CN114621122A

CN114621122A - 环磺酮代谢物的制备方法

Info

Publication number: CN114621122A
Application number: CN202011471696.8A
Authority: CN
Inventors: 柳红霞; 尹迪; 赵东江; 黄超群
Original assignee: Cac Nantong Chemical Co ltd
Current assignee: Cac Nantong Chemical Co ltd
Priority date: 2020-12-14
Filing date: 2020-12-14
Publication date: 2022-06-14
Anticipated expiration: 2040-12-14
Also published as: CN114621122B

Abstract

本发明提供一种环磺酮代谢物的制备方法，所述制备方法包括：环磺酮、氧化剂和助剂进行反应，得到环磺酮代谢物M1和环磺酮代谢物M6；所述助剂为酸性化合物或碱性化合物；该方法以环磺酮原药为起始原料，在氧化剂和助剂存在下通过一步反应即可得到高收率和高纯度的环磺酮代谢物M1和环磺酮代谢物M6，环磺酮代谢物M6与甲基化试剂经过一步反应即可得到环磺酮代谢物M7，原料易得，步骤简单，操作便捷，实验过程可控，无需苛刻的反应环境，条件温和，工艺易于实现，实现了三种环磺酮代谢物的大量制备，充分满足了农药登记中对于环磺酮代谢物的样品量需求。

Description

环磺酮代谢物的制备方法

技术领域

本发明属于有机化合物制备技术领域，涉及环磺酮代谢物的制备方法，尤其涉及环磺酮代谢物M1、M6和M7的制备方法。

背景技术

农药是重要的农业投入品，农药的使用直接关系到农产品的质量安全和生态环境，新的《农药管理条例》对农药管理工作提出了更高的要求，原药登记的难度提升，主要体现在试验项目的增多。对于原药代谢物的要求体现在环境部分和残留部分，环境部分新增了土壤好氧代谢、土壤厌氧代谢、水-沉积物系统好氧代谢等试验，残留部分新增了植物中代谢、动物中代谢、环境中代谢、加工农产品中农药代谢物残留等试验。完成代谢物相应的毒理试验至少需要准备2公斤以上的样品，这样大量的样品从植物体中分离得到的难度极大，目前未见到通过分离得到足够满足毒理试验需要量的报道，通过化学手段进行合成的方法也很少，而且合成工艺复杂、合成效率低。同时，农药残留问题一直都是世界各国重点关注的民生问题，世界各国对各种农药残留均有限量标准，农药残留超标会影响到农产品的出口贸易，制备高质量的代谢物标准品对残留量进行检测成为必然。因此，农药代谢物合成研究是农药登记、农残质检和科研领域的急需，社会应用价值极大。

环磺酮(Tembotrione)化学名为2-(2-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)环己烷-1,3二酮，CAS号为335104-84-2，是由拜耳公司于2007年研制的三酮类HPPD抑制剂类除草剂，主要用于玉米田和稻田中禾本科和阔叶科杂草防除，对多种杂草具有杀灭作用，对交叉谱杂草(如狗尾草属、野黎属)以及耐草甘膦类、耐乙酰乳酸合成酶抑制剂类、耐麦草畏类的杂草也具有较高的防除效果。环磺酮近年来的市场表现十分优异，与之相关的农药产品备受关注，农药的登记是目前很多企业的重要工作之一，因此，需要制备大量的环磺酮代谢物以供毒理试验。

欧盟食品安全局对环磺酮代谢物有相关报道，文献Conclusion on the peerreview of the pesticide risk assessment of the active substance tembotrione(EFSA Journal 2013，11，3，3131)中公开了环磺酮各代谢物的产生途径以及分子结构，沈阳化工研究院也对环磺酮在植物体中代谢途径进行了大量研究，证实了环磺酮多种代谢物的存在，M1、M6和M7是这些已经报道代谢物中的几种。

环磺酮代谢物M1的化学名称为2-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)-4-甲基磺酰基苯酚，M7为2-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)-4-甲基磺酰基苯甲醚，目前还未见关于代谢物M1和M7化学合成方法的相关报道。

M6的化学名称为2-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)-4-甲基磺酰基苯甲酸，CN1323292A公开的苯甲酰基环己烷二酮及其制法中，M6是合成苯甲酰基环己烷二酮的中间体之一，该制法的工艺路线长，产品收率并不理想。CN104292137A公开了M6的制备方法，该方法以2-氯-6-甲苯为起始原料，经过甲磺酰基化反应、乙酰化反应、氧化反应、酯化反应、溴化反应和偶联反应，最终得到M6；该方法的合成路线复杂，制备效率较低。

因此，开发一种步骤简单、制备效率高的环磺酮代谢物的合成工艺，是本领域亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种环磺酮代谢物的制备方法，具体涉及环磺酮代谢物M1、M6和M7的制备方法，所述制备方法以环磺酮原药为起始原料，经过一步反应即可得到环磺酮代谢物M1和M6，M6再经过一步反应即可得到环磺酮代谢物M7，合成路线简单，条件温和，能够得到高纯度和高收率的环磺酮代谢物，充分满足了农药登记中对于环磺酮代谢物的样品量需求。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种环磺酮代谢物的制备方法，所述制备方法包括：环磺酮、氧化剂和助剂进行反应，得到环磺酮代谢物M1和环磺酮代谢物M6；所述助剂为酸性化合物或碱性化合物；反应式如下：

本发明提供的制备方法以环磺酮原药为起始原料，在氧化剂和助剂存在下经过一步反应即可得到高收率和高纯度的环磺酮代谢物M1和环磺酮代谢物M6，原料易得，步骤简单，无需苛刻的反应环境，条件温和，工艺易于实现，实现了环磺酮代谢物的大量制备，能够充分满足农药登记中对于代谢物的大批样品量的需求。

所述制备方法中，助剂可以为酸性化合物或碱性化合物。当助剂为酸性化合物时，反应产物为环磺酮代谢物M1和环磺酮代谢物M6的混合物，可通过酸性化合物种类的筛选及工艺参数的调控实现两种反应产物比例的调整，使环磺酮代谢物M1的收率达到20～45％，环磺酮代谢物M6的收率为45～65％。当助剂为碱性化合物时，反应产物以环磺酮代谢物M6居多，收率达到85％以上，产物中环磺酮代谢物M1的比例甚至低至1％以下。

优选地，所述氧化剂为过氧化物类氧化剂。

优选地，所述过氧化物类氧化剂包括过氧化氢、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧化苯甲酸、3-氯代过氧化苯甲酸或过氧硫酸中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述环磺酮与氧化剂的摩尔比为1:(1.5～5)，例如可以为1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.2、1:4.5或1:4.8等，进一步优选为1:(3～3.5)。

优选地，所述助剂为酸性化合物，所述环磺酮与助剂的摩尔比为1:(1.5～4)，例如可以为1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5或1:3.8等，进一步优选为1:(3～3.5)。

优选地，所述酸性化合物包括盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、甲酸或磷酸中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述助剂为碱性化合物，所述环磺酮与助剂的摩尔比为1:(1.5～5)，例如可以为1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.2、1:4.5或1:4.8等。

优选地，所述碱性化合物包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述助剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种或至少两种的组合，所述助剂与环磺酮的摩尔比为(3～5):1，例如3.1:1、3.3:1、3.5:1、3.7:1、3.9:1、4:1、4.1:1、4.3:1、4.5:1、4.7:1或4.9:1等，进一步优选为(3.5～4):1。

优选地，所述助剂为碳酸钠和/或碳酸钾，所述助剂与环磺酮的摩尔比为(1.5～2.5):1，例如1.6:1、1.8:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1或2.4:1等。

优选地，所述反应在溶剂存在下进行。

优选地，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为乙腈。

优选地，以所述环磺酮的用量为1mol计，所述溶剂的用量为600～1500mL，例如700mL、800mL、900mL、1000mL、1100mL、1200mL、1300mL或1400mL，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

优选地，所述反应的温度为30～90℃，例如32℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃、50℃、52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃、70℃、72℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃或88℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为40～50℃。

优选地，所述反应的时间为3～8h，例如3.2h、3.5h、3.8h、4h、4.2h、4.5h、4.8h、5h、5.2h、5.5h、5.8h、6h、6.2h、6.5h、6.8h、7h、7.2h、7.5h或7.8h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为4～6h。

优选地，所述反应完成后还包括产物的分离。

优选地，所述助剂为酸性化合物，所述分离的方法包括：向反应产物中加入还原剂使氧化剂消耗，然后与碱性物质进行成盐反应，生成的盐进行酸化至体系的pH值为4.5～5，得到环磺酮代谢物M1；继续酸化至体系的pH值≤2，得到环磺酮代谢物M6。

作为本发明的优选技术方案，所述分离的方法中，首先加入还原剂(如亚硫酸钠)破坏氧化剂，然后加碱进行成盐反应，再利用环磺酮代谢物M1所成盐和环磺酮代谢物M6所成盐的碱性差别，通过调控体系的pH值实现环磺酮代谢物M1纯品和环磺酮代谢物M6纯品的分离。

所述酸化过程中，分离环磺酮代谢物M1的pH值控制在4.5～5，例如pH值可以为4.55、4.6、4.65、4.7、4.75、4.8、4.85、4.9或4.95等。如果pH值过高，则M1产率偏低；如果pH值过低，则M1品质和纯度下降。

所述酸化过程中，分离环磺酮代谢物M6的pH值≤2，例如pH值可以为1.95、1.9、1.85、1.8、1.75、1.7、1.65、1.6、1.55、1.5、1.4、1.3、1.2或1.1等。如果pH值过高，则酸化不彻底，影响M6的产率。

优选地，所述还原剂包括亚硫酸钠。

优选地，所述氧化剂消耗后还包括脱溶的步骤。

优选地，所述碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述碱性物质与环磺酮的摩尔比为(3～4):1，例如3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1或3.9:1等。

优选地，所述成盐反应在水溶液中进行。

优选地，所述酸化的试剂包括盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、甲酸或磷酸中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述酸化至体系的pH值为3.5～4，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物。

作为本发明的优选技术方案，所述酸化过程中，分离环磺酮代谢物M1/M6混合物的pH值为3.5～4，例如可以为3.55、3.6、3.65、3.7、3.75、3.8、3.85、3.9或3.95等。如果pH值过高，则M1去除不完全影响后续M6的品质；如果pH值过低，则M6损失增加；所得混合物累积后可进一步分离纯化。

优选地，所述助剂为碱性化合物，所述分离的方法包括：向反应产物中加入还原剂使氧化剂消耗，然后进行酸化，至体系的pH值为3.5～4(例如pH值为3.55、3.6、3.65、3.7、3.75、3.8、3.85、3.9或3.95等)，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物；继续酸化至体系的pH值≤2(例如pH值可以为1.95、1.9、1.85、1.8、1.75、1.7、1.65、1.6、1.55、1.5、1.4、1.3、1.2或1.1等)，得到环磺酮代谢物M6。

作为本发明的优选技术方案，如果反应中的助剂为碱性化合物，则分离过程中无需再加入碱性物质进行成盐，且产物以环磺酮代谢物M6为主，其他分离的步骤及工艺参数均如前文所述，不再一一赘述。

通过所述分离的步骤后，得到的环磺酮代谢物M1含量大于98.5％，得到的环磺酮代谢物M6的含量大于98.0％。

优选地，所述制备方法具体包括：环磺酮、过氧化物类氧化剂和助剂在溶剂中30～90℃条件下反应3～8h后，得到的粗产物经过分离，得到环磺酮代谢物M1和环磺酮代谢物M6；所述环磺酮与氧化剂的摩尔比为1:(1.5～5)。

所述助剂为酸性化合物，所述环磺酮与助剂的摩尔比为1:(1.5～4)；所述分离的方法包括：向反应产物中加入还原剂使氧化剂消耗，然后与碱性物质进行成盐反应，生成的盐进行酸化至体系的pH值为4.5～5，得到环磺酮代谢物M1；继续酸化至体系的pH值为3.5～4，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物；再酸化至体系的pH值≤2，得到环磺酮代谢物M6。

所述助剂为碱性化合物，所述环磺酮与助剂的摩尔比为1:(1.5～5)；所述分离的方法包括：向反应产物中加入还原剂使氧化剂消耗，然后进行酸化，至体系的pH值为3.5～4，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物；继续酸化至体系的pH值≤2，得到环磺酮代谢物M6。

第二方面，本发明提供一种环磺酮代谢物M7的制备方法，所述制备方法包括：环磺酮代谢物M1原料与甲基化试剂进行反应，得到所述环磺酮代谢物M7；反应式如下：

其中，M选自H、Na或K；即所述环磺酮代谢物M1原料为环磺酮代谢物M1、M1钠盐或M1钾盐中的任意一种或至少两种的组合。

本发明所述环磺酮代谢物M7的制备方法中，以环磺酮代谢物M1或其盐作为原料，通过一步反应即可得到高纯度和高收率的目标产物，工艺简单，操作便捷，环磺酮代谢物M7的收率可达到78～95％。

优选地，所述甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷或一氯甲烷中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述环磺酮代谢物M1原料与甲基化试剂的摩尔比为1:(1～5)，例如可以为1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8、1:4、1:4.2、1:4.5或1:4.8等。

优选地，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷，所述甲基化试剂与环磺酮代谢物M1原料的摩尔比为(1～2):1，例如1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1或1.9:1等，进一步优选为(1.1～1.3):1。

优选地，所述甲基化试剂为溴甲烷和/或一氯甲烷，所述甲基化试剂与环磺酮代谢物M1原料的摩尔比为(1.5～5):1，例如1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.2:1、4.5:1或4.8:1等，进一步优选为(2～2.5):1。

优选地，所述反应在溶剂存在下进行。

优选地，所述溶剂包括二氯乙烷、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，以所述环磺酮代谢物M1原料的用量为1mol计，所述溶剂的用量为500～1500mL，例如可以为600mL、700mL、800mL、900mL、1000mL、1100mL、1200mL、1300mL或1400mL，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为1000～1200mL。

优选地，所述反应的温度为50～150℃，例如可以为55℃、60℃、62℃、65℃、68℃、70℃、72℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃或145℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为60～80℃。

优选地，所述反应的时间为6～10h，例如可以为6.2h、6.5h、6.8h、7h、7.2h、7.5h、7.8h、8h、8.2h、8.5h、8.8h、9h、9.2h、9.5h或9.8h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为7～8h。

优选地，所述反应完成后还包括产物的后处理。

优选地，所述后处理包括脱溶、重结晶和洗涤。

优选地，所述重结晶的试剂包括甲醇。

优选地，所述重结晶的温度为-5～10℃，例如可以为-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃或9℃等。

优选地，所述环磺酮代谢物M1原料通过如第一方面所述的制备方法制备得到。

优选地，所述制备方法具体包括如下步骤：环磺酮代谢物M1原料与甲基化试剂在溶剂中50～150℃反应6～10h，得到的粗产物经脱溶、重结晶和洗涤，得到所述环磺酮代谢物M7；所述甲基化试剂为硫酸二甲酯，所述甲基化试剂与环磺酮代谢物M1原料的摩尔比为(1～2):1；所述甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷或一氯甲烷中的任意一种或至少两种的组合，所述甲基化试剂与环磺酮代谢物M1原料的摩尔比为(1.5～5):1。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

本发明提供的环磺酮代谢物的制备方法中，以环磺酮原药为起始原料，在氧化剂和助剂存在下经过一步反应即可得到高收率和高纯度的环磺酮代谢物M1和环磺酮代谢物M6，环磺酮代谢物M1的纯度≥98.7％，M6的纯度≥98.2％；环磺酮代谢物M6与甲基化试剂经过一步反应即可得到环磺酮代谢物M7，产物纯度≥98％。所述制备方法的原料易得，步骤简单，操作便捷，实验过程可控，无需苛刻的反应环境，条件温和，工艺易于实现，实现了环磺酮代谢物的大量制备，能够充分满足农药登记中对于环磺酮代谢物的样品量需求。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

本发明以下实施例中的定量含量(纯度)通过高效液相色谱(HPLC，LC-20AT，日本岛津)外标法测得。

实施例1

一种环磺酮代谢物的制备方法，具体步骤如下：

向2L的三口瓶加入267g环磺酮原药(纯度99％，0.6mol)、700mL乙腈和182.5g浓盐酸(纯度36％，1.8mol)，开动搅拌，将体系升温到40℃，之后约1h滴入238g双氧水(纯度30％，2.1mol)，滴毕，控制体系温度为40～45℃，反应5h。保温结束，中控环磺酮余料＜0.2％停止反应，之后加入53g亚硫酸钠(纯度99％，0.416mol)破坏双氧水，再经负压脱溶得到M1、M6粗产物。向粗产物中加入750g水和80g氢氧化钠(纯度96％，1.92mol)，使M1和M6制成相应的盐，随后用200mL二氯乙烷萃取去除杂质，分层得到的水相使用10％的稀盐酸进行酸化分离M1和M6；当酸化至pH值为4.5时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1纯品69g，定量含量98.9％，收率35.8％；进一步酸化至pH值为3.5时，有少量固体析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物11g，累计后可再次纯化；再进一步酸化至pH值为2时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干得到环磺酮代谢物M6纯品104.5g，定量含量98.2％，收率49.4％。

结构检测：

环磺酮代谢物M1：超高液相色谱-质谱UHPLC-MS(m/z，ESI^-)：316.98448(M-H)^-；理论值：316.9862(负离子)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ3.17(s,3H,CH₃)，4.00-4.06(q,J＝6.0Hz,2H,CH₂)，5.30(s,2H,CH₂)，6.34(s,1H,OH)，7.20(d,J＝6.0Hz,1H,ArH)，8.02(d,J＝6.0Hz,1H,ArH)。

环磺酮代谢物M6：UHPLC-MS(m/z，ESI^-)：344.97949(M-H)^-；理论值：344.9812(负离子)。

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ3.36(s,4H,CH₃,RCOOH)，4.26-4.32(q,J＝6.0Hz,2H,CH₂)，5.24(s,2H,CH₂)，7.94(d,J＝6.0Hz,1H,ArH)，8.07(d,J＝6.0Hz,1H,ArH)。

以本实施例的方法进行放大制备，得到环磺酮代谢物M1共2.5kg，定量含量99.1％；得到环磺酮代谢物M6共3.7kg，定量含量98.6％。

实施例2

一种环磺酮代谢物的制备方法，具体步骤如下：

向2L的三口瓶加入267g环磺酮原药(纯度99％，0.6mol)、800mL乙腈和212.9g浓盐酸(纯度36％，2.1mol)，开动搅拌，将体系升温到40℃，之后约1h滴入238g双氧水(纯度30％，2.1mol)，滴毕，控制体系温度为40～45℃，反应5h。保温结束，中控环磺酮余料＜0.2％停止反应，之后加入亚硫酸钠破坏双氧水，再经负压脱溶得到M1、M6粗产物。向粗产物中加入750g水和85g氢氧化钠(纯度96％，2.04mol)，使M1和M6制成相应的盐，随后用200mL二氯乙烷萃取去除杂质，分层得到的水相使用10％的稀盐酸进行酸化分离M1和M6；当酸化至pH值为4.5时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1纯品67.5g，定量含量98.8％，收率35.0％；进一步酸化至pH值为3.5时，有少量固体析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物10.6g，累计后可再次纯化；再进一步酸化至pH值为2时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M6纯品108.2g，定量含量98.4％，收率51.2％。

实施例3

一种环磺酮代谢物的制备方法，具体步骤如下：

向2L的三口瓶加入267g环磺酮原药(纯度99％，0.6mol)、700mL乙腈和182.5g浓盐酸(纯度36％，1.8mol)，开动搅拌，将体系升温到40℃，之后约1h滴入161.2g过氧乙酸(纯度30％，2.1mol)，滴毕，控制体系温度为40～45℃，反应6h。保温结束，中控环磺酮余料＜0.2％停止反应，之后加入亚硫酸钠破坏过氧乙酸，再经负压脱溶得到M1、M6粗产物。向粗产物中加入750g水和80g氢氧化钠(纯度96％，1.92mol)，使M1和M6制成相应的盐，随后用200mL二氯乙烷萃取去除杂质，分层得到的水相使用10％的稀盐酸进行酸化分离M1和M6；当酸化至pH值为4.5时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1纯品80.5g，定量含量99.0％，收率41.8％；进一步酸化至pH值为3.5时，有少量固体析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物10.7g，累计后可再次纯化；再进一步酸化至pH值为2时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M6纯品96.2g，定量含量98.6％，收率45.6％。

实施例4

一种环磺酮代谢物的制备方法，具体步骤如下：

向2L的三口瓶加入267g环磺酮原药(纯度99％，0.6mol)、800mL甲醇和212.9g浓盐酸(纯度36％，2.1mol)，开动搅拌，将体系升温到40℃，之后约1h滴入204g双氧水(纯度30％，1.8mol)，滴毕控制体系温度为40～45℃，反应5h。保温结束，中控环磺酮余料＜0.2％停止反应，之后加入亚硫酸钠破坏双氧水，再经负压脱溶得到M1、M6粗产物。向粗产物中加入750g水和134.4g氢氧化钾(纯度85％，2.04mol)，使M1和M6制成相应的盐，随后用200mL二氯乙烷萃取去除杂质，分层得到的水相使用10％的稀盐酸进行酸化分离M1和M6；当酸化至pH值为4.5时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1纯品48.5g，定量含量98.7％，收率25.1％；进一步酸化至pH值为3.5时，有少量固体析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物10.5g，累计后可再次纯化；再进一步酸化至pH值为2时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M6纯品121.6g，定量含量98.4％，收率57.5％。

实施例5

一种环磺酮代谢物的制备方法，具体步骤如下：

向2L的三口瓶加入267g环磺酮原药(纯度99％，0.6mol)、800mL DMF和182.5g浓盐酸(纯度36％，1.8mol)，开动搅拌，将体系升温到40℃，之后约1h滴入204g双氧水(纯度30％，1.8mol)，滴毕控制体系温度为40～45℃，反应5h。保温结束，中控环磺酮余料＜0.2％停止反应，之后加入亚硫酸钠破坏双氧水，再经负压脱溶得到M1、M6粗产物。向粗产物中加入750g水和126.5g氢氧化钾(纯度85％，1.92mol)，使M1和M6制成相应的盐，随后用200mL二氯乙烷萃取去除杂质，分层得到的水相使用10％的稀盐酸进行酸化分离M1和M6；当酸化至pH值为4.5时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1纯品39g，定量含量98.9％，收率21.2％；进一步酸化至pH值为3.5时，有少量固体析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物9.9g，累计后可再次纯化；再进一步酸化至pH值为2时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M6纯品132.6g，定量含量98.6％，收率62.9％。

实施例6

一种环磺酮代谢物的制备方法，具体步骤如下：

向2L的三口瓶加入267g环磺酮原药(纯度99％，0.6mol)、900mL水和87.5g氢氧化钠(纯度96％，2.1mol)，开动搅拌，将体系升温到40℃，之后约1h滴入238g双氧水(纯度30％，2.1mol)，滴毕，控制体系温度为40～45℃，反应4h。保温结束，中控环磺酮余料＜0.2％停止反应，之后加入亚硫酸钠破坏双氧水，即得到M1和M6相应盐的水溶液，随后用200mL二氯乙烷萃取去除杂质，分层得到的水相使用10％的稀盐酸进行酸化分离M1和M6；当酸化至pH值为3.5时，有少量固体析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物13.5g，累计后可再次纯化；进一步酸化至pH值为2时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M6纯品182.9g，定量含量98.4％，收率86.6％。

实施例7

一种环磺酮代谢物的制备方法，具体步骤如下：

向2L的三口瓶加入267g环磺酮原药(纯度99％，0.6mol)、900mL水和146.5g碳酸钾(纯度99％，1.05mol)，开动搅拌，将体系升温到40℃，之后约1h滴入238g双氧水(纯度30％，2.1mol)，滴毕，控制体系温度为40～45℃，反应5h。保温结束，中控环磺酮余料＜0.2％停止反应，之后加入亚硫酸钠破坏双氧水，即得到M1和M6相应盐的水溶液，随后用200mL二氯乙烷萃取去除杂质，分层得到的水相使用10％的稀盐酸进行酸化分离M1和M6；当酸化至pH值为3.5时，有少量固体析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物14.7g，累计后可再次纯化；进一步酸化至pH值为2时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M6纯品184.4g，定量含量98.3％，收率87.2％。

实施例8

一种环磺酮代谢物M7的制备方法，具体步骤如下：

向2L的三口瓶加入161.4g环磺酮代谢物M1(纯度98.5％，0.5mol)、500mL二氯乙烷和77.1g硫酸二甲酯(纯度98％，0.6mol)，开动搅拌，将体系控温到60～65℃保温反应7h。保温结束，中控M1余料＜0.5％停止反应，之后脱溶去除溶剂，加入100mL甲醇升温溶解后缓慢降至0℃进行结晶，后经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M7样品146.2g，定量含量98.8％，收率87.0％。

结构检测：UHPLC-MS(m/z，ESI⁺)：333.01671(M+H)⁺；理论值：333.0175(正离子)。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ3.186(s,3H,CH₃)，4.000(s,3H,CH₃)，4.001-4.067(q,J＝8.8Hz,2H,CH₂)，5.355(s,2H,CH₂)，7.062(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)，8.079(d,J＝8.8Hz,1H,ArH)。

实施例9

一种环磺酮代谢物M7的制备方法，具体步骤如下：

向2L的三口瓶加入161.4g环磺酮代谢物M1(纯度98.5％，0.5mol)、600mL甲苯和83.6g硫酸二甲酯(纯度98％，0.65mol)，开动搅拌，将体系控温到70～75℃保温反应6h。保温结束，中控M1余料＜0.5％停止反应，之后脱溶去除溶剂，加入100mL甲醇升温溶解后缓慢降至0℃进行结晶，后经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M7样品144.9g，定量含量98.5％，收率86.0％。

实施例10

一种环磺酮代谢物M7的制备方法，具体步骤如下：

向2L的压力釜中加入180.7g环磺酮代谢物M1钾盐(纯度98.5％，0.5mol)和600mL乙腈，并加入86.1g碘甲烷(纯度99％，0.6mol)，密闭体系，开动搅拌，将体系控温到60～65℃保温反应6h。保温结束，中控M1余料＜0.5％停止反应，之后脱溶去除溶剂，加入100mL甲醇升温溶解后缓慢降至0℃进行结晶，后经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M7样品156.1g，定量含量98.9％，收率93.0％。

实施例11

一种环磺酮代谢物M7的制备方法，具体步骤如下：

向2L的压力釜中加入180.7g环磺酮代谢物M1钾盐(纯度98.5％，0.5mol)和600mL乙腈，并通入63.8g一氯甲烷(纯度99％，1.25mol)，密闭体系，开动搅拌，将体系控温到80～85℃保温反应8h。保温结束，中控M1余料＜0.5％停止反应，之后脱溶去除溶剂，加入100mL甲醇升温溶解后缓慢降至0℃进行结晶，后经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M7样品154.8g，定量含量99.0％，收率92.3％。

以本实施例的方法放大制备，得到环磺酮代谢物M7共2.4kg，定量含量99.0％。

实施例12

一种环磺酮代谢物M7的制备方法，具体步骤如下：

向2L的压力釜中加入172.6g环磺酮代谢物M1钠盐(纯度98.5％，0.5mol)和500mLDMF，并通入96.0g一溴甲烷(纯度99％，1.0mol)，密闭体系，开动搅拌，将体系控温到70～75℃保温反应7h。保温结束，中控M1余料＜0.5％停止反应，之后脱溶去除溶剂，加入100mL甲醇升温溶解后缓慢降至0℃进行结晶，后经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M7样品155.3g，定量含量98.7％，收率92.3％。

实施例13

一种环磺酮代谢物M7的制备方法，具体步骤如下：

向2L的压力釜中加入180.7g环磺酮代谢物M1钾盐(纯度98.5％，0.5mol)、750mLDMSO和38.3g一氯甲烷(纯度99％，0.75mol)，开动搅拌，将体系控温到130℃保温反应6h。保温结束，中控M1余料＜0.5％停止反应，之后脱溶去除溶剂，加入150mL甲醇升温溶解后缓慢降至0℃进行结晶，后经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M7样品133.9g，定量含量97.5％，以M1计收率78.6％。

实施例14

一种环磺酮代谢物M7的制备方法，具体步骤如下：

向2L的压力釜中加入180.7g环磺酮代谢物M1钾盐(纯度98.5％，0.5mol)、250mL乙腈和102g一氯甲烷(纯度99％，2mol)，开动搅拌，将体系控温到55℃保温反应10h。保温结束，中控M1余料＜0.5％停止反应，之后脱溶去除溶剂，加入150mL甲醇升温溶解后缓慢降至0℃进行结晶，后经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M7样品154.8g，定量含量98.3％，收率91.7％。

实施例15

一种环磺酮代谢物的制备方法，具体步骤如下：

向2L的三口瓶加入267g环磺酮原药(纯度99％，0.6mol)、400mL乙腈和91.2g浓盐酸(纯度36％，0.9mol)，开动搅拌，将体系升温到40℃，之后约1h滴入340g双氧水(纯度30％，3mol)，滴毕，控制体系温度为75℃，反应3.5h。保温结束，中控环磺酮余料＜0.2％停止反应，之后加入亚硫酸钠破坏双氧水，再经负压脱溶得到M1、M6粗产物。向粗产物中加入750g水和85g氢氧化钠(纯度96％，2.04mol)，使M1和M6制成相应的盐，随后用200mL二氯乙烷萃取去除杂质，分层得到的水相使用10％的稀盐酸进行酸化分离M1和M6；当酸化至pH值为4.3时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1纯品68.5g，定量含量99.0％，收率35.5％；进一步酸化至pH值为3.5时，有少量固体析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物9.7g，累计后可再次纯化；再进一步酸化至pH值为1.7时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M6纯品110.4g，定量含量98.9％，收率52.5％。

实施例16

一种环磺酮代谢物的制备方法，具体步骤如下：

向2L的三口瓶加入267g环磺酮原药(纯度99％，0.6mol)、700mL乙腈、200mL DMSO和243g浓盐酸(纯度36％，2.4mol)，开动搅拌，将体系升温到40℃，之后约1h滴入115.2g过氧乙酸(纯度99％，1.5mol)，滴毕，控制体系温度为40℃，反应7.5h。保温结束，中控环磺酮余料＜0.2％停止反应，之后加入亚硫酸钠破坏过氧乙酸，再经负压脱溶得到M1、M6粗产物。向粗产物中加入750g水和100g氢氧化钠(96％，2.4mol)，使M1和M6制成相应的盐，随后用200mL二氯乙烷萃取去除杂质，分层得到的水相使用10％的稀盐酸进行酸化分离M1和M6；当酸化至pH值为4.5时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1纯品38.6g，定量含量98.9％，收率20.0％；进一步酸化至pH值为3.5时，有少量固体析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物11.2g，累计后可再次纯化；再进一步酸化至pH值为2时，有大量产物析出，经过滤、水洗、烘干，得到环磺酮代谢物M6纯品125.8g，定量含量99.0％，收率59.9％。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的环磺酮代谢物的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims

1.一种环磺酮代谢物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：环磺酮、氧化剂和助剂进行反应，得到环磺酮代谢物M1和环磺酮代谢物M6；所述助剂为酸性化合物或碱性化合物；反应式如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化物类氧化剂；

优选地，所述过氧化物类氧化剂包括过氧化氢、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧化苯甲酸、3-氯代过氧化苯甲酸或过氧硫酸中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述环磺酮与氧化剂的摩尔比为1:(1.5～5)。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述助剂为酸性化合物，所述环磺酮与助剂的摩尔比为1:(1.5～4)；

优选地，所述酸性化合物包括盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、甲酸或磷酸中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述助剂为碱性化合物，所述环磺酮与助剂的摩尔比为1:(1.5～5)；

优选地，所述碱性化合物包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述助剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种或至少两种的组合，所述助剂与环磺酮的摩尔比为(3～5):1；

优选地，所述助剂为碳酸钠和/或碳酸钾，所述助剂与环磺酮的摩尔比为(1.5～2.5):1。

4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂存在下进行；

优选地，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，以所述环磺酮的用量为1mol计，所述溶剂的用量为600～1500mL；

优选地，所述反应的温度为30～90℃，进一步优选为40～50℃；

优选地，所述反应的时间为3～8h，进一步优选为4～6h。

5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应完成后还包括产物的分离；

优选地，所述助剂为酸性化合物，所述分离的方法包括：向反应产物中加入还原剂使氧化剂消耗，然后与碱性物质进行成盐反应，生成的盐进行酸化至体系的pH值为4.5～5，得到环磺酮代谢物M1；继续酸化至体系的pH值≤2，得到环磺酮代谢物M6；

优选地，所述还原剂包括亚硫酸钠；

优选地，所述氧化剂消耗后还包括脱溶的步骤；

优选地，所述碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述碱性物质与环磺酮的摩尔比为(3～4):1；

优选地，所述成盐反应在水溶液中进行；

优选地，所述酸化的试剂包括盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、甲酸或磷酸中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述酸化至体系的pH值为3.5～4，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物；

优选地，所述助剂为碱性化合物，所述分离的方法包括：向反应产物中加入还原剂使氧化剂消耗，然后进行酸化，至体系的pH值为3.5～4，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物，继续酸化至体系的pH值≤2，得到环磺酮代谢物M6；

6.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：环磺酮、过氧化物类氧化剂和助剂在溶剂中30～90℃条件下反应3～8h后，得到的粗产物经过分离，得到环磺酮代谢物M1和环磺酮代谢物M6；所述环磺酮与氧化剂的摩尔比为1:(1.5～5)；

所述助剂为酸性化合物，所述环磺酮与助剂的摩尔比为1:(1.5～4)；所述分离的方法包括：向反应产物中加入还原剂使氧化剂消耗，然后与碱性物质进行成盐反应，生成的盐进行酸化至体系的pH值为4.5～5，得到环磺酮代谢物M1；继续酸化至体系的pH值为3.5～4，得到环磺酮代谢物M1/M6混合物；再酸化至体系的pH值≤2，得到环磺酮代谢物M6；

7.一种环磺酮代谢物M7的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：环磺酮代谢物M1原料与甲基化试剂进行反应，得到所述环磺酮代谢物M7；反应式如下：

其中，M选自H、Na或K。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化试剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷或一氯甲烷中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，所述环磺酮代谢物M1原料与甲基化试剂的摩尔比为1:(1～5)；

优选地，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷，所述甲基化试剂与环磺酮代谢物M1原料的摩尔比为(1～2):1；

优选地，所述甲基化试剂为溴甲烷和/或一氯甲烷，所述甲基化试剂与环磺酮代谢物M1原料的摩尔比为(1.5～5):1；

优选地，所述反应在溶剂存在下进行；

优选地，所述溶剂包括二氯乙烷、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合；

优选地，以所述环磺酮代谢物M1原料的用量为1mol计，所述溶剂的用量为500～1500mL；

优选地，所述反应的温度为50～150℃，进一步优选为60～80℃；

优选地，所述反应的时间为6～10h，进一步优选为7～8h。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述反应完成后还包括产物的后处理；

优选地，所述后处理包括脱溶、重结晶和洗涤；

优选地，所述重结晶的试剂包括甲醇；

优选地，所述重结晶的温度为-5～10℃；

优选地，所述环磺酮代谢物M1原料通过如权利要求1～6任一项所述的制备方法制备得到。

10.根据权利要求7～9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：环磺酮代谢物M1原料与甲基化试剂在溶剂中50～150℃反应6～10h，得到的粗产物经脱溶、重结晶和洗涤，得到所述环磺酮代谢物M7；

所述甲基化试剂为硫酸二甲酯，所述甲基化试剂与环磺酮代谢物M1原料的摩尔比为(1～2):1；

所述甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷或一氯甲烷中的任意一种或至少两种的组合，所述甲基化试剂与环磺酮代谢物M1原料的摩尔比为(1.5～5):1。