CN114286823B

CN114286823B - 一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途

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Publication number: CN114286823B
Application number: CN202180002186.2A
Authority: CN
Inventors: 刘军华; 任滔; 王衡新; 邓俐丽; 宋志林
Original assignee: Tiandi Hengyi Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Tiandi Hengyi Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-08-03
Filing date: 2021-08-02
Publication date: 2023-11-28
Anticipated expiration: 2041-08-02
Also published as: WO2022028347A1; CN114286823A

Abstract

一种光学活性2‑羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物，其具有如下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其盐和药学上可接受的载体的药物组合物。将式(I)的化合物或其盐或其药物组合物，用于制备预防或治疗由血栓引起的栓塞性疾病药物中的应用。所述化合物能有效的改善药代动力学性质，提高了氯吡格雷活性代谢产物的生物利用度，活性代谢产物的生成量显著的高于氯吡格雷，有望实现通过显著降低药物剂量，在达到起效快和疗效高的同时，降低抗血小板聚集药物的出血等副作用。

Description

一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物之一，2019年国内销售100多亿，临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征及血栓性并发症等。多年临床试验已经证实了氯吡格雷对血栓性心脑血管疾病的疗效及安全性(Lancet，1996，348：1329)。氯吡格雷是一个前药，在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化，代谢产生活性代谢物，活性代谢物与血小板表面P2Y12受体形成共价结合，通过拮抗P2Y12受体，从而抑制血小板的凝集(Thromb Haemost，2000，84，891)。然而，在对其代谢过程的研究中人们发现，存在两个方面的缺陷：

1)有85％的氯吡格雷原型药物经由肝脏内人体肝羧酯酶1(hCE1)酯解为非活性的氯吡格雷羧酸衍生物(J Phmamacol Exp Ther，2006，319：1467)，大大降低了氯吡格雷口服生物利用度，进而导致氯吡格雷临床使用剂量大(负荷剂量为300mg氯吡格雷)，起效慢，对血小板的抑制有延迟以及出血风险等缺点(Cardiovascular Drug Reviews，1993，11：180)；

2)由于不同个体肝脏内P450酶系表达的差异，使得依赖P450酶系代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体差异，例如出现“氯吡格雷抵抗”现象，仍会发生包括支架内血栓形成在内的心血管事件(Circulation，2004，109：166)。

鉴于氯吡格雷的局限性和缺点，需要开发新的具有更好药代动力学和药效学特性，且具有较少副作用的氯吡格雷衍生物。

专利CN103554132B、CN107304215A等，也报道了一系列氯吡格雷的衍生物化合物，但这些化合物均存在一定问题，虽然这些化合物一定程度上相比氯吡格雷或者普拉格雷生物利用度或药效有提高，但提高程度均不显著。

氘是氢的一种稳定非放射性同位素，重量为2.0144。由于生产的氘代化合物中的氘含量远远高于自然界中0.015％的含量，所以可以将其看做是一种新型的化合物。氘代对于药物的改善已经得到了全球许多国家可专利性的认可，比如Alogliptin(WO2009045476A1)、Pomalidomide(WO2012015986A2)和Dabrafenib(US2013053562A1)、Deutetrabenazine(WO2010044981A3)等进入相应国家的氘代药物专利都已经被批准。

本发明的目的在于介绍一类新型2-羟基四氢噻吩并吡啶的各种衍生物，以解决氯吡格雷存在的缺陷，它们相对于氯吡格雷，具有更好的药代动力学和药效特性、起效时间更快，治疗指数更大，并有效地降低了出血等副作用，有望成为新一代具有疗效好、副作用低的抗血小板抗凝集药物。

发明内容

为了实现上述目的，本发明对噻吩并吡啶衍生物进行了深入的研究，结果发现所示通式(I)化合物具有优异的抗血小板凝集作用。

本发明提供了一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物，包括通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：G代表可水解或可代谢之连接基团，选自

其中，虚线均表示与噻吩环的连接位点，波浪线均表示与R的连接位点；

R选自

其中，波浪线表示连接位点；

R₃选自H、CH₃、CH₂ONO₂、CN；优选地，R₃选自H、CH₂ONO₂、CN；

R₁选自卤素；

R₂选自CH₃、CD₃。

优选的，G选自

其中虚线均表示与噻吩环的连接位点，波浪线均表示与R的连接位点。

优选的，R选自

波浪线表示连接位点。

进一步，R₁选自Cl。

本发明通式(I)光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物，其具有代表性的化合物如下：

其中，化合物1或化合物2其制备方法为使式(III)化合物与式(IV)化合物在合适溶剂中反应成相应的酯得到；R₁选自卤素；R₂选自CH₃、CD₃；

优选的，溶剂为二氯甲烷和三乙胺；

其中，化合物3或4的制备方法为使式(V)化合物与式(Ⅵ)化合物在合适溶剂中反应成相应的酯得到；R₁选自卤素；R₂选自CH₃、CD₃；优选的，所述溶剂为二氯甲烷和三乙胺；

本发明的另一方面是提供一种药物组合物，该药物组合物包含通式(I)的化合物或其盐和药学上可接受的载体。并进一步的将本发明通式I的化合物或其组合物应用于预防或治疗血栓引起的栓塞性疾病药物的制备中的应用。

本发明的另一方面提供上述衍生物或药物组合物，其用于预防或治疗由血栓引起的栓塞性疾病。

本发明的另一方面提供治疗或预防栓塞性疾病的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的上述衍生物或药物组合物。

本发明的另一方面提供上述衍生物或药物组合物在制备用于预防或治疗与血栓形成或血栓栓塞相关的疾病的药物中的应用。

本发明的另一方面提供上述衍生物或药物组合物，其用于预防或治疗与血栓形成或血栓栓塞相关的疾病。

本发明的另一方面提供预防或治疗与血栓形成或血栓栓塞相关的疾病的方法，其包括向需要其的个体给药有效量的上述衍生物或药物组合物。

本发明所用的“可水解或可代谢之连接基团”意指连接基团之结构应使得式(I)之化合物或其盐可由水解或代谢在活体内分解以产生两组活性成分。

本发明采用选取特定的可水解或可代谢之连接基团，通过体内酯酶水解，控制活性与非活性羧酸衍生物产生的比例，从而提高生物利用度，同时减少因个体差异引起的药效和毒性的差异，克服“氯吡格雷抵抗”现象。进一步，本发明采用将甲基进行氘代的方法，利用氘代作用减少甲酯水解，增加活性代谢产物，减少非活性代谢物，从而降低不良反应事件的发生。

本发明化合物能有效的改善药代动力学性质，提高了氯吡格雷活性代谢产物的生物利用度，活性代谢产物的生成量显著的高于氯吡格雷，能够通过显著降低药物剂量，在达到起效快和疗效高的同时，降低抗血小板聚集药物的出血以及减少支架内血栓形成的心血管事件等副作用。

具体实施例

下面通过实施例具体说明本发明的内容。本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

实施例1

化合物1：(S)-2-((5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)氧基)-2-氧代乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯，其合成路线如下：

第一步骤：于500mL三口瓶中，加入化合物a(11.02g，61mmol)，DMF(216mL)，搅拌溶清，加入无水碳酸钾(7.7g，56mmol)，化合物b(10.8g，56mmol)，反应过夜，TLC检测反应完全后加入乙酸乙酯(110mL)，过滤，收集滤液，滤液倒入440mL水中，搅拌分液，水相再用110mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。有机相用饱和氯化钠(200mL)洗涤一次，硫酸钠干燥，旋干，得到18g粗品中间体1-1。结构表征：LC-MS m/z：295.1[M+H]⁺。

第二步骤：于250mL单口瓶中，加入72mL三氟乙酸，中间体1-1粗品(18g)，室温反应3h，TLC检测反应完全后，直接旋干，趁热加入50mL乙酸乙酯，溶清搅拌，缓慢滴加150mL石油醚，析出固体，继续搅拌30min，过滤，滤饼用石油醚(100mL)淋洗，抽干，得到10g中间体化合物1-2，呈白色固体，两步收率75.5％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.11(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.62(tt，J＝7.7，2.0Hz，1H)，7.36(tt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.15(dt，J＝8.2，1.6Hz，1H)，4.87(d，J＝2.0Hz，2H)，2.37(d，J＝2.0Hz，3H)；LC-MS m/z：239.1[M+H]⁺。

第三步骤：于100mL单口瓶中，加入化合物中间体1-2(3g，12.6mmol)，二氯甲烷(60mL)，加入1滴DMF，缓慢滴加氯化亚砜(3.86g，31.5mmol)完毕升温到40℃，反应3小时，TLC检测反应完全后，直接旋干，得到3.1g中间体化合物1-3，呈白色固体，收率96％。

第四步骤：于100mL三口瓶中，加入化合物中间体1-6(3g，8.9mmol)，二氯甲烷60mL，三乙胺(1.8g，17.8mmol)，化合物中间体1-3(3.42g，13.4mmol)，完毕，室温反应过夜，直接处理，倒入分液漏斗，水(30mL*2)洗，30mL饱和氯化钠洗一次，硫酸钠干燥，旋干，石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)柱层析，得到1.7g目标化合物，纯度99％，收率34.3％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.10(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，7.60(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.13(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.00(s，2H)，4.91(s，1H)，3.72(s，3H)，3.64(dt，J＝14.4，1.9Hz，1H)，3.53(dt，J＝14.3，1.9Hz，1H)，2.88(t，J＝5.3Hz，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.34(s，3H)；LC-MS m/z：558.1[M+H]⁺。

实施例2

化合物2：(S)-2-((5-(1-(2-氯苯基)-2-(甲氧基-d₃)-2-氧代乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)氧基)-2-氧代乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯，其合成路线如下：

第一步骤：于25mL单口瓶中，加入化合物c(5g)，氘代甲醇(7.5mL)，浓硫酸(0.25g)，升温到70℃反应4h，TLC检测，反应完全后，旋去溶剂用10％碳酸氢钠调节pH值到8，乙酸乙酯萃取(10mL*2)，合并有机相，饱和氯化钠10mL洗一遍，硫酸钠干燥，旋干，得到5g粗品中间体2-1。结构表征：LC-MS m/z：204.0[M+H]⁺。

第二步骤：250mL三口瓶中，加入粗品中间体2-1(5g，24.9mmol)，二氯甲烷(20mL)，降温到0℃，加入三乙胺(3.27g，32.4mmol)，DMAP(0.31g，2.5mmol)，控制温度在0-5℃，缓慢滴加化合物d(5.5g，24.9mmol)的二氯甲烷(26mL)溶液，保温反应1h，完毕加入20mL二氯甲烷，缓慢滴加1N盐酸(50mL)，分液，有机相再用1N盐酸(50mL)洗一次，合并水相，水相用30mL二氯甲烷萃取一次，合并所有的有机相，用饱和氯化钠(30mL*2)洗，硫酸钠干燥，旋干，得到化合物中间体2-2粗品(10g)。结构表征LC-MS m/z：389.0[M+H]⁺。

第三步骤：于500mL三口瓶中，加入粗品化合物中间体2-2(10g，26.0mmol)，乙腈(200mL)，无水碳酸钾(8.96g，64.9mmol)，化合物e(4.97g，26.0mmol)，室温反应过夜，TLC表明反应完全，加入乙酸乙酯(200mL)，过滤，收集滤液，20mL乙酸乙酯淋洗，有机相用水(200mL*2)洗，200mL饱和氯化钠洗一次，硫酸钠干燥旋干，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(8∶1)，得到4.1g化合物中间体2-3，呈黄色油状，纯度为97.99％，前三步收率为44.8％。结构表征：LC-MS m/z：341.1[M+H]⁺。

第四步骤：于100mL三口瓶中，加入化合物中间体2-3(2g，5.9mmol)，二氯甲烷40mL，三乙胺(1.2g，12mmol)，中间体1-3(2.28g，8.9mmol)，完毕，室温反应过夜，直接处理，倒入分液漏斗，水(20mL*2)洗，20mL饱和氯化钠洗一遍，硫酸钠干燥，旋干，石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)过柱，得到1.2g目标化合物2，纯度为97％，前四步收率为36.5％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.10(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.60(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.13(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.00(s，2H)，4.90(s，1H)，3.64(dt，J＝14.4，1.9Hz，1H)，3.53(dt，J＝14.3，1.9Hz，1H)，2.88(t，J＝5.3Hz，2H)，2.80-2.72(m，2H)，2.34(s，3H)；LC-MSm/z：561.1[M+H]⁺。

实施例3

化合物3：(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)琥珀酸酯，其合成路线如下：

第一步骤：于100mL三口瓶中，加入化合物f(1g，6.6mmol)，乙腈(30mL)，搅拌溶清，加入无水碳酸钾(1.36g，9.9mmol)，化合物g(0.79g，7.9mmol)，完毕反应过夜，TLC检测，反应完全，加入乙酸乙酯(10mL)，过滤，收集固体，固体用20mL水溶解，用2N HCl(20mL)调节pH小于3，用DCM∶MeOH＝4∶1(25mL)萃取三次，合并有机相，用20mL饱和氯化钠洗一遍，硫酸钠干燥，旋至近干，加入20mL乙酸乙酯溶清，滴加60mL石油醚，析出固体，搅拌1h，过滤，固体用石油醚淋洗，干燥，得到1.1g白色固体中间体3-1，产率为66％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.25(s，2H)，2.72(s，4H)，2.63-2.40(m，9H)；LC-MS m/z：253.1[M+H]⁺。

第二步骤：于10mL单口瓶中，加入中间体3-1(100mg，0.40mmoL)，无水二氯甲烷(1mL)，氯化亚砜(47.2mg，0.40mmoL)，室温反应20min，得到中间体3-2的反应体系，直接用于下一步。

第三步骤：于10mL单口瓶中，加入化合物1-6(50mg，0.15mmoL)，无水二氯甲烷(0.5mL)，搅拌溶清，加入三乙胺(90mg，0.90mmoL)，完毕，缓慢滴加上述中间体3-2的反应溶液，室温反应2h，TLC检测表明基本反应完全后，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)，得到15mg油状物3，产率为18％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.70(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，6.26(s，1H)，5.24(s，2H)，4.93(s，1H)，3.74(s，3H)，3.66(d，J＝14.2Hz，1H)，3.60-3.48(m，1H)，2.95-2.85(m，4H)，2.85-2.73(m，4H)，2.56-2.47(m，9H)；LC-MS m/z：572.2[M+H]⁺。

实施例4

化合物4：(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-(甲氧基-d₃)-2-氧代乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)琥珀酸酯，其合成路线如下：

合成方法参照实施例3的第三步骤，仅将中间体1-6替换成中间体2-3(500mg，1.45mmol)，得到370mg化合物4，收率为44％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.73-7.67(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，6.26(s，1H)，5.25(s，2H)，4.94(s，1H)，3.71-3.63(m，1H)，3.56(dt，J＝14.3，1.8Hz，1H)，2.95-2.85(m，4H)，2.80(ddd，J＝7.5，6.1，1.3Hz，4H)，2.55-2.50(m，9H)；LC-MSm/z：575.2[M+H]⁺。

实施例5

化合物5：(S)-4-(((4-((5-(1-(2-氯苯基)-2-(甲氧基-d₃)-2-氧代乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)甲基)-3-甲基-1，2，5-恶二唑2-氧化物，其合成路线如下：

合成方法参照实施例3，仅将起始原料f替换成起始物料h(500mg，3.85mmol)，中间体1-6替换成中间体2-3(264mg，0.78mmol)，得到150mg化合物5，收率为35％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.71-7.68(m，1H)，7.26-7.20(m，3H)，6.25(s，1H)，5.35(s，2H)，4.84(s，1 H)，3.67(s，2H)，2.90-2.87(m，5H)，2.73-2.58(m，6H)；LC-MSm/z：553.1[M+H]⁺。

实施例6

化合物6：(S)-4-(((4-((5-(1-(2-氯苯基)-2-(甲氧基-d₃)-2-氧代乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)甲基)-3-((硝基氧基)甲基)-1，2，5-恶二唑2-氧化物，其合成路线如下：

合成方法同实施例5，仅将起始原料h替换成起始物料i(500mg，2.62mmol)，得到135mg化合物6，收率为30％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.73-7.67(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，6.31(s，1H)，5.67(s，2H)，5.42(s，2H)，4.77(s，1H)，3.62(s，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.73-2.58(m，6H)。LC-MS m/z：614.1[M+H]⁺。

实施例7

化合物7：(S)-4-(((4-((5-(1-(2-氯苯基)-2-(甲氧基-d₃)-2-氧代乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)甲基)-3-氰基-1，2，5-恶二唑2-氧化物，其合成路线如下：

合成方法同实施例5，只是将起始原料h替换成起始物料j(500mg，3.47mmol)，得到56mg化合物7，收率为35％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.73-7.69(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.32-7.24(m，2H)，6.13(s，1H)，5.35(s，2H)，4.74(s，1H)，3.67(s，2H)，2.92(s，2H)，2.78(m，6H)。LC-MS m/z：564.1[M+H]⁺。

实施例8

化合物8：甲基-d₃(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(((((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)甲氧基)羰基)氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯，其合成路线如下：

第一步骤：于250mL三口瓶中，加入中间体2-3(3g，8.9mmol)，三乙胺(2.25g，22.3mmol)，缓慢滴加氯甲酸氯甲酯(2.30g，17.8mmol)，室温反应过夜，TLC检测反应完全，有机相加入30mL水洗一次，30mL饱和氯化钠洗一次，硫酸钠干燥，旋干，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(8∶1)，得到1.2g中间体8-1，产率31.5％。结构表征：LC-MS m/z：433.1[M+H]⁺。

第二步骤：于三口瓶中，加入化合物f(100mg，0.66mmol)，冰盐浴降温到0℃，分批加入氢化钠(26mg，0.63mmol)，保温搅拌1h，于此温度下加入中间体8-1(22.2mg，0.66mmol)，完毕70℃反应2小时，TLC反应完全，冰水浴降温，1N稀盐酸(1mL)淬灭，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)，得到67mg化合物8，产率19％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.73-7.67(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，6.35(s，2H)，6.17(s，1H)，4.74(s，1H)，4.15(s，2H)，3.71-3.63(m，2H)，2.95-2.85(m，4H)，2.56-2.51(m，9H)。LC-MS m/z：549.2[M+H]⁺。

实施例9

化合物9：甲基-d₃(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(((1-((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)乙氧基)羰基)氧基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸酯，其合成路线如下：

合成方法参照实施例8的第二步骤，仅将中间体8-1替换成中间体9-1(524mg，1.21mmol)，得到153mg目标化合物9，产率为23％。

结构表征：¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.74-7.68(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，6.61(s，1H)，6.17(s，1H)，4.74(s，1H)，4.60(s，2H)，3.71-3.63(m，2H)，2.93-2.84(m，4H)，2.58-2.52(m，9H)，1.62-1.57(m，3H)；LC-MS m/z：563.2[M+H]⁺。

实施例10

本发明化合物在大鼠体内的药代动力学及生物利用度研究

研究背景：氯吡格雷作为前药，本身没有活性，其口服吸收后大部分在肝脏中经过羧酸酯酶1(carboxylesterase1，CES1)迅速代谢生成无活性的羧酸代谢物，占总量的85％。只有不到15％的原药经CYP酶，主要是CYP3A4、CYP2C19等2步氧化生成最终的活性代谢产物。活性代谢产物通过跟血小板表面的P2Y12受体不可逆结合从而发挥抗血小板活性，氯吡格雷活性代谢物浓度对抗血小板药效的发挥极其重要。氯吡格雷活性代谢物结构中含有活泼巯基，生物体内十分不稳定，所以必须对巯基进行衍生化保护，测定氯吡格雷活性代谢物的衍生化产物，来表示氯吡格雷活性代谢物含量。

实验方法：雄性SD大鼠(200-300g)80只，随机分成八组(n＝10)：氯吡格雷组、对比组1(氯吡格雷与阿司匹林的物理混合)、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4高、中、低三个剂量组。分别灌胃给予氯吡格雷(7.5mg/kg)，对比组1(7.5mg/kg氯吡格雷与10mg/kg阿司匹林进行物理混合)，化合物1(13mg/kg)，化合物2(13.1mg/kg)，化合物3(13.4mg/kg)，化合物4高剂量(13.4mg/kg)，其中以上各组为等摩尔氯吡格雷给药，化合物4中剂量(5mg/kg)，化合物4低剂量(1mg/kg)，各组给药体积为10mL·kg^-1。分别于给药前和给药后0.083h、0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、8.0h、12h取血，衍生化保护处理，离心取血浆，检测血浆中氯吡格雷活性代谢物的衍生化产物浓度。实验结果见表1。

表1大鼠口服给药的药代动力学参数(Mean±SD)

实验结论：根据实验结果得出以下主要结论：

①实验结果表明化合物2、氯吡格雷、对比组1血浆中氯吡格雷活性代谢物的衍生化产物的AUC_0-t(h*ng/mL)分别为1136.859、18.428和9.709，说明化合物2转化为氯吡格雷活性代谢产物的程度相对于氯吡格雷的转化程度提高了60.69倍，相对于对比组1的转化程度提高了116.09倍；

②实验结果表明化合物4高剂量(13.4mg/kg)、氯吡格雷组、对比组1血浆中氯吡格雷活性代谢物的衍生化产物的AUC0-t(h*ng/mL)分别为1288.297、18.428和9.709，说明化合物4转化为氯吡格雷活性代谢产物的程度相对于氯吡格雷提高了68.91倍，相对于对比组1的转化程度提高了131.68倍；

③实验结果表明化合物4高剂量(13.4mg/kg)、化合物4中剂量(5mg/kg)、化合物4低剂量(1mg/kg)、氯吡格雷组血浆中氯吡格雷活性代谢物的衍生化产物的AUC_0-t(h*ng/mL)分别为1288.297、236.847、23.369、18.428，说明化合物4转化为氯吡格雷活性代谢产物的程度随着剂量增加而增加，呈剂量依赖性，并且化合物4低剂量(1mg/kg)转化为氯吡格雷活性代谢产物的程度高于氯吡格雷组。

上述研究结果表明：本发明化合物对药代动力学性质改善有出乎预料的效果，提高了氯吡格雷活性代谢产物的生物利用度，活性代谢产物的生成量显著的高于氯吡格雷，有望通过显著降低药物剂量，实现达到起效快和疗效高的同时，降低抗血小板聚集药物的出血等副作用。

实施例11

本发明化合物对大鼠出血时间的影响实验研究

实验方法：SD雄性大鼠96只，随机分为8组，每组12只，分别为：溶媒对照组(4％DMSO+16％聚乙二醇400+80％0.9％氯化钠注射液)、氯吡格雷组(15mg/kg)、化合物2低剂量组(1mg/kg)、化合物2中剂量组(5mg/kg)、化合物2高剂量组(15mg/kg)、化合物4低剂量组(1mg/kg)、化合物4中剂量组(5mg/kg)、化合物4高剂量组(15mg/kg)，给药体积10mL/kg，大鼠灌胃给药4h后，置于固定笼中，用手术刀片距鼠尾尖5mm处迅速横断，在有血液流出时开始秒表计时，每隔30s用滤纸轻轻于尾部拭血1次，直至拭后不再出血为止，从开始出血至停止出血的时间为大鼠出血时间。若出血时间超过60min，按60min记录，实验结果见表2。

表2本发明系列化合物对大鼠出血时间影响(Mean±SD)

注：*P＜0.05，**P＜0.01，***P<0.001与溶媒对照组比较；^#P＜0.05，^##P＜0.01，^###P＜0.001与氯吡格雷组比较。

实验结论：根据实验结果可以看出：

①各组与溶媒对照组比，出血时间都有所延长了，其中低剂量组(1mg/kg)与溶媒组相比，两者出血时间相差最小。与氯吡格雷组(15mg/kg)相比，各组的出血时间都有所降低，其中低剂量组(1mg/kg)呈显著降低。

②各剂量组之间随着剂量的增加出血时间延长，呈现剂量依赖性。说明降低化合物的给药剂量，出血时间一定程度缩短，可以减少出血风险。

上述研究结果表明：本发明化合物与氯吡格雷相比，降低了出血风险，其中，中剂量组(5mg/kg)、低剂量组(1mg/kg)减少出血风险效果显著，特别是低剂量组(1mg/kg)。因此，本发明化合物取得了出乎预料的效果，可以实现通过显著减少给药剂量而达到同等或更优药效结果，从而显著降低了出血风险，减少了出血副作用。

实施例12

本发明化合物在对大鼠动静脉吻合(AV-Shunt)模型的药效研究

健康SD大鼠，体重200～250g，雌性，清洁级，分为模型组、氯吡格雷组(0.65mg/kg)、化合物4组(1mg/kg)共3组，每组18只动物(每个时间点6只)，其中氯吡格雷组与化合物4组为等摩尔给药。10％水合氯醛0.35mL/100g腹腔注射麻醉实验大鼠，将大鼠仰卧位固定，分离左颈静脉和右颈动脉，用AV-SHUNT导管(长8cm的聚乙烯PE7管内封闭一段长6cm型号3-0的外科缝合线，PE7管两端各连接一段10cm的PE4聚乙烯管，整个管道充满生理盐水，插管连接大鼠的颈动脉和颈静脉，造成动静脉短路，分别于给药后0.5、1、2小时进行动静脉短路，动静脉短路时间为30分钟，切断血流，取出导管里面的附带血栓的丝线，用擦镜纸吸取血栓附着血液后，将附带血栓的丝线放入恒温干燥箱(100度，12h)，称取血栓和丝线总干重，减去丝线重量，即为血栓干重，计算给药组相对于模型组的血栓干重抑制率。实验结果见表3。

表3本发明系列化合物对大鼠动静脉吻合(AV-Shunt)模型的血栓干重抑制率(Mean±SD)

组别	给药0.5h血栓抑制率	给药1h血栓抑制率	给药2h血栓抑制率
				氯吡格雷组(0.65mg/kg)	26.22％	24.11％	34.00％
化合物4组(1mg/kg)	3l.30％	58.27％	49.22％

实验结论：根据实验结果可以看出在给药0.5h、1h、2h，化合物4均比氯吡格雷的血栓干重抑制率高，说明化合物4具有更强的抗凝血作用。

除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。

Claims

1.一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物，其特征在于，所述衍生物选自下述所示的化合物2或化合物4、及其药学上可接受的盐：

2.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1所述的衍生物或其盐及其药学上可接受的载体。

3.根据权利要求1所述的衍生物或根据权利要求2所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与血栓形成或血栓栓塞相关的疾病的药物中的应用。