CN114605407B - 一种吲哚喹啉酮类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种吲哚喹啉酮类化合物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种吲哚喹啉酮类化合物及其合成方法和应用，属于有机化合物合成和医药的技术领域。本发明的吲哚喹啉酮类化合物的合成方法，包括在酸催化剂的催化下，使吲哚‑2‑酰胺类化合物和1,4‑苯醌类化合物进行反应，即得。本发明提供的制备方法具有简单高效、所用制备原料来源广泛、反应条件温和、环境友好以及产物收率高等优点。上述制备方法制得的吲哚喹啉酮类化合物对体外肿瘤细胞以及体内肿瘤均具有良好的抑制性。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成和医药的技术领域，具体涉及一种吲哚喹啉酮类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
吲哚喹啉酮类化合物是一类同时具有吲哚环和喹啉酮结构的重要氮杂环化合物，是一种具有特殊刚性稠环结构的化合物。吲哚喹啉酮类化合物结构具有较大的共轭体系、较高的热稳定性和光化学稳定性，还具有容易进行结构修饰引入多种官能团等特点，因此是一种重要的合成中间体，在有机合成领域应用广泛。多数吲哚喹啉酮类化合物具有显著的生物活性，在医药领域具有重要的作用，可用于抗菌、抗疟疾及抗肿瘤等药物研究。
因此，对吲哚喹啉酮类化合物的合成研究吸引了化学研究者的广泛关注。目前，已有许多吲哚喹啉酮类化合物合成方法的报道，但现有合成途径亦存有不足之处，例如反应原料不易获得、催化剂价格昂贵、反应温度较高以及官能团兼容性较窄等等。因此，仍需要发展更加经济、简便和反应条件温和的合成方法，合成结构新颖的吲哚喹啉酮类化合物以及开发其在医药领域的应用价值。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种吲哚喹啉酮类化合物，具有合成简单的优势，同时具有较高的生物活性，在医药领域具有较高的应用价值。
本发明还提出一种上述吲哚喹啉酮类化合物的合成方法。
本发明还提出一种上述吲哚喹啉酮类化合物的应用。
根据本发明的一个方面，提出了一种吲哚喹啉酮类化合物，包括式(I)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自苯基、取代苯基、苄基、萘基、噻吩-2-亚甲基、炔丙基和烷基中的一种；
R2选自H、卤素、烷基和烷氧基中的一种；
R3选自H、卤素和烷基中的一种。
根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：
本发明提供的吲哚喹啉酮类化合物对肿瘤细胞系的活性高，IC50值低至0.62μM，显示出了优良的抗肿瘤效应。且这些吲哚喹啉酮类化合物对正常细胞的毒性均较小(IC50值>40μM)，具有良好的安全性。
在本发明的一些实施方式中，所述式(I)中，当R1选自取代苯基时，所述取代苯基选自单取代苯基、双取代苯基和三取代苯基中的一种。
在本发明的一些实施方式中，所述取代苯基上的取代基团包括卤素、酯基、羰基、苯基、烷基和烷氧基中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述式(I)中，R1选自苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、3,5-二甲基苯基、对甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基，对正丁基苯基，对叔丁基苯基，联苯基，萘基、对氟苯基、间氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、对溴苯基、对乙酰基苯基、对甲氧酰基苯基、苄基、噻吩-2-亚甲基、炔丙基和正丙基中的一种。
在本发明的一些实施方式中，所述式(I)中，当R2选自烷基时，所述烷基包括甲基。
在本发明的一些实施方式中，所述式(I)中，当R2选自烷氧基时，所述烷氧基包括甲氧基。
在本发明的一些实施方式中，所述式(I)中，当R2选自卤素时，所述卤素包括氟原子、氯原子和溴原子中的一种。
在本发明的一些实施方式中，所述式(I)中，当R2的取代位置在：与吲哚环中氮原子直接相连碳的邻位或间位。
在本发明的一些实施方式中，所述式(I)中，当R3选自烷基时，所述烷基包括甲基。
在本发明的一些实施方式中，所述式(I)中，当R3选自卤素时，所述卤素包括氯原子。
在本发明的一些实施方式中，所述吲哚喹啉酮类化合物包括式I-3a至I-3ac所示结构化合物的至少一种：
在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的盐包括与无机酸和有机酸形成的盐。
在本发明的一些实施方式中，所述无机酸包括盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述有机酸包括马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸和单宁酸中的至少一种。
根据本发明的再一个方面，提出了所述吲哚喹啉酮类化合物的合成方法，包括在酸催化剂的催化下，式(Ia)所示吲哚-2-酰胺类化合物和式(Ib)所示1,4-苯醌类化合物进行反应，得到如式(I)所示的吲哚喹啉酮类化合物：
所述合成方法的机理如下式所示：吲哚-2-酰胺类化合物进攻被酸催化剂(以三氟甲磺酸为例)活化的1,4-苯醌类化合物，经过1,4-加成反应生成中间体A，中间体A中的N原子进一步发生对羰基的亲核加成反应，生成中间体B，进一步脱水生成中间体C，最后经过芳构化生成吲哚喹啉酮类化合物；
根据本发明的一种优选的实施方式的合成方法，至少具有以下有益效果：
(1)相关技术中，有以吲哚-2-甲酸为原料合成吲哚喹啉酮类化合物的研究，但是这种合成方法的周期在1周以上(＞7天)，而本发明提供的合成方法，通过调配制备原料，合成周期低至4h；极大的缩短了合成周期，提升了生产效率。
(2)以本发明提供的合成方法所得吲哚喹啉酮类化合物的总收率高达98％，高于相关技术中以吲哚-2-甲酸等原料制得吲哚喹啉酮类化合物的收率。
(3)本发明所提供的合成方法中，大部分的吲哚-2-酰胺类化合物和全部的1,4-苯醌类化合物均可通过市购得到，个别吲哚-2-酰胺类化合物难以直接市购得到，也可定制得到，或者通过吲哚-2-羧酸和胺类化合物的一步缩合反应获得。此外，本发明以酸催化剂替代传统的重金属催化剂，降低了所用原料的成本。即本发明所用原料简单易得。
(4)本发明提供的合成方法，在酸催化剂的催化作用下，将吲哚喹啉酮类化合物的合成温度由传统的90℃降低至≤60℃，即获取了更加温和的反应条件。
(5)本发明提供的合成方法中未产生对环境有害的副产物，具有优异的环境友好性。
(6)本发明提供的合成方法，具有较高的普适性，即式(I)中的R1～R3有多种选择、组合时，均能得到较高的产物收率。
在本发明的一些实施方式中，所述酸催化剂包括三氟乙酸(TFA)、乙酸(AcOH)、对甲苯磺酸和三氟甲磺酸(TfOH)中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述对甲苯磺酸包括无水对甲苯磺酸和对甲苯磺酸一水合物(TosOH·H2O)中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述吲哚-2-酰胺类化合物包括如下式所示化合物中的至少一种：
在本发明的一些优选的实施方式中，所述吲哚-2-酰胺类化合物包括如下式所示化合物中的至少一种：
在本发明的一些优选的实施方式中，所述吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法包括如下式两种反应原料在卡特缩合剂与有机溶剂DMF存在的条件下发生反应。
在本发明的一些优选的实施方式中，合成所述吲哚-2-酰胺类化合物的温度为15～30℃。
在本发明的一些实施方式中，所述1,4-苯醌化合物选自下式所示化合物中的至少一种：
在本发明的一些实施方式中，所述吲哚-2-酰胺类化合物、1,4-苯醌化合物和酸催化剂的摩尔比为1.0：1.1～1.5：0.1～0.5。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述吲哚-2-酰胺类化合物、1,4-苯醌化合物和酸催化剂的摩尔比为1.0：1.5：0.2。
在本发明的一些实施方式中，所述反应在溶剂中进行。
在本发明的一些实施方式中，所述溶剂包括1,2-二氯乙烷(DCE)。
在本发明的一些实施方式中，所述溶剂吲哚-2-酰胺类化合物的物质的量与所述溶剂的体积比为0.3mmol：1.5-4mL。
在本发明的一些实施方式中，所述反应的温度为18℃～60℃。
在本发明的一些实施方式中，所述反应的温度约为60℃。
在本发明的一些实施方式中，所述反应的时长为4h-8h。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述反应包括将所述吲哚-2-酰胺类化合物和1,4-苯醌类化合物溶于所述溶剂后，向其中添加所述酸催化剂，催化所述反应进行。
在本发明的一些实施方式中，所述合成方法还包括在所述反应后对所得吲哚喹啉酮类化合物进行提纯。
在本发明的一些实施方式中，所述提纯包括依次进行的萃取、干燥和柱层析。
在本发明的一些实施方式中，所述萃取采用的萃取剂包括乙酸乙酯。
在本发明的一些实施方式中，所述干燥的对象为萃取相。
根据本发明的再一个方面，提出了一种抗肿瘤的药物，制备原料包括所述的吲哚喹啉酮类化合物，或所述合成方法合成的吲哚喹啉酮类化合物。
根据本发明的一种优选的实施方式的药物，至少具有以下有益效果：
本发明提供的吲哚喹啉酮类化合物与现有抗肿瘤药物紫杉醇相比，具备更强的体内抗肿瘤作用和更好的安全性，可作为所述药物的活性成分使用。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的活性成分包括所述吲哚喹啉酮类化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的活性成分包括所述吲哚喹啉酮类化合物作为有机合成中间体合成的化合物。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的制备原料还包括药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述辅料包括但不限于溶剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、缓冲剂、助溶剂、抗氧化剂、抑菌剂、乳化剂、粘合剂和助悬剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、宫颈癌、结肠癌、卵巢癌和肝癌中的至少一种。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述肿瘤包括乳腺癌和肺癌。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明应用例2给药期间对照组、紫杉醇组和I-3a组小鼠肿瘤体积与给药时间的关系图；
图2为本发明应用例2给药期间对照组、紫杉醇组和I-3d组小鼠肿瘤体积与给药时间的关系图；
图3为本发明应用例2给药期间对照组、紫杉醇组、I-3a组和I-3d组肿瘤体积与给药时间的关系图；
图4为本发明应用例2给药结束后小鼠体内肿瘤外观图；
图5为本发明应用例2给药结束后小鼠体内肿瘤重量统计图；
图6为本发明应用例2给药期间小鼠体重统计图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3a所示，具体过程为：
S1.将吲哚-2-酰胺类化合物1a(70.9mg,0.3mmol，CAS：17954-05-1)和1,4-苯醌2a(48.6mg,0.45mmol，CAS：106-51-4)溶于DCE(2mL，CAS：107-06-2)中；
S2.将TfOH(5.3uL,0.06mmol，CAS：1493-13-6)加入步骤S1所得混合物中，并60℃油浴条件下搅拌4h；
S3.反应结束后，待步骤S2的反应体系冷却至室温(约20℃)，加水淬灭，并以乙酸乙酯萃取所得混合物，萃取结束后，以无水硫酸钠干燥萃取得到的有机相，减压回收有机相中的有机溶剂，并对有机相中剩余的物质进行柱层析，具体的使用200-300目硅胶进行柱层析，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5～1：1，得目标产物I-3a，96.3mg，该产物为褐色固体，分离收率98.2％(I-3a化合物的实际质量96.3mg与理论产量0.3mmol对应质量之比)。
本实施例发生的反应如下式所示，其中20mol％表示酸催化剂的用量是吲哚-2-酰胺类化合物用量的0.2倍，即0.06mmol：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3a对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.50(d,J＝9.0Hz,1H),6.79(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.36-7.39(m,1H),7.40-7.42(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.56-7.59(m,1H),7.64-7.69(m,3H),7.92(d,J＝3.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),9.54(s,1H),12.43(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ108.09,113.31,114.43,117.25,117.75,119.62,120.93,121.90,122.19,125.77,127.40,128.63,129.57,129.97,130.70,138.35,139.10,153.08,154.89.
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H15N2O2(M+H)+:327.1128,found327.1130。
实施例2
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3b所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1b所示(用量仍为0.3mmol)，本实施例吲哚-2-酰胺类化合物的合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g，CAS：1477-50-5)，对甲基苯胺(20mmol,2.14g，CAS：106-49-0)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g，CAS：56602-33-6)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，开始搅拌，最后向体系中加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，将反应管置于室温下(约20℃)反应过夜(约11h)。反应结束后，向体系加水淬灭，之后以乙酸乙酯萃取3次，合并3次所得有机相，水洗有机相2次，饱和NaCl溶液洗有机相2次。然后，使用无水硫酸钠干燥有机相，旋转蒸发仪蒸干溶剂，使用DCM(二氯甲烷)和石油醚重结晶，收集所得产物吲哚-2-酰胺1b，白色固体2.22g，收率为89％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为85.0mg，形态浅褐色固体，收率为83％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3b对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.45(s,3H),6.52(d,J＝9.6Hz,1H),6.78(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.38(m,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.51(m,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝7.8Hz,1H),9.51(s,1H),12.40(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ20.82,108.02,113.26,114.37,117.15,117.79,119.56,120.87,121.87,122.16,125.72,127.43,129.22,130.44,130.78,135.65,138.02,139.04,153.00,154.91。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C22H17N2O2(M+H)+:341.1285,found341.1286。
实施例3
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3c所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1c所示(用量仍为0.3mmol)，本实施例所用吲哚-2-酰胺类化合物的合成方法：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，再加入间甲基苯胺(20mmol,2.15mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1c，白色固体2.01g，收率为80％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为85.9mg，形态褐色固体，收率为84％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3c对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,3H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),6.78(dd,J1＝9.3Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.35-7.40(m,2H),7.48-7.51(m,1H),7.51-7.55(m,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝7.8Hz,1H),9.52(s,1H),12.40(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ20.83,108.00,113.28,114.40,117.17,117.81,119.54,120.89,121.87,122.15,125.73,126.46,127.40,129.26,129.73,129.85,130.67,138.24,139.06,139.54,153.02,154.81。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C22H17N2O2(M+H)+:341.1285,found341.1286。
实施例4
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3d所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1d所示(用量仍为0.3mmol),其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入3,5-二甲基苯胺(20mmol,2.49mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1d，白色固体2.08g，收率为79％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为96.5mg，形态褐色固体，收率为91％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3d对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.37(s,6H),6.52(d,J＝9.0Hz,1H),6.79(dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.99(s,2H),7.20(s,1H),7.35-7.38(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),9.51(s,1H),12.39(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ20.77,107.95,113.28,114.40,117.13,117.91,119.50,120.87,121.86,122.15,125.72,126.85,127.42,130.04,130.67,138.16,139.05,139.25,153.00,154.79。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C23H19N2O2(M+H)+:355.1441,found355.1441。
实施例5
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3e所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1e所示(用量仍为0.3mmol),其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，对甲氧基苯胺(20mmol,2.46g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，最后向体系中加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1e，白色固体2.66g，收率为100％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为77.3mg，形态黄色固体，收率为72％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3e对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.87(s,3H),6.55(d,J＝9.0Hz,1H),6.78(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.16-7.19(m,2H),7.28-7.31(m,2H),7.35-7.38(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),9.51(s,1H),12.39(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ55.43,108.02,113.26,114.37,115.09,117.13,117.84,119.58,120.87,121.87,122.17,125.71,127.46,130.50,130.72,131.03,139.05,153.00,155.09,159.09。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C22H17N2O3(M+H)+:357.1234,found357.1236。
实施例6
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3f所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1f所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，对3,4,5-三甲氧基苯胺(20mmol,3.66g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，最后向体系中加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1f，淡紫色固体2.49g，收率为76％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为88.4mg，形态褐色固体，收率为71％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3f对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.77(s,6H),3.79(s,3H),6.62(d,J＝9.0Hz,1H),6.74(s,2H),6.82(dd,J1＝9.3Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.35-7.38(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),9.51(s,1H),12.37(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ56.18,60.10,106.91,107.86,113.29,114.52,117.17,118.04,119.51,120.87,121.90,122.15,125.71,127.44,130.81,134.05,137.34,139.09,153.06,153.83,154.79。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C24H21N2O5(M+H)+:417.1445,found417.1448。
实施例7
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3g所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1g所示(用量仍为0.3mmol)，其中nBu表示正丁基，其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入对正丁基苯胺(20mmol,3.16mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1g，白色固体2.45g，收率为84％。
步骤S2中，搅拌时长为7h；
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为93.8mg，形态黄色固体，收率为82％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3g对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.96(t,J＝7.8Hz,3H),1.37-1.44(m,2H),1.64-1.68(m,2H),2.72(t,J＝7.8Hz,2H),6.49(d,J＝9.0Hz,1H),6.78(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.26-7.28(m,2H),7.35-7.39(m,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.47-7.51(m,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝7.8Hz,1H),9.52(s,1H),12.39(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ13.84,21.93,33.10,34.57,108.03,113.28,114.42,117.18,117.78,119.58,120.89,121.88,122.16,125.75,127.42,129.21,129.73,130.79,135.82,139.07,142.81,153.02,154.93。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C25H23N2O2(M+H)+:383.1754,found383.1756。
实施例8
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3h所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1h所示(用量仍为0.3mmol)，其中tBu表示叔丁基，其合成方法：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入对叔丁基苯胺(20mmol,3.19mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1h，白色固体2.43g，收率为83％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为104.8mg，形态黄色固体，收率为91％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3h对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H),6.79(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.39(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.64-7.68(m,3H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝7.8Hz,1H),9.52(s,1H),12.39(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ31.19,34.56,108.03,113.28,114.43,117.18,117.76,119.57,120.89,121.87,122.15,125.75,126.72,127.38,128.94,130.75,135.62,139.08,150.91,153.03,154.96。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C25H23N2O2(M+H)+:383.1754,found383.1755。
实施例9
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3i所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1i所示(用量仍为0.3mmol)，其中Ph表示苯基，其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，对苯基苯胺(20mmol,3.38g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1i，白色固体3.12g，收率为100％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为89.4mg，形态褐色固体，收率为74％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3i对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.60(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.48-7.52(m,3H),7.52-7.55(m,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.81(m,2H),7.91-7.94(m,3H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),9.55(s,1H),12.44(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ108.11,113.31,114.49,117.29,117.82,119.65,120.94,121.90,122.17,125.81,126.93,127.37,127.87,128.22,129.12,130.08,130.64,137.61,139.10,139.42,140.45,153.11,154,94。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C27H19N2O2(M+H)+:403.1441,found403.1442。
实施例10
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3j所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1j所示(用量仍为0.3mmol),其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(9mmol,1.45g)，2-萘胺(13.5mmol,1.93g)，卡特缩合剂(Bop,9mmol，3.98g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，最后加入三乙胺NEt3(27mmol,3.8ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1j，白色固体2.16g，收率为75％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为100.4mg，形态黄色固体，收率为89％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3j对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.54(d,J＝9.0Hz,1H),6.76(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.49-7.53(m,2H),7.61-7.70(m,3H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.03-8.05(m,2H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),9.54(s,1H),12.46(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ108.10,113.31,114.48,117.33,117.93,119.64,120.94,121,93,122.20,125.81,126.71,126.95,127.38,127.81,128.02,128.29,129.77,130.73,132.63,133.61,135.74,139.12,153.11,155.10。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C25H17N2O2(M+H)+:377.1285,found377.1284。
实施例11
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3k所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1k所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入对氟苯胺(20mmol,1.89mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1k，白色固体1.55g，收率为61％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为83.9mg，形态褐色固体，收率为81％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3k对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.52(d,J＝9.0Hz,1H),6.80(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.36-7.39(m,1H),7.47-7.51(m,5H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝7.8Hz,1H),9.54(s,1H),12.42(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ108.12,113.29,114.45,116.83(JC-F＝22.5Hz),117.28,117.69,119.64,120.94,121.90,122.14,125.80,127.28,130.70,131.72(JC-F＝8.9Hz),134.47(JC-F＝2.7Hz),139.08,153.10,154.97,161.81(JC-F＝243.5Hz)。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H14FN2O2(M+H)+:345.1034,found345.1034。
实施例12
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3l所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1l所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入间氟苯胺(20mmol,1.92mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1l，淡黄色固体1.19g，收率为47％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为82.7mg，形态浅褐色固体，收率为80％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3l对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.53(d,J＝9.0Hz,1H),6.80(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.36-7.39(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.66-7.72(m,2H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),9.57(s,1H),12.43(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ108.13,113.33,114.54,115.81(JC-F＝21.2Hz),117.19(JC-F＝21.5Hz),117.38,117.65,119.65,121.00,121.93,122.15,125.88,126.00(JC-F＝2.3Hz),127.21,130.41,131,54(JC-F＝9.3Hz),139.12,139.91(JC-F＝10.2Hz),153.19,154.77,162.83(JC-F＝244.2Hz)。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H14FN2O2(M+H)+:345.1034,found345.1035。
实施例13
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3m所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1m所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，对氯苯胺(20mmol,2.55g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，最后向体系中加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1m，淡黄色固体1.75g，收率为65％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为82.9mg，形态褐色固体，收率为77％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3m对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.53(d,J＝9.0Hz,1H),6.80(dd,J1＝9.3Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),7.45-7.48(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.73(m,2H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝7.8Hz,1H),9.56(s,1H),12.43(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ108.15,113.31,114.52,117.36,117.69,119.67,120.98,121.92,122.14,125.86,127.22,130.05,130.47,131.61,133.29,137.21,139.10,153.17,154.85。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H14ClN2O2(M+H)+:361.0738,found361.0739。
实施例14
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3n所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1n所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入间氯苯胺(20mmol,2.12mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1n，淡黄色固体1.37g，收率为51％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为86.4mg，形态褐色固体，收率为80％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3n对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.51(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.36-7.39(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.60-7.61(m,1H),7.65-7.70(m,3H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),9.57(s,1H),12.43(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ108.17,113.33,114.55,117.41,117.65,119.66,121.01,121.93,122.15,125.89,127.18,128.63,128.90,129.81,130.41,131.56,134.04,139.12,139.76,153.20,154.81。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H14ClN2O2(M+H)+:361.0738,found361.0739。
实施例15
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3o所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1o所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，对溴苯胺(20mmol,3.44g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，最后向体系中加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1o，淡黄色固体1.92g，收率为61％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为90.8mg，形态褐色固体，收率为75％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3o对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.53(d,J＝9.6Hz,1H),6.80(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.35-7.41(m,3H),7.48-7.51(m,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,2H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝7.8Hz,1H),9.56(s,1H),12.43(s,1H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ108.16,113.32,114.54,117.37,117.70,119.68,121.00,121.83,121.93,122.15,125.87,127.21,130.41,131.95,133.02,137.67,139.11,153.18,154.80。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H14BrN2O2(M+H)+:405.0233,found405.0228。
实施例16
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3p所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1p所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，对乙酰基苯胺(20mmol,2.70g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，最后向体系中加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1p，黄色固体0.32g，收率为11％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为61.9mg，形态黄色固体，收率为56％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3p对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.70(s,3H),6.49(d,J＝9.0Hz,1H),6.78(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.49-7.52(m,1H),7.57-7.60(m,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝3.0Hz,1H),8.20-8.23(m,2H),8.36(d,J＝7.8Hz,1H),9.58(s,1H),12.46(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ26.98,108.20,113.34,114.53,117.42,117.62,119.71,121.03,121.94,122.15,125.92,127.20,129.92,130.14,130.25,136.87,139.13,142.57,153.22,154.73,197.53。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C23H17N2O3(M+H)+:369.1234,found369.1236。
实施例17
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3q所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1q所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，4-氨基苯甲酸甲酯(20mmol,3.02g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，最后向体系中加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1q，白色固体0.36g，收率为12％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为88.6mg，形态褐色固体，收率为77％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3q对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.94(s,3H),6.48(d,J＝9.0Hz,1H),6.78(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.58-7.60(m,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝3.0Hz,1H),8.21-8.23(m,2H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),9.57(s,1H),12.45(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ52.47,108.20,113.33,114.52,117.44,117.62,119.71,121.02,121.93,122.14,125.92,127.15,129.91,130.21,130.30,130.87,139.13,142.73,153.23,154.71,165.80。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C23H17N2O4(M+H)+:385.1183,found385.1185。
实施例18
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3r所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1r所示(用量仍为0.3mmol，CAS：69808-76-0)；
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为84.4mg，形态淡褐色固体，收率为83％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3r对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ5.69(s,2H),6.85(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.20-7.24(m,3H),7.28-7.32(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.48-7.51(m,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),9.53(s,1H),12.42(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ44.72,108.42,113.26,114.67,117.03,117.48,120.21,120.89,121.91,122.14,125.81,126.46,126.97,127.15,128.24,128.64,137.42,139.13,152.99,155.16。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C22H17N2O2(M+H)+:341.1285,found341.1287。
实施例19
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3s所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1s所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入2-噻吩甲胺(20mmol,2.1mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1s，白色固体2.37g，收率为92％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为90.7mg，形态淡黄色固体，收率为87％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3s对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ5.82(s,2H),6.94-6.96(m,2H),7.22(dd,J1＝3.3Hz,J2＝0.6Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),7.47-7.50(m,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,2H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),9.59(s,1H),12.43(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ40.38,108.53,113.28,114.72,117.08,117.25,120.24,120.96,121.96,122.11,125.77,125.88,126.63,126.67,127.06,127.94,139.13,140.05,153.09,154.71。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C20H15N2O2S(M+H)+:347.0849,found347.0848。
实施例20
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3t所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1t所示(用量仍为0.3mmol，CAS:883149-36-8)；
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为73.2mg，形态黄色固体，收率为85％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3t对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.28(s,1H),5.26(s,2H),7.03(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.33-7.37(m,1H),7.47-7.50(m,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),9.61(s,1H),12.41(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ31.13,74.58,79.54,108.44,113.25,114.73,117.04,117.26,120.09,120.92,121.91,122.01,125.86,126.79,127.63,139.10,153.22,154.12。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C18H13N2O2(M+H)+:289.0972,found289.0972。
实施例21
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3u所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1u所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将吲哚-2-甲酸(10mmol,1.6g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入正丙胺(20mmol,1.64mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1u，白色固体1.84g，收率为91％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为77.7mg，形态黄色固体，收率为89％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3u对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.99(t,J＝7.2Hz,3H),1.69-1.76(m,2H),4.37(t,J＝7.8Hz,2H),6.99(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.32-7.35(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),9.52(s,1H),12.29(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ11.14,20.92,42.87,108.40,113.16,114.77,116.56,116.86,120.10,120.73,121.82,122.11,125.55,127.34,128.12,138.95,152.77,154.63。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C18H17N2O2(M+H)+:293.1285,found293.1285。
实施例22
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3ba所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1ba所示(用量仍为0.3mmol，CAS：757946-31-9)；
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为93.3mg，形态淡褐色固体，收率为91％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3ba对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.56(s,3H),6.47(d,J＝9.0Hz,1H),6.76(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.33(dd,J1＝8.7Hz,J2＝0.6Hz,1H),7.38-7.41(m,2H),7.54-7.59(m,2H),7.63-7.67(m,2H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(s,1H),9.51(s,1H),12.28(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ21.43,108.05,112.94,114.21,116.75,117.66,119.75,121.31,122.38,127.42,127.50,128.58,129.55,129.71,129.94,130.60,137.44,138.37,153.02,154.88。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C22H17N2O2(M+H)+:341.1285,found341.1286。
实施例23
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3ca所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1ca所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将5-甲氧基吲哚-2-甲酸(10mmol,1.9g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入苯胺(20mmol,1.82mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1ca，黄色固体2.01g，收率为75％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为96.4mg，形态褐色固体，收率为90％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3ca对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.95(s,3H),6.47(d,J＝9.0Hz,1H),6.75(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.38-7.40(m,2H),7.56-7.59(m,2H),7.63-7.67(m,2H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),9.51(s,1H),12.28(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ55.61,103.04,107.95,114.02,114.10,116.37,116.77,117.66,119.72,122.33,127.73,128.58,129.56,129.94,130.48,134.22,138.36,152.98,154.45,154.87。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C22H17N2O3(M+H)+:357.1234,found357.1234。
实施例24
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3da所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1da所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将6-甲氧基吲哚-2-甲酸(10mmol,1.9g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入苯胺(20mmol,1.82mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1da，白色固体1.99g，收率为75％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为69.2mg，形态褐色固体，收率为65％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3da对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.87(s,3H),6.48(d,J＝9.6Hz,1H),6.77-6.79(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(s,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.55-7.58(m,1H),7.63-7.66(m,2H),7.84(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),9.52(s,1H),12.25(s,1H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ55.31,95.05,107.98,111.82,114.50,116.27,117.70,117.81,119.38,122.72,126.61,128.58,129.62,129.95,130.79,138.42,140.58,152.96,154.67,158.53。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C22H17N2O3(M+H)+:357.1234,found357.1236。
实施例25
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3ea所示，具体过程与实施例7的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1ea所示(用量仍为0.3mmol，CAS：518059-09-1)；
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为96.1mg，形态褐色固体，收率为93％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3ea对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(dd,J1＝9.3Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.36-7.41(m,3H),7.56-7.60(m,1H),7.64-7.69(m,3H),7.82(d,J＝3.0Hz,1H),8.07(dd,J1＝10.2Hz,J2＝2.4Hz,1H),9.48(s,1H),12.52(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ106.59(JC-F＝24.0Hz),107.94,114.45,114.46(JC-F＝34.5Hz),114.52,117.15(JC-F＝5.0Hz),117.77,119.22,121.95(JC-F＝9.5Hz),128.74(JC-F＝18.8Hz),129.51,129.98,130.55,135.74,138.22,153.15,154.75,157.55(JC-F＝233.9Hz)。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H14FN2O2(M+H)+:345.1034,found345.1036。
实施例26
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3fa所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1fa所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将5-氯吲哚-2-甲酸(10mmol,1.96g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入苯胺(20mmol,1.82mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1fa，黄色固体2.16g，收率为80％。
步骤S2中搅拌时长为6h；
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为105.4mg，形态褐色固体，收率为97％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3fa对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.48(d,J＝9.0Hz,1H),6.78(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(dd,J1＝8.7Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.56-7.60(m,1H),7.64-7.69(m,3H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),9.53(s,1H),12.62(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ107.93,114.69,114.89,116.68,117.85,119.04,120.96,123.00,125.31,125.89,128.52,128.70,129.49,129.99,130.67,137.49,138.16,153.19,154.69。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H14ClN2O2(M+H)+:361.0738,found361.0739。
实施例27
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3ga所示，具体过程与实施例26的区别为：
步骤S1中所用的吲哚-2-酰胺类化合物如式1ga所示(用量仍为0.3mmol)，其合成方法为：将5-溴吲哚-2-甲酸(10mmol,2.4g)，卡特缩合剂(Bop,10mmol，4.43g)，依次加入Schlenk反应管内，然后加入20ml DMF，开始搅拌，向体系中加入苯胺(20mmol,1.82mL)，最后加入三乙胺NEt3(30mmol,4.2ml)，之后参照实施例2中吲哚-2-酰胺类化合物的制备方法进行反应、提纯。收集所得产物吲哚-2-酰胺1ga，淡黄色固体2.55g，收率为81％。
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为91.6mg，形态褐色固体，收率为75％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3ga对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.48(d,J＝9.0Hz,1H),6.78(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),7.39-7.41(m,2H),7.56-7.60(m,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,2H),7.64-7.67(m,2H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(s,1H),9.54(s,1H),12.63(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ107.91,113.21,114.73,115.28,116.54,117.87,119.02,123.71,123.97,128.33,128.40,128.70,129.49,129.99,130.68,137.71,138.15,153.20,154.65。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H14BrN2O2(M+H)+:405.0233,found405.0230。
实施例28
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3ab所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的1,4-苯醌如式2b所示(用量仍为0.45mmol，CAS：553-97-9)；
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为51.7mg，形态褐色固体，收率为51％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3ab对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.07(s,3H),6.36(s,1H),7.35-7.40(m,3H),7.47-7.51(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.64-7.68(m,3H),7.96(s,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),9.53(s,1H),12.33(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ16.50,107.53,113.32,117.31,117.50,118.28,120.73,121.72,122.08,123.38,125.76,126.92,128.65,129.58,129.99,130.59,138.40,139.15,151.46,154.96。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C22H17N2O2(M+H)+:341.1285,found341.1285。
实施例29
本实施例制备了一种吲哚喹啉酮类化合物，具体结构如式I-3ac所示，具体过程与实施例1的区别为：
步骤S1中所用的1,4-苯醌如式2c所示(用量仍为0.45mmol，CAS：695-99-8)；
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的质量为73.4mg，形态黄色固体，收率为68％。
本实施例发生的反应如下式所示：
本实施例所得吲哚喹啉酮类化合物的测试结果如下，说明本实施例确实获取了式I-3ac对应的吲哚喹啉酮类化合物。
核磁数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ6.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.37-7.41(m,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.49(m,2H),7.49-7.53(m,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝3.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),9.99(s,1H),12.49(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ108.11,113.50,117.10,117.48,121.37,121.86,121.93,121.95,123.44,126.17,126.57,127.10,127.63,128.42,129.54,139.42,140.31,153.45,156.03。
高分辨率质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H14ClN2O2(M+H)+:361.0738,found361.0737。
应用例1
本应用例以实施例1～实施例29所得吲哚喹啉酮类化合物对肿瘤细胞和正常细胞进行了生长抑制试验。
具体的，首先将小鼠三阴性乳腺癌细胞4T1，人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231，人宫颈癌细胞HeLa，人肝癌细胞HepG2，人结肠癌细胞HCT116，人卵巢癌细胞A2780，和人正常肝细胞LO2培养在DMEM完全培养基中。将人非小细胞肺癌细胞A549培养在RPMI 1640完全培养基中。将人胚肾细胞HEK293培养在α-MEM中。上述细胞中4T1，HeLa，HepG2，HCT116，A549，LO2和HEK293细胞购买于American Type Culture Collection(ATCC)公司；MDA-MB-231细胞购买于中国科学院细胞库(上海)；A2780购买于凯基生物科技发展有限公司(南京)。
之后，采用MTT法检测实施例1～实施例29所得吲哚喹啉酮类化合物对各种细胞的抑制作用：
将处于对数生长期的细胞，消化计数后，按2～3×103/孔的细胞密度，将各种细胞分别接种于96孔板中，在培养箱中放置过夜，待细胞贴壁后，用一系列不同浓度的含药物培养基处理细胞，每个浓度设置三个复孔。待药物处理72h后，每孔分别加入10μL四甲基偶氮唑盐(MTT)溶液(初始浓度为5mg/mL)，继续培养4h后，小心去除孔内培养基，向每孔加入100μL DMSO(二甲基亚砜)，置于摇床上低速震荡10min，使结晶物充分溶解，用酶标仪在570nm波长下测定吸光度OD值(optical density)。细胞生长抑制率按照如下公式计算：抑制率(％)＝(OD空白组-OD药物组)/(OD空白组-OD调零组)×100％。根据不同浓度条件下的抑制率，采用GraphPad Prism 7.00拟合并计算药物的半数抑制浓度IC50值，实验结果表述为平均值±标准偏差。本实验，同时设置空白组(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养基、MTT、二甲基亚砜)，调零组(培养基、MTT、二甲基亚砜)和阳性对照药顺铂(Cisplatin)组(细胞、相同浓度的顺铂、培养基、MTT、二甲基亚砜)实验方法与实施例1～实施例29所得吲哚喹啉酮类化合物的试验方法相同。实验结果如表1～2所示。
表1实施例1～29所得吲哚喹啉酮类化合物对肿瘤细胞的抑制作用
表1中，>40表示药物浓度在40μM时对肿瘤细胞的抑制率仍小于50％，即为细胞毒性很弱。
表2实施例1～29所得吲哚喹啉酮类化合物对正常细胞的抑制作用
表1～2所得结果显示：本发明合成的一系列吲哚喹啉酮类化合物(实施例1～29)具有广谱的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞系都具有显著的细胞毒性。大多数吲哚喹啉酮类化合物对七种癌细胞系显示出明显的细胞毒性作用，IC50值范围为0.62-21.77μM之间。在七种测试的肿瘤细胞系中，化合物I-3a至I-3g、I-3i至I-3q、I-3s、I-3t、I-3ca、I-3ea、I-3fa和I-3ac对4T1细胞表现出最强的细胞毒性。在所有测试的化合物中，I-3d对小鼠乳腺癌4T1细胞株抑制效果最为显著，IC50值为0.62±0.05μM，是阳性药顺铂(IC50值为1.99±0.21μM)的3.2倍。此外，I-3d对HEK293和LO2两种正常细胞系没有细胞毒性，IC50均大于40μM，具有良好的安全性。
从上述药理实施例中可以看出大部分化合物对七种肿瘤细胞系都显示了较强的细胞毒活性，细胞毒活性强于或与阳性对照药顺铂相当，具有开发成抗肿瘤药物的潜力。
应用例2
本应用例以实施例1(I-3a)和实施例4(I-3d)所得吲哚喹啉酮类化合物进行了体内抗肿瘤测试。
测试的思路为：采用腋窝皮下接种4T1细胞建立乳腺癌4T1小鼠移植瘤模型，并给予药物进行干预，观察药物对肿瘤生长的抑制作用。
具体实验流程如下：健康BALB/c小鼠适应性饲养一周后，向每只小鼠左侧腋下注射100μL含1×106个小鼠乳腺癌上皮细胞4T1细胞的无血清培养基，待小鼠平均肿瘤体积达到50mm3后，随机分为8组，每组10只小鼠。采用腹腔注射给药方式，注射体积0.1mL/10g，分别对下述小鼠进行药物干预：生理盐水(空白对照，也称为Control)，Paclitaxel组(紫杉醇10mg/kg)，I-3a(5mg/kg)，I-3a(10mg/kg)，I-3a(20mg/kg)，I-3d(5mg/kg)，I-3d(10mg/kg)，I-3d(20mg/kg)。于第一天开始给药，每日给药一次，连续给药14日，每次给药前测定小鼠体重及肿瘤体积。末次给药结束(第14天)的第二天，测量小鼠体重及肿瘤体积后，小鼠脱颈处死，过程中记录了小鼠体重、肿瘤体积。并采用GraphPad Prism 7.00统计相应组间差异，分析化合物I-3a和I-3d的体内抗肿瘤效果。
给药期间各组小鼠肿瘤体积的变化趋势统计如图1～3所示。与对照组(Control)结果相比，本发明所得的I-3a和I-3d化合物均可显著抑制肿瘤生长，并与对照组具有显著的统计学差异(图1中，I-3a(5mg/kg)组与Control组比较**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001；I-3a(10mg/kg)组与Control组比较##p<0.01，###p<0.001，####p<0.0001；I-3a(20mg/kg)组与Control组比较$$$p<0.001，$$$$p<0.0001。图2中，I-3d(5mg/kg)组与Control组比较**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001；I-3d(10mg/kg)组与Control组比较###p<0.001，####p<0.0001；I-3d(20mg/kg)组与Control组比较$$p<0.01，$$$$p<0.0001)。在相同给药剂量(10mg/kg)下，I-3a和I-3d化合物均表现出优于阳性对照药紫杉醇的抑瘤效果，从第10天开始I-3d组肿瘤体积与紫杉醇组相比具有统计学差异；从第13天开始I-3a组肿瘤体积与紫杉醇组相比具有统计学差异(图3中，I-3a(10mg/kg)组与紫杉醇组相比*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；I-3d(10mg/kg)组与紫杉醇组相比#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001,####p<0.0001)。
给药结束后的第二天，取出肿瘤组织称重并拍照，结果如图4所示，对应的重量统计结果如图5所示。图4～5所得结果显示：可以看出I-3d化合物剂量依赖性地抑制肿瘤生长。且在20mg/kg给药剂量下，I-3d化合物的抑制肿瘤效果优于I-3a化合物(图5中与Control组比较：****p<0.0001；I-3d不同剂量组比较：▲p<0.05,▲▲p<0.01；同等剂量下，I-3a和I-3d组比较：$p<0.05。)。
并根据图5统计的各给药组小鼠肿瘤重量，计算小鼠肿瘤生长抑制率：TGI(％)＝(Wc-Wt)/Wc×100％，其中Wc表示为空白对照组小鼠肿瘤的平均重量，Wt表示为给药组小鼠肿瘤的平均重量，计算结果如表3所示。
表3空白对照组(Control)、I-3a化合物、I-3d化合物以及紫杉醇组肿瘤抑制率
| 分组 | 肿瘤生长抑制率TGI(％) |
| Control | - |
| I-3a(5mg/kg) | 34.60±9.75 |
| I-3a(10mg/kg) | 37.50±9.52 |
| I-3a(20mg/kg) | 40.14±8.56 |
| I-3d(5mg/kg) | 36.38±9.10 |
| I-3d(10mg/kg) | 40.25±8.39 |
| I-3d(20mg/kg) | 52.98±9.26 |
| Paclitaxel(10mg/kg) | 31.92±7.11 |
表3所示结果的趋势与其他附图所示趋势相同：I-3a化合物和I-3d化合物对肿瘤的体内抑制效果优于紫杉醇组；且具有剂量依赖性地抑制肿瘤生长。
本应用例还分析了给药期间小鼠体重变化，统计结果如图6所示，结果显示，化合物I-3a和I-3d的不同(高、中和低)剂量组，小鼠体重均呈现出与空白对照组相同的增长趋势，而阳性对照紫杉醇(10mg/kg)组从给药第5天开始出现明显的体重下降趋势，与空白对照组、I-3a(10mg/kg)和I-3d(10mg/kg)组相比较，小鼠体重具有显著性差异(第5天*p<0.05；第6天**p<0.01；第7天***p<0.001；8-15天****p<0.0001)。表明在相同的给药剂量下，化合物I-3d和I-3a的安全性优于紫杉醇。
综上所述，本发明提供的吲哚喹啉酮类化合物对七种不同肿瘤细胞均表现出很好的细胞毒性作用。其中，化合物I-3d对4T1肿瘤细胞系具有选择性的抑制作用。同样，在4T1小鼠移植瘤模型中化合物I-3d具有剂量依赖性的抑制肿瘤生长作用和良好的安全性。在同等给药剂量下(10mg/kg)，小鼠肿瘤体积变化情况显示化合物I-3d和I-3a的抑瘤效果优于紫杉醇，且其生物安全性显著优于紫杉醇，因此更具有实际临床应用价值和开发前景。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (9)
1.一种吲哚喹啉酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括在酸催化剂的催化下，式（Ia）所示吲哚-2-酰胺类化合物和式（Ib）所示1,4-苯醌类化合物进行反应，得到如式（I）所示的吲哚喹啉酮类化合物：
；
其中，
R1选自苯基、取代苯基、苄基、萘基、噻吩-2-亚甲基、炔丙基和烷基中的一种；
R2选自H、卤素、烷基和烷氧基中的一种；
R3选自H、卤素和烷基中的一种；
所述酸催化剂为三氟甲磺酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述取代苯基上的取代基团选自卤素、氧酰基、酰基、苯基、烷基和烷氧基中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述吲哚喹啉酮类化合物选自式I-3a至I-3ac所示结构化合物的至少一种：
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4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述吲哚-2-酰胺类化合物、1,4-苯醌化合物和酸催化剂的摩尔比为1.0：1.1~1.5：0.1~0.5。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为18℃~60℃。
6.一种如权利要求1~5任一项所述的合成方法制得的吲哚喹啉酮类化合物，其特征在于，所述吲哚喹啉酮类化合物选自以下所示结构化合物的至少一种：
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7.一种抗肿瘤的药物，其特征在于，制备原料包括权利要求6所述的吲哚喹啉酮类化合物。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物的制备原料还包括药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求7或8所述的药物，其特征在于，所述肿瘤选自乳腺癌、肺癌、宫颈癌、结肠癌、卵巢癌和肝癌中的至少一种。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1400934A (en) * | 1972-09-25 | 1975-07-16 | Hoffmann La Roche | Indolo-2,3-c quinolinone derivatives |
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|---|---|---|---|---|
| GB1400934A (en) * | 1972-09-25 | 1975-07-16 | Hoffmann La Roche | Indolo-2,3-c quinolinone derivatives |
| US4014883A (en) * | 1973-09-10 | 1977-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indoloquinolines, intermediates and processes |
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Non-Patent Citations (3)
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| "Rhodium(III)-Catalyzed Asymmetric C−H Activation of N‑Methoxybenzamide with Quinone and Its Application in the Asymmetric Synthesis of a Dihydrolycoricidine Analogue";Xiaoqiang Yan et al.;《Organic Letters》;20200402;第22卷;第3219-3223页 * |
| Lingkai Kong et al.."TfOH-Catalyzed Cascade C−H/N−H Chemo-/Regioselective Annulation of Indole-2-carboxamides with Benzoquinones for the Construction of Anticancer Tetracyclic Indolo[2,3‑c]quinolinones".《The Journal of Organic Chemistry》.2022,第87卷第7955-7967页. * |
| Tímea Szabó et al.."Synthesis of Indolo[2,3‑c]quinolin-6(7H)‑ones and Antimalarial Isoneocryptolepine. Computational Study on the Pd-Catalyzed Intramolecular C−H Arylation".《The Journal of Organic Chemistry》.2020,第86卷第128-145页. * |
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