得到溴代产物式A3化合物；式A3化合物与磺酰胺反应，得到式A4化合物；式A4化合物以叔丁醇钾做碱进行环化反应，得到式A5化合物；式A5化合物与甘氨酸发生酰化反应，得到最终产物式A6化合物。与现有技术相比，本发明的合成制备方法减少了合成步骤，具有操作方便、生产安全、收率高且成本较低的优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种化合物N-[(4-羟基--1-甲基-3-异喹啉基)羰基]-甘氨酸的制备方法。
背景技术
罗沙司他属于4-羟基异喹啉类衍生物，是一种新型低氧诱导因子(HIF)-脯氨酰羟化酶(PH)酶抑制剂，通过稳定HIF，抑制其降解，激活相关基因的转录，产生相应的生理反应，适度增加促红素的浓度，提高促红细胞生成素(EPO)受体的敏感性，协调红细胞的生成，降低铁调素水平，增加转铁蛋白受体含量及活性，促进铁的吸收利用，而且耐受良好。
化合物N-[(4-羟基--1-甲基-3-异喹啉基)羰基]-甘氨酸同属4-羟基异喹啉类衍生物，是罗沙司他的结构类似物。目前仅有Methods of screening for agents for thetreatment of postmenopausal vulvovaginal atrophy by analysis of effects onmarker gene expression(WO 2006099610)和Preparation ofisoquinolinecarboxamides and their use in mediating hypoxia inducible factorand increasing endogenous erythropoietin(WO 2004108681)两篇文献涉及到此化合物。
根据专利WO 2004108681，现有合成路线如下：
此路线冗长复杂，需要十步反应才能最终合成目标产物式A6化合物，收率低，于是本发明提供了一种新的合成路线。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的不足，提供一种反应步骤较少、操作方便、生产安全、收率高且成本较低的N-[(4-羟基--1-甲基-3-异喹啉基)羰基]-甘氨酸的制备方法
具体的本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种N-[(4-羟基--1-甲基-3-异喹啉基)羰基]-甘氨酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以2-乙烯基苯甲酸甲酯为原料，经还原反应、卤代反应、偶连反应、环化反应、酰化反应得产品，具体反应路线为：
其中还原反应采用的还原剂为钯碳/氢气、硼氢化钠或四氢铝锂中的一种或多种。一种N-[(4-羟基--1-甲基-3-异喹啉基)羰基]-甘氨酸的制备方法，其包括以下步骤：
a)：式A1化合物用钯碳/氢气还原碳碳双键，得到式A2化合物；
b)：式A2化合物与N-溴代丁二酰亚胺发生卤代反应，得到溴代产物式A3化合物；
c)：式A3化合物与磺酰胺反应，得到式A4化合物；
d)：式A4化合物在叔丁醇钾作用下进行环化反应，得到式A5化合物；
e)：式A5化合物与甘氨酸发生酰化反应，得到终产物式A6化合物。
其反应过程为：
在上述步骤a)中，一种优选方案为：式A1化合物在甲醇溶剂中，与10％钯碳和氢气进行还原反应，反应温度为室温，反应条件为真空，其碳碳双键被10％钯碳和氢气还原，得式A2化合物。
步骤a)中，式A1化合物与所选用10％的Pd/C的摩尔比可以为1：0.1～1：0.5。
一种步骤a)的具体操作如下：按式A1化合物：10％的Pd/C的摩尔比为1：0.35称取式A1化合物和10％的Pd/C置于圆底烧瓶中，密封，瓶内抽真空，按照式A1化合物：溶剂质量体积比为1：10～1：20加入溶剂甲醇，向瓶内通入氢气，室温条件下搅拌反应4h，薄层层析检测，反应结束后体系冷却至室温，反应体系用有机溶剂乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥。将干燥好的有机相浓缩，然后用柱层析纯化，石油醚作为流动相，纯石油醚下产物点，浓缩得到式A2化合物，为透明油状产物。
在上述步骤b)中，一种优选方案为：式A2化合物、N-溴代丁二酰亚胺和催化剂氮气氛围下，于80℃进行卤代反应，得到式A3化合物。
步骤b)中，溶剂可选用四氯化碳，催化剂选用偶氮二异丁腈做催化剂，式A2与化N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(0.75-1.15)：(0.05-0.2)。
一种步骤b)的具体操作如下：按照式A2与N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：1.15：0.05称取此三种试剂置于密封瓶中，通入氮气保护，按照式A2化合物：溶剂质量体积比为1：10～1：20加入溶剂四氯化碳，80℃回流搅拌反应2h。薄层层析检测，反应结束后体系冷却至室温，反应体系用有机溶剂乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥。将干燥好的有机相浓缩，然后用柱层析纯化，石油醚和乙酸乙酯作为流动相，石油醚：乙酸乙酯＝200：1时下产物点，浓缩得到式A3化合物，为浅黄色油状产物。
在上述步骤c)中，一种优选方案为：式A3化合物、磺酰胺和碱，碱可选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、碳酸钡，所选用溶剂为DMF、乙腈、NMP和丙酮中的一种或几种，于30～70℃进行磺酰化反应，得到式A3化合物。
在一种优选方案中，步骤c)中碱选用碳酸钾，并加入碘化钾催化反应，所选用溶剂为DMF、乙腈、NMP和丙酮中的一种或几种，反应温度为30～70℃。
在一种优选方案中，步骤c)中的碱选用碳酸钾，并加入碘化钾催化反应，所选用溶剂为乙腈，反应温度为50℃。
一种步骤c)的具体操作如下：按照式A3化合物：磺酰胺：碱摩尔比为1：1.2：5称取化合物置于圆底烧瓶中，按照式A3化合物：溶剂质量体积比为1：10加入溶剂，升温至50℃搅拌反应过夜。薄层层析检测，反应结束后体系冷却至室温，反应体系用有机溶剂乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥。将干燥好的有机相浓缩，然后用柱层析纯化，石油醚和乙酸乙酯作为流动相，石油醚：乙酸乙酯＝80：1时下产物点，浓缩得到式A4化合物，为浅黄色油状产物。
在上述步骤d)中，一种优选方案为：将式A4化合物溶于溶剂DMF中，搅拌下加入强碱，加热搅拌进行成环反应。
在一种优选方案中，步骤d)中环化反应所用碱为叔丁醇钾，反应温度为30～50℃。
一种步骤d)的具体操作如下：称取式A4化合物溶于与其质量体积比为1：10的溶剂DMF中，按照式A4化合物：叔丁醇钾摩尔比为1：2称取叔丁醇钾，搅拌下加入体系，加热至40℃进行反应，搅拌反应3h。薄层层析检测，反应结束后体系冷却至室温，加稀盐酸调整体系至酸性，用有机溶剂乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥。将干燥好的有机相浓缩，然后用柱层析纯化，石油醚和乙酸乙酯作为流动相，石油醚：乙酸乙酯＝50：1时下产物点，浓缩得到式A5化合物，为黄色固体产物。
在上述步骤e)中，一种优选方案为：式A5化合物和甘氨酸在甲醇钠的作用下进行高温反应。
步骤e)中，投料时甲醇钠选用的是甲醇钠的甲醇溶液，反应溶剂选用甲醇,温度可选用100～120℃高温。
一种步骤e)的具体操作具体如下：按照式A5化合物与甘氨酸摩尔比1：3称取反应物置于封管中，按照式A5化合物与甲醇钠摩尔比1：2加入甲醇钠的甲醇溶液，按式A5化合物：溶剂质量体积比为1：10的量补加溶剂甲醇，密封，置于110℃搅拌反应过夜。薄层层析检测，反应结束后体系冷却至室温，向体系内加入水溶清，然后用乙酸乙酯萃取，收集水相，加稀盐酸调整所收集水相至酸性，有固体析出。将此体系进行抽滤，滤饼用甲醇和丙酮洗去杂质，收集滤饼，即为式A6化合物，此产物表现为淡褐色固体。
附图说明
图1为实施例5所制备的N-[(4-羟基--1-甲基-3-异喹啉基)羰基]-甘氨酸核磁谱图。
具体实施方式
实施组1-1式A2化合物的制备与表征
称取式A1化合物3.5g，10％的Pd/C 583mg置于圆底烧瓶中，密封，瓶内抽真空，加入溶剂甲醇35mL，向瓶内通入氢气，室温条件下搅拌反应4h，薄层层析检测，反应结束后体系冷却至室温，反应体系用有机溶剂乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥。将干燥好的有机相浓缩，然后用柱层析纯化，石油醚作为流动相，纯石油醚下产物点，浓缩得到式A2，产率为96％，此产物表现为透明油状物。
式A2化合物核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.83(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),7.14(ddt,J＝7.6,2.8,1.0Hz,1H),3.89(s,2H),2.82(qd,J＝7.2,1.0Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
实施组1-2式A3化合物的制备与表征
称取式A2化合物2.1g、N-溴代丁二酰亚胺1.68mg、偶氮二异丁腈40mg置于密封瓶中，通入氮气保护，加入溶剂干燥的四氯化碳30mL，80℃回流搅拌反应2h。薄层层析检测，反应结束后体系冷却至室温，反应体系用有机溶剂乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥。将干燥好的有机相浓缩，然后用柱层析纯化，石油醚和乙酸乙酯作为流动相，石油醚：乙酸乙酯＝200：1时下产物点，浓缩得到式A3，产率为94％，此产物表现为浅黄色油状物。
式A3化合物核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.86(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.50–7.41(m,2H),7.40(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),5.26(qd,J＝6.8,0.9Hz,1H),3.89(s,2H),1.95(d,J＝6.8Hz,3H).
实施组1-3式A4化合物的制备与表征
称取式A3化合物1g、磺酰胺870mg、碳酸钾2g、碘化钾740mg置于圆底烧瓶中，加入溶剂乙腈20mL，升温至50℃搅拌反应过夜。薄层层析检测，反应结束后体系冷却至室温，反应体系用有机溶剂乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥。将干燥好的有机相浓缩，然后用柱层析纯化，石油醚和乙酸乙酯作为流动相，石油醚：乙酸乙酯＝80：1时下产物点，浓缩得到式A4化合物，产率89％，此产物表现为浅黄色固体。
式A4化合物核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.83(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.69–7.62(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.54–7.43(m,2H),7.37–7.31(m,2H),4.96(qd,J＝6.1,0.9Hz,1H),4.41(d,J＝12.3Hz,1H),4.03(d,J＝12.3Hz,1H),3.90(s,2H),3.73(s,2H),2.43(d,J＝0.9Hz,3H),1.47(d,J＝6.2Hz,3H).
实施组1-4式A5化合物的制备与表征
称取式A4化合物1g溶于20mL溶剂DMF中，按照叔丁醇钾450mg，搅拌下加入体系，加热至40℃进行反应，搅拌反应3h。薄层层析检测，反应结束后体系冷却至室温，加稀盐酸调整体系至酸性，用有机溶剂乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相，有机相用无水Na2SO4干燥。将干燥好的有机相浓缩，然后用柱层析纯化，石油醚和乙酸乙酯作为流动相，石油醚：乙酸乙酯＝50：1时下产物点，浓缩得到式A5化合物，产率92％，此产物表现为黄色固体。
式A5化合物核磁数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.10(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.50(td,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.42(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),3.91(s,2H),2.94(s,2H).
实施组1-5式A6化合物的制备与表征
称取式A5化合物500mg、甘氨酸380mg、甲醇钠11mg置于封管中，加入甲醇溶液12mL，密封，置于110℃搅拌反应过夜。薄层层析检测，反应结束后体系冷却至室温，向体系内加入水溶清，然后用乙酸乙酯萃取，收集水相，加稀盐酸调整所收集水相至酸。
Claims (10)
1.一种化合物N-[(4-羟基--1-甲基-3-异喹啉基)羰基]-甘氨酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以2-乙烯基苯甲酸甲酯为原料，经还原反应、卤代反应、偶连反应、环化反应、酰化反应得产品，具体反应路线为：
2.如权利要求1所述的N-[(4-羟基--1-甲基-3-异喹啉基)羰基]-甘氨酸的制备方法，其特征在于，所述还原反应采用的还原剂为钯碳/氢气、硼氢化钠或四氢铝锂中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的N-[(4-羟基--1-甲基-3-异喹啉基)羰基]-甘氨酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a)：式A1化合物用钯碳/氢气还原碳碳双键，得到式A2化合物；
b)：式A2化合物与N-溴代丁二酰亚胺发生卤代反应，得到溴代产物式A3化合物；
c)：式A3化合物与磺酰胺反应，得到式A4化合物；
d)：式A4化合物以叔丁醇钾做碱进行环化反应，得到式A5化合物；
e)：式A5化合物与甘氨酸发生酰化反应，得到终产物式A6化合物。
其反应过程为：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于在步骤a)反应过程中，式A1化合物与所选用10％的Pd/C的摩尔比为1：0.1～1：0.5，优选1：0.35。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于在步骤b)反应过程中，加入偶氮二异丁腈做催化剂，式A2化合物与N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(0.75-1.15)：(0.05-0.2)。
6.根据权利要求3或5所述的方法，其特征在于在步骤c)反应过程中，其反应溶剂选用DMF、乙腈、NMP和丙酮中的一种或几种，优选乙腈。
7.根据权利要求3或6所述的方法，其特征在于在步骤c)反应过程中，反应温度为30～70℃，优选50℃。
8.根据权利要求3或7所述的方法，其特征在于步骤d)反应过程中，反应温度为30～50℃，优选40℃。
9.根据权利要求3或8所述的方法，其特征在于步骤e)反应过程中，以甲醇钠的甲醇溶液作为碱条件，高温密封反应，反应温度为80～120℃。
10.根据权利要求3或8所述的方法，其特征在于步骤e)反应过程中，以甲醇钠的甲醇溶液作为碱条件，高温密封反应，反应温度为110℃。
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