Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN114224834B - 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114224834B
CN114224834B CN202111598896.4A CN202111598896A CN114224834B CN 114224834 B CN114224834 B CN 114224834B CN 202111598896 A CN202111598896 A CN 202111598896A CN 114224834 B CN114224834 B CN 114224834B
Authority
CN
China
Prior art keywords
albendazole
suspension
stabilizer
cosolvent
homogenization
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111598896.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114224834A (zh
Inventor
赵宝凯
田凯
许丹
卢迪
谢书宇
闫琰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Weijia Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Shenyang Weijia Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Weijia Biotechnology Co ltd filed Critical Shenyang Weijia Biotechnology Co ltd
Priority to CN202111598896.4A priority Critical patent/CN114224834B/zh
Publication of CN114224834A publication Critical patent/CN114224834A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114224834B publication Critical patent/CN114224834B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明属于兽药药物制剂领域，提供了一种阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法，所述阿苯达唑混悬剂包含阿苯达唑、助溶剂和稳定剂，其中，助溶剂优选L‑苹果酸，稳定剂优选聚乙烯吡咯烷酮(PVPk30)与吐温‑80。本发明的采用反溶剂法‑高压匀质法制备得到的阿苯达唑纳米混悬剂制作工艺简单，起效速度快。实验结果表明，与阿苯达唑伊维菌素粉以及市场上其他品牌的阿苯达唑混悬液相比，本发明纳米混悬剂粒径的减小使其更易迅速均匀的分散于胃肠液中，在稳定剂作用下，易于通过胃肠壁水化层传递到吸收部位，有利于提高药物溶出度和渗透率，药物能持续从基质中溶出并渗透到吸收部位，使其在胃肠道内吸收迅速且吸收量增加，提高药物生物利用度，增强驱虫效果。

Description

一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备 方法
技术领域
本发明属于兽药药物制剂领域。具体涉及一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法。
背景技术
阿苯达唑(Albendazole,ABZ)又名丙硫咪唑，化学名5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，为苯并咪唑类广谱抗寄生虫药，已被世界卫生组织(WHO)推荐为抗棘球蚴病主要药物之一。近年来广泛用于临床，其疗效得到了较为广泛的认可。阿苯达唑对动物体内的线虫、绦虫、吸虫均有较强的杀灭作用，其作用机理主要是与虫体的微管蛋白结合从而破坏虫体的基本结构，阻断有丝分裂、蛋白装配及能量代谢等细胞繁殖过程。阿苯达唑不但对成虫作用强，同时对未成熟的虫体、幼虫、虫卵也有较强的杀灭作用。
但是，阿苯达唑属难溶性药物，首过效应强，在胃肠道吸收率极低，在血浆和肝脏组织中浓度不高，对非肠道寄生虫如细粒棘球蚴病等治愈率仅为30％。目前市场上阿苯达唑的常用剂型以片剂、粉剂和混悬剂为主。本发明人沈阳伟嘉牧业有限公司主要从事适于仔猪使用的阿苯达唑混悬剂和粉剂的研发。对于阿苯达唑的各种兽药剂型而言，片剂进入体内后要进行润湿、崩解后才可将药物缓慢释放并吸收、达峰时间长、作用缓慢且生物利用度较低。粉剂进行拌料给药，但因受饲料种类、粒度、采食量等影响，使得混合不均、摄入量不均造成驱虫效果不确实。混悬剂在给药途径上优于片剂和粉剂，但由于阿苯达唑溶解度较差，普通混悬剂的生物利用度依然很低。阿苯达唑的低溶解性和生物利用度严重制约了其在兽医临床上的应用，因而利用新制剂技术提高其生物利用度非常必要。
混悬剂是将难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均匀的液体制剂。混悬剂中药物微粒一般在0.5-10μm之间，小者可为0.1μm，大者可达50μm或更大。纳米晶体(Nanocrystals，NC)又称纳米混悬液，是将水难溶性药物或者药物化合物在稳定剂作用下分散于介质中，通常为水，利用机械研磨、高压均质或控制析晶等纳米化技术，将药物颗粒尺寸降至1μm以下，形成药物纳米胶体分散体系，可显著改善难溶性药物的溶解度和生物利用度。相比其他解决难溶性问题的方法，该方法不需要加入任何载体基质，只在制备过程中加入稳定剂来稳定制备的纳米晶体，生产工艺简单，并且制备的药物纳米混悬液具有溶解性好，生物利用度高的优点，因此利用此方法可以有效解决难溶性药物临床应用的问题，有利于药物在肠道内吸收并延长药物的体内作用时间，从而提高难溶性药物的生物利用度。
本发明人改变了传统的混悬剂制备工艺，利用纳米晶体技术，通过反溶剂法-高压匀质法制备得到了一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂，为提高阿苯达唑的临床疗效提供了新的策略，具有较好的市场前景以及较高的经济效益和社会效益。
发明内容
为了克服现有阿苯达唑纳米混悬剂普遍存在的溶解度较差和生物利用度较低的缺陷，本发明的主要目的是提供一种制备方法简单、药效显著，特别是具有较高生物利用度的兽用阿苯达唑纳米混悬剂。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种阿苯达唑纳米混悬剂，所述阿苯达唑纳米混悬剂包含阿苯达唑、助溶剂和稳定剂，以及任选地包含防腐剂，
其中，所述阿苯达唑纳米混悬剂采用反溶剂法-高压匀质法制备，在所述纳米混悬剂中，阿苯达唑的平均粒径小于400nm，且阿苯达唑在电镜下呈类圆形形态。
作为可选的方式，在上述阿苯达唑纳米混悬剂中，所述助溶剂选自以下的一种或多种：L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸、DL-苹果酸；所述稳定剂选自以下的一种或多种：吐温、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆188；和所述防腐剂选自以下的一种或多种：苯甲酸钠、山梨酸钾、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、富马酸二甲酯。
作为可选的方式，在上述阿苯达唑纳米混悬剂中，所述助溶剂优选L-苹果酸；所述稳定剂优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与吐温以一定比例的混合物，更优选，PVPk30与吐温-80以重量比5：1-1：1的混合物，最优选，PVPk30与吐温-80以重量比3：1的混合物；所述防腐剂优选苯甲酸钠。
作为可选的方式，在上述阿苯达唑纳米混悬剂中，以重量份数计，所述阿苯达唑纳米混悬剂包含阿苯达唑5-15份、助溶剂5-30份和稳定剂2-10份，以及任选地包含防腐剂0.0005-0.005份。
作为可选的方式，在上述阿苯达唑纳米混悬剂中，以重量份数计，所述阿苯达唑纳米混悬剂包含阿苯达唑10份、助溶剂20份和稳定剂4份，以及任选地包含防腐剂0.002份。
在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的阿苯达唑纳米混悬剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)按照上述第一个方面所述的配方比例，先将助溶剂用少量蒸馏水溶解，加热至80-90℃，将阿苯达唑原料加入其中，保持加热温度使其完全溶解在助溶剂溶液中；
(2)称取稳定剂溶于适量蒸馏水中，使用高速分散器在剪切条件下将溶解的阿苯达唑溶液缓慢加入稳定剂溶液中，使阿苯达唑重新结晶析出，通过剪切获得较小的粒径，得到初混液；
(3)将初混液置于高压均质机中，在设定的温度和压力下均质一定的次数，得纳米晶体混悬液；
(4)取均质所得的纳米晶体混悬液加入已溶解的防腐剂，搅拌混合均匀，调节pH，最后加蒸馏水至全量，搅拌均匀即得。
作为可选的方式，在上述制备方法中，在步骤(2)中，剪切条件为5000-10000rpm，10-25min，优先地，剪切条件为8000rpm，20min。
作为可选的方式，在上述制备方法中，在步骤(3)中，匀质温度为20-50℃，匀质压力为30-150MPa，匀质次数为10-30次。
作为可选的方式，在上述制备方法中，在步骤(3)中，优选的匀质工艺参数为匀质温度30℃，在100MPa和50MPa的匀质压力下各循环25次。
作为可选的方式，在上述制备方法中，在步骤(4)中，使用的pH调节剂选自以下的一种或多种：氢氧化钠、碳酸氢钠、乙醇胺，优选地，所述pH调节剂为氢氧化钠，所调节的pH为5-7。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
本发明将阿苯达唑采用反溶剂法-高压匀质法制备的纳米混悬液，可获得更小的药物粒径，与阿苯达唑伊维菌素粉、佛山正典阿苯达唑混悬液相比，药物制剂粒径的减小使其更易迅速均匀的分散于胃肠液中，在稳定剂作用下，药物克服了大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，易于通过胃肠壁水化层传递到吸收部位，有利于提高药物溶出度和渗透率，药物能持续从基质中溶出并渗透到吸收部位，使其在胃肠道内吸收迅速且吸收量增加，提高药物生物利用度，增强驱虫效果。
本发明阿苯达唑纳米混悬剂为提高阿苯达唑的临床疗效提供了新的策略，具有较好的市场前景以及较高的经济效益和社会效益。
附图说明
图1：阿苯达唑纳米混悬剂在扫描电镜下的形态。
图2：空白血浆色谱图。
图3：空白血浆中添加ABZSX、MBZ、ABZ色谱图。
图4：给药后血浆中ABZSX、MBZ、ABZ色谱图。
图5：大鼠口服阿苯达唑伊维菌素粉及2种混悬液(45mg/kg.bw)后ABZSX的血药浓度－时间曲线。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例：
1.材料
1.1药品与试剂
阿苯达唑原料，购自连云港亚晖医药有限公司，批号9011806059；
阿苯达唑对照品，购自中国兽医药品监察所，批号100373-201103；
阿苯达唑亚砜对照品，购自德国Dr.Ehrenstorfer GmbH公司，批号G119446；
甲苯咪唑对照品，购自中国兽医药品监察所，批号H1032011；
苹果酸，购自西安天正药用辅料有限公司，批号20181229；
肝素钠，购自国药集团化学试剂沈阳有限公司，批号20180426；
阿苯达唑伊维菌素粉(10％)，沈阳伟嘉生物技术有限公司，批号2019040101；
阿苯达唑混悬液(10％)，佛山市正典生物技术有限公司，批号2019101701。
甲醇、乙腈等均为色谱纯；氢氧化钠、乙酸乙酯、冰醋酸、95％乙醇等均为分析纯。
1.2主要试验仪器
LC-1260高效液相色谱仪，美国Agilent公司；
XHF-DY高速分散器，宁波新芝生物科技股份有限公司；
ZETASIZERNano-ZS90粒径仪,英国马尔文仪器有限公司；
高压匀质机APV2000，德国APV公司。
1.3试验动物
清洁级SD大鼠30只，雄性，体重200±20g，辽宁长生生物技术股份有限公司提供，实验动物合格证号SCXK(辽)2015-0001。试验前正常饲养观察1周，自由饮水和采食。
2.主要试验方法
2.1阿苯达唑纳米混悬剂的处方筛选
《兽药质量标准》(2017版)收载，阿苯达唑混悬液规格100mL：10g，本研究以阿苯达唑为主药，按照混悬剂制备要求，通过单因素试验进行纳米混悬剂中助溶剂、稳定剂、防腐剂的筛选。选择L9(34)表设计并进行正交试验，对助溶剂、稳定剂、防腐剂的浓度进行筛选，以筛选最优处方。
2.2制备工艺
按照配方比例，先将助溶剂用少量蒸馏水溶解，加热至80-90℃，将阿苯达唑原料加入其中，保持加热温度使其完全溶解于助溶剂溶液中；另称取稳定剂溶于适量蒸馏水中，使用高速分散器在剪切条件下将溶解的阿苯达唑溶液缓慢加入稳定剂溶液中，使阿苯达唑重新结晶析出，通过剪切获得较小的粒径，得到初混液。将初混液置于高压均质机中，在设定的温度和压力下均质一定的次数，得纳米混悬液。取均质所得的纳米晶体混悬液加入适量已溶解的防腐剂，搅拌混合均匀，调节pH，最后加水至全量，搅拌均匀即得。
2.3纳米混悬剂的质量评价
2.3.1颜色和pH变化
观察记录混悬液的外观、色泽、澄清度并测定pH值。
2.3.2沉降体积比的测定
参照《中华人民共和国兽药典》(2015版，附录0111)中内服混悬剂“沉降体积比”的检测方法检查：取本品50mL，置于具塞量筒中，密塞，用力振摇1min，记下混悬液开始的高度H0，静置3h，记下混悬液的最终高度H。
按下式计算：沉降体积比＝H/H0。
2.3.3重分散性试验
参照《药剂学》(第七版)中混悬剂“重新分散性”检测方法进行检查：将混悬液置于100mL具塞量筒中，以20次/min的速度翻转量筒，经过一定时间的旋转，观察量筒底部的沉降物是否消失。
2.3.4纳米颗粒形态及粒径分布
将纳米混悬液进行扫描电镜检测，观察纳米形态。利用马尔文激光粒度仪测定纳米混悬液的粒径分布，测定前将纳米混悬液充分摇匀，并用去离子水稀释至适当浓度。
2.3.5纳米混悬液含量测定
参照《兽药质量标准》(2017版)中“阿苯达唑混悬液”的质量标准进行检查：取本品，摇匀，精密称取适量(约相当于阿苯达唑20mg)，置100mL量瓶中，加冰醋酸10mL，振摇使溶解，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL，置100mL量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在295nm的波长处测定吸光度，按照吸收系数(E1cm 1％)为444,计算，即得。另取本品，同时测定相对密度，将供试品量换算成mL数计算。
2.3.6制剂稳定性研究
参照《中华人民共和国兽药典》(2015版)中的“制剂稳定性试验指导原则”，对该纳米混悬剂进行常温、加速考察试验，定期6个月；同时对其含量、性状、pH、沉降体积比、重分散性等进行考察，研究该纳米混悬液在高温、高湿等条件下的稳定性。
2.4药物动力学试验
2.4.1药物动力学试验设计
将大鼠随机分为三组，一组给药阿苯达唑伊维菌素粉，一组给药本研究制备的阿苯达唑纳米混悬液，一组给药佛山正典的阿苯达唑混悬液，给药前12h禁食，自由饮水，给药后6h恢复进食。根据阿苯达唑猪的临床推荐使用剂量，进行换算得出大鼠的使用剂量，即45mg/kg.bw的剂量进行灌胃给药，三组给药前均用适量水稀释制成储备液备用，对每只大鼠进行称重标记，按照2mL/0.2kg大鼠体重进行灌胃。并于给药前、给药后0.5、1.5、3、4、5、6、7、8、12和24h定时从尾静脉取血约0.5mL置于肝素抗凝的离心管中，4000r·min-1离心，分离血浆，于-20℃保存，待测定。
2.4.2鼠血中阿苯达唑亚砜(ABZSX)的色谱条件
色谱柱：
Figure BDA0003432498520000081
XB-C18，3μm，4.6×250mm；流动相(甲醇：乙腈＝1∶1)与水按照70:30(V/V)的初始比例进行梯度洗脱，在0-34min，水相比例由70％→30％；在34-40min其比例由30％→70％；检测波长292nm；流速为1.0mL·min-1；柱温为35±1℃。
2.4.3血浆样品处理
准确吸取大鼠血浆200μL，置于2mL离心管中，依次加入0.4mol/L NaOH50μL，0.01mg/mL甲苯咪唑(MBZ)内标液100μL和乙酸乙酯1.0mL，涡旋振荡3min后，12000r·min-1离心10min。吸取上清液于另一离心管，于第一管中再加入0.5mL乙酸乙酯，重复前述操作进行涡旋振荡及离心，合并两次上清液，40℃氮气流吹干，残留物用200μL甲醇乙腈混合液(甲醇：乙腈＝1:1)溶解，12000r·min-1离心10min，取上清即为待测样品，进样量50μL。
2.4.4血浆标准曲线的建立
精密量取空白血浆200μL 9份，分别置2mL离心管中，留一支作为空白对照，分别加入等量的甲苯咪唑(MBZ)内标溶液，然后分别加入不同量的标准贮备液阿苯达唑亚砜(ABZSX)于2mL离心管中，得到药液浓度依次为0.01、0.02、0.05、0.2、1、3.5、7、10μg/mL的标准血浆样品。分别按照血浆样品处理方法处理，进行HPLC分析，记录色谱图。以测得的ABZSX峰面积与内标的峰面积之比为横坐标(x)，浓度(y)为纵坐标，建立血浆标准曲线，拟合回归方程，求出相关系数(r)。
2.4.5方法学验证
取空白血浆200L置于2mL离心管中，然后依次加入已稀释好的ABZSX标准工作液高中低三个浓度，充分混合均匀，配制成含ABZSX浓度分别为0.2、3.5、10μg/mL的血浆样品，按照血浆处理方法进行处理，进行HPLC检测分析，每个浓度一天内设置5个平行进行检测，以考察日内变异系数；连续重复检测5d，以测定日间变异系数。并计算方法的回收率、准确度、精密度以及灵敏度。
2.4.6大鼠血浆中药物浓度的测定
同一只鼠的血浆样品在同一分析批内完成，按照“血浆样品处理”方法处理检测，将得到的ABZSX的峰面积代入标准曲线回归方程，计算各时间点血浆中ABZSX的浓度。
2.5数据分析
采用ExceL软件分析处理方法学数据及血浆标准工作曲线并绘制药－时曲线图；采用药动学分析软件Winnonlin 5.2以非房室模型处理血浆浓度－时间数据，获得药动学参数，数据以平均数±标准差(x±s)表示。
3.试验结果
3.1阿苯达唑纳米混悬剂的处方筛选
3.1.1助溶剂的筛选
试验分别选取L-酒石酸、柠檬酸、L-苹果酸、DL-苹果酸作为助溶剂，将几种助溶剂分别称取10g，用少量蒸馏水溶解，加热至80-90℃，将阿苯达唑原料10g加入其中，保持加热温度，记录阿苯达唑完全溶解于助溶剂溶液中的时间及溶解后状态。实验结果为，L-苹果酸的溶解速度最快，且溶解后药液呈澄清透明状，其次为柠檬酸，L-酒石酸、DL-苹果酸溶解时间较长。
3.1.2稳定剂的筛选
选取吐温80、聚乙二醇400、聚乙二醇300、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30)、泊洛沙姆188作为稳定剂，将几种稳定剂分别按照制备工艺利用高速分散器在同样剪切条件下制成混悬液，以混悬液的物理性状、沉降体积比、中位粒径为考察指标，比较各处方的稳定性，以确定最佳稳定剂。具体见表1、表2。
表1：筛选稳定剂的配方
Figure BDA0003432498520000101
表2：稳定剂筛选的试验结果
Figure BDA0003432498520000102
试验结果显示，初步筛选的五种稳定剂，使用吐温80、PVPK-30制备的混悬液性状良好，中位粒径较小，但沉降体积比略低；聚乙二醇400、聚乙二醇300制备的混悬液性状不合格；泊洛沙姆188制备的混悬液沉降体积比不合格，粒径较大。综合比较，吐温80、PVPK-30更有优势，可尝试将二者联合作为稳定剂。
3.1.3防腐剂的筛选
在稳定剂筛选试验基础上，使用优势稳定剂制备样品，并分别按照0.5％添加苯甲酸钠、山梨酸钾、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、富马酸二甲酯，按照中国兽药典微生物限度检测标准进行检测。
结果显示，苯甲酸钠、尼泊金乙酯、富马酸二甲酯的抑菌效果较好，但尼泊金乙酯在水中溶解度低，需要添加乙醇作为助溶剂；富马酸二甲酯在水中溶解度较低，需要加热溶解；故选择在水中易溶解的苯甲酸钠作为防腐剂。
3.1.4处方的筛选
以阿苯达唑为主药，通过单因素试验确定L-苹果酸为助溶剂，吐温80与PVPK-30为稳定剂，苯甲酸钠为防腐剂。选择L9(34)表设计并进行正交试验，对L-苹果酸、吐温80、PVPK-30、苯甲酸钠的浓度进行筛选，以混悬剂的物理性状、沉降体积比、中位粒径、重分散性等药剂学特性为指标，比较各处方稳定性，以确定最优处方。其各因素水平及结果见表3、表4、表5。
表3：各组分配方及其用量水平表
Figure BDA0003432498520000111
表4：正交设计表
Figure BDA0003432498520000112
Figure BDA0003432498520000121
表5：各组混悬液药剂学特性检测结果
Figure BDA0003432498520000122
根据表5结果显示，阿苯达唑混悬剂在制备后静置3d，处方2、6、7稳定性较好，不易沉降；且重分散性较好，量筒底部无沉淀，可均匀分散；中位粒径优于其他组方。将三组组方制剂进行微生物限度检测，结果符合药典规定。
通过对配方组成进行单因素试验及正交设计试验，优选了制备混悬剂的配方为第7组，即每100mL混悬剂含10g阿苯达唑，20g L-苹果酸、1g吐温80、3g PVPK-30、0.002g苯甲酸钠。该混悬剂样品初步具备了室温下贮存稳定、不结块、易再分散的特性。
根据以现有混悬剂配方，通过单因素试验进行纳米混悬剂中助溶剂、稳定剂的筛选。通过粒径测定，最终确定L-苹果酸为助溶剂，吐温80与PVPK-30为稳定剂，苯甲酸钠为防腐剂。
3.2阿苯达唑纳米混悬剂的制备工艺筛选
以纳米混悬液粒径为评价指标，根据前期的配方筛选试验的结果，选择L9(34)表设计并进行正交试验，进一步优化匀质压力组合(A)、匀质次数(B)、匀质温度(C)工艺条件。正交试验因素与水平及试验结果见表6，表7。
表6：正交设计试验的因素与水平
Figure BDA0003432498520000131
注：A指匀质压力组合；B指匀质次数；C指匀质温度。
表7：正交设计表
Figure BDA0003432498520000132
纳米晶体粒径受各因素影响的主次关系为A＞B＞C，说明匀质压力对纳米晶体制备影响最大。根据正交试验结果，优选的工艺参数为温度30℃，100MPa和50MPa下各循环25次。
同时为保证制备工艺的可行性，按照最佳工艺条件进行3次不同批量的重复试验，所得结果平均粒径为(365.43±1.68)nm，说明优选出的制备工艺稳定可行。
本发明以下实验均采用以上述优选处方和优选制备方法制备得到的阿苯达唑纳米混悬剂进行。
3.3阿苯达唑纳米混悬液的质量评价
3.3.1颜色和pH
按照最佳配方工艺制备的纳米混悬剂外观为类白色，静置未见明显分层，放置时间较长时，性状无明显变化。放置过程中，混悬剂pH无明显改变，与初始值相比，变化范围±0.1。
3.3.2沉降体积比
取纳米混悬液50mL置于具塞量筒中，放置30min未见分层，放置3h后，沉降体积比为0.99，符合中华人民共和国兽药典相关规定要求，放置一段时间待沉降面不再改变时，测得沉降体积比为0.98。
3.3.3重分散性
在室温环境下，将制备的阿苯达唑纳米混悬置于100mL具塞量筒中，密塞，放置沉降7d，以20次/min的速度翻转量筒，底部沉降物即消失，说明其重分散性较好。
3.3.4形态观察与粒径分布
纳米混悬液在电镜下呈现类圆形形态，药物形状大小均一，且中位粒径为358.1nm。具体见图1、表8。
表8：阿苯达唑纳米混悬液的粒径分布(n＝3)
Figure BDA0003432498520000141
3.3.5纳米混悬液含量
经测定，阿苯达唑纳米混悬液含量为99.6％，符合药典规定。
3.4阿苯达唑纳米混悬液的稳定性
将本制剂在温度30±2℃，相对湿度65±5％的条件下进行加速试验，定期观察6个月，分别于1个月、2个月、3个月、6个月取样检测，样品含量、性状、pH值、沉降体积比、重分散性等重点考察项目均无明显差异。同时对加速考察6个月样品进行粒径检测，样品在室温、加速样条件下存放6个月，粒径有所增加，但差异不显著，具体结果见表9、表10。
表9：阿苯达唑纳米混悬液加速试验结果
Figure BDA0003432498520000151
表10：阿苯达唑纳米混悬液的物理稳定性(n＝3)
Figure BDA0003432498520000152
3.5阿苯达唑纳米混悬液在大鼠体内的动力学特征
3.5.1方法专属性
阿苯达唑亚砜ABZSX在本试验所建立的色谱条件下，保留时间为9.7min，基线平稳，药物峰形良好，均能与杂质峰良好分离，检测效率高。内标甲苯咪唑的保留时间为22min，阿苯达唑保留时间为28min。空白血浆色谱图如图2，空白血浆添加ABZSX(2ug/mL)、内标MBZ(10μg/mL)、阿苯达唑ABZ(3μg/mL)的色谱图如图3，样品血浆色谱图如图4。
3.5.2血浆标准工作曲线
根据标准曲线建立的方法，以测得阿苯达唑亚砜(ABZSX)峰面积与内标的峰面积之比为横坐标(x)，浓度(y)为纵坐标，建立标准曲线，ABZSX在0.02-10μg/mL浓度范围内，峰面积比与其浓度呈良好的线性关系，回归方程为y＝0.2501x+0.0147，相关系数r为0.9992。
3.5.3方法学验证结果
在空白血浆中添加ABZSX标准工作液，使其浓度分别为0.2、3.5、10μg/mL，按血浆样品处理，HPLC检测，每个浓度设置5个平行，测定日内变异系数在10％以内；重复检测5d，测定日间变异系数在10％以内；回收率为83.39％-95.41％；检测限(LOD)定量限(LOQ)分别为0.01、0.02μg/mL，具体数据见表11。
表11：空白血浆中添加ABZSX的回收率和日内/日间变异系数考察结果(n＝5)
Figure BDA0003432498520000161
3.5.4药物动力学数据
按照试验设定方案进行给药和样品处理，经高效液相色谱分析检测计算，大鼠口服三种制剂的各时间点平均血药浓度见表12，平均血药浓度－时间曲线见图5。各制剂的药动学参数及相对生物利用度用非房室分析方法估算，药物动力学参数见表13。
本研究研制的阿苯达唑纳米混悬液与阿苯达唑伊维菌素粉、佛山正典阿苯达唑混悬液的血药峰浓度Cmax分别为5.895、2.804、2.053μg/mL，药物达峰时间Tmax分别为4.0、4.667和4.40h，表明阿苯达唑纳米混悬液的药物峰浓度显著高于阿苯达唑伊维菌素粉及佛山正典的阿苯达唑混悬液，吸收速率明显高于其他两种制剂。
本发明的阿苯达唑纳米混悬液对阿苯达唑伊维菌素粉、佛山正典阿苯达唑混悬液的相对生物利用度分别为214％和299.74％，表明本研究的阿苯达唑纳米混悬液能显著提高阿苯达唑的生物利用度。
表12：大鼠口服阿苯达唑伊维菌素粉及2种混悬液(45mg/kg.bw)后各时间点代谢产物ABZSX的血药浓度(n＝10)
Figure BDA0003432498520000171
表13：大鼠口服阿苯达唑伊维菌素粉及2种混悬液(45mg/kg.bw)后ABZSX的主要药动学参数(n＝10)
Figure BDA0003432498520000181
4.结论和讨论
本发明纳米混悬剂制备工艺主要是将“Bottom-up”技术中的沉淀技术与“Top-down”技术中的高压均质技术联合起来使用，即反溶剂法-高压匀质法。沉淀过程中在药物析出时会产生结晶态颗粒的纳米晶体，也可能会产生无定型态的纳米晶体，在这两种形态的纳米晶体的基础之上，进一步进行高压均质过程都会很容易获得多分散指数更小且粒径更小的纳米晶体。本发明在药物沉淀过程中通过高速分散器剪切，使析出的纳米晶体通过初步剪切获得较小粒径，得到初混液，在将初混液进行高压匀质，避免需要更多的均质化循环和更大的循环压力完成粒径降低，减少生产时间，降低机器磨损。
本发明纳米混悬剂在配方上，改变了传统沉淀法是将药物溶解于有机溶剂中，稳定剂溶解至反溶剂(通常是水)中进行结晶析出的方法。该方法的缺点是需要将药物溶解在有机溶剂中，得到的纳米混悬液会存在有机溶剂，物理稳定性较差，易产生沉降聚集以及药物负载量低。本研究未采用有机溶剂，而是将药物溶解在助溶剂苹果酸溶液中，在保证药物稳定的加热条件下，进行溶解后，加入稳定剂的水溶液中进行结晶析出。苹果酸可用于药物制剂，有利于药物在体内吸收、扩散，对机体有益。
本研究纳米混悬剂的质量评价及制剂稳定性研究结果表明，其符合中国兽药典中对混悬液的质量要求，并在规定条件下进行加速试验6个月，制剂外观色泽、含量、pH值、沉降体积比、重分散性均符合要求，且放置6个月后的粒径没有显著变化，说明本研究制备工艺制备的阿苯达唑纳米混悬液具有很高的物理稳定性。
阿苯达唑口服后，被代谢为阿苯达唑亚砜ABZSX、阿苯达唑砜ABZSN及ABZSO2－NH2，其中最主要代谢产物为ABZSX，它也是抗棘球蚴病的活性成分。大鼠体内的药物代谢动力学和相对生物利用度实验结果表明，口服本研究的阿苯达唑纳米混悬液与阿苯达唑伊维菌素粉、佛山正典阿苯达唑混悬液相比，体内的主要药动学参数Tmax、Cmax、AUC0-∞、Vz_F、Cl_F、MRT、t1/2均有显著性差异；本制剂的生物利用度显著高于粉剂(相对生物利用度F＝214％)、佛山正典产品(相对生物利用度F＝299.74％)。阿苯达唑属于浓度依赖性药物，药物浓度的提高将显著提高其临床治疗效果。
其中，本研究的纳米制剂比粉剂及佛山正典产品具有较小的Tmax、较高的Cmax，说明其在体内吸收迅速且药物吸收量增加；本研究纳米制剂还具有较长的体内平均停留时间(MRT)，较高的药时曲线下面积AUC及较低的清除率Cl_F，这证实了本制剂在胃肠道内滞留时间增长，吸收增加，从而提高了药物的生物利用度，增强药物疗效。
综上，将阿苯达唑采用反溶剂法-高压匀质法制备的纳米混悬液，可获得更小的药物粒径，与阿苯达唑伊维菌素粉、佛山正典阿苯达唑混悬液相比，药物制剂粒径的减小使其更易迅速均匀的分散于胃肠液中，在稳定剂作用下，药物克服了大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，易于通过胃肠壁水化层传递到吸收部位，有利于提高药物溶出度和渗透率，药物能持续从基质中溶出并渗透到吸收部位，使其在胃肠道内吸收迅速且吸收量增加，提高药物生物利用度，增强驱虫效果。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (2)

1.一种阿苯达唑纳米混悬剂，其特征在于：以重量份数计，所述阿苯达唑纳米混悬剂由阿苯达唑10份、助溶剂20份和稳定剂4份，以及防腐剂0.002份制成，其中，所述阿苯达唑纳米混悬剂采用反溶剂法-高压匀质法制备，在所述纳米混悬剂中，阿苯达唑的平均粒径小于400nm，且阿苯达唑在电镜下呈类圆形形态，所述助溶剂为L-苹果酸，所述稳定剂为PVPk30与吐温-80以重量比3：1的混合物，所述防腐剂为苯甲酸钠，所述阿苯达唑纳米混悬剂的制备方法包括以下步骤：
(1)按照配方比例，先将助溶剂用少量蒸馏水溶解，加热至80-90℃，将阿苯达唑原料加入其中，保持加热温度使其完全溶解在助溶剂溶液中；
(2)称取稳定剂溶于适量蒸馏水中，使用高速分散器在剪切条件下将溶解的阿苯达唑溶液缓慢加入稳定剂溶液中，使阿苯达唑重新结晶析出，通过剪切获得较小的粒径，得到初混液，所述剪切条件为8000rpm，20min；
(3)将初混液置于高压均质机中，在设定的温度和压力下均质一定的次数，得纳米晶体混悬液，匀质工艺参数为匀质温度30℃，在100MPa和50MPa的匀质压力下各循环25次；
(4)取均质所得的纳米晶体混悬液加入已溶解的防腐剂，搅拌混合均匀，调节pH，最后加蒸馏水至全量，搅拌均匀即得，使用的pH调节剂为氢氧化钠，所调节的pH为5-7。
2.权利要求1所述的阿苯达唑纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)按照权利要求1所述的配方比例，先将助溶剂用少量蒸馏水溶解，加热至80-90℃，将阿苯达唑原料加入其中，保持加热温度使其完全溶解在助溶剂溶液中；
(2)称取稳定剂溶于适量蒸馏水中，使用高速分散器在剪切条件下将溶解的阿苯达唑溶液缓慢加入稳定剂溶液中，使阿苯达唑重新结晶析出，通过剪切获得较小的粒径，得到初混液，所述剪切条件为8000rpm，20min；
(3)将初混液置于高压均质机中，在设定的温度和压力下均质一定的次数，得纳米晶体混悬液，匀质工艺参数为匀质温度30℃，在100MPa和50MPa的匀质压力下各循环25次；
(4)取均质所得的纳米晶体混悬液加入已溶解的防腐剂，搅拌混合均匀，调节pH，最后加蒸馏水至全量，搅拌均匀即得，使用的pH调节剂为氢氧化钠，所调节的pH为5-7。
CN202111598896.4A 2021-12-24 2021-12-24 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法 Active CN114224834B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111598896.4A CN114224834B (zh) 2021-12-24 2021-12-24 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111598896.4A CN114224834B (zh) 2021-12-24 2021-12-24 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114224834A CN114224834A (zh) 2022-03-25
CN114224834B true CN114224834B (zh) 2022-11-11

Family

ID=80762627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111598896.4A Active CN114224834B (zh) 2021-12-24 2021-12-24 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114224834B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117462491B (zh) * 2023-11-26 2024-08-27 江西省保灵动物保健品有限公司 一种阿苯达唑混悬液及其制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010011289A2 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 University Of Houston Parenteral and oral formulations of benzimidazoles
WO2010080754A2 (en) * 2009-01-06 2010-07-15 Pharmanova, Inc. Nanoparticle pharmaceutical formulations
CN101947201A (zh) * 2010-09-08 2011-01-19 洛阳惠中兽药有限公司 兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用
CN101984958A (zh) * 2010-11-01 2011-03-16 新疆医科大学第一附属医院 纳米级阿苯达唑微粉及其制备方法
CN102440996A (zh) * 2011-12-29 2012-05-09 郑国祥 含有伊维菌素纳米乳的复方阿苯达唑混悬液及其制备方法
TW201323013A (zh) * 2011-10-19 2013-06-16 Univ Gent 醫藥毫微懸浮物
CN108403646A (zh) * 2018-04-08 2018-08-17 新疆医科大学第附属医院 阿苯达唑纳米微粉及其制备方法
CN110693830A (zh) * 2019-10-10 2020-01-17 华中农业大学 一种兽用奥芬达唑纳米混悬液及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010510988A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 マリナス ファーマシューティカルズ ナノ粒子製剤とその製造方法およびその利用
GB0909154D0 (en) * 2008-09-25 2009-07-08 Nanomaterials Tech Pte Ltd A process for making particles for delivery of drug nanoparticles
US20180344645A1 (en) * 2017-06-06 2018-12-06 Purdue Research Foundation Prepartion of nanocrystals and nanaoparticles of narrow distribution and uses thereof
EP3616688A1 (en) * 2018-08-27 2020-03-04 Centre National de la Recherche Scientifique - CNRS Preparation of nanosuspension comprising nanocrystals of active pharmaceutical ingredients with little or no stabilizing agents

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010011289A2 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 University Of Houston Parenteral and oral formulations of benzimidazoles
WO2010080754A2 (en) * 2009-01-06 2010-07-15 Pharmanova, Inc. Nanoparticle pharmaceutical formulations
CN101947201A (zh) * 2010-09-08 2011-01-19 洛阳惠中兽药有限公司 兽药纳米混悬剂及其制备方法与应用
CN101984958A (zh) * 2010-11-01 2011-03-16 新疆医科大学第一附属医院 纳米级阿苯达唑微粉及其制备方法
TW201323013A (zh) * 2011-10-19 2013-06-16 Univ Gent 醫藥毫微懸浮物
CN102440996A (zh) * 2011-12-29 2012-05-09 郑国祥 含有伊维菌素纳米乳的复方阿苯达唑混悬液及其制备方法
CN108403646A (zh) * 2018-04-08 2018-08-17 新疆医科大学第附属医院 阿苯达唑纳米微粉及其制备方法
CN110693830A (zh) * 2019-10-10 2020-01-17 华中农业大学 一种兽用奥芬达唑纳米混悬液及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《难溶性药物理化性质对其纳米混悬剂生物利用度的影响》;李炜;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(博士)》;20141015;第医药卫生科技辑卷(第10期);E079-4 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114224834A (zh) 2022-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. Bioavailability and pharmacokinetics of sorafenib suspension, nanoparticles and nanomatrix for oral administration to rat
Nanjwade et al. Design and characterization of nanocrystals of lovastatin for solubility and dissolution enhancement
RU2685236C2 (ru) Вдыхаемые частицы, содержащие тиотропий
Priotti et al. Albendazole microcrystal formulations based on chitosan and cellulose derivatives: physicochemical characterization and in vitro parasiticidal activity in Trichinella spiralis adult worms
JP2004534811A (ja) ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物
KR20190005183A (ko) 풀베스트란트 제제 및 그의 사용 방법
Fülöp et al. Study on the dissolution improvement of albendazole using reconstitutable dry nanosuspension formulation
CN114224834B (zh) 一种具有较高生物利用度的阿苯达唑纳米混悬剂及其制备方法
Wagh et al. Formulation and evaluation of glimepiride solid dispersion tablets for their solubility enhancement
TW201540303A (zh) 法洛德及其衍生物的錯合物、製備製程以及藥品組合物
WO2014003677A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising solid dispersion particles containing tadalafil
CN104173283B (zh) 一种以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂的纳米混悬剂及其制备方法
Wang et al. Self-micro-Emulsifying controlled release of eugenol pellets: Preparation, in vitro/in vivo investigation in beagle dogs
CN112336692A (zh) 一种叶酸片及其制备方法
Palani et al. Enhancement of rosuvastatin calcium bioavailability applying nanocrystal technology and in-vitro, in-vivo evaluations
US11344496B2 (en) Methods for preparing stabilized amorphous drug formulations using acoustic fusion
Alzalzalee et al. Factors affecting the preparation of cilnidipine nanoparticles
CN106902357B (zh) 药物组合物及其应用、药物包合物、静脉制剂及制备方法
Abdulqader et al. Preparation and characterization of posaconazole as a nano-micelle using d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS)
Tamboli et al. Immediate release solid dispersion tablet of azilsartan: Formulation strategy to enhance oral bioavailability
Koli et al. Development of albendazole nanosuspension by various techniques
Zai et al. Solid lipid nanoparticle improves oral bioavailability of famotidine
CN114042046B (zh) 一种可溶性注射用伊布替尼白蛋白纳米制剂及其制备方法和应用
Huang et al. A novel surfactant-free lipid-based formulation for improving oral bioavailability of loratadine using colloidal silicon dioxide as emulsifier and solid carrier
CN116462678B (zh) 一种阿昔洛韦纳米晶及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant