CN114315947A - 一种由22-甾醇作为原料合成胆固醇和25-羟基胆固醇的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种合成胆固醇和25‑羟基胆固醇的方法，包括步骤:1)22‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮与四氢吡咯或者乙二醇反应保护3位羰基，然后22位羟基磺酰化，铜催化的格氏试剂取代反应、硼氢化钠还原反应的得到胆固醇或者25‑羟基胆固醇。本合成方法工艺简单，产率高，成本低，工艺环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾族化合物的合成方法，具体涉及一种胆固醇和25-羟基胆固醇的合成方法。
背景技术
胆固醇又称胆甾醇，它是一种环戊烷多氢菲的衍生物，广泛存在于动物体内。它是动物组织细胞不可缺少的重要物质。它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸、维生素D以及甾体激素类的原料。
目前胆固醇的来源是动物，主要是将猪、牛、羊的脑和脊椎腱皂化后，利用有机溶剂萃取。由于现在发现的很多疾病都是动物传播给人类的，尤其是上个试剂末欧洲疯牛病的出现，以及本世纪初的猪链球菌感染，使人们对传统制法的胆固醇安全性产生怀疑，需要一种更安全的胆固醇合成方法。
专利号CN1772760A采用了以薯蓣皂元为原料合成胆固醇的方法，其合成路线如下：
该合成路线收率低，原辅料消耗大，污染大，不经济。
专利号CN105218610A采用以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法，其合成路线如下：
该合成技术以3-羰基-4-烯孕甾-22-醛为原料合成胆固醇中，在氢化反应中，采用钯碳催化剂，成本高，且选择还原性不好，产物不好纯化，收率低。
专利WO2021120127公开了采用BA做为原料合成胆固醇的方法，其合成路线如下：
在该合成路线中，格氏试剂欧联反应由于3位羟基的影响，需要10倍的格氏试剂才能反应，导致反应危险性很大，不符合原子经济性。
发明内容
本发明目的是提供了一种工艺简单、产率较高的胆固醇和25-羟基胆固醇的合成方法，以22-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(4-BA)为原料来合成胆固醇和 25-羟基胆固醇，其合成路线如下:
一种以22-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(4-BA)为原料来合成胆固醇和25- 羟基胆固醇的方法，包括步骤：
1)3位羰基保护：22羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮用利用对甲苯磺酸催化，与四氢吡咯或者乙二醇反应，反应温度10-120℃，反应3-5小时后用碳酸氢钠终止反应，经水析，过滤得到22-羟基-20-甲基孕甾-3-四氢吡咯-3,5-二烯或者 22-羟基-20-甲基孕甾-3-乙二醇-5-烯。
2)磺化反应：22-羟基-20-甲基孕甾-3-四氢吡咯-3,5-二烯或者21-羟基 -20-甲基孕甾-3-乙二醇-5-烯在二氯甲烷或者二氯乙烷中，三乙胺或二异丙基乙基胺条件下与对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐，氟代磺酰氟反应，经水洗，提取，浓缩得到22-磺酰基化合物。
3)取代反应：22-磺酰基化合物与格式试剂异戊基溴化镁在四氢呋喃溶剂中加成反应，后经酸淬灭，分液，浓缩得到3位保护的胆甾烷或者3位保护25-羟基的胆甾烷。
4)乙酰化反应：3位保护的胆甾烷或者3位保护25-羟基的胆甾烷。在乙酸、乙酸酐条件下3位保护基交换反应，蒸干乙醇结晶得到3-乙酰基基-3,5-二烯胆甾烷和3-乙酰基-25羟基-3,5-二烯胆甾烷。
5)还原反应：3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷或3-乙酰基-25-羟基-3,5-二烯胆甾烷溶解于乙二醇二甲醚、四氢呋喃中用硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锌，硼氢化钙或者还原酶反应得到胆固醇或者25-羟基胆固醇。
进一步的，上述方法中，所述步骤1)中所述3羰基保护反应中各反应物的重量比为：21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮：四氢吡咯或者乙二醇＝1.0： 1.0～5.0：1.0～5.0。
进一步的，上述方法中，所述步骤1)中所述3-羰基保护反应在有机溶剂中进行，所述溶剂为乙醇、甲醇、甲苯中的一种。
进一步的，上述方法中，所述步骤2)中所述磺化反应以三乙胺、二异丙基乙基胺等作碱在二氯甲烷溶剂里与对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐，氟代磺酰氟反应得到22-磺酸酯。
进一步的，上述方法中，所述步骤3)中所述取代反应用格式试剂异戊基溴化镁、异戊基溴化锂、3-三甲基硅氧基-3甲基丁基溴化镁等试剂反应。其反应物摩尔比为：22-磺酸酯：异戊基溴化镁＝1：3～10。
进一步的，上述方法中，所述步骤3)中所述格氏试剂取代反应，需要亚铜盐作为催化剂，所用亚铜盐为溴化亚铜，溴化亚铜二甲硫醚，氯化亚铜，碘化亚铜以及二价铜盐四氯铜锂，，反应摩尔比为1：0.1～1。
进一步的，上述方法中，所述步骤5)中所述3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷或 3-乙酰基-25-羟基-3,5-二烯胆甾烷溶解于乙二醇二甲醚，四氢呋喃中，加入硼氢化钠，反应产物萃取乙醇结晶得到胆固醇或者25-羟基胆固醇。3-乙酰基-3,5- 二烯胆甾烷：硼氢化钠摩尔比＝1.0：0.25～1。
进一步的，上述方法中，所述步骤5)中所述还原化反应3-乙酰基-25羟基 -3,5-二烯胆甾烷或3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷在甲基叔丁基醚磷酸缓冲溶液用羰基还原酶还原得到胆固醇或者25-羟基胆固醇，还原反应过程中滴加氢氧化钙悬浊液维持反应液PH约等于7-7.5。
进一步的，由上述方法制备获得的胆固醇或者25-羟基胆固醇。
本发明具有如下有益效果：
相比以薯蓣皂元为起始原料，消耗了大量的浓盐酸和锌粉进行开环反应导致的消耗大，污染大，不经济的缺点；以及以豆甾醇为原料的反应中原料成本高，且选择还原性效果不好，产物不易纯化，收率低的缺点。本发明以21-羟基-20- 甲基孕甾-4-烯-3-酮(4-BA)为起始原料合成胆固醇或者25-羟基胆固醇，经3 羰基保护、磺酰化反应、异戊基溴化镁格式试剂取代反应、乙酰化反应、还原反应得到胆固醇或者25-羟基胆固醇。本合成方法反应工艺简单，产率高。生产成本低，工艺环保，更适合工业化实施。
附图说明
附图1为本发明公开的一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(4-BA)为原料合成胆固醇和25-羟基胆固醇方法的反应路线图；
附图2为本发明实施例中3位羰基四氢吡咯保护化合物的核磁氢谱；
附图3为本发明实施例中3位羰基乙二醇保护化合物的核磁氢谱；
附图4为本发明实施例中22-对甲苯磺酸酯-20-甲基孕甾-3-乙二醇-5-烯的核磁氢谱；
附图5为本发明实施例中3-乙酰基3,5-二烯胆甾烷的核磁氢谱；
附图6为本发明实施例中胆固醇的核磁氢谱；
附图7为本发明实施例中25-羟基胆固醇的核磁氢谱。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
胆固醇和25-羟基胆固醇的合成方法，如附图1所示，包括下列步骤：
1、3位羰基四氢吡咯保护
10L三口烧瓶中投入1000g 22-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，5000ml无水甲醇，加热回流条件下滴加200g四氢吡咯，反应液又变浑浊，滴加完毕后反应降至室温，过滤烘干得到22-羟基-20-甲基孕甾-3-四氢吡咯-3,5-二烯1050g。摩尔收率90.4％。
HNMR(500MHz,CDCl3)δ:5.09(m,1H),4.78(m,1H),3.13(m,4H),1.87(m,4H),1.04(d,3H),1.00(d,3H),0.72(s,3H)。其谱图如附图2所示。
2、3位羰基乙二醇保护
5000ml三口烧瓶中投入1000g 22-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮，2000ml甲苯，加入300ml乙二醇，200g无水硫酸铜，加热回流分水，TLC检测反应结束，过滤去硫酸铜，蒸干甲苯，浓缩物甲醇结晶得到22-羟基-20-甲基孕甾-3-乙二醇-5- 烯980g。摩尔收率86.5％。
HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.34(m,1H),4.0(m,2H),3.95(m,2H),1.04(d,3H), 0.97(d,3H)，0.65(s,3H)。其谱图如附图3所示。
3、22-对甲苯磺酸酯-20-甲基孕甾-3-四氢吡咯-3,5-二烯的合成三口烧瓶中投入1000g 22-羟基-20-甲基孕甾-3-四氢吡咯-3,5-二烯，2000ml 吡啶，冰水浴下降温至0℃,分批加入900g对甲苯磺酰氯，加完后继续搅拌 30min，TLC检测反应结束。将反应液倒入4000ml冰水中有大量白色固体析出，抽滤，固体甲醇打浆烘干得到1100g产物。摩尔收率78.4％。
4、22-对甲苯磺酸酯-20-甲基孕甾-3-乙二醇-5-烯的合成三口烧瓶中投入1000g22-羟基-20-甲基孕甾-3-乙二醇-5-烯，2000ml吡啶，冰水浴降温至0℃,分批加入900g对甲苯磺酰氯，加完后继续搅拌30min，TLC检测反应结束。将反应液倒入4000ml冰水中有大量白色固体析出，抽滤，固体甲醇打浆烘干得到1000g产物。摩尔收率70.8％。
HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.80(m,2H),7.33(m,2H),5.34(m,1H),4.0(m,2H),3.95(m,2H),1.04(d,3H),0.97(d,3H)，0.65(s,3H)。其谱图如附图4所示。
5、3-乙酰基3,5-二烯胆甾烷的合成
3000ml三口烧瓶加入1000ml 1mol/L的异戊基溴化镁，冰水浴下滴加200ml0.5mol/L的四氯化铜锂，冰水浴下滴加270g22-对甲苯磺酸酯-20-甲基孕甾-3- 四氢吡咯-3,5-二烯溶于四氢呋喃的溶液，TLC检测反应结束，加入1mol/L盐酸淬灭反应，加入乙酸乙酯提取，分液。有机层干燥蒸干得到粗品180g直接投入下一步反应。
将所的粗品180g用100ml乙酸，100ml醋酸酐溶解，加热回流反应3h。TLC检测反应结束。蒸干回收乙酸乙酸酐，粗品甲醇结晶得到3-乙酰基3,5-二烯胆甾烷纯品160g。摩尔收率74.6％。
HNMR(500MHz,CDCl3)δ:5.69(m,1H),5.40(m,1H),2.13(s,3H),1.02(d,3H),0.92(d,3H),0.87(d,3H),0.86(d,3H)，0.70(s,3H)。
6、3-乙酰基3,5-二烯胆甾烷的合成
3000ml三口烧瓶加入1000ml 1mol/L的异戊基溴化镁，冰水浴下滴加200ml0.5mol/L的四氯化铜锂，冰水浴下滴加270g 22-对甲苯磺酸酯-20-甲基孕甾-3- 乙二醇-3,5-二烯溶于四氢呋喃的溶液，TLC检测反应结束，加入1mol/L盐酸淬灭反应，加入乙酸乙酯提取，分液。有机层干燥蒸干得到粗品173g直接投入下一步反应。
将所的粗品173g用100ml乙酸，100ml醋酸酐溶解，加热回流反应3h。TLC 检测反应结束。蒸干回收乙酸乙酸酐，粗品甲醇结晶得到3-乙酰基3,5-二烯胆甾烷纯品146g。摩尔收率67％。
HNMR(500MHz,CDCl3)δ:5.69(m,1H),5.40(m,1H),2.13(s,3H),1.02(d,3H),0.92(d,3H),0.87(d,3H),0.86(d,3H)，0.70(s,3H)。其谱图如附图5所示。
7、3-乙酰基3,5-二烯-25-羟基胆甾烷的合成
3000ml三口烧瓶加入1000ml 1mol/L的3-三甲硅羟基-3-甲基丁基溴化镁，冰水浴下滴加200ml 0.5mol/L的四氯化铜锂，冰水浴下滴加270g22-对甲苯磺酸酯-20-甲基孕甾-3-四氢吡咯-3,5-二烯溶于四氢呋喃的溶液，TLC检测反应结束，加入1mol/L盐酸淬灭反应，加入乙酸乙酯提取，分液。有机层干燥蒸干得到粗品164g直接投入下一步反应。
将所的粗品164g用100ml乙酸，100ml醋酸酐溶解，加热回流反应3h。TLC 检测反应结束。蒸干回收乙酸乙酸酐，粗品甲醇结晶得到3-乙酰基3,5-二烯-25 羟基胆甾烷纯品138g。摩尔收率62％。
8，3-乙酰基3,5-二烯-25-羟基胆甾烷的合成
3000ml三口烧瓶加入1000ml 1mol/L的3-三甲硅羟基-3-甲基丁基溴化镁，冰水浴下滴加200ml 0.5mol/L的四氯化铜锂，冰水浴下滴加270g 22-对甲苯磺酸酯-20-甲基孕甾-3-乙二醇-3,5-二烯溶于四氢呋喃的溶液，TLC检测反应结束。加入1mol/L盐酸淬灭反应，加入乙酸乙酯提取，分液。有机层干燥蒸干得到粗品151g直接投入下一步反应。
将所的粗品151g用100ml乙酸，100ml醋酸酐溶解，加热回流反应3h。TLC 检测反应结束。蒸干回收乙酸乙酸酐，粗品甲醇结晶得到3-乙酰基3,5-二烯-25 羟基胆甾烷纯品119g。摩尔收率52.7％。
9、胆固醇的合成
4260g 3-乙酰基3,5-二烯胆甾烷溶于8000ml四氢呋喃，室温下分批次加入 340g新制备的硼氢化钙溶液，点板至反应结束。加入100ml甲醇分解剩余的硼氢化钙，加入1mol/L盐酸调节PH＝5，加入乙酸乙酯分液，有机层干燥蒸干得白色固体，乙醇结晶得纯品3670g。HPLC检测纯度>99％。摩尔收率95％。 HNMR(500MHz,CDCl3) δ:5.35(m,1H),3.51(m,1H),3.35(m,1H),1.01(d,3H),0.92(d,3H),0.87(d,3H), 0.86(d,3H)，0.68(s,3H)。其谱图如附图6所示。
10、25-羟基胆固醇的合成
5140g 3-乙酰基3,5-二烯25-羟基胆甾烷溶于8000ml四氢呋喃，室温下分批次加入340g新制备的硼氢化钙溶液，点板至反应结束。加入100ml甲醇分解剩余的硼氢化钙，加入1mol/L盐酸调节PH＝5，加入乙酸乙酯分液，有机层干燥蒸干得白色固体，乙醇结晶得纯品4017g。HPLC检测纯度>99％。摩尔收率85.82％。 HNMR(500MHz,CDCl3)δ:5.35(m,1H),3.51(m,1H),1.21(d,6H),1.01(d,3H), 0.93(d,3H)，0.68(s,3H)。
11、25-羟基胆固醇(酶还原法)
5.14g 3-乙酰基3,5-二烯25-羟基胆甾烷溶于20ml甲基叔丁基醚， 20mlPH＝7.0的磷酸缓冲溶液。加入30mg酮还原酶，2g葡萄糖，NAD与NAD(P)+各70mg，glucosedehydrogenase(CDX-901,30mg，66U/mg),保温45℃反应48h，反应中分批加入氢氧化钙悬浊液保持PH＝7.0左右，反应结束分液，水层加入甲基叔丁基醚提取，合并有机层干燥蒸干得白色固体，乙醇结晶得纯品3.98g。HPLC 检测纯度>99％。摩尔收率85％。
HNMR(500MHz,CDCl3)δ:5.35(m,1H),3.51(m,1H),1.21(d,6H), 1.01(d,3H),0.93(d,3H)，0.68(s,3H)。其谱图如附图7所示。
综合实验结果，可以得出，本发明公开的一种以22-甾醇作为原料合成胆固醇及25-羟基胆固醇的方法反应工艺简单，产率高，生产成本低，工艺环保，更适合工业化实施。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，不能以此限定本发明的保护范围，即大凡依本发明权利要求书及发明内容所做的简单的等效变化与修改，皆仍属于本发明专利申请的保护范围。
Claims (9)
1.一种以22-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮（4-BA）作为原料合成胆固醇及25-羟基胆固醇的方法，其特征在于，以植物甾醇发酵产物22-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮（4-BA）为原料，包括以下步骤：
1）3位羰基保护：22-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮（4-BA）用对甲苯磺酸催化，与四氢吡咯或者乙二醇反应，反应温度10-120℃，反应3-5小时后用碳酸氢钠终止反应，经水析，过滤得到21-羟基-20-甲基孕甾-3-四氢吡咯-3,5-二烯或者21-羟基-20-甲基孕甾-3-乙二醇-5-烯；
2）磺化反应：21-羟基-20-甲基孕甾-3-四氢吡咯-3,5-二烯或者21-羟基-20-甲基孕甾-3-乙二醇-5-烯在二氯甲烷或者二氯乙烷中，三乙胺或二异丙基乙基胺条件下与对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐，氟代磺酰氟反应，经水洗，提取，浓缩得到22-磺酰基化合物；
3）取代反应：22-磺酰基化合物与格式试剂异戊基溴化镁在四氢呋喃溶剂中加成反应，后经酸淬灭，分液，浓缩得到3位保护的胆甾烷或者3位保护25-羟基的胆甾烷；
4）乙酰化反应：3位保护的胆甾烷或者3位保护25-羟基的胆甾烷，在乙酸、乙酸酐条件下3位保护基交换反应，蒸干乙醇结晶得到3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷或3-乙酰基-25-羟基-3,5-二烯胆甾烷；
5）还原反应：3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷或3-乙酰基-25-羟基-3,5-二烯胆甾烷溶解于乙二醇二甲醚、四氢呋喃中用硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锌，硼氢化钙或者还原酶反应得到胆固醇或者25-羟基胆固醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）所述3-羰基保护反应中各反应物的重量比为：21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮：四氢吡咯或者乙二醇=1.0：1.0~5.0：1.0~5.0。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）所述3-羰基保护反应在有机溶剂中进行，所述溶剂为乙醇、甲醇、甲苯中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2）所述磺化反应以三乙胺、二异丙基乙基胺等作碱在二氯甲烷溶剂里与对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐，氟代磺酰氟反应得到22-磺酸酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）所述取代反应用格式试剂异戊基溴化镁、异戊基溴化锂、3-三甲基硅氧基-3甲基丁基溴化镁等试剂反应，其反应物摩尔比为：22-磺酸酯：异戊基溴化镁=1：3~10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）所述格氏试剂取代反应，需要亚铜盐作为催化剂，所用亚铜盐为溴化亚铜，溴化亚铜二甲硫醚，氯化亚铜，碘化亚铜以及二价铜盐四氯铜锂，反应摩尔比为1：0.1~1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5）所述3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷或3-乙酰基-25-羟基-3,5-二烯胆甾烷溶解于乙二醇二甲醚，四氢呋喃中，加入硼氢化钠，反应产物萃取乙醇结晶得到胆固醇或者25-羟基胆固醇，3-乙酰基-3,5-二烯胆甾烷：硼氢化钠摩尔比=1.0：0.25~1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5）所述还原化反应3-乙酰基-25羟基-3,5-二烯胆甾烷或3-乙酰基 -3,5-二烯胆甾烷在甲基叔丁基醚磷酸缓冲溶液用羰基还原酶还原得到胆固醇或者25-羟基胆固醇，还原反应过程中滴加氢氧化钙悬浊液维持反应液PH约等于7-7.5。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法制备的胆固醇或者25-羟基胆固醇。
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