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CN114585923A - 脓毒症管理 - Google Patents

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CN114585923A
CN114585923A CN202080073472.3A CN202080073472A CN114585923A CN 114585923 A CN114585923 A CN 114585923A CN 202080073472 A CN202080073472 A CN 202080073472A CN 114585923 A CN114585923 A CN 114585923A
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及用于辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估的方法。例如，可以评估预后不良(诸如复杂临床病程和/或死亡)的风险。本发明的所述方法可以包括以下步骤：(a)确定来自疑似脓毒症患者的样品中生物标志物Presepsin的量，所述患者具有0分、1分、2分或3分的已知qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分，(b)确定来自所述患者的样品中生物标志物降钙素原(PCT)的量，将步骤(b)和(c)中确定的所述量与参考量进行比较，以及(d)辅助对疑似脓毒症患者进行所述风险评估。本发明方法可以是计算机实现的。

Description

脓毒症管理
本发明涉及用于辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估的方法。例如，可以评估对预后不良(诸如复杂临床病程和/或死亡)的风险。本发明方法可以包括以下步骤：(a)确定来自疑似脓毒症患者的样品中生物标志物Presepsin的量，患者具有0分、1分、2分或3分的已知qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分，(b)确定来自患者的样品中生物标志物降钙素原(PCT)的量，将步骤(b)和(c)中确定的量与参考量进行比较，以及(d)辅助对疑似脓毒症患者进行临床结果的风险评估。本发明方法可以是计算机实现的。
在疑似脓毒症患者的初次呈现期间，例如在医院急诊室，快速、可靠地区分具有轻度脓毒症、预后良好、低住院死亡率的低风险患者和需要重症监护、高死亡率的具有潜在危及生命的脓毒症的高风险患者，既具有挑战性，又具有预测的关键性。早期诊断和充分治疗对于脓毒症患者的预后至关重要。脓毒症患者的表现非常不同，这使得临床评估变得困难。一项针对脓毒症患者的荷兰研究显示，30-50％的患者，有时甚至是感染性休克患者，被视为“非紧急”患者(Eur J Emerg Med 2014；21(5)：330-335。缺乏对危及生命的临床表现的认识显著延迟靶向疗法，并与死亡增加有关。
然而，为了使脓毒症患者得到充分治疗，首先必须对他们进行识别并做出正确的诊断。脓毒症是根据脓毒症-3(Sepsis-3 The Third International ConsensusDefinitions for Sepsis and Septic Shock.JAMA 2016；315：801-819)定义为作为“由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍”，并建议使用序贯器官衰竭评估(SOFA)评分进行临床评估。
考虑到参数的复杂性，因此认为急诊室不适合使用SOFA评分。为了纠正这种情况，脓毒症-3定义的作者提出引入快速SOFA(qSOFA)评分来预测疑似脓毒症患者中器官功能障碍的可能性。qSOFA评分是具有呼吸急促、低血压和意识状态改变各1分的三点评分。具有2分或3分的“阳性”qSOFA评分指示临床结果较差的风险。由于其简单性，qSOFA评分可用于急诊科和非密集区域以识别可能有预后不良的疑似脓毒症的成年患者。
大量研究已确定qSOFA在预期死亡率的特异性和预测准确性方面均优于先前使用的SIRS标准。在qSOFA评分≥2分的情况下，预期会有复杂临床病程或死亡增加。然而，qSOFA评分<2的患者，因为至少存在一种循环系统、呼吸系统或中枢神经系统的早期衰竭，即使不需要重症监护，也可能已经病危。入院时qSOFA对正确识别随后在住院期间死于脓毒症的患者的敏感性仅为约50-70％(Lancet Infect Dis 2017；17：661-670；JAMA 2017；317：301-308；Chest 2017；151(3)：586-596)。
除了临床经验外，靶向实验室检查以评估疾病的病程和患者的结果可能会有所帮助。常用的炎症标志物(诸如白细胞计数和CRP)敏感性或特异性较低。血液中升高的PCT(降钙素原)浓度指示存在全身性细菌感染。此外，大量研究已经证明，Presepsin(sCD14ST)为评估脓毒症严重程度的有用生物标志物(Critical Care 2014；18：R6和Critical Care2013；17：R244)。
对新qSOFA评分作为筛查测试的批评，基本上指以下几点：1)因为qSOFA评分仅识别已经需要重症监护的患者，可能会延迟治疗的开始，因此导致预后恶化。2)高特异性，但以牺牲敏感性为代价。与SIRS标准相比，qSOFA在先前发表的所有前瞻性研究中证明，出显著较低的敏感性(有利于更高的特异性)并且阴性qSOFA评分不能排除脓毒症。3)尽管多年来国际上在大量研究的基础上，已经将各种生物标志物用于诊断、预后和治疗的常规护理中，但除了作为护理点床边检验的乳酸以外没有其它生物标志物纳入脓毒症-3中。
长期以来，显然需要用于辅助对疑似脓毒症患者进行快速、可靠评估的手段和方法，以充分地预测结果并为此类患者做出适当的治疗决策。
因此，作为本发明的基础的技术问题必须被看作是提供用于满足前述需要的手段和方法。这些手段和方法同时应当避免前文提到的现有技术的缺点。
该技术问题通过权利要求书和下文中表征的实施方案来解决。
有利地，在本发明基础研究中发现，患有疑似脓毒症患者、快速SOFA评分以及确定血液中降钙素原和Presepsin两者的组合提高了潜在复杂临床病程的检测和死亡风险的评估。qSOFA评分的预测有效性随着降钙素原和Presepsin的添加显著提高。特别是，降钙素原的确定和Presepsin的确定的组合允许识别(仅基于qSOFA)不会视为有风险(例如具有0分或1分的qSOFA评分的患者)的风险患者。进一步，降钙素原的确定和Presepsin的确定的组合允许识别(仅基于qSOFA评分)预后不良风险被高估的患者(例如具有2分或3分的qSOFA评分的患者)。由于本发明的发现，对于需要升级护理以防止恶化的疑似脓毒症患者，例如对于在急诊科表现为疑似脓毒症的患者，将有可能做出快速、可靠的决策。
因此，本发明涉及一种用于辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估(例如预测结果)的方法，其包括：
(a)确定来自疑似脓毒症患者的样品中生物标志物Presepsin的量，患者具有0分、1分、2分或3分的已知qSOFA评分，
(b)确定来自患者的样品中生物标志物降钙素原(PCT)的量，
(c)将在步骤(b)和(c)中确定的量与参考量进行比较，以及
(d)辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估。
优选地，步骤(d)基于比较步骤(c)的结果。因此，步骤(d)优选地包括基于比较步骤的结果，辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估。
本发明的方法优选体外方法。此外，它还可以包括除上述明确提及的步骤之外的步骤。例如，进一步的步骤可能涉及样品预处理或评估通过该方法获得的结果。本发明的方法还可以用于受试者的监测、确认和亚分类。该方法可以手动执行或由自动化辅助。优选地，步骤(a)、(b)(c)和/或(d)可全部或部分地由自动化辅助，例如通过合适的机器人和感觉设备进行步骤(a)和(b)中的确定或比较步骤(b)中由计算机实现。
本发明方法将允许对疑似脓毒症患者进行评估。如本文所用，术语“评估”优选地指评估患者关于临床病程(即，需要重症监护干预)和结果的风险。因此，预测的结果，即患者是否可能，即有风险，具有预后不良，或者不太可能具有预后不良。可替代地，术语“评估”指为患者决定合适的治疗措施(例如需要重症监护干预)。因此，该术语包含对疑似脓毒症患者的指导。因此，可以提出具体地适用于患者的治疗措施的建议。通过实施本发明方法，可以识别需要或不需要某种治疗措施的患者。
如本领域技术人员应理解的，本评估通常并非对100％的受试都者是正确的。该表达“评估”通常要求可以以适当和正确的方式评估受试者的统计学显著部分。可以由本领域技术人员使用各种众所周知的统计评估工具(例如，确定置信区间、p值确定、学生t检验、曼-惠特尼检验等)在无需进一步努力的情况下确定某一部分是否是统计上显著的。详情见Dowdy和Wearden，Statistics for Research，John Wiley&Sons，New York 1983。优选的置信区间为至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。p值优选为0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。
应理解的是，在本发明方法中进行的实际评估可以包括进一步的步骤，例如确认评估。因此，术语“评估”优选地被理解为评估中的辅助。最终评估可以由主治医师(即，由治疗该个体的医师)作出。
在本发明方法的一个优选实施方案中，对疑似脓毒症患者的评估是对患者的风险分层，即对被测患者的风险进行评估。因此，评估(即，预测)患者是否有风险。因此，预测患者是否可能恶化(发展为多器官衰竭)并且具有预后不良，或者不太可能恶化并且具有预后不良。所述预后不良应与脓毒症有关。例如，预测感染性休克、严重脓毒症和/或复杂临床病程的死亡风险，特别是住院死亡风险。
在一个优选实施方案中，评估复杂临床病程风险。因此，本发明的方法允许预测患者是否有复杂临床病程的风险。复杂临床病程的风险，优选地与潜在较差结果和增加的住院死亡有关。因此，本发明还允许预测被测患者的死亡风险，特别是因脓毒症而死亡的风险。
术语“复杂临床病程”被技术人员很好地理解。如本文所用，该术语被定义为对在重症监护室(ICU)住院期间所需的器官支持措施，诸如施用静脉输液、血管加压药、机械通气和肾脏替代疗法的需求。与没有复杂临床病程的患者相比，具有复杂临床病程的患者通常需要更长的住院时间。在一些实施方案中，具有临床复杂病程的受试者需要重症监护措施。
在另一个优选实施方案中，评估死亡风险。因此，本发明的方法允许预测患者是否有因脓毒症而死亡的风险。优选地，所述死亡为住院死亡。
进一步，本发明的方法允许预测严重脓毒症和/或感染性休克的风险。因此，可以评估患者是否有严重脓毒症和/或感染性休克的风险。
术语“评估风险”或“预测风险”在本文中可以互换使用，并且优选地指评估患者是否有风险。因此，根据将具有复杂临床病程的概率的患者，将死亡和/或将患有感染性休克和/或严重脓毒症，特别是在实施本发明的方法之后的某个预测窗口内。因此，该术语应意味着将通过本发明的方法分析的患者分配到有风险的患者组中，或者分配到没有风险的患者组中(诸如复杂临床病程、死亡)(尤其是因脓毒症而死亡)和/或感染性休克和/或严重脓毒症。
特别是，预测某个时间窗口中的风险/概率，例如关于住院死亡。应理解的是，要预测的风险是短期风险，即预测窗口短。在一个实施方案中，预测在长达30天的时段内预后不良的风险。例如，预测在3天到30天或1周到30天的时间内预后不良的风险。特别是，预测窗口为30天的时段。
与平均风险相比，有风险的患者具有升高的风险，即该患者为具有潜在危及生命的脓毒症的高风险患者。特别是，与具有与受试者相同的qSOFA评分的受试者的平均风险相比，受试者的风险升高。风险患者，即有高风险的患者，可能恶化并且具有预后不良，并且需要升级护理以防止恶化，即重症监护干预。
与平均风险相比，没有风险的患者优选地具有降低的风险，即患者为具有良好预后和低住院死亡风险的低风险患者。特别是，与具有与受试者相同的qSOFA评分的受试者的平均风险相比，受试者的风险降低。没有风险的患者，即有低风险的患者，可能获得良好结果。
这里所指的“受试者”优选地是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、犬和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物，诸如猴)、兔以及啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。优选地，该受试者是人受试者。术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
根据本发明进行测试的受试者呈现疑似脓毒症。术语“脓毒症”在本领域是众所周知的。如本文所用，该术语指由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。进一步，脓毒症的定义可以在Singer等人(Sepsis-3 The Third Intemational ConsensusDefinitions for Sepsis和Septic Shock.JAMA 2016；315：801-819)中找到。特别是，应怀疑受试者患有全身性感染。术语“感染”被技术人员很好地理解。如本文所用，术语“感染”优选地指由致病微生物侵对试者的身体组织的袭受、该微生物的增殖以及受试者的组织对该微生物的反应。在一些实施方案中，感染是细菌感染。因此，应怀疑受试者患有细菌性脓毒症。
疑似脓毒症受试者表现出以下症状中的一种或多种：心跳加快(心动过速)、收缩压降低(低血压)、发烧或体温过低(通常伴有寒战)、疼痛、皮肤发红、呼吸急促(气促)、呼吸出现困难(呼吸困难)、内心不安、头晕和定向障碍。优选地，发烧受试者，即由于体温调定点升高受试者的提问高于正常范围。例如，受试者可能具有高于38℃的体温。可替代地，受试者可能具有高于39℃的体温。
优选地，疑似脓毒症受试者为在急诊科呈现的受试者。可替代地，疑似脓毒症受试者为重症监护室以外的科室的受试者。因此，设想受试者在测试时(或者更精确地说，是在从患者获得样品时的时间点)不是重症监护患者。
优选地，根据本发明的被测受试者应具有已知的qSOFA评分(快速序贯器官衰竭评估评分，也称为quickSOFA)。qSOFA评分在本领域是众所周知的。其由脓毒症-3组于2016年2月作为SOFA评分的简化版本引入，作为识别脓毒症预后不良的高风险患者的初步方法。该评分在Singer等人(JAMA.2016；315(8)：801-810.doi：10.1001/jama.2016.0287)中进行了描述，其公开内容通过引用整体并入本文。qSOFA评分采用三个标准：低血压(SBP≤100mmHg)给1分，高呼吸频率(≥22次呼吸/分钟)给1分或意识状态改变(格拉斯哥昏迷量表评分<15分)给1分。因此，患者的qSOFA评分基于患者的呼吸频率、患者的收缩压以及是否存在意识状态改变。
通常，如果收缩压等于或低于100mmHg，则受试者具有低血压。通常，如果受试者的格拉斯哥昏迷指数评分低于15分，则受试者具有意识状态改变。通常，如果收缩压等于或低于100mmHg，则受试者具有低血压。通常，如果受试者的呼吸频率等于或大于22次呼吸/分钟，则受试者具有高呼吸频率。
在一些实施方案中，受试者具有0分的qSOFA评分。
在一些实施方案中，受试者具有1分的qSOFA评分。
在一些实施方案中，受试者具有2分的qSOFA评分。
在一些实施方案中，受试者具有3分的qSOFA评分。
在一些实施方案中，受试者具有0分或1分的qSOFA评分。
在一些实施方案中，受试者具有2分或3分的qSOFA评分。
在一些实施方案中，受试者具有0分、1分、2分或3分的qSOFA评分。
在本发明方法的优选实施方案中，该受试者的qSOFA评分是已知的。因此，已经确定了受试者的qSOFA评分，特别是在呈现时或呈现后不久。在一些实施方案中，本发明方法包括确定受试者的qSOFA评分。在一些实施方案中，本发明方法不包括确定受试者的qSOFA评分。
术语“样品”是指体液样品、分离细胞样品或来自组织或器官样品。体液样品可以通过众所周知的技术获得，并且包括血液、血浆、血清、尿液、淋巴液、痰、腹水，或任何其他身体分泌物或其衍生物的样品。优选体液样品为尿液、血液、血清或血浆。组织或器官样品可以通过例如活检从任何组织或器官获得。分离细胞可以通过诸如离心或细胞分选等分离技术从体液或组织或器官中获得。例如，可以从表达或产生生物标志物的那些细胞、组织或器官中获得细胞、组织或器官样品。样品可以是冷冻样品、新鲜样品、固定(例如，福尔马林固定)样品、离心和/或包埋(例如，石蜡包埋)样品等。在评估样品中一种或多种标志物的量之前，细胞样品当然可以接受各种众所周知的收集后制备和贮存技术(例如，核酸和/或蛋白质提取、固定、贮存、冷冻、超滤、浓缩、蒸发、离心等)处理。
进一步，设想样品为干血斑样品。将血滴施加至吸水性滤纸上即可获得干血斑样品。让血液彻底浸透纸并风干数小时。血液可能是已经用柳叶刀从被测受试者身上抽取的，例如从手指。
在一个优选实施方案中，样品为血液(即，全血)、血清或血浆样品。血清是在使血液凝固后所获得的全血的液体级分。为了获得血清，通过离心去除血凝块并收集上清液。血浆是血液中无细胞的流体部分。为了获得血浆样品，将全血收集在抗凝处理过的试管(例如柠檬酸盐处理过的试管或EDTA处理过的试管)中。通过离心将细胞从样品中去除，并获得上清液(即血浆样品)。
本发明方法基于两种生物标志物降钙素原(缩写为PCT)和Presepsin的量的确定。
Presepsin也称为“可溶性CD14亚型”或“sCD14-ST”，来源于sCD14(可溶性CD14)，其中至少存在两种较高分子量的形式(49kDa和55kDa)，并且其中sCD14-ST为片段。sCD14的蛋白水解导致Presepsin的形成。该标志物在本领域是众所周知的，例如在Erenler等人(Presepsin(sCD14-ST)as a biomarker of sepsis in clinical practice and inemergency department：a mini review.2015 J Lab Med 39：367-372)中综述的，其中在此通过引用并入本文。可使用特异性结合Presepsin的抗体，优选不与sCD14结合的抗体(参见例如Okamura Y，Yokoi H.Development of a point-of-care assay system formeasurement of Presepsin(sCD14-ST).Clin Chim Acta.2011；412(23-24)：2157-61)。
降钙素原(简称PCT)是激素降钙素的肽前体。因此，其为降钙素的非活性前肽。其由116个氨基酸组成，由甲状腺的滤泡旁细胞(C细胞)以及肺和肠的神经内分泌细胞产生。PCT被广泛报道为一种有用的生化标志物，可将脓毒症与全身性炎症的其它非感染性原因区分开来(Kondo，Y，Umemura，Y，Hayashida，K.et al.J intensive care(2019)7：22.https://doi.org/10.1186/s40560-019-0374-4)。标志物的氨基酸序列在本领域是众所周知的，并且例如在EP2320237B1中公开。
如本文所用的术语“量”包含本文提及的生物标志物(诸如PCT和Presepsin)的绝对量、所述生物标志物的相对量或浓度，以及与其相关或可从其导出的任何值或参数。此类值或参数包括来自通过直接测量从所述肽获得的所有具体物理或化学性质的强度信号值，例如质谱或NMR谱中的强度值。此外，所包含的是通过在本说明书别处指定的间接测量获得的所有值或参数，例如，响应于肽或从特异性地结合的配体获得的强度信号而从生物读出系统测定的反应量。应理解的是，与上述量或参数相关的值也可以通过所有标准数学运算获得。
术语“确定”如本文所述的生物标志物的量是指生物标志物的量化，例如使用本文别处描述的适当检测方法来确定样品中生物标志物的水平。
在一个实施方案中，生物标志物的量是通过以下方式来确定的：使样品与特异性地结合生物标志物的试剂接触，由此在该试剂与所述生物标志物之间形成复合物，检测所形成的复合物的量，并由此确定所述生物标志物的量。
本文提及的生物标志物可以使用本领域中一般已知的方法来检测。检测方法通常包括量化样品中生物标志物的量的方法(定量方法)。本领域技术人员通常已知以下方法中的何种适合于生物标志物的定性和/或定量检测。可以使用商购可得的Western和免疫确定，如ELISA、RIA、基于荧光和发光的免疫确定来方便地确定样品中的例如蛋白质。检测生物标志物的其他合适方法包括确定肽或多肽特有的物理或化学性质，诸如其精确的分子质量或NMR谱。所述方法包括，例如生物传感器、耦合到免疫测定的光学装置、生物芯片、分析装置(诸如质谱仪、NMR分析仪或色谱装置)。进一步，方法包括基于微量滴定板ELISA的方法、全自动或机器人免疫确定(例如可在Roche ElecsysTM分析仪上获得)以及乳胶凝集确定(例如可在Roche-HitachiTM分析仪上获得)。此外，LC-MS(液相色谱-质谱)可用于检测和量化生物基质中的肽和蛋白质。
对于本文所述的生物标志物蛋白的检测，可以使用这种检定形式的各种免疫测定技术，参见例如美国专利号4016043、4424279和4018653。这些技术包括非竞争性类型的单位点和双位点或“夹心”测定，以及传统的竞争性结合测定。这些测定还包括标记抗体与靶标生物标志物的直接结合。夹心确定法是最有用的免疫确定法之一。
采用电化学发光标签的方法是众所周知的。此类方法利用特殊金属复合物的借助于氧化实现激发态的能力，所述特殊金属复合物从该激发态衰变为基态，从而发出电化学发光。关于综述请参见Richter，M.M.，Chem.Rev.104(2004)3003-3036。
在一个实施方案中，用于确定生物标志物的量的检测抗体(或其抗原结合片段)被钌化或铱化。因此，抗体(或其抗原结合片段)应包含钌标签。在一个实施方案中，所述钌标签是联吡啶钌(II)复合物。或抗体(或其抗原结合片段)应包含铱标签。在一个实施方案中，所述铱标签是如WO 2012/107419中所公开的复合物。
确定肽或多肽(诸如PCT或Presepsin)的量可优选地包括以下步骤：(a)将肽或多肽与特异性结合所述多肽的试剂接触，(b)(任选地)去除未结合的试剂，(c)确定结合的试剂的量，即在步骤(a)中形成的试剂的复合物。根据一个优选实施方案，所述接触、任选地去除和确定步骤可由分析器单元执行。根据一些实施方案，所述步骤可由所述系统的单个分析器单元或由彼此可操作通信的多于一个分析器单元来执行。例如，根据一个特定实施方案，本文所公开的所述系统可包括用于执行所述接触和任选地去除步骤的第一分析器单元；以及第二分析器单元，该第二分析器单元通过传输单元(例如，机械臂)可操作地连接到所述第一分析器单元，该第二分析器单元执行所述确定步骤。
特异性地结合生物标志物的试剂(本文中也称为“结合试剂”)可以共价或非共价地耦合到标签，从而允许检测和测量结合的试剂。可通过直接或间接方法进行标记。直接标记涉及将标签直接(共价或非共价)耦合到结合试剂。间接标记涉及二级结合试剂与第一结合试剂的结合(共价或非共价)。该二级结合试剂应特异性地与第一结合试剂结合。所述二级结合试剂可以与适当的标签耦合，并且/或者是三级结合试剂的与二级结合试剂结合的靶标(受体)。合适的二级和更高阶的结合试剂可包括抗体、二抗和众所周知的结合体系，例如链霉亲和素-生物素体系(Vector Laboratories，Inc.)。结合试剂或底物也可以用本领域已知的一个或多个标签“标记”。此类标签可以是更高阶的结合试剂的靶标。合适的标签包括生物素、洋地黄毒苷、His标签、谷胱甘肽-S-转移酶、FLAG、GFP、myc标签、甲型流感病毒血凝素(HA)、麦芽糖结合蛋白等。在肽或多肽的情况下，该标签优选地位于N-末端和/或C-末端。合适的标签是可通过合适的检测方法检测到的任何标签。典型的标签包括金颗粒、乳胶珠粒、吖啶酯(acridan ester)、鲁米诺、钌复合物、铱复合物、酶活性标签、放射性标签、磁性标签(“例如磁珠”，包括顺磁标签和超顺磁标签)和荧光标签。酶活性标签包括例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶，以及它们的衍生物。用于检测的合适底物包括二氨基联苯胺(DAB)、3，3′-5，5′-四甲基联苯胺、NBT-BCIP(4-硝基蓝四唑氯化物和5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸盐，可作为现成储备溶液从Roche Diagnostics购得)、CDP-StarTM(Amersham Bio-sciences)、ECFTM(Amersham Biosciences)。合适的酶-底物组合可产生有色反应产物、荧光或化学发光，所述有色反应产物、荧光或化学发光可根据本领域已知的方法(例如使用感光胶片或合适的摄像系统)来测定。对于酶反应的确定，上述给定的标准类似地适用。典型的荧光标记包括荧光蛋白(诸如GFP及其衍生物)、Cy3、Cy5、德克萨斯红、荧光素和Alexa染料(例如Alexa 568)。进一步的荧光标签可从Molecular Probes(Oregon)购得。同样，还考虑使用量子点作为荧光标签。放射性标签可以通过任何已知且适当的方法检测，所述方法为例如感光胶片或磷光成像仪。
多肽的量也可以优选地如下测定：(a)将包含如本文别处的多肽的结合试剂的固体支持物与包含肽或多肽的样品接触，以及(b)确定与支持物结合的肽或多肽的量。制造支持物的材料在本领域中是众所周知的，并且尤其包括商用柱材料、聚苯乙烯珠粒、乳胶珠粒、磁性珠粒、胶体金属颗粒、玻璃和/或硅片和表面、硝化纤维带、膜、片材、耐久细胞(duracytes)、反应盘的孔和壁、塑料管等。
在另一方面中，在测量形成的复合物的量之前，从结合试剂与一种标志物之间形成的复合物中去除样品。因此，在一个方面中，该结合试剂可固定在固体支持物上。在另一方面中，通过应用洗涤溶液，可以从固体支持物上形成的复合物中去除样品。
“夹心测定”是最有用和最常用的测定之一，包括夹心测定技术的许多变型。简单地说，在典型的测定中，未标记的(捕获)结合试剂被固定或可以固定在固体底物上，并且使待测样品与捕获结合试剂接触。在适当的孵育期后，在一段时间足以允许形成结合试剂-生物标志物复合物，然后添加用能够产生可检测信号的报告分子标记的第二(检测)结合试剂，以及孵育允许足以形成结合试剂-生物标志物-标记的结合试剂的另一复合物的时间。任选地，可将任何未反应的材料洗去。通过观察由与检测结合试剂结合的报告分子产生的信号来确定生物标志物的存在。结果可以通过简单观察可见信号来定性，或者可以通过与含有已知量的生物标志物的对照样品进行比较来量化。
典型夹心测定的孵育步骤可以根据需要和在适当时进行变化。此类变化包括例如同时孵育，其中将两种或更多种结合试剂和生物标志物共孵育。例如，将待分析的样品和标记的结合试剂同时添加到固定的捕获结合试剂中。也可以首先孵育待分析的样品和标记的结合试剂，然后添加结合到固相或能够结合到固相的抗体。
特定结合试剂与生物标志物之间形成的复合物应与样品中存在的生物标志物的量成比例。应理解的是，将要应用的结合试剂的特异性和/或敏感性限定了样品中包含的能够被特异性地结合的至少一种标志物的比例程度。也可在本文别处找到关于可以如何进行测量的进一步细节。形成的复合物的量应转化为生物标志物的量，从而反映样品中真实存在的量。
在一些实施方案中，Presepsin的量用来自LSI Medience Corporation(13-4，Uchikanda 1-chome，Chiyoda-ku，Tokyo，Japan，Product No.PF1201-K)的PathfastPresepsin确定法确定。
在一些实施方案中，PCT的量用来自Roche Diagnostics GmbH，68305 Mannheim，Germany的
Figure BDA0003605751290000121
BRAHMS PCT确定法确定。
术语“结合试剂”、“特异性结合试剂”、“分析物特异性结合试剂”、“检测剂”和“与生物标志物特异性地结合的试剂”在本文中可互换使用。优选地，它涉及这样的试剂，该试剂包含特异性结合对应的生物标志物的结合部分。“结合试剂”或“试剂”的实例是核酸探针、核酸引物、DNA分子、RNA分子、适体、抗体、抗体片段、肽、肽核酸(PNA)或化合物。优选试剂是特异性地结合待确定生物标志物的抗体，或其抗原结合片段。本文的术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且包含各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性(即其抗原结合片段)即可。优选地，抗体为多克隆抗体。更优选地，抗体为单克隆抗体。
术语“特异性结合”或“特异性地结合”是指结合反应，其中结合对分子在它们没有与其他分子显著结合的条件下表现为彼此结合。当提及蛋白质或肽作为生物标志物时，术语“特异性结合”或“特异性地结合”指结合反应，其中结合试剂以至少10-7M的亲和力与对应的生物标志物结合。术语“特异性结合”或“特异性地结合”优选地指对其靶分子具有至少10-8M或更甚至更优选至少10-9M的亲和力。术语“特异的”或“特异性地”用于表示样品中存在的其他分子不显著地与特异于该靶分子的结合试剂结合。
如本文所用，术语“比较”是指将来自受试者的样品中生物标志物的量与本说明书别处指定的生物标志物的参考量进行比较。应理解的是，如本文所用的比较通常指对应的参数或值的比较，例如，将绝对量与绝对参考量进行比较，而将浓度与参考浓度进行比较，或将从样品中的生物标志物获得的强度信号与从参考样品获得的相同类型的强度信号进行比较。可手动或计算机辅助进行比较。因此，可以由计算装置进行比较。例如，可以将来自受试者的样品中生物标志物的测定或检测量的值与参考量相互比较，并且可以由执行比较算法的计算机程序自动执行所述比较。执行所述评估的计算机程序将以适当的输出格式提供所需的评定。对于计算机辅助比较，可将所测定的量的值与由计算机程序存储在数据库中的与适当参考相对应的值进行比较。计算机程序可进一步评估比较的结果，即以适当的输出格式自动提供所需的评定。对于计算机辅助比较，可将所测定的量的值与由计算机程序存储在数据库中的与适当参考相对应的值进行比较。计算机程序可进一步评估比较的结果，即以适当的输出格式自动提供所需的评定。
根据本发明，应将生物标志物PCT的量和生物标志物Presepsin的量与参考量进行比较。通常，将生物标志物PCT的量与PCT参考量进行比较，并将生物标志物Presepsin的量与Presepsin参考量进行比较。
参考优选为参考量。如本文所用的术语“参考量”指允许将受试者分配到(i)有风险的受试者的组或(ii)没有风险的组(例如复杂临床病程的组)的量。可从要与测试样品一起(即同时或随后)分析的参考样品测定适当的参考量。
原则上，可以基于给定生物标志物的平均值或均值，通过施加标准统计方法来计算如上文所指定的受试者同期群的参考量。特别是，测试(诸如旨在诊断发生事件或未发生事件的方法)的准确性通过其接收器操作特性(ROC)而被最好地描述(特别地参见Zweig1993，Clin.Chem.39：561-577)。ROC曲线图是在观察到的整个数据范围内连续改变决策阈值所产生的所有敏感性对比特异性对的曲线。预后方法的临床性能取决于其准确性，即其能够正确地将受试者分配至某些预后。ROC曲线通过将适用于区分的整个阈值范围的敏感性对比1-特异性绘制成曲线而显示了两种分布之间的重叠。y轴上是敏感性，即真阳性分数，其被定义为真阳性测试结果数与真阳性测试结果数和假阴性测试结果数之积的比率。这也被称为存在疾病或病症时的阳性。其仅从受影响的子组计算。x轴上是假阳性分数，即1-特异性，其被定义为假阳性结果数与真阴性结果数和假阳性结果数之积的比率。这是一个特异性指数，并且完全由未受影响的子组计算得出。由于真阳性分数和假阳性分数是完全分开计算的，所以通过使用来自两个不同子组的测试结果，ROC曲线与同期群中事件的患病率无关。ROC曲线上的每一点代表与特定决策阈值对应的敏感性/1-特异性对。有完全区别(两种结果分布没有重叠)的测试具有穿过左上角的ROC曲线，其中真阳性分数为1.0或100％(完全敏感性)，并且假阳性分数为0(完全特异性)。无区别(两个组的结果分布相同)的测试的理论曲线是从左下角到右上角的45°对角线。大多数曲线落在这两个极端之间。如果ROC曲线完全落到低于45°对角线，则可以通过将“阳性”的标准从“大于”逆转为“小于”或反之亦然来轻松纠正。定性地，曲线越接近左上角，则测试的总体准确性就越高。根据期望的置信区间，可以从ROC曲线导出阈值，从而允许分别在适当的敏感性和特异性平衡下对给定事件进行诊断。因此，优选地，通过建立如上所述的所述群组的ROC并由此导出阈值量，可以生成用于本发明的上述方法的参考，即允许区分有风险的受试者或那些没有风险的疑似脓毒症受试者群组的阈值。根据诊断方法所需的敏感性和特异性，ROC曲线允许得出合适的阈值。应理解的是，最佳敏感性是排除有风险的受试者(即排除)所需的，而最佳特异性是针对据评定有风险的受试者(即确认)设想的。
在某些优选实施方案中，本文所用的术语“参考量”指预定值。所述预定值应当允许区分有风险的受试者和没有风险的受试者(例如复杂临床病程的受试者)。
例如，Presepsin的参考量在约500pg/mL至约1500pg/mL的范围内。优选地，Presepsin的参考量在约750pg/mL至约1250pg/mL的范围内，更优选在约850pg/mL至约1150pg/mL的范围内，甚至更优选在约950pg/mL至约1050pg/mL的范围内。最优选地，参考量为约1000pg/mL。
优选地，PCT的参考量在约1.5ng/mL至约2.5ng/mL的范围内，更优选在约1.75ng/mL至约2.25ng/mL的范围内，甚至更优选在约1.9ng/mL至约2.1ng/mL的范围内。最优选地，PCT的参考量为约2ng/mL。
在下文中总结了优选诊断算法。
优选地，来自受试者的样品中的Presepsin的量大于Presepsin的参考量和/或来自受试者的样品中的PCT的量大于PCT的参考量，指示受试者有风险(特别是复杂临床病程)。因此，与对应的参考相比，如果i)Presepsin的量增加，如果ii)PCT的量增加，或如果iii)Presepsin和PCT的量都增加，则受试者有风险。
除此之外或可替代地，受试者的样品中的Presepsin的量低于Presepsin的参考量，并且来自受试者的样品中的PCT的量低于PCT的参考量，指示受试者没有风险(特别是复杂临床病程)。因此，与对应的参考相比，如果Presepsin和PCT的量都减少，则受试者没有风险。
确认风险规则对于具有“阴性”qSOFA评分的受试者特别有利，诸如对于具有为0分或1分的qSOFA评分的受试者。在一个优选实施方案中，受试者因此具有0分或1分的(已知)qSOFA评分，其中来自受试者的样品中的Presepsin的量大于Presepsin的参考量和/或来自受试者的样品中的PCT的量大于PCT的参考量，指示受试者有风险。
排除风险规则对于具有“阳性”qSOFA评分的受试者特别有利，诸如对于具有为2分或3分的qSOFA评分的受试者。在一个优选实施方案中，受试者因此具有2分或3分的(已知)qSOFA评分，受试者的样品中的Presepsin的量低于Presepsin的参考量，并且来自受试者的样品中的PCT的量低于PCT的参考量，指示受试者没有风险(特别是复杂临床病程)。
在本发明方法的一个优选实施方案中，该方法进一步包括建议或启用合适的治疗措施。优选地，所述合适的治疗措施选自脓毒症管理的医学指南或建议，诸如脓毒症和感染性休克管理国际指南(Intensive Care Med，2017)。特别是，治疗措施可以为治疗脓毒症或进一步的诊断调查或执业医师认为必要的护理的其他方面。
在一个实施方案中，如果患者已经被评估为有风险，则要建议或启用的治疗措施选自
·施用至少一种或多种(即组合治疗)抗菌剂(诸如头孢菌素、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(例如哌拉西林)和碳青霉烯)进行经验性广谱疗法，优选地取决于可能被视为病原体和抗生素易感性的生物体
·液体复苏
·施用一种或多种血管加压药，例如施用去甲肾上腺素
·施用一种或多种皮质类固醇，例如施用氢化可的松
·肾脏替代疗法，例如透析，和/或
·机械通气。
上面给出的定义和解释，优选地经必要修改后适用于本发明的以下方法。
如上所述，本发明的上述方法可以包括获得或确定患者的qSOFA评分。因此，本发明涉及用于辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估的方法，其包括：
(a)获得或确定患者的qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分，
(b)确定来自疑似脓毒症患者的样品中生物标志物Presepsin的量
(c)确定来自患者的样品中生物标志物降钙素原(PCT)的量，
(d)将在步骤(b)和(c)中确定的量与参考量进行比较，以及
(e)辅助对患者进行风险评估。
优选地，步骤(e)基于在步骤(a)中获得的或确定的qSOFA评分以及基于比较步骤(c)的结果。因此，步骤(e)优选地包括基于qSOFA评分和基于比较步骤的结果两者，辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估。
患者的qSOFA评分的确定优选包含对患者的呼吸频率、患者的收缩压的评估，以及对患者是否存在意识状态改变的评估，以及基于上述评估计算qSOFA评分。
获得患者的qSOFA评分优选代表接收用于患者的qSOFA评分的值。因此，获取患者的qSOFA评分不包含任何主动诊断步骤。
本发明方法也可以作为计算机实现的发明来实施。
因此，本发明涉及用于评估疑似脓毒症患者的计算机实现方法，其包括：
(a)在处理单元处接收
(a1)用于来自疑似脓毒症患者的样品中生物标志物Presepsin的量的值，患者具有0分、1分、2分或3分的已知qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分，以及
(a2)用于来自患者的样品中生物标志物降钙素原的量的值，
(b)处理在步骤(a)通过处理单元接收到的值，其中所述处理包括
(b1)从存储器检索用于生物标志物Presepsin的量的一个或多个阈值，以及用于生物标志物降钙素原的量的一个或多个阈值，
(b2)将在步骤(a)中接收到的值与在步骤(bl)中检索到的相应阈值进行比较，以及
(c)经由输出装置提供对患者的评估，其中所述评估基于步骤b)的结果。
可替代地，本发明涉及用于评估疑似脓毒症患者的计算机实现方法，其包括：
(a)在处理单元处接收
(a1)用于患者的qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分的值，
(a2)用于来自患者的样品中生物标志物Presepsin的量的值，以及
(a3)用于来自患者的样品中生物标志物降钙素原的量的值，
(b)处理在步骤(a)通过处理单元接收到的值，其中所述处理包括
(b1)从存储器检索用于qSOFA评分的阈值、用于生物标志物Presepsin的量的一个或多个阈值，以及用于生物标志物降钙素原的量的一个或多个阈值，
(b2)将在步骤(a)中接收到的值与在步骤(b1)中检索到的相应阈值进行比较，以及
(c)经由输出装置提供对患者的评估，其中所述评估基于步骤b)的结果。
在本发明方法的一个实施方案中，关于评估的信息(根据本发明方法的最后一步)通过显示器提供，其经配置用于呈现评估。因此，可以提供疑似脓毒症受试者有发展为复杂临床病程的风险的信息，或没有如本文别处所述的风险的信息。进一步，可以显示对合适的治疗的建议。如本文别处所述，可以建议各种替代性治疗措施。在这种情况下，一种或多种治疗选项可以显示在显示器中。
在本发明方法的一个实施方案中，该方法可以包括以下进一步的步骤：将本发明方法的关于评估的信息转移到受试者的电子医疗记录。
可替代地，在本发明方法的最后一步中进行的评估可以通过打印机打印。打印输出应包含关于患者是否有风险的信息和/或合适的治疗措施的建议。
在本发明方法的一个实施方案中，已被识别为有风险或没有复杂临床病程风险的受试者基于风险进行治疗。因此，依据受试者是否有风险，启用合适的治疗措施。
因此，本发明进一步涉及一种治疗疑似脓毒症患者的方法，该方法包括：实施用于评估疑似脓毒症患者的本发明的任何方法，从而识别有风险或没有风险的个体，以及启用合适的治疗方法。
本发明还涉及包括计算机可执行指令的计算机程序，当该程序在计算机或计算机网络上执行时，这些计算机可执行指令用于执行根据本发明的评估疑似脓毒症受试者的方法的步骤。通常，计算机程序具体地可以包含用于执行如本文所公开的方法的步骤的计算机可执行指令。具体地，计算机程序可存储在计算机可读数据载体上。
本发明还涉及具有存储在机器可读载体上的程序代码工具的计算机程序产品，以便当该程序在计算机或计算机网络上执行时，执行根据本发明的方法，诸如在计算机程序的语境中讨论的上面提及的步骤中的一个或多个步骤。如本文所用，计算机程序产品是指作为可交易产品的程序。该产品一般可以任意格式(诸如纸质格式)存在，或在计算机可读数据载体上存在。具体地，计算机程序产品可分布在数据网络上。
本发明还涉及包括至少一个处理单元的计算机或计算机网络，其中该处理单元适于执行根据本发明的计算机实现方法的所有步骤。
然而，本发明还设想了：
-计算机或计算机网络，该计算机或计算机网络包括至少一个处理单元，其中所述处理单元适于执行根据本说明书中所述的实施方案之一的方法，
-计算机可加载数据结构，该计算机可加载数据结构适于当在计算机上执行该数据结构时，执行根据本说明书中所描述的实施方案之一的方法，
-计算机脚本，其中该计算机程序适于当在计算机上执行该程序时，执行根据本说明书中所述的实施方案之一的方法，
-计算机程序，其包括程序工具，该程序工具用于当在计算机上或在计算机网络上执行该计算机程序时，执行根据本说明书中所描述的实施方案之一的方法，
-计算机程序，该计算机程序包括根据前述实施方案的程序装置，其中程序装置存储在计算机可读的存储介质上，
-存储介质，其中数据结构存储在该存储介质上并且其中该数据结构适于在被加载到计算机或计算机网络的主存储装置和/或工作存储装置之后，执行根据本说明书中所述的实施方案之一的方法，
-计算机程序产品，该计算机程序产品具有程序代码工具，其中这些程序代码工具可以存储或被存储在存储介质上，以用于在计算机上或在计算机网络上执行这些程序代码工具的情况下，执行根据本说明书中所述的实施方案之一的方法，
-数据流信号，该数据流信号通常是加密的，包括如上文所指定的从个体获得的葡萄糖数据测量值，以及
-数据流信号，该数据流信号通常是加密的，其包括在通过本发明的方法获得的指导的评估中提供辅助的信息。
本发明还涉及用于评估疑似脓毒症受试者的装置，所述装置包括处理单元以及含有计算机可执行指令的计算机程序，其中所述指令在由处理单元执行时，使该处理单元执行根据本发明的计算机实现方法，即执行所述方法的步骤。在一个实施方案中，本发明的方法的步骤a)至d)由处理单元执行。该装置可以还包括用户界面和显示器，其中处理单元耦接到用户界面和显示器。通常，该装置提供对患者的评估和/或对合适的治疗措施的建议作为输出。在一个实施方案中，该输出提供在显示器上。
本发明进一步涉及i)PCT和Presepsin作为生物标志物的用途，或ii)至少一种特异性结合PCT的检测剂以及至少一种特异性结合Presepsin的检测剂的用途，用于评估疑似脓毒症患者的风险，其中所述患者具有0分、1分、2分或3分的已知qSOFA评分。优选地，所述用途为体内用途。
优选检测剂在本文别处公开(诸如抗体或其抗原结合片段)。
具体实施方案
在下文中，总结了优选实施方案：上面给出的定义和解释，优选地经必要修改后适用于以下实施方案。
1.一种用于辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估的方法，其包括：
(a)确定来自疑似脓毒症患者的样品中生物标志物Presepsin的量，该患者具有0分、1分、2分或3分的已知qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分
(b)确定来自患者的样品中生物标志物降钙素原(PCT)的量，
(c)将在步骤(b)和(c)中确定的量与参考量进行比较，以及
(d)辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估。
2.根据实施方案1所述的方法，其中患者为人类患者。
3.根据实施方案1和2所述的方法，其中样品为血液、血清或血浆样品。
4.根据实施方案1至3所述的方法，其中患者为因疑似脓毒症呈现的患者。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中对死亡风险例如住院死亡、复杂临床病程、严重脓毒症和/或感染性休克进行评估。
6.根据实施方案5所述的方法，其中复杂临床病程被定义为对在重症监护室(ICU)住院期间所需的器官支持措施，诸如施用静脉输液、血管加压药、机械通气或肾脏替代疗法的需求。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的方法，其中受试者具有0分或1分的已知qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分。
8.根据实施方案7所述的方法，其中来自受试者的样品中的Presepsin的量大于Presepsin的参考量和/或来自受试者的样品中的PCT的量大于PCT的参考量，指示受试者有风险。
9.根据实施方案7所述的方法，其中来自受试者的样品中的Presepsin的量低于Presepsin的参考量且来自受试者的样品中的PCT的量低于PCT的参考量，指示受试者没有风险。
10.根据实施方案1至6中任一项所述的方法，其中受试者具有2分或3分的已知qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分。
11.根据实施方案10所述的方法，其中来自受试者的样品中的Presepsin的量大于Presepsin的参考量和/或来自受试者的样品中的PCT的量大于PCT的参考量，指示受试者有风险。
12.根据实施方案10所述的方法，其中来自受试者的样品中的Presepsin的量低于Presepsin的参考量且来自受试者的样品中的PCT的量低于PCT的参考量，指示受试者没有风险。
13.根据实施方案1至12中任一项所述的方法，其进一步包括建议或启用合适的治疗措施。
14.根据实施方案13所述的方法，其中如果受试者已经被评估为有风险，则治疗措施选自所建议的用于脓毒症管理的指南。
15.根据实施方案13所述的方法，其中如果受试者已经被评估为没有风险，则治疗措施可以为治疗感染或进一步调查或执业医师认为必要的护理的其他方面。
16.根据实施方案1至15中任一项所述的方法，其中Presepsin的参考量在约500pg/mL至约1500pg/mL、或约750pg/mL至约1250pg/mL的范围内，例如其中Presepsin的参考量为约1000pg/mL，和/或其中PCT的参考量在约1.5ng/mL至约2.5ng/mL的范围内，例如其中PCT的参考量为约2ng/mL。
17.一种用于辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估的方法，其包括：
(a)获得患者的qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分，
(b)确定来自疑似脓毒症患者的样品中生物标志物Presepsin的量
(c)确定来自患者的样品中生物标志物降钙素原(PCT)的量，
(d)将在步骤(b)和(c)中确定的量与参考量进行比较，以及
(e)辅助对患者进行所述风险评估。
18.根据实施方案17所述的方法，其中患者的qSOFA评分基于患者的呼吸频率(>22/min)、患者的收缩压(<100mmHg)以及是否存在意识状态改变(GCS＜15)。
19.一种用于评估疑似脓毒症患者的计算机实现方法，其包括：
(a)在处理单元处接收
(a1)用于来自疑似脓毒症患者的样品中生物标志物Presepsin的量的值，患者具有0分、1分、2分或3分的已知qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分，以及
(a2)用于来自患者的样品中生物标志物降钙素原的量的值，
(b)处理在步骤(a)通过处理单元接收到的值，其中所述处理包括
(b1)从存储器检索用于生物标志物Presepsin的量的一个或多个阈值，以及用于生物标志物降钙素原的量的一个或多个阈值，
(b2)将在步骤(a)中接收到的值与在步骤(b1)中检索到的相应阈值进行比较，以及
(c)经由输出装置提供对患者的评估，其中所述评估基于步骤b)的结果。
20.一种用于评估疑似脓毒症患者的计算机实现方法，其包括：
(a)在处理单元处接收
(a1)用于患者的qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分的值，
(a2)用于来自患者的样品中生物标志物Presepsin的量的值，以及
(a3)用于来自患者的样品中生物标志物降钙素原的量的值，
(b)处理在步骤(a)通过处理单元接收到的值，其中所述处理包括
(b1)从存储器检索用于qSOFA评分的阈值、用于生物标志物Presepsin的量的一个或多个阈值，以及用于生物标志物降钙素原的所述量的一个或多个阈值，
(b2)将在步骤(a)中接收到的值与在步骤(b1)中检索到的相应阈值进行比较，以及
(c)经由输出装置提供对患者的评估，其中所述评估基于步骤b)的结果。
21.根据实施方案19或20所述的方法，其中输出装置为显示器，其经配置用于呈现评估。
22.根据实施方案19至22中任一项所述的方法，其中用于生物标志物Presepsin和/或降钙素原的量的值为用于血液、血清或血浆样品中生物标志物的量的值。
23.根据实施方案1至22中任一项所述的方法，其中疑似脓毒症患者表现出以下症状中的一种或多种：心动过速、低血压、发热或体温过低、疼痛、皮肤发红、气促、呼吸困难、内心不安、头晕和定向障碍，和/或其中患者的qSOFA评分基于患者的呼吸频率(>22/min)、患者的收缩压(<100mmHg)以及是否存在意识状态改变(GCS＜15)。
24.一种用于辅助疑似脓毒症患者的装置，所述装置包括处理单元以及含有计算机可执行指令的计算机程序，其中所述指令在由处理单元执行时，将使该处理单元执行实施方案19至23中任一项的计算机实现方法。
25.根据实施方案24所述的装置，其中处理单元耦合至用户界面和显示器。
26.一种用于用于对疑似脓毒症患者进行评估的方法，其包括：
(a)获得用于患者的qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分的值，
(b)确定来自患者的样品中生物标志物Presepsin的量，
(c)确定来自患者的样品中生物标志物降钙素原的量，
(d)将在步骤a)中获得的值与参考值进行比较，将在步骤(b)和(c)中确定的量与参考量进行比较，以及
(e)基于步骤d)的结果评估患者。
27.一种用于提高qSOFA评分准确性的方法，其包括：
(a)确定来自患者的样品中生物标志物Presepsin的量，该患者具有0分、1分、2分或3分的已知qSOFA评分，
(b)确定来自患者的样品中生物标志物降钙素原的量，
(c)将在步骤(a)和(b)中确定的量与参考量进行比较，以及
(d)基于步骤(c)的结果来提高qSOFA评分的准确性。
28.PCT和Presepsin作为生物标志物的用途，或ii)至少一种特异性结合PCT的检测剂以及至少一种特异性结合Presepsin的检测剂的用途，用于评估疑似脓毒症患者的风险，其中所述患者具有0分、1分、2分或3分的已知qSOFA评分。
本说明书中引用的所有参考文献的全部公开内容和在本说明书中特别提及的公开内容均以引用方式并入本文。
附图中：
图1除了qSOFA评分外，Presepsin(PSEP)和降钙素原(PCT)的组合评估提高对急诊科收治的早期脓毒症患者复杂临床病程(严重脓毒症、感染性休克和死亡率)的预测
实例
本发明仅通过以下实例来说明。无论如何，所述实例不得以限制本发明范围的方式进行解释。
实例1：对疑似脓毒症患者的Presepsin(PSEP)、降钙素原(PCT)以及快速SOFA评分的评估
Presepsin(可溶性sCD14亚型，sCD14-ST)是一来源于sCD14的循环分子片段，并且可作为脂多糖(LPS)对感染原的应答的介质。Presepsin已被证明是有益的脓毒症标志物。
PCT是降钙素(CT)肽超家族的成员。由于PCT在微生物感染和健康个体之间的差异，其已成为提高全身性细菌感染识别的标志物。降钙素原的测量可用作由细菌引起的严重脓毒症的标志物，并与脓毒症的程度相关。
记录了序贯器官衰竭评估(SOFA)评分以及呼吸频率、收缩压(RRsyst)和意识状态改变(GCS评分)，能够回顾性地计算快速SOFA(qSOFA)评分。
在急诊科(ED)收治的99名疑似脓毒症患者中，在收治时确定了Presepsin(PSEP)、降钙素原(PCT)和SOFA评分。另外测量的参数为CRP、肌酐和乳酸。记录了序贯器官衰竭评估(SOFA)评分以及呼吸频率、收缩压(RRsyst)和意识状态改变(GCS评分)以回顾性地计算快速SOFA(qSOFA)评分。主要终点为30天内死亡。组合终点“主要不良事件”(MAE)由主要或次要终点(EP)-需要重症监护(ITS)、机械通气或透析中的至少一个组成。在首次呈现时收集EDTA血浆样品。
实例2：结果
PSEP和PCT的中值分别为688(IQR：391-1143)pg/mL和1.39(IQR：0.385-4.29)ng/mL(在非复杂性脓毒症组(N＝66)中)以及1266(IQR：746-2267)pg/mL，p＝0.0003，和2.73(IQR：0.90-16.5)ng/mL(在感染性休克患者或复杂临床病程患者中)，p＝0.0242。30天死亡率总体上为18.1％(n＝18)，但在感染性休克组中为36.6％(n＝15)。通过ROC分析的幸存者(n＝81)和非幸存者(n＝18)之间的区别显示PSEP、PCT和qSOFA的AUC值分别为0.772、0.519和0.802。通过逻辑回归分析的PSEP、PCT和qSOFA的组合显示AUC值为0.850。
·24名患者被分配到qSOFA＝0，44名患者被分配到qSOFA＝1，23名患者被分配到qSOFA＝2，以及8名患者被分配到qSOFA＝3。
·在62.5％的qSOFA＝0患者中，可以通过另外使用算法PSEP＜1000pg/mL和PCT＜2ng/mL来提高排除复杂临床病程(CCC)的确定性(表1)。
·在qSOFA＝1的患者中，该算法可以在复杂临床病程的低风险和高风险之间进行区分，低风险和高风险分别为34.0％和65.9％(表2)。
·在qSOFA＝2的患者中，该算法可以指示73.9％的大多数患者可以确认复杂临床病程，并且26％的患者可以排除复杂临床病程(表3)。
·在qSOFA＝3的患者中，该算法可以指示87.5％的患者可以确认复杂临床病程，并且12.5％的患者可以排除复杂临床病程(表4)。
ED研究结果总结：
Figure BDA0003605751290000251
Figure BDA0003605751290000261
计算qSOFA、qSOFA+PCT和qSOFA+PCT+PSEP在预测医院死亡和感染性休克中的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)：
1.通过接受者操作特征曲线(ROC)分析死亡与存活的区别
AUC 敏感性％ 特异性％ NPV％ PPV％
qSOFA+PCT+PSEP 0.852 89.47 64.13 96，7 34，0
qSOFA+PSEP 0.848 78.95 73.91 94.4 39.0
qSOFA+PCT 0.824 84.21 72.83 95.7 39.0
qSOFA 0.801 68.42 77.17 92.2 38.2
2.通过接受者操作特征曲线(ROC)分析感染性休克与非复杂性脓毒症的区别
AUC 敏感性％ 特异性％ NPV％ PPV％
qSOFA+PCT+PSEP 0.817 73.81 76.81 82.8 66.0
qSOFA+PSEP 0.810 78.57 76.81 85.5 67.3
qSOFA+PCT 0.794 54.76 92.75 77.1 82.1
qSOFA 0.765 53.66 84.72 76.2 66.7
·敏感性：当存在疾病时测试结果呈阳性的概率(真阳性率)。
·特异性：当不存在疾病时测试结果呈阴性的概率(真阴性率)。
·阳性预测值(PPV)：当测试呈阳性时存在疾病的概率。
·阴性预测值(NPV)：当测试呈阴性时不存在疾病的概率。
实例2：个体病例研究
qSOFA＝0的患者
研究ID 402
男性，71岁(身高182cm，体重83Kg，BMI 25)，因发烧和不明原因被急诊科收治。测量的温度为39.7℃。
呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为24/min、101mmHg和15分，显示qSOFA评分为0分。
PSEP和PCT为693pg/mL和1.1ng/mL，根据算法指示排除复杂临床病程。
患者入住普通病房，并且12天后无并发症可以出院回家。
研究ID 387
女性，76岁(身高158cm，体重53Kg，BMI 21.3)，因肺炎被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为26/min、123mmHg和15分，显示qSOFA评分为0分。
PSEP和PCT为287pg/mL和0.1ng/mL，根据算法指示排除复杂临床病程。
患者可以从急诊科出院回家。
qSOFA＝1的患者
研究ID 383
男性，73岁(身高168cm，体重88Kg，BMI 31)，因肺炎被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为28/min、125mmHg和15分，显示qSOFA评分为1分。
PESP和PCT为3744pg/mL和0.56ng/mL，根据算法“qSOFA＝1，PSEP＞1000pg/mL或PCT＜2ng/mL”指示预测复杂临床病程和死亡风险的中等风险，指示PSEP浓度＞1000pg/mL但测量的0.56ng/mL的PCT值低于2ng/mL的阈值。
根据qSOFA＝1分和3744pg/mL的极高PSEP值，患者被分配到复杂临床病程并入住ICU。患者在ICU住院期间未进行机械通气和透析，在25天后死亡。
研究ID 360
患者，84岁(身高162cm，体重60Kg，BMI 22.9)，因尿路感染被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为22/min、112mmHg和15分，显示qSOFA评分为1分。
PSEP值和PCT值为1517pg/mL和0.54ng/mL，指示复杂临床病程的中等风险。
患者入住普通病房进行抗生素治疗，并且7天后可以出院回家。
研究ID 313
男性，42岁(身高178cm，体重101Kg，BMI 31.9)，因肺炎被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为22/min、130mmHg和15分，显示qSOFA评分为1分。
PSEP和PCT为799pg/mL和0.26ng/mL，根据算法指示复杂临床病程的低风险。
患者入住普通病房并接受14天抗生素治疗，直至其无并发症出院回家。
研究ID 458
男性，87岁(身高160cm，体重70Kg，BMI 27.3)，因脲醛症被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为20/min、147mmHg和11分，显示qSOFA评分为1分。
PSEP和PCT为342pg/mL和6.4ng/mL，升高的PCT浓度指示复杂临床病程的高风险。同样在临床上，因102mg/L的高CRP浓度，患者被分配到严重脓毒症。
患者入住重症监护室两天，并接受了早期目标指导治疗。在普通病房进一步治疗9天后，患者并发症可以出院回家。
研究ID 461
女性，68岁(身高174cm，体重103Kg，BMI 34.2)，因肺炎被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为20/min、110mmHg和14分，显示qSOFA评分为1分。
PSEP和PCT为236pg/mL和8.1ng/mL，升高的PCT浓度指示复杂临床病程的高风险。同样在临床上，因102mg/L的高CRP浓度，患者被分配到严重脓毒症。
患者入住重症监护室三天，并接受了早期目标指导治疗。在普通病房进一步治疗7天后，患者并发症可以出院回家。
qSOFA＝2的患者
研究ID 403
男性，87岁(身高175cm，体重65Kg，BMI 21.2)因脲醛症被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为24/min、74mmHg和15分，显示qSOFA评分为2分。
算法“qSOFA＝2，PSEP＞1000pg/mL或PCT>2ng/mL”，指示预测复杂临床病程和高死亡率风险。根据呈现时测量的PSEP浓度和PCT浓度分别为1979pg/mL和16ng/mL，患者入住ICU进行早期目标指导治疗。
从ICU出院到普通病房后继续进行了抗生素治疗，但患者在5天后死亡。
研究ID 390
女性，64岁(身高163cm，体重106Kg，BMI 40)，因急性胆囊炎引起的腹痛被急诊科收治。呈现时的qSOFA评分为2分(呼吸频率、RRsyst和GSC评分为28/min、108mmHg和3分)。
PSEP值和PCT值为1858pg/mL和292ng/mL，指示潜在复杂临床病程脓毒症。
患者入住ICU进行早期目标指导治疗，并且需要机械通气。在ICU住5天并在普通病房住10天后，患者可以出院回家。
研究ID 357
女性，79岁(身高160cm，体重70Kg，BMI 27)，因脲醛症被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为25/min、140mmHg和13分，显示qSOFA评分为2分。
PESP和PCT为1810ng/L和2.15μg/L，根据算法“qSOFA＝1，PSEP＞1000pg/mL，PCT>2ng/mL”，指示预测复杂临床病程和死亡风险的高风险。
患者在普通病房接受了18天早期目标指导治疗和抗生素治疗，直至出院回家。
患者qSOFA＝3
研究ID 374
男性，87岁(身高170cm，体重65Kg，BMI 22.5)，因患有尿路感染被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为24/min、80mmHg和3分，显示qSOFA评分为3分。
算法“qSOFA＝3，PSEP＞1000pg/mL或PCT>2ng/mL”，指示预测复杂临床病程和高死亡率风险。8238pg/mL的PSEP浓度极其高，而PCT值低于2ng/mL(0.91μg/L)。尽管PCT＜2ng/mL，但较差结果的高风险和>50％死亡风险是可以预期的。
8238pg/mL的高PSEP浓度也可能受到急性肾病(AKD)的影响，其中测量的肌酐浓度指示为1022μmol/L。AKD通常发生在脓毒症中，并显著增加死亡风险。
患者入住重症监护室进行早期目标指导治疗，并在5天后死亡。
研究ID 373
男性，82岁，因肺炎被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为24/min、100mmHg和7分，显示qSOFA评分为3分。
算法“qSOFA＝3，PSEP＞1000pg/mL或PCT>2ng/mL”，指示预测复杂临床病程和高死亡率风险。PSEP浓度为＞1000pg/mL(1407ng/L)，但测量的0.37ng/mL的PCT值低于算法2ng/mL的阈值并且低于0.5ng/mL。
根据qSOFA＝3分和1000pg/mL的PSEP，患者被分配到复杂临床病程并入住ICU。尽管在ICU住院期间进行了机械通气和透析的重症监护，但患者在7天后死亡。
研究ID 381
女性，78岁，因尿路感染被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分为30/min、91mmHg和12分，显示qSOFA评分为3分。
504pg/mL的PSEP浓度低于1000pg/mL的阈值，而PCT值为2pg/ml。根据算法qSOFA＝3，PSEP＜1000pg/mL但PCT≥2ng/mL，不能排除复杂临床病程(如严重脓毒症或感染性休克)。患者入住普通病房进行抗生素治疗，并且9天后无并发症出院回家。
研究ID 389
男性，75岁(身高165cm，体重100Kg，BMI 36.7)因脲醛症被急诊科收治。呼吸频率、RRsyst和GSC评分分别为24/min、100mmHg和11分，显示qSOFA评分为3分。
3496pg/mL的PSEP浓度高于1000pg/mL的阈值，且PCT值为25.6ng/mL。根据算法qSOFA＝3，PSEP＞1000pg/mL且PCT≥2ng/mL，不能排除复杂临床病程(如严重脓毒症或感染性休克)。
患者因急性肾病需要透析入住ICU 4天。入住普通病房后，患者在住院期间9天后死亡。
结论
在qSOFA＝0或qSOFA＝1且PCT浓度<2ng/mL且Presepsin浓度<1000pg/mL的患者中，可以假定患者没有并发症风险临床病程。如果两种生物标志物之一超过相应限值，则不能安全地消除没有并发症风险临床病程。在对99名急诊室中的疑似脓毒症患者的研究中，24名qSOFA＝0患者和44名qSOFA＝1患者，仅62.5％和65.9％的病例可以分别排除复杂临床病程，尽管这些患者表现出“阴性”qSOFA(≤2)
在qSOFA＝2且PCT浓度<2ng/mL且Presepsin浓度<1000pg/mL的患者中，尽管“阳性”qSOFA评分，但仍可以预期良好的预后病程。在上述研究中，26％的qSOFA＝2患者具有非复杂性临床病程。另一方面，PCT浓度＞2ng/mL和/或Presepsin浓度＞1000pg/mL的患者有增加复杂临床病程的风险。像这样的病人必须由医务人员监测，必要时在重症监护室中进行。在对23名qSOFA＝2的患者进行的相同急诊研究中，73％的病例可靠地预测了复杂临床病程。
在qSOFA＝3且PCT浓度和Presepsin浓度分别超过2ng/mL和>1000pg/mL的患者中，可确保严重的细菌脓毒症或感染性休克，死亡率很高。
因此，本发明的发现表明qSOFA与Presepsin和降钙素原的组合在预测脓毒症和住院死亡的复杂临床病程方面比单独的qSOFA评分更准确。因此，根据所提出的算法对qSOFA、Presepsin和降钙素原进行综合评估，显著改善了急诊科疑似脓毒症患者的风险分层。

Claims (22)

1.一种用于辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估的方法，其包括：
(a)确定来自疑似脓毒症患者的样品中生物标志物Presepsin的量，所述患者具有0分、1分、2分或3分的已知qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分
(b)确定来自所述患者的样品中生物标志物降钙素原(PCT)的量，
(c)将在步骤(b)和(c)中确定的量与参考量进行比较，以及
(d)辅助对疑似脓毒症患者进行所述风险评估。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者为人类患者。
3.根据权利要求1和2所述的方法，其中所述样品为血液、血清或血浆样品。
4.根据权利要求1至3所述的方法，其中所述患者为呈现疑似脓毒症的患者。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中对死亡风险例如住院死亡、复杂临床病程、严重脓毒症和/或感染性休克进行评估。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述复杂临床病程被定义为对在重症监护室(ICU)住院期间所需的器官支持措施，诸如施用静脉输液、血管加压药、机械通气或肾脏替代疗法的需求。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中受试者具有0分或1分的已知qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分。
8.根据权利要求7所述的方法，其中来自所述受试者的所述样品中的Presepsin的量大于Presepsin的所述参考量和/或来自所述受试者的所述样品中的PCT的量大于PCT的所述参考量，指示受试者有风险。
9.根据权利要求7所述的方法，其中来自所述受试者的所述样品中的Presepsin的量低于Presepsin的所述参考量且来自所述受试者的所述样品中的PCT的量低于PCT的所述参考量，指示受试者没有风险。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者具有2分或3分的已知qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分。
11.根据权利要求10所述的方法，其中来自所述受试者的所述样品中的Presepsin的量大于Presepsin的所述参考量和/或来自所述受试者的所述样品中的PCT的量大于PCT的所述参考量，指示受试者有风险。
12.根据权利要求10所述的方法，其中来自所述受试者的所述样品中的Presepsin的量低于Presepsin的所述参考量且来自所述受试者的所述样品中的PCT的量低于PCT的所述参考量，指示受试者没有风险。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其进一步包括建议或启用合适的治疗措施。
14.根据权利要求13所述的方法，其中如果所述受试者已经被评估为有风险，则所述治疗措施选自所建议的用于脓毒症管理的指南。
15.根据权利要求13所述的方法，其中如果所述受试者已经被评估为没有风险，则所述治疗措施可以为治疗感染或进一步调查或执业医师认为必要的护理的其他方面。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中Presepsin的所述参考量在约500pg/mL至约1500pg/mL、或约750pg/mL至约1250pg/mL的范围内，例如其中Presepsin的所述参考量为约1000pg/mL，和/或其中PCT的所述参考量在约1.5ng/mL至约2.5ng/mL的范围内，例如其中PCT的所述参考量为约2ng/mL。
17.一种用于辅助对疑似脓毒症患者进行风险评估的方法，其包括：
(a)获得所述患者的qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分，
(b)确定来自所述疑似脓毒症患者的样品中生物标志物Presepsin的量
(c)确定来自所述患者的样品中生物标志物降钙素原(PCT)的量，
(d)将在步骤(b)和(c)中确定的所述量与参考量进行比较，以及
(e)辅助对所述患者进行所述风险评估。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述患者的qSOFA评分基于所述患者的呼吸频率(>22/min)、所述患者的收缩压(<100mmHg)以及是否存在意识状态改变(GCS＜15)。
19.一种用于评估疑似脓毒症患者的计算机实现方法，其包括：
(a)在处理单元处接收
(a1)用于来自疑似脓毒症患者的样品中生物标志物Presepsin的量的值，所述患者具有0分、1分、2分或3分的已知qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分，以及
(a2)用于来自所述患者的样品中生物标志物降钙素原的量的值，
(b)处理在步骤(a)中通过所述处理单元接收到的所述值，其中所述处理包括
(b1)从存储器检索用于所述生物标志物Presepsin的所述量的一个或多个阈值，以及用于所述生物标志物降钙素原的所述量的一个或多个阈值，
(b2)将在步骤(a)中接收到的所述值与在步骤(b1)中检索到的相应阈值进行比较，以及
(c)经由输出装置提供对所述患者的评估，其中所述评估基于步骤b)的结果。
20.一种用于评估疑似脓毒症患者的计算机实现方法，其包括：
(a)在处理单元处接收
(a1)用于所述患者的qSOFA(快速序贯器官衰竭评估)评分的值，
(a2)用于来自所述患者的样品中生物标志物Presepsin的量的值，以及
(a3)用于来自所述患者的样品中生物标志物降钙素原的量的值，
(b)处理在步骤(a)中通过所述处理单元接收到的所述值，其中所述处理包括
(b1)从存储器检索用于所述qSOFA评分的阈值、用于所述生物标志物Presepsin的所述量的一个或多个阈值，以及用于所述生物标志物降钙素原的所述量的一个或多个阈值，
(b2)将在步骤(a)中接收到的所述值与在步骤(b1)中检索到的相应阈值进行比较，以及
(c)经由输出装置提供对所述患者的评估，其中所述评估基于步骤b)的结果。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述输出装置为显示器，其经配置用于呈现所述评估。
22.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其中用于所述生物标志物Presepsin和/或降钙素原的所述量的所述值为用于血液、血清或血浆样品中所述生物标志物的所述量的值。
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