CN114630664A - 神经炎症或炎性脑部病症的治疗和预防 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(I)化合物：
Description
本发明涉及一种式(I)化合物：
其用于在神经炎症或炎性脑部病症的治疗或预防中使用。
炎症性脑部病症包括多发性硬化症、自身免疫源性无菌性脑膜脑炎(asepticmeningoencephalitis of autoimmune origin)和偏头痛。
本发明部分地基于以下发现：式(I)化合物在穿过血脑屏障和抑制小胶质细胞中的NLRP3炎症反应方面特别有效，从而提供了对神经炎症和炎性脑部病症的有效治疗。最特别地，神经炎症可通过口服施用式(I)化合物得到有效抑制。
在本发明的第一方面，提供了式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其用于在神经炎症或炎性脑部病症的治疗或预防中使用。
在一个实施方案中，所述化合物或盐用于在炎性脑部病症的治疗或预防中使用。在一个实施方案中，所述炎性脑部病症是多发性硬化症。在另一个实施方案中，所述炎性脑部病症是自身免疫源性无菌性脑膜脑炎。在另一个实施方案中，所述炎性脑部病症是偏头痛，如慢性偏头痛。
在一个实施方案中，其中所述化合物或盐用于在炎性脑部病症的治疗或预防中使用，所述治疗或预防包括神经炎症的治疗或预防。典型地，神经炎症的治疗或预防是通过NLRP3抑制来实现的。如本文所用，术语“NLRP3抑制”是指NLRP3活性水平的完全或部分降低，包括例如活性NLRP3的抑制和/或NLRP3活化的抑制。
在一个实施方案中，所述化合物或盐用于在神经炎症的治疗或预防中使用。典型地，神经炎症的治疗或预防是通过NLRP3抑制来实现的。
在一个实施方案中，所述治疗或预防包括口服施用所述化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述治疗或预防包括每日一次口服施用所述化合物或其盐。
在一个实施方案中，所述化合物或盐是钠盐，如单钠盐。在一个实施方案中，所述化合物或盐是一水合物。在一个实施方案中，所述化合物或盐是结晶的。在一个实施方案中，所述化合物或盐是结晶一水合单钠盐。在一个实施方案中，结晶一水合单钠盐具有这样的XRPD谱，所述XRPD谱包含在以下位置的峰：4.3°2θ、8.7°2θ和20.6°2θ，均为±0.2°2θ。在一个实施方案中，结晶一水合单钠盐具有这样的XRPD谱，其中10个最强峰包括5个或更多个具有选自以下的2θ值的峰：4.3°2θ、6.2°2θ、6.7°2θ、7.3°2θ、8.7°2θ、9.0°2θ、12.1°2θ、15.8°2θ、16.5°2θ、18.0°2θ、18.1°2θ、20.6°2θ、21.6°2θ和24.5°2θ，均为±0.2°2θ。XRPD谱可以如WO 2019/206871中所述的那样获得，该文献通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，结晶一水合单钠盐如WO 2019/206871中所述，该文献通过引用整体并入本文。在一个实施方案中，结晶一水合单钠盐具有WO 2019/206871中描述的多晶型形式，该文献通过引用整体并入本文。在一个实施方案中，结晶一水合单钠盐是根据WO2019/206871中描述的方法制备的，该文献通过引用整体并入本文。
典型地，根据本发明第一方面的任何实施方案，所述治疗或预防包括向患者施用所述化合物或其盐。患者可为任何人或其他动物。典型地，患者为哺乳动物，更典型地为人或家养哺乳动物，如牛、猪、羔羊、绵羊、山羊、马、猫、狗、兔、小鼠等。最典型地，患者为人。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和本发明第一方面的化合物或盐。在一个实施方案中，所述药物组合物适合于口服施用。
在本发明的第三方面，提供了一种用于治疗或预防有需要的患者的神经炎症或炎性脑部病症的方法，其中所述方法包括向有需要的患者施用治疗或预防有效量的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述方法是用于治疗或预防炎性脑部病症的方法。在一个实施方案中，所述炎性脑部病症是多发性硬化症。在另一个实施方案中，所述炎性脑部病症是自身免疫源性无菌性脑膜脑炎。在另一个实施方案中，所述炎性脑部病症是偏头痛，如慢性偏头痛。
在一个实施方案中，其中所述方法是用于治疗或预防炎性脑部病症的方法，所述治疗或预防包括神经炎症的治疗或预防。典型地，神经炎症的治疗或预防是通过NLRP3抑制来实现的。
在一个实施方案中，所述方法是用于治疗或预防神经炎症的方法。典型地，神经炎症的治疗或预防是通过NLRP3抑制来实现的。
在一个实施方案中，所述治疗或预防包括口服施用所述化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述治疗或预防包括每日一次口服施用所述化合物或其盐。
在一个实施方案中，所述化合物或盐是钠盐，如单钠盐。在一个实施方案中，所述化合物或盐是一水合物。在一个实施方案中，所述化合物或盐是结晶的。在一个实施方案中，所述化合物或盐是结晶一水合单钠盐。在一个实施方案中，结晶一水合单钠盐具有这样的XRPD谱，所述XRPD谱包含在以下位置的峰：4.3°2θ、8.7°2θ和20.6°2θ，均为±0.2°2θ。在一个实施方案中，所述结晶一水合单钠盐具有这样的XRPD谱，其中10个最强峰包括5个或更多个具有选自以下的2θ值的峰：4.3°2θ、6.2°2θ、6.7°2θ、7.3°2θ、8.7°2θ、9.0°2θ、12.1°2θ、15.8°2θ、16.5°2θ、18.0°2θ、18.1°2θ、20.6°2θ、21.6°2θ和24.5°2θ，均为±0.2°2θ。XRPD谱可以如WO 2019/206871中所述的那样获得，该文献通过引用整体并入本文。
在一个实施方案中，结晶一水合单钠盐如WO 2019/206871中所述，该文献通过引用整体并入本文。在一个实施方案中，结晶一水合单钠盐具有WO 2019/206871中描述的多晶型形式，该文献通过引用整体并入本文。在一个实施方案中，结晶一水合单钠盐是根据WO2019/206871中描述的方法制备的，该文献通过引用整体并入本文。
根据本发明第三方面的任何实施方案，患者可为任何人或其他动物。典型地，患者为哺乳动物，更典型地为人或家养哺乳动物，如牛、猪、羔羊、绵羊、山羊、马、猫、狗、兔、小鼠等。最典型地，患者为人。
实验
附图
图1：研究A-口服施用1或20mg/kg化合物后，健康自由活动的成年雄性小鼠的左侧纹状体的MetaQuant透析液中式(I)化合物的水平(平均值+SEM,每组n＝4)。
图2：研究A -口服施用1或20mg/kg化合物后，健康自由活动的成年雄性小鼠的右侧纹状体的MetaQuant透析液中式(I)化合物的水平(平均值+SEM,每组n＝4)。
图3：研究B-式(I)化合物(CPD)在抑制原代小胶质细胞中的NLRP3炎性体方面显示出比MCC950更高的效力。A)NLRP3抑制剂MCC950对致敏的小胶质细胞中ATP诱导的NLRP3炎性体活化的剂量依赖性抑制。对于原代小鼠小胶质细胞，MCC950的对ATP(5mM)抑制的IC50被确定为7.5nM。B)式(I)化合物(CPD)对致敏的小胶质细胞中ATP诱导的NLRP3炎性体活化的剂量依赖性抑制。对于原代小鼠小胶质细胞，式(I)化合物的对ATP(5mM)的抑制的IC50被确定为4.74nM。
图4：研究C-式(I)化合物(CPD)对致敏的人小胶质细胞中ATP诱导的NLRP3炎性体活化的剂量依赖性抑制。对于从一名健康供体分离的原代人小胶质细胞，式(I)化合物用ATP(5mM)抑制的IC50被测定为142nM。数据代表n＝1个健康供体和n＝4个技术重复。误差线SEM。
研究A–健康小鼠的血脑屏障渗透
目标
本研究旨在确定口服施用后自由活动的成年雄性小鼠左右纹状体中的式(I)化合物的游离浓度。
动物
实验使用成年雄性C57Bl/6小鼠(22-28g；Envigo,the Netherlands)。到达后，将动物以5只一组的形式饲养在光照周期为12小时(07.00-19.00)的温度(22±2℃)和湿度(55±15％)受控的环境下顶部有金属丝网的聚丙烯笼子(40×50×20cm)中。手术后，动物被单独饲养(笼子30×30×40cm)。标准饲料(SDS Diets，RM1 PL)和家用质量自来水可随意使用。
手术
使用异氟醚(2％和500mL/分钟O2)麻醉小鼠。手术前，施用Finadyne(1mg/kg，s.c.)用于手术期间和手术后恢复期的镇痛。布比卡因和肾上腺素的混合物被用于切口部位的局部镇痛。
微透析探针植入
将动物置于立体定位架(Kopf instruments，美国)中。将带有3mm暴露的聚丙烯腈膜(MQ-PAN 3/3)的MetaQuant微透析探针从双侧植入到左侧纹状体和右侧纹状体中(探针尖端的坐标：AP＝+0.8mm(到前囟)，ML＝+/-1.7mm(到中线)，DV＝-4.0mm(到硬脑膜)，其中角度为0°，切牙杆设置为0.0mm。所有坐标均基于Paxinos和Franklin(2008)的“The mousebrain in stereotaxic coordinates”。探针用不锈钢螺钉和牙粘固粉附着到颅骨上。
剂量配制物(Dose formulation)
将式(I)化合物的单钠盐以0.2和4mg/mL的浓度(就非盐形式而言)配制在无菌自来水中，分别以5mL/kg；1mg/kg和20mg/kg口服给药。剂量配制物示于表1中。每只动物的施用体积示于表2中。
表1剂量配制物
| 配制物 | 单钠盐用量 | 溶剂 |
| A | 1.31mg | 6.19mL无菌自来水 |
| B | 1.81mg | 0.428mL无菌自来水 |
| C | 2.39mg | 0.565mL无菌自来水 |
表2化合物施用
1mg/kg
| 小鼠ID | 重量(g) | 配制物 | 施用体积(mL) |
| 2015341-364-3530 | 22 | A | 0.11 |
| 2015341-362-3532 | 28 | A | 0.14 |
| 2015341-363-3531 | 22 | A | 0.11 |
| 2015341-366-3528 | 28 | A | 0.14 |
20mg/kg
| 小鼠ID | 重量(g) | 配制物 | 施用体积(mL) |
| 2015341-365-3529 | 25 | B | 0.13 |
| 2015341-367-3495 | 25 | B | 0.13 |
| 2015341-379-3488 | 27 | C | 0.14 |
| 2015341-378-3489 | 25 | C | 0.12 |
实验设计
将MetaQuant微透析探针与柔性PEEK管(Western Analytical Products Inc.美国；PK005-020)一起连接到微量灌注泵(Harvard)，并给该探针灌注0.12μL/分钟流速的含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2和1.2mM MgCl2的人工CSF(灌注液)的缓流以及0.8μL/分钟流速的具有UP+0.02M FA +0.04％抗坏血酸的载气流。在至少两个小时的预稳定后，以60分钟的间隔收集微透析样品。在收集两个基线样品后，在t＝0分钟时口服施用式(I)化合物(1或20mg/kg，在无菌自来水中)。具体的微透析取样时间表示于表3中。使用自动级分收集器(UV 8301501，TSE，Univentor，Malta)将样品收集到小瓶(Microbiotech/se AB，Sweden；4001029)中。实验结束时，处死动物。
表3微透析取样时间表
生物分析
来自MetaQuant探针的微透析液样品含有标称体积为55.2μL的透析液。通过LC-MS/MS对MetaQuant微透析液样品中式(I)化合物的水平进行定量。
将透析液样品与乙腈混合，并通过自动进样器(SIL-20AD，Shimadzu，Japan)将该混合物的等分试样注入到LC系统中。在具有与微透析液样品的成分相同的成分的分析透析液中制备校准品和运行中的QC样品。
使用在洗脱液A(超纯水+0.1％甲酸)中的洗脱液B(乙腈+0.1％甲酸)以0.3mL/分钟的流速在梯度洗脱运行中在温度保持在40℃的反相柱(100×3.0mm，粒度2.5μm，Phenomenex)上执行化合物的色谱分离。
使用由API 4000MS/MS检测器和Turbo Ion Spray接口(均来自美国AppliedBiosystems)组成的API 4000MS/MS系统执行MS分析。采集在正离子模式下进行，离子喷雾电压设置为5.5kV。探头温度设置为550℃。该仪器在多反应监测(MRM)模式下运行。
分析物的MRM母子离子对(transition)示于表4中。使用加权(1/x)回归拟合合适的运行校准曲线，并使用这些校准曲线确定样品浓度。在每个样品系列之后通过质量控制样品验证准确性。使用AnalystTM数据系统(Applied Biosystems)计算浓度。
表4 MRM表
| 分析物 | Q1 | Q3 |
| 式(I)化合物 | 387 | 190 |
数据评估
式(I)化合物的药代动力学数据以在微透析液中的浓度(平均值+SEM)表示，并在实验期间针对稀释度进行了校正。未针对回收率对微透析液中式(I)化合物的药代动力学数据进行校正。结果绘制在Prism 5for Windows(GraphPad Software)中。
结果
图1示出了在口服施用1或20mg/kg化合物后，自由活动的成年雄性C57Bl/6小鼠的左侧纹状体的MetaQuant透析液中式(I)化合物的绝对水平。图2示出了在口服施用1或20mg/kg化合物后，自由活动的成年雄性C57Bl/6小鼠的右侧纹状体的MetaQuant透析液中式(I)化合物的绝对水平。在化合物施用后5小时，以1mg/kg被给药的动物的左侧纹状体透析液样品和右侧纹状体透析液样品中均显示出12-13nM的平均峰值水平。在化合物施用后6小时，以20mg/kg被给药的动物的左侧纹状体透析液样品和右侧纹状体透析液样品中均显示出201-243nM的平均峰值水平。
显然，结果证明了式(I)化合物在口服施用后穿过血脑屏障的能力。式(I)化合物先前已被证明是NLRP3炎性体活化的高效抑制剂(参见WO 2016/131098，其通过引用整体并入本文)。此外，NLRP3炎性体的抑制与诸如多发性硬化症和自身免疫源性无菌性脑膜脑炎等病症的治疗有关(参见，例如，Masters,Clin Immunol,2013,147(3):223-228；Braddock等人,Nat Rev Drug Disc,2004,3:1-10；Inoue等人,Immunology,2013,139:11-18；和Coll等人,Nat Med,2015,21(3):248-255，所有这些文献均通过引用整体并入本文)。NLRP3炎性体的抑制也被证明在慢性偏头痛小鼠模型中有效(参见He等人,J Neuroinflammation,2019,16:78,其通过引用整体并入本文)。因此，据信式(I)化合物将有效治疗或预防神经炎症或炎性脑部病症，如多发性硬化症、自身免疫源性无菌性脑膜脑炎和偏头痛。
研究B–与MCC950在抑制原代小胶质细胞中的NLRP3炎症体方面的比较
目标
MCC950是先前报道的NLRP3抑制剂(参见Coll等人,Nature Medicine,2015,第21(3)卷,第248-255页，其通过引用整体并入本文)，具有下式：
研究B的目的是确定式(I)化合物和MCC950在用标准NLRP3活化剂ATP活化的LPS致敏的小胶质细胞中的IC50。
原代小胶质细胞培养物
从C57BL/6的出生后第1天的(P1)小鼠幼崽制备原代小胶质细胞培养物，并如前所述的那样(参见Gordon等人，J.Neurosci.Methods,2011,第194(2)卷,第287-296页,其通过引用整体并入本文)通过无柱磁分离系统进行纯化。将原代小胶质细胞维持在DMEM/F12完全培养基(DMEM-F12，GIBCO，其补充有10％热灭活的FBS、50U/mL青霉素、50μg/mL链霉素、2mM L-谷氨酰胺、100μM非必需氨基酸和2mM丙酮酸钠)中。然后将细胞维持在37℃的5％CO2培养箱中。
用于IC50测定的IL-1βELISA
利用小鼠IL-1β试剂盒(R&D Systems,Catalog#DY008)测量LPS致敏的小胶质细胞(3小时，200ng/ml)的上清液中的IL-1β水平，所述小胶质细胞用递增浓度的MCC950和式(I)化合物进行了预处理，并用5mM ATP活化了1小时。
结果
结果在图3中示出。MCC950获得7.5nM的IC50(图3A)，而式(I)化合物在相同条件下显示出4.7nM的效力(图3B)。因此，与MCC950相比，式(I)化合物在抑制原代小胶质细胞中的NLRP3炎性体方面显示出增加的效力。
研究C–对原代人类小胶质细胞中的NLRP3炎性体的抑制
目标
用于确定式(I)化合物在用标准NLRP3活化剂ATP活化的LPS致敏的人类小胶质细胞中的IC50。
人脑样本
人脑材料是通过荷兰脑库(NBB；Amsterdam,the Netherlands)的快速尸检系统获得的，该系统提供来自临床记录充分的神经病理学确诊病例和非神经学对照的尸检材料。对NBB已获得书面知情同意的捐赠者进行尸检。本实验使用一(1)个健康脑组织样本。
小胶质细胞分离法
如Bsibsi等人(Journal of Neuropathology&Experimental Neurology,2002,第61(11)卷,第1013-1021页)先前所述的那样分离和培养人类成人小胶质细胞。简而言之，在荷兰脑库(Amsterdam,The Netherlands)中，将组织样本从皮层下白质中分离出来，并在4℃下储存在装有培养基的管中。然后将样品在装有培养基的管中运送到Charles RiverLaboratories的实验室(Leiden,The Netherlands)。去除可见血管，并用PBS洗涤脑组织。在0.25％胰蛋白酶中消化20分钟后，将细胞悬液轻轻研磨，并用含有10％FCS和抗生素补充剂的DMEM/HAM-F12培养基洗涤。通过100-μm过滤器后，通过Percoll梯度离心去除髓磷脂。通过在冰上与含155mM NH4Cl、1mM KHCO3和0.2％BSA的PBS一起孵育15分钟来裂解红细胞。接下来，将细胞悬液以40000-100000个细胞/孔的密度接种到未包被的96孔板中。为了促进小胶质细胞的增殖和存活，在接种时和之后每3天将重组人GM-CSF添加到培养基中，最终浓度为20ng/ml。3-5天后，用培养基洗涤培养物以去除碎片；这被界定为测定的第0天。通过小胶质细胞身份标记(Iba1)和活化标记(CD45)的免疫染色来验证培养的小胶质细胞的纯度。此外，还检查了培养物中潜在的污染细胞群，包括星形胶质细胞(GFAP表达)和神经元(NeuN表达)。在实验开始的同一天用4％甲醛固定QC板。
用于IC50测定的IL-1βELISA
在第0天，通过用培养基洗涤去除髓磷脂和细胞碎片。在第2天和第3天(T＝0小时)，用80μl 100ng/ml LPS(在无血清培养基中制备)替换培养基，以对小胶质细胞进行致敏。在T＝+1.5小时时，加入1000nM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.3nM、0.064nM的式(I)化合物(在PBS中)。30分钟后，向培养物中添加5mM ATP(终浓度，在无血清培养基中)。在触发后的不同时间点，将上清液收集在单独的96孔板中，并储存在-20℃下(在添加ATP后2小时收集分析的样品)。根据与试剂盒(MSD#K151TUK-2)一起提供的制造商说明，使用Meso ScaleDiscovery
细胞因子免疫测定法(U-PLEX Human Kit)来定量每种条件下细胞上清液中IL-1β的浓度。简而言之，在室温下，在摇床平台上，用在稀释剂100中稀释的捕获抗体包被MSD板2小时。用0.05％PBS-Tween洗涤板，并加入25μL/孔的稀释剂43和25μL/孔的未稀释样品和标准曲线浓度的技术重复物，并在4℃下振荡(500rpm)孵育过夜。用0.05％PBS-Tween洗涤板，将在稀释剂3中稀释的MSD Sulfo-Tag缀合的检测抗体加入每个孔中，并在室温下振荡孵育1小时。然后用0.05％PBS-Tween洗涤板，并将150μl以1:2在水中稀释的MSDRead Buffer-T 4x(含表面活性剂)添加到每个孔中。使用MSD扇形成像仪6000型读取板，并使用MSD discovery 
版本4计算浓度。在MSD SECTOR S 600读取器和DISCOVERY WORKBENCH上分析样品，并分析从MSD板产生的复杂数据集。
结果
使用MSD试剂盒中包含的重组IL-1β的标准曲线反算上清液中的IL-1β浓度。如图4所示，式(I)化合物的IC50为142nM，因此证明该化合物可有效抑制人类小胶质细胞中IL-1β的产生。
小胶质细胞位于大脑和脊髓中，并在中枢神经系统中充当主动免疫防御的主要形式。小胶质细胞中的炎症反应与诸如以下的病症有关：多发性硬化症、自身免疫源性无菌性脑膜脑炎和偏头痛(参见，例如，Luo等人,Neuropsychiatric Disease and Treatment,2017,第13卷,第1661-1667页；Wang等人,Front.Pharmacol.,2019,第10卷,第286条；和He等人,J Neuroinflammation,2019,16:78,所述文献通引用整体并入本文)。本文呈现的结果证明，(i)式(I)化合物是小胶质细胞中NLRP3的高效抑制剂，和(ii)其能够在口服施用后通过穿过血脑屏障到达此类小胶质细胞。因此，据信式(I)化合物将有效治疗或预防神经炎症或炎性脑部病症，如多发性硬化症和自身免疫源性无菌性脑膜脑炎。
Claims (32)
1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其用于在神经炎症或炎性脑部病症的治疗或预防中使用。
2.如权利要求1所述使用的化合物或盐，其用于在炎性脑部病症的治疗或预防中使用。
3.如权利要求2所述使用的化合物或盐，其中所述炎性脑部病症为多发性硬化症。
4.如权利要求2所述使用的化合物或盐，其中所述炎性脑部病症为自身免疫源性无菌性脑膜脑炎。
5.如权利要求2所述使用的化合物或盐，其中所述炎性脑部病症为偏头痛。
6.如权利要求2至5中任一项所述使用的化合物或盐，其中所述炎性脑部病症的治疗或预防包括神经炎症的治疗或预防。
7.如权利要求1所述使用的化合物或盐，其用于在神经炎症的治疗或预防中使用。
8.如前述权利要求中任一项所述使用的化合物或盐，其中所述治疗或预防包括所述化合物或其盐的口服施用。
9.如前述权利要求中任一项所述使用的化合物或盐，其中所述化合物或盐是钠盐。
10.如前述权利要求中任一项所述使用的化合物或盐，其中所述化合物或盐是单钠盐。
11.如前述权利要求中任一项所述使用的化合物或盐，其中所述化合物或盐是一水合物。
12.如前述权利要求中任一项所述使用的化合物或盐，其中所述化合物或盐是结晶的。
13.如前述权利要求中任一项所述使用的化合物或盐，其中所述化合物或盐是结晶一水合单钠盐。
14.如权利要求13所述使用的化合物或盐，其具有这样的XRPD谱，所述XRPD谱包含在以下位置的峰：4.3°2θ、8.7°2θ和20.6°2θ，均为±0.2°2θ。
15.如权利要求13或14所述使用的化合物或盐，其具有这样的XRPD谱，其中10个最强峰包括5个或更多个具有选自以下的2θ值的峰：4.3°2θ、6.2°2θ、6.7°2θ、7.3°2θ、8.7°2θ、9.0°2θ、12.1°2θ、15.8°2θ、16.5°2θ、18.0°2θ、18.1°2θ、20.6°2θ、21.6°2θ和24.5°2θ，均为±0.2°2θ。
16.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如前述权利要求中任一项所述使用的化合物或盐。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合于口服施用。
18.一种用于治疗或预防有需要的患者的神经炎症或炎性脑部病症的方法，其中所述方法包括向所述有需要的患者施用治疗或预防有效量的式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求18所述的方法，其用于治疗或预防炎性脑部病症。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述炎性脑部病症为多发性硬化症。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述炎性脑部病症为自身免疫源性无菌性脑膜脑炎。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述炎性脑部病症为偏头痛。
23.如权利要求19至22中任一项所述的方法，其中所述治疗或预防包括神经炎症的治疗或预防。
24.如权利要求18所述的方法，其用于治疗或预防神经炎症。
25.如权利要求18至24中任一项所述的方法，其中所述治疗或预防包括口服施用所述化合物或其盐。
26.如权利要求18至25中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐是钠盐。
27.如权利要求18至26中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐是单钠盐。
28.如权利要求18至27中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐是一水合物。
29.如权利要求18至28中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐是结晶的。
30.如权利要求18至29中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐是结晶一水合单钠盐。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述结晶一水合单钠盐具有这样的XRPD谱，所述XRPD谱包含在以下位置的峰：4.3°2θ、8.7°2θ和20.6°2θ，均为±0.2°2θ。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中所述结晶一水合单钠盐具有这样的XRPD谱，其中10个最强峰包括5个或更多个具有选自以下的2θ值的峰：4.3°2θ、6.2°2θ、6.7°2θ、7.3°2θ、8.7°2θ、9.0°2θ、12.1°2θ、15.8°2θ、16.5°2θ、18.0°2θ、18.1°2θ、20.6°2θ、21.6°2θ和24.5°2θ，均为±0.2°2θ。
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