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CN114213366A - 一种氟代糖内酯合成方法 - Google Patents

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CN114213366A
CN114213366A CN202210050998.0A CN202210050998A CN114213366A CN 114213366 A CN114213366 A CN 114213366A CN 202210050998 A CN202210050998 A CN 202210050998A CN 114213366 A CN114213366 A CN 114213366A
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CN202210050998.0A
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严楠
张向梅
王瑞奇
蒋清辉
张文峰
王宝荣
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Jiangxi Normal University
Original Assignee
Jiangxi Normal University
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
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Abstract

本发明公开了一种氟代糖内酯合成方法。该方法以D‑木糖为起始原料，通过对羟基进行保护合成缩水内醚糖化合物中间体，再经过糖环醇的立体转化、上苄基、脱甲苷、氧化羟基等步骤，即得氟代糖内酯；该合成方法采用的原料简单、廉价易得，且每一个合成步骤都条件温和，处理过程简单，收率相对较高，为含氟生物活性分子的设计提供新的原料和合成途径。

Description

一种氟代糖内酯合成方法
技术领域
本发明涉及一种氟代糖内酯合成方法，具体涉及一种3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物、3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸-γ-内酯化合物、2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物、2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-阿拉伯糖酸-γ-内酯化合物，属药物化学领域。
背景技术
1810年安培指出氢氟酸中含有一种新的元素-氟；1886年化学家莫瓦桑制得单质氟1；1950年2-溴-2-氯-1,1,1-三氟乙烷作为吸入麻醉剂，表明氟调节生物活性分子具有潜力2；1953年，Josef Fried和Emily Sabo发现9位氟取代的醋酸可的松比未取代母体抗炎活性高10倍以上，首次展示将氟原子引入药物分子的特定位置可改善其生物活性3；1957年Robert Duschinsky等人合成含氟药物-5-氟尿嘧啶，作为抗肿瘤药，通过抑制胸苷酸合成酶显示出高抗癌活性，从而阻止细胞合成胸苷4。
Figure BDA0003474285970000011
近年来，含氟药物的数量稳步增加，包括抗水痘带状疱疹病毒2’-F-BCNA5，抗丙肝病毒药物索非布韦(Sofosbuvir)6、PSI-61307、PSI-3529388；抗病毒作用并对拉米夫定耐药HBV突变体具有非常好的活性TAA-1a9；抗癌药物氯法拉滨(Clofarabine)10等。但是目前，报道的含氟药物数量有限合成方法相对复杂，具有较大发展空间，含氟原料对于新型含氟药物活性分子的设计是很重要的，开发新的氟代糖内酯合成路线也是十分必要的。
参考文献如下：
1.Tressaud,A.,Henri Moissan:Chemie-
Figure BDA0003474285970000021
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发明内容
针对现有存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种氟代-D-核糖酸内酯和氟代-D-阿拉伯糖酸内酯化合物的合成方法，该合成方法采用的原料简单、廉价易得，且每一个合成步骤都条件温和，处理过程简单，收率相对较高，为含氟生物活性分子的设计提供新的原料和合成途径。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种3(2)-脱氧-3(2)-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物的合成方法，该方法包括以下步骤：
1)将D-木糖与甲醇进行甲醚化反应，得到中间体2；
2)将中间体2与丙酮进行缩酮反应，得到中间体3和中间体3’；
3)将中间体3或中间体3’与甲磺酰氯进行酰基化反应，得到中间体4或中间体13；
4)将中间体4或中间体13进行缩酮水解反应，得到中间体5或中间体14；
5)将中间体5或中间体14与苄基卤代物先进行取代反应，再进行分子内醚化反应，得到中间体6或中间体15；
6)将中间体6或中间体15与氟化试剂进行氟加成反应，得到中间体7和中间体16；
7)将中间体7进行羟基氧化反应，得到中间体8；或者，中间体16与三氟甲磺酸酐进行酰基化反应，得到中间体17；
8)将中间体8与进行羰基还原反应，得到中间体9；或者，中间体17进行水解反应，得到中间体18和中间体19，中间体18进行醛基还原反应，得到中间体19；
9)将中间体9或中间体19与苄基卤代物进行取代反应，得到中间体10或中间体20；
10)将中间体10或中间体20进行甲醚水解反应，得到中间体11或中间体21；
11)将中间体11或中间体21进行羟基氧化反应，得到3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物或2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物；
所述3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物结构如下：
Figure BDA0003474285970000041
所述2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物结构如下：
Figure BDA0003474285970000042
所述中间体2～11及中间体13～21结构如下：
Figure BDA0003474285970000043
作为一个优选的方案，步骤1)中，在冰浴条件下，将乙酰氯滴加至D-木糖的甲醇溶液中，再在室温下反应3～5小时。
作为一个优选的方案，步骤2)中，将中间体2溶于丙酮后，先加入2,2-二甲氧基丙烷，再在冰浴条件下加入樟脑磺酸后，在室温下反应1～3小时。采用
作为一个优选的方案，步骤3)中，将中间体3或中间体3’溶解后，在冰浴条件下滴加甲磺酰氯，并保温反应3～5小时。溶解中间体3或中间体3’的溶剂为二氯甲烷。
作为一个优选的方案，步骤4)中，将中间体4或中间体13溶解后，在冰浴条件下滴加乙酰氯，再在室温下反应0.5～1.5小时。溶解中间体4或中间体13的溶剂为甲醇。
作为一个优选的方案，步骤5)中，将中间体5或中间体14溶解后，在冰浴条件下加入至氢化钠溶液中，保温反应0.2～0.8小时，再加入四丁基碘化铵和苄基卤代物，保温反应0.2～0.8小时，再加入氢化钠，在室温下反应1～3小时。溶解中间体5或中间体14的溶剂为四氢呋喃。氢化钠溶液为氢化钠的四氢呋喃溶液。
作为一个优选的方案，步骤6)中，将中间体6或中间体15与氟化试剂混合，升温至110～130℃反应1～3小时。优选的氟化试剂为四丁基氟化铵和氟氢化钾。
作为一个优选的方案，步骤7)中，将中间体7溶解后，在冰浴条件下，滴加至含氯铬酸吡啶盐和4A分子筛的二氯甲烷分散液中，再在室温下反应3～5小时。溶解中间体7的溶剂为二氯甲烷。
作为一个优选的方案，步骤7)中，将中间体16溶解后，加入吡啶，并降温至低于-10℃，滴加三氟甲磺酸酐，保温反应2～3小时。溶解中间体16的溶剂为二氯甲烷。
作为一个优选的方案，步骤8)中，将中间体8溶解后，在冰浴条件下加入硼氢化钠，再在室温下反应0.5～1.5小时。溶解中间体8的溶剂为醇水混合溶剂。
作为一个优选的方案，步骤8)中，将中间体17溶解后，在温度为80～120℃温度下，反应1～3小时。溶解中间体17的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和水混合溶剂。
作为一个优选的方案，步骤8)中，将中间体18溶于甲醇中，加入三乙胺，在室温下反应0.5～1.5小时，得到中间体19。
作为一个优选的方案，步骤9)中，将中间体9或中间体19溶解后，在冰浴条件下加入氢化钠，保温反应0.2～0.8小时，再加入溴化苄，在冰浴条件下反应1～3小时。溶解中间体9或中间体19的溶剂为四氢呋喃。
作为一个优选的方案，步骤10)中，将中间体10或中间体20溶于硫酸、乙酸和1,4-二氧六环混合溶液中，在80～120℃温度下反应3～5小时。
作为一个优选的方案，步骤11)中，将中间体11或中间体21溶解后，在冰浴条件下，滴加至含氯铬酸吡啶盐和4A分子筛的二氯甲烷分散液中，再升至室温下反应3～5小时。溶解中间体11或中间体21的溶剂为二氯甲烷。
本发明还提供了一种3(2)-脱氧-3(2)-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸(阿拉伯糖酸)-γ-内酯化合物的合成方法，包括以下步骤：
1)将D-木糖与甲醇进行甲醚化反应，得到中间体2；
2)将中间体2与丙酮进行缩酮反应，得到中间体3；
3)将中间体3与4-硝基苯甲酰氯进行酰基化反应，得到中间体23；
4)将中间体23进行缩酮水解反应，得到中间体24；
5)将中间体24与苯甲酰氯进行酰基化反应，得到中间体25；
6)将中间体25与甲磺酰氯进行酰基化反应，得到中间体26；
7)将中间体26进行分子内醚化反应，得到中间体27；
8)将中间体27与苄基卤代物进行取代反应，得到中间体28；
9)将中间体28与氟化试剂进行氟加成反应，得到中间体29和中间体29’；
10)将中间体29或中间体29’与苄基卤代物进行取代反应，得到中间体30或中间体30’；
11)中间体30或中间体30’进行甲醚水解反应，得到中间体31或中间体33；
12)中间体31或中间体33进行羟基氧化反应，得到3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸-γ-内酯化合物或2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-阿拉伯糖酸-γ-内酯化合物；
所述3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸-γ-内酯化合物具有以下结构：
Figure BDA0003474285970000071
所述2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-阿拉伯糖酸-γ-内酯化合物具有以下结构：
Figure BDA0003474285970000072
所述中间体2～3及23～34结构如下：
Figure BDA0003474285970000073
作为一个优选的方案，步骤1)中，在冰浴条件下，将乙酰氯滴加至D-木糖的甲醇溶液中，再在室温下反应3～5小时。
作为一个优选的方案，步骤2)中，将中间体2溶于丙酮后，先加入2,2-二甲氧基丙烷，再在冰浴条件下加入樟脑磺酸，再在室温下反应1～3小时。
作为一个优选的方案，步骤3)中，将中间体3溶解后，在冰浴条件下滴加4-硝基苯甲酰氯，再在室温下反应6～12小时。溶解中间体3的溶剂为吡啶。
作为一个优选的方案，步骤4)中，将中间体23溶于乙酸水溶液中，在30～60℃温度下反应1～3小时。
作为一个优选的方案，步骤5)中，将中间体24溶解后，在冰浴条件下滴加苯甲酰氯，保温反应1～3小时。溶解中间体24的溶剂为吡啶
作为一个优选的方案，步骤6)中，将中间体25溶解后，在冰浴条件下滴加甲磺酰氯，保温反应1～3小时。溶解中间体25的溶剂为吡啶
作为一个优选的方案，步骤7)中，将中间体26溶解后，再加入甲醇钠，在30～50℃温度下反应2～4小时。溶解中间体26的溶剂为甲醇。
作为一个优选的方案，步骤8)中，将中间体27溶解后，在冰浴条件下加入氢化钠，反应0.2～0.8小时，再加入溴化苄，在冰浴条件下反应1～3小时。溶解中间体27的溶剂为四氢呋喃。
作为一个优选的方案，步骤9)中，将中间体28与氟化试剂混合，升温至130～150℃反应1～3小时。优选的氟化试剂为四丁基氟化铵和氟氢化钾。
作为一个优选的方案，步骤10)中，中间体29或中间体29’溶解后，在冰浴条件下加入氢化钠，反应0.2～0.8小时，再加入溴化苄，在冰浴条件下反应1～3小时。溶解中间体29或中间体29’的溶剂为四氢呋喃。
作为一个优选的方案，步骤11)中，将中间体30或中间体30’溶于硫酸、乙酸和1,4-二氧六环混合溶液中，在80～120℃温度下反应3～5小时。
作为一个优选的方案，步骤12)中，将中间体31或中间体33溶解后，在冰浴条件下，滴加至含氯铬酸吡啶盐和4A分子筛的二氯甲烷分散液中，再升至室温下反应3～5小时。溶解中间体31或中间体33的溶剂为二氯甲烷。
本发明的3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物的合成反应路线如下：
Figure BDA0003474285970000091
具体反应步骤如下：
(1)D-木糖(化合物1)溶于甲醇，冰浴搅拌下滴加乙酰氯，升至室温搅拌5h，加入三乙胺搅拌，过滤，洗涤，减压浓缩得到中间体2；其中，摩尔比D-木糖:乙酰氯＝1.0:0.1～0.5；
(2)中间体2溶于丙酮，加入2,2-二甲氧基丙烷，冰浴搅拌下加入樟脑磺酸，升至室温搅拌2h，加入三乙胺搅拌后加入水，分出有机相，经洗涤，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体3和3’，进一步柱层析纯化，得到中间体3；其中，摩尔比中间体2:2,2-二甲氧基丙烷:樟脑磺酸＝1.0:1.1～1.5:0.01～0.05；
(3)中间体3溶于二氯甲烷，加入三乙胺，冰浴搅拌下滴加甲磺酰氯，冰浴下继续搅拌4h，加入水，分出有机相，经洗涤，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体4，进一步柱层析纯化，得到中间体4；其中，摩尔比中间体3:甲磺酰氯:三乙胺＝1.0:1.1～1.5:1.1～1.5；
(4)中间体4溶于甲醇，冰浴搅拌下滴加乙酰氯，升至室温搅拌1h，加入三乙胺搅拌，过滤，洗涤，减压浓缩得到粗产品中间体5，进一步柱层析纯化，得到中间体5；其中，摩尔比中间体4:乙酰氯＝1.0:0.1～0.5；
(5)中间体5溶于四氢呋喃，冰浴搅拌下加入氢化钠四氢呋喃溶液中，冰浴下继续搅拌0.5h，加入四丁基碘化铵和溴化苄，冰浴下继续搅拌0.5h，加入氢化钠，升至室温搅拌2h，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体6，进一步柱层析纯化，得到中间体6；其中，摩尔比中间体5:氢化钠:四丁基碘化铵:溴化苄＝1.0:1.1～1.5:0.3～0.8:1.1～1.5；
(6)中间体6中加入四丁基氟化铵三水合物和氟氢化钾，置换气体，升温至120℃搅拌2h，加入乙酸乙酯和水，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体7，进一步柱层析纯化，得到中间体7；其中，摩尔比中间体6:四丁基氟化铵三水合物:氟氢化钾＝1.0:1.5～4.0:1.0～2.0；
(7)氯铬酸吡啶盐和4A分子筛分散于二氯甲烷中，冰浴搅拌下滴加溶于中间体7的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌4h，硅藻土过滤，洗涤，减压浓缩得到粗产品中间体8，进一步柱层析纯化，得到中间体8；其中，摩尔比中间体7:氯铬酸吡啶盐＝1.0:1.0～4.0；
(8)中间体8溶于乙醇和水中，冰浴搅拌下加入硼氢化钠，升至室温搅拌1h，减压浓缩，加入二氯甲烷和水，分出有机相，萃取水相，合并有机相，经洗涤，减压浓缩得到粗产品中间体9，进一步柱层析纯化，得到中间体9；其中，摩尔比中间体8:硼氢化钠＝1.0:2.0～4.0；
(9)中间体9溶于四氢呋喃，冰浴搅拌下加入氢化钠，冰浴下继续搅拌0.5h，加入溴化苄，冰浴下继续搅拌2h，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体10，进一步柱层析纯化，得到中间体10；其中，摩尔比中间体9:氢化钠:溴化苄＝1.0:1.1～1.5:1.1～1.5；
(10)中间体10溶于1.5M硫酸溶液、乙酸和1，4-二氧六环，升温至100℃搅拌4h，加入碳酸钠固体和乙酸乙酯，分出有机相，萃取水相，合并有机相，经洗涤，减压浓缩得到粗产品中间体11，进一步柱层析纯化，得到中间体11；其中，摩尔比化合物10:1.5M硫酸溶液:乙酸＝1.0:1.1～5.5:1.1～5.5；
(11)氯铬酸吡啶盐和4A分子筛分散于二氯甲烷中，冰浴搅拌下滴加溶于中间体11的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌4h，硅藻土过滤，洗涤，减压浓缩得到粗产品中间体11，进一步柱层析纯化，得到化合物12；其中，摩尔比中间体11:氯铬酸吡啶盐＝1:1.0～4.0。
本发明的2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物的合成反应路线如下：
Figure BDA0003474285970000111
具体反应步骤如下：
(1)D-木糖(化合物1)溶于甲醇，冰浴搅拌下滴加乙酰氯，升至室温搅拌5h，加入三乙胺搅拌，过滤，洗涤，减压浓缩得到中间体2；其中，摩尔比D-木糖:乙酰氯＝1.0:0.1～0.5；
(2)中间体2溶于丙酮，加入2,2-二甲氧基丙烷，冰浴搅拌下加入樟脑磺酸，升至室温搅拌2h，加入三乙胺搅拌后加入水，分出有机相，经洗涤，合并有机相，减压浓缩得到粗产品3和3’，进一步柱层析纯化，得到中间体3’；其中，摩尔比中间体2:2,2-二甲氧基丙烷:樟脑磺酸＝1.0:1.1～1.5:0.01～0.05；
(3)中间体3’溶于二氯甲烷，加入三乙胺，冰浴搅拌下滴加甲磺酰氯，冰浴下继续搅拌4h，加入水，分出有机相，经洗涤，合并有机相，减压浓缩得到粗产品13，进一步柱层析纯化，得到中间体13；其中，摩尔比中间体3’:甲磺酰氯:三乙胺＝1.0:1.1～1.5:1.1～1.5；
(4)中间体13溶于甲醇，冰浴搅拌下滴加乙酰氯，升至室温搅拌1h，加入三乙胺搅拌，过滤，洗涤，减压浓缩得到粗产品中间体14，进一步柱层析纯化，得到中间体14；其中，摩尔比化合物13:乙酰氯＝1.0:0.1～0.5；
(5)中间体14溶于四氢呋喃，冰浴搅拌下加入氢化钠，冰浴下继续搅拌0.5h，加入四丁基碘化铵和溴化苄，冰浴下继续搅拌0.5h，加入氢化钠，升至室温搅拌2h，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体15，进一步柱层析纯化，得到中间体15；其中，摩尔比化合物14:氢化钠:四丁基碘化铵:溴化苄＝1.0:1.1～1.5:0.3～0.8:1.1～1.5；
(6)中间体15中加入四丁基氟化铵三水合物和氟氢化钾，置换气体，升温至120℃搅拌2h，加入乙酸乙酯和水，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体16和16’，进一步柱层析纯化，得到中间体16；其中，摩尔比化合物15:四丁基氟化铵三水合物:氟氢化钾＝1.0:1.5～4.0:1.0～2.0；
(7)中间体16溶于二氯甲烷，加入吡啶，放至恒温低温搅拌器中冷却至-16℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐，-16℃下搅拌2.5h，加入二氯甲烷稀释，用1M的盐酸洗涤，减压浓缩得到粗产品中间体17，进一步柱层析纯化，得到中间体17；其中，摩尔比化合物16:吡啶:三氟甲磺酸酐＝1.0:1.1～2.0:2.0～5.0；
(8)中间体17溶于N,N-二甲基甲酰胺和水中，升温至100℃，搅拌2h，冷却至室温，加入碳酸钠，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体18和19，进一步柱层析纯化，分别得到中间体18和19；其中，摩尔比化合物17:N,N-二甲基甲酰胺:水＝1.0:1.0～5.0:1.0～5.0；
(9)中间体18溶于甲醇，加入三乙胺，室温搅拌1h，加入1M盐酸溶液，乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，经洗涤，减压浓缩得到粗产品中间体19，进一步柱层析纯化，得到中间体19；其中，摩尔比化合物18:三乙胺＝1.0～1.1:1.0～2.5；
(10)中间体19溶于四氢呋喃，冰浴搅拌下加入氢化钠，冰浴下继续搅拌0.5h，加入溴化苄，冰浴下继续搅拌2h，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体20，进一步柱层析纯化，得到中间体20；其中，中间体19:氢化钠:溴化苄＝1.0:1.1～1.5:1.1～1.5；
(11)中间体20溶于1.5M硫酸溶液、乙酸和1，4-二氧六环，升温至100℃搅拌4h，加入碳酸钠固体和乙酸乙酯，分出有机相，萃取水相，合并有机相，经洗涤，减压浓缩得到粗产品中间体21，进一步柱层析纯化，得到中间体21；其中，中间体20:1.5M硫酸溶液:乙酸＝1.0:1.1～5.5:1.1～5.5；
(12)氯铬酸吡啶盐和4A分子筛分散于二氯甲烷中，冰浴搅拌下滴加溶于中间体21的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌4h，硅藻土过滤，洗涤，减压浓缩得到粗产品22，进一步柱层析纯化，得到化合物22；其中，中间体21:氯铬酸吡啶盐＝1:1.0～4.0。
本发明的3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸-γ-内酯化合物的合成反应路线、方法如下：
Figure BDA0003474285970000131
具体反应步骤如下：
(1)中间体3溶于吡啶，冰浴搅拌下滴加溶有4-硝基苯甲酰氯的吡啶溶液，搅拌过夜，加入水，减压浓缩，加入二氯甲烷，用水、1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩得到粗产品中间体23，进一步柱层析纯化，得到中间体23；其中，摩尔比中间体3:4-硝基苯甲酰氯＝1.0:1.1～3.0；
(2)中间体23溶于乙酸和水，升温至50℃搅拌2h，减压浓缩得到粗产品中间体24，进一步柱层析纯化，得到中间体24；其中，摩尔比中间体23:乙酸:水＝1.0:1.0～5.0:1.0～5.0；
(3)中间体24溶于吡啶，冰浴搅拌下滴加苯甲酰氯，冰浴下继续搅拌2h，加入水，减压浓缩，加入二氯甲烷，用水、1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩得到粗产品中间体25，进一步柱层析纯化，得到中间体25；其中，摩尔比中间体24:苯甲酰氯＝1.0:0.5～3.0；
(4)中间体25溶于吡啶，冰浴搅拌下滴加甲磺酰氯，冰浴下继续搅拌2h，加入水，减压浓缩，加入二氯甲烷，用水、1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩得到粗产品中间体26，进一步柱层析纯化，得到中间体26；其中，中间体25:甲磺酰氯＝1.0:1.1～2.0；
(5)中间体26溶于甲醇，加入甲醇钠，升温至40℃搅拌3h，加入水，减压浓缩得到粗产品中间体27，进一步柱层析纯化，得到中间体27；其中，摩尔比中间体26:甲醇钠＝1.0:0.5～2.0；
(6)中间体27溶于四氢呋喃，冰浴搅拌下加入氢化钠，冰浴下继续搅拌0.5h，加入溴化苄，冰浴下继续搅拌2h，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体28，进一步柱层析纯化，得到中间体28；其中，摩尔比中间体27:氢化钠:溴化苄＝1.0:1.1～1.5:1.1～1.5；
(7)中间体28中加入四丁基氟化铵三水合物和氟氢化钾，置换气体，升温至140℃搅拌2h，加入乙酸乙酯和水，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体29和29’；其中，摩尔比中间体28:四丁基氟化铵三水合物:氟氢化钾＝1.0:2.0～4.0:1.0～20.0；
(8)粗产品中间体29和29’溶于四氢呋喃，冰浴搅拌下加入氢化钠，冰浴下继续搅拌0.5h，加入溴化苄，冰浴下继续搅拌2h，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品中间体30和30’，进一步柱层析纯化，得到中间体30；其中，摩尔比中间体29+29’:氢化钠:溴化苄＝1.0:1.1～1.5:1.1～1.5；
(9)中间体30溶于1.5M硫酸溶液、乙酸和1，4-二氧六环，升温至100℃搅拌4h，加入碳酸钠固体和乙酸乙酯，分出有机相，萃取水相，合并有机相，经洗涤，减压浓缩得到粗产品中间体31，进一步柱层析纯化，得到中间体31；其中，摩尔比中间体30:1.5M硫酸溶液:乙酸＝1.0:1.1～5.5:1.1～5.5；
(10)氯铬酸吡啶盐和4A分子筛分散于二氯甲烷中，冰浴搅拌下滴加溶于中间体31的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌4h，硅藻土过滤，洗涤，减压浓缩得到粗产品32，进一步柱层析纯化，得到化合物32；其中，摩尔比中间体31:氯铬酸吡啶盐＝1:1.0～4.0。
本发明的2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-阿拉伯糖酸-γ-内酯化合物的合成反应路线如下：
Figure BDA0003474285970000151
具体反应步骤如下：(1)中间体3溶于吡啶，冰浴搅拌下滴加溶有4-硝基苯甲酰氯的吡啶溶液，搅拌过夜，加入水，减压浓缩，加入二氯甲烷，用水、1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩得到粗产品23，进一步柱层析纯化，得到中间体23；其中，摩尔比中间体3:4-硝基苯甲酰氯＝1.0:1.1～3.0；
(2)中间体23溶于乙酸和水，升温至50℃搅拌2h，减压浓缩得到粗产品24，进一步柱层析纯化，得到中间体24；其中，摩尔比中间体23:乙酸:水＝1.0:1.0～5.0:1.0～5.0；
(3)中间体24溶于吡啶，冰浴搅拌下滴加苯甲酰氯，冰浴下继续搅拌2h，加入水，减压浓缩，加入二氯甲烷，用水、1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩得到粗产品25，进一步柱层析纯化，得到中间体25；其中，摩尔比中间体24:苯甲酰氯＝1.0:0.5～3.0；
(4)中间体25溶于吡啶，冰浴搅拌下滴加甲磺酰氯，冰浴下继续搅拌2h，加入水，减压浓缩，加入二氯甲烷，用水、1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤一次，减压浓缩得到粗产品26，进一步柱层析纯化，得到中间体26；其中，摩尔比中间体25:甲磺酰氯＝1.0:1.1～2.0；
(5)中间体26溶于甲醇，加入甲醇钠，升温至40℃搅拌3h，加入水，减压浓缩得到粗产品27，进一步柱层析纯化，得到中间体27；其中，摩尔比中间体26:甲醇钠＝1.0:0.5～2.0；
(6)中间体27溶于四氢呋喃，冰浴搅拌下加入氢化钠，冰浴下继续搅拌0.5h，加入溴化苄，冰浴下继续搅拌2h，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品28，进一步柱层析纯化，得到中间体28；其中，摩尔比中间体27:氢化钠:溴化苄＝1.0:1.1～1.5:1.1～1.5；
(7)中间体28中加入四丁基氟化铵三水合物和氟氢化钾，置换气体，升温至140℃搅拌2h，加入乙酸乙酯和水，然后加入饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品29和29’；其中，摩尔比中间体28:四丁基氟化铵三水合物:氟氢化钾＝1.0:2.0～4.0:1.0～20.0；
(8)粗产品29和29’溶于四氢呋喃，冰浴搅拌下加入氢化钠，冰浴下继续搅拌0.5h，加入溴化苄，冰浴下继续搅拌2h，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，萃取水相，合并有机相，减压浓缩得到粗产品30和30’，进一步柱层析纯化，得到中间体30’；其中，摩尔比中间体29+29’:氢化钠:溴化苄＝1.0:1.1～1.5:1.1～1.5；
(9)中间体30’溶于1.5M硫酸溶液、乙酸和1，4-二氧六环，升温至100℃搅拌4h，加入碳酸钠固体和乙酸乙酯，分出有机相，萃取水相，合并有机相，经洗涤，减压浓缩得到粗产品33，进一步柱层析纯化，得到中间体33；其中，摩尔比中间体30’:1.5M硫酸溶液:乙酸＝1.0:1.1～5.5:1.1～5.5；
(10)氯铬酸吡啶盐和4A分子筛分散于二氯甲烷中，冰浴搅拌下滴加溶于中间体33的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌4h，硅藻土过滤，洗涤，减压浓缩得到粗产品34，进一步柱层析纯化，得到中间体34；其中，摩尔比中间体33:氯铬酸吡啶盐＝1:1.0～4.0。
相对现有技术，本发明技术方案带来的有益技术效果：
本发明通过化学方法成功合成了3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物、3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸-γ-内酯化合物、2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物、2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-阿拉伯糖酸-γ-内酯化合物等四种氟代糖内酯，为含氟药物的合成提供新的中间体。
本发明的氟代糖内酯的合成方法采用廉价的D-木糖为原料，廉价易得，且合成过程中每一个步骤都为条件温和，处理过程简单，收率相对较高的步骤，为含氟生物活性分子的设计提供新的合成途径。
附图说明
图1为化合物22的1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃)。
图2为化合物22的19F NMR(376MHz,CDCl3,25℃)。
图3为化合物22的19F NMR(376MHz,CDCl3,25℃)。
图4为化合物22的13C NMR(100MHz,CDCl3,25℃)。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制权利要求的保护范围。
以下实施例中涉及的化学试剂如果没有特殊说明，均为常规的市售分析纯试剂。
实施例1
(1)中间体2的合成
将D-木糖(35.0g,0.23mol)称于1000mL的圆底烧瓶，加入干燥甲醇(600.0mL)，缓慢滴加乙酰氯(6.9mL,0.10mol)，25℃搅拌5h，TLC监控反应，乙酸乙酯:甲醇＝3:1爬板。
监控反应完成，加入三乙胺中和至中性，布氏漏斗过滤，滤饼用甲醇洗涤三次，综合滤液，减压浓缩得到中间体2的粗产物(41.0g)。
(2)中间体3的合成
将中间体2的粗产物(41.0g)加入到500mL的圆底烧瓶，加入干燥丙酮(337mL)使其溶解，冰浴条件下降温，搅拌10min，加入2,2-二甲氧基丙烷(34.7mL,0.28mol)，分批加入樟脑磺酸(1.07g,4.60mmol)，加入完毕升至室温，搅拌2h，TLC监控反应，用石油醚:乙酸乙酯＝1:1爬板。
监控反应完成，加入三乙胺中和至中性，布氏漏斗过滤，滤饼用丙酮洗涤三次，综合滤液，减压浓缩得到中间体3和3’粗产物(45g)，用二氯甲烷溶解，加入硅胶拌样，用石油醚:乙酸乙酯＝2:1硅胶柱层析，得到产物中间体3(16.3g,35％)，和中间体3’(19.0g,40％)，α:β＝86:100，总产率为75％。
中间体3：
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ5.21(d,J＝4.1Hz,1H),4.33-4.22(m,1H),4.13-4.12(m,1H),4.07-4.02(m,2H),3.99-3.95(m,1H),3.54(s,3H),2.95(d,J＝3.3Hz,1H),1.42(s,3H),1.37(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ103.34,97.84,75.55,71.42,60.61,56.63,56.60,28.74,19.43.
中间体3’：
1H NMR(400MHz,CDCl3,βisomer):δ4.87(s,1H)，4.28-4.24(m,1H)，4.20-4.19(m,1H),4.14(d,J＝4.3Hz,1H),3.97(dd,J＝12.1,5.1Hz,1H),3.81(dd,J＝12.1,5.5Hz,1H),3.41(s,3H),2.45-2.44(m,1H),1.38(s,3H),1.37(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,βisomer):δ110.46,98.58,80.53,75.39,75.09,60.95,55.52,55.50,27.10,21.21.
(3)中间体4的合成
将中间体3(14.8g,72.47mmol)加入到250mL的圆底烧瓶，加入二氯甲烷(102mL)使其溶解，然后加入三乙胺(12.1mL,86.96mmol)，冰浴下降温，搅拌10min，滴加甲磺酰氯(6.2mL,79.72mmol)到反应体系中，加入完毕，在冰浴下搅拌4h，TLC监控反应，用石油醚:乙酸乙酯＝2:1爬板。
监控反应完成，冰浴条件下加入水(100mL)，搅拌10min，用分液漏斗分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次(100mL*3)，综合有机相，用无水硫酸钠干燥10min，布氏漏斗过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤三次，综合滤液，减压浓缩得到中间体4的粗产物(20.5g)。
(4)中间体5的合成
将中间体4的粗产物(20.5g)溶于干燥的甲醇(148mL)中，冰浴下降温，搅拌10min，向反应体系滴加乙酰氯(1mL,14.49mmol)，滴加完毕，升至室温，搅拌1h，TLC监控反应，用二氯甲烷:甲醇＝15:1爬板。
监控反应完成，加入三乙胺至中性，布氏漏斗过滤，滤饼用甲醇洗涤三次，综合滤液，减压浓缩得到粗产物中间体5(26.6g)，用二氯甲烷溶解，加入硅胶拌样，用石油醚:乙酸乙酯＝1:1硅胶柱层析，得到产物中间体5(12.1g,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ5.04(d,J＝3.84Hz,1H),4.86-4.83(m,1H),4.69-4.65(m,1H),4.28-4.25(m,1H),3.91-3.90(m,2H),3.44(s,3H),3.16(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ98.53,83.22,75.29,73.22,60.65,54.42,37.57.
(5)中间体6的合成
将氢化钠(1.8g,45.86mmol)称于250mL的圆底烧瓶，置换气体三次，加入干燥的四氢呋喃(99mL)，冰浴下降温，搅拌10min。将中间体5(10.1g,41.69mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)并缓慢加入反应体系中，滴加完毕，在冰浴下搅拌0.5h后，向反应体系加入四丁基碘化铵(8.0g,21.68mmol)，滴加溴化苄(5.5mL,45.86mmol)，滴加完毕，升至室温，室温下搅拌2h后，冰浴下降温，搅拌10min，向反应体系分批加入氢化钠(1.8g,45.86mmol)，升至室温，在室温在搅拌2h。TLC监控反应，用二氯甲烷：甲醇＝15：1和石油醚：乙酸乙酯＝6：1爬板。
监控反应完成，将反应液缓慢倒入装有饱和氯化铵溶液(100mL)的烧杯中，用分液漏斗分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，综合有机相，无水硫酸钠干燥有机相，布氏漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，综合滤液，减压浓缩得到粗产物中间体6(9.8g)，用二氯甲烷溶解，加入硅胶拌样，用石油醚:乙酸乙酯＝1:1硅胶柱层析，得到产物中间体6(8.9g,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ7.36-7.28(m,5H),4.96(s,1H),4.64-4.56(m,2H),4.24-4.19(m,1H),4.11(s,1H),3.76(d,J＝3.00Hz,1H),3.66-3.65(m,3H),3.42(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ138.02,128.56,127.93,127.90,102.40,75.21,73.76,68.68,56.37,55.73,54.48.
(6)中间体7的合成
将中间体6(8.94g,37.84mmol)、四丁基氟化铵三水合物(23.88g,75.68mmol)和二氟氢化钾(2.96g,37.84mmol)加入到100mL的圆底烧瓶，安装回流装置，置换氮气三次，在氮气保护的条件下，120℃搅拌2h，TLC监控反应，用石油醚:乙酸乙酯＝6:1爬板。
监控反应完成，降温至室温，将反应体系倒入500mL的烧杯中，加入乙酸乙酯(250mL)和水(50mL)，搅拌0.5h，用冰浴降温，加入饱和碳酸氢钠溶液至反应液至中性，用分液漏斗分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，综合有机相，无水硫酸钠干燥有机相，用布氏漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，综合滤液，减压浓缩，得到粗产物中间体7，称取质量，用二氯甲烷溶解，加入硅胶拌样，柱层析分离提纯，得到产物中间体7(7.7g,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ7.39-7.29(m,5H),4.95(s,1H),4.87(d,J＝53.0Hz,1H),4.66(d,J＝11.9Hz,1H),4.54(d,J＝11.9Hz,1H),4.49-4.40(m,1H),4.20-4.13(m,1H),3.75-3.62(m,3H),3.41(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ136.62,128.84,128.48,128.11,110.22,97.36(d,J＝182.2Hz,1C),83.36(d,J＝27.2Hz,1C),77.65(d,J＝24.1Hz,1C),74.12,69.31(d,J＝9.5Hz,1C),55.33.
19F NMR(376MHz,CDCl3,αisomer):δ-182.05(ddd,J＝52.4,27.3,13.1Hz,1F).
19F NMR(376MHz,CDCl3,αisomer):δ-182.05(s,1F).
(7)中间体8的合成
将氯铬酸吡啶盐(336.5mg,1.56mmol)和4A分子筛(673mg)称于25mL的圆底烧瓶，置换氮气三次，降温至0℃，将溶于二氯甲烷(1.2mL)的中间体7(200mg,0.78mmol)溶液缓慢滴加到圆底烧瓶中，滴加完毕，搅拌10min，然后升至室温，搅拌4h，TLC监控反应，用石油醚:乙酸乙酯＝2:1爬板。
监控反应完成，加入乙酸乙酯(5mL)，搅拌10min，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，综合有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，柱层析分离提纯得到中间体8(166mg,83％)。
(8)中间体9的合成
将中间体8(166mg,0.65mmol)称于25mL的圆底烧瓶，加入乙醇(4.05mL)和水(0.45mL)使其溶解，降温至0℃，分批加入硼氢化钠(88.6mg,2.34mmol)，加入完毕，升至室温，搅拌1h，TLC监控反应，用石油醚：乙酸乙酯＝2：1爬板。
监控反应完成，减压浓缩，加入二氯甲烷(5mL)和水(5mL)，搅拌30min，分液漏斗分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，综合有机相，用饱和氯化铵溶液、水、饱和食盐水分别洗涤有机相一次，然后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤三次，综合滤液，减压浓缩，称取质量，用二氯甲烷溶解，加入硅胶拌样，柱层析分析提纯得到中间体9(135.4mg,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ7.38-7.28(m,5H),4.95(d,J＝4.84Hz,1H),4.82(dd,J＝56.21,5.56Hz,1H),4.58(d,J＝12.21Hz,1H),4.49(d,J＝12.21Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),4.25-4.16(m,1H),3.64-3.55(m,2H),3.48(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ137.58,128.52,127.90,127.63,102.47,91.20(d,J＝178.21Hz,1C),81.99(d,J＝23.08Hz,1C),73.63,72.32(d,J＝16.05Hz,1C),69.48(d,J＝10.35Hz,1C),55.83(d,J＝1.78Hz,1C).
19F NMR(376MHz,CDCl3,αisomer):δ-195.79.
(9)中间体10的合成
将中间体9(500mg,1.95mmol)称25mL的圆底烧瓶，加入干燥的四氢呋喃(4.6mL)使其溶解，冰浴条件下搅拌10min，分批加入氢化钠(156mg,3.9mmol)，加入完毕，在冰浴下搅拌30min，将溴化苄(367.7mg,2.15mmol)缓慢滴加到圆底烧瓶中，加入完毕，继续搅拌2h，TLC监控反应，用石油醚：乙酸乙酯＝2：1爬板。
监控反应完成，加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，用分液漏斗分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，综合有机相，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，综合滤液，减压浓缩，柱层析分离提纯得到化合物10(537mg,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ7.41-7.28(m,8H),7.23-7.20(m,2H),4.91-4.74(m,3H),4.66(d,J＝12.3Hz,1H),4.54(d,J＝12.1Hz,1H),4.47-4.38(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.61-3.52(m,2H),3.45(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ137.77,137.27,128.61,128.58,128.45,128.28,127.93,127.65,102.27,89.51(d,J＝188.4Hz,1C),82.05(d,J＝24.01Hz,1C),77.75(d,J＝15.21Hz,1C),73.69,72.92,69.53(d,J＝9.52Hz,1C),55.69.
19F NMR(376MHz,CDCl3,αisomer):δ-193.68(m,1F).
19F NMR(376MHz,CDCl3,αisomer):δ-193.68(s,1F).
(10)中间体11的合成
将化合物10(88mg,0.25mmol)称于10mL圆底烧瓶，加入1.5M硫酸溶液(1.4mL)、乙酸(1.4mL)、1,4-二氧六环(1.4mL)，升温至100℃，搅拌4h，TLC监控反应，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1爬板。
监控反应完成，加入碳酸钠固体中和至中性，乙酸乙酯萃取水相三次，综合有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，综合滤液，减压浓缩得到粗产物化合物11，用二氯甲烷溶解，加入硅胶拌样，用石油醚：乙酸乙酯＝4：1硅胶柱层析，得到产物化合物11(70mg,83％)。
(11)化合物12的合成
将氯铬酸吡啶盐(3.0g,13.84mmol)和4A分子筛(6.0g)称于干燥的100mL圆底烧瓶中，置换气体三次，在氮气氛围下，加入干燥的二氯甲烷(58mL)，搅拌10min，冰浴条件下降温，搅拌20min；将产物11(2.3g,6.92mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，并缓慢将其滴入到反应体系中，滴加完毕，升至室温，搅拌4h，TLC监控反应，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1爬板。
监控反应完成，加入干燥乙醚(10mL)，搅拌20min，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤五次，综合滤液，减压浓缩得到粗产物2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯，用二氯甲烷溶解，加入硅胶拌样，用石油醚:乙酸乙酯＝6:1硅胶柱层析，得到化合物12(2.05g,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.30(m,8H),7.15-7.11 9(m,2H),4.98(dd,J＝49.7,4.8Hz,1H),4.90(d,J＝2.9Hz,1H),4.79(d,J＝12.1Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.56-4.49(m,1H),4.49-4.48(m,1H),4.38(d,J＝12.0Hz,1H),3.72-3.64(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.80,136.74,136.52,128.78,128.71,128.51,128.33,127.77,89.31(d,J＝191.1Hz,1C),81.61(d,J＝23.1Hz,1C),73.94,73.34,73.26(d,J＝15.3Hz,1C),68.22(d,J＝10.8Hz,1C).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-196.68(m,1F),19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-196.68(s,1F).
实施例2
(1)中间体23的合成
将中间体3(17.15g,84.027mmol)称于干燥的500mL圆底烧瓶，加入干燥的吡啶(160mL)，室温下搅拌溶解，然后放置冰浴中降温搅拌20min，将4-硝基苯甲酰氯(31.2g,168.055mmol)溶于干燥的吡啶(60mL)中，并缓慢加入到反应体系中，加入完毕后，冰浴条件下搅拌过夜，TLC监控反应，用石油醚：乙酸乙酯＝3：1爬板。
监控反应完成，加入水(50mL)淬灭反应，减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷(150mL)中，用水、1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤一次有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤漏斗过滤，减压浓缩得到中间体23粗产物(35g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ8.30-8.27(m,2H),8.23-8.20(m,2H),5.36(d,J＝4.6Hz,1H),5.26(dd,J＝4.5,2.0Hz,1H),4.56-4.54(m,1H),4.19(q,J＝4.1Hz,1H),4.09(dd,J＝12.6,4.2Hz,1H),3.39(dd,J＝12.7,4.1Hz,1H),3.38(s,3H),1.45(s,3H),1.41(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ163.92,150.82,135.06,131.10,123.67,101.90,98.87,80.11,73.69,71.14,60.29,56.35,27.73,20.86.
(2)中间体24地合成
将中间体23的粗产物(35g)称于200mL圆底烧瓶中，加入乙酸(53mL)和水(27mL)，室温下搅拌均匀，然后升至50℃搅拌2h，TLC监控反应，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1爬板。
监控反应完成，冷却至室温，减压浓缩得到中间体24的粗产物，加入乙酸乙酯溶解，加入硅胶粉拌样，用石油醚:乙酸乙酯＝1:1硅胶柱层析分离提纯得到中间体24(20.38g,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ8.30-8.23(m,4H),5.24(d,J＝4.4Hz,1H),5.06-5.04(m,1H),4.77(q,J＝7.0Hz,1H),4.32-4.29(m,1H),3.98-3.96(m,2H),3.73(d,J＝7.4Hz,1H),3.38(s,3H),2.80-2.77(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ165.10,150.90,134.75,131.21,123.72,99.96,82.51,76.59,74.96,61.83,55.55.
(3)中间体25的合成
将中间体24(3.11g,9.934mmol)称于干燥的25mL圆底烧瓶中，加入干燥吡啶(15mL)，室温搅拌均匀，放置冰浴中降温搅拌20min，缓慢滴加苯甲酰氯(1.0mL,8.54mmol)到反应体系中，滴加完毕，在冰浴下搅拌2h，TLC监控反应，用石油醚:乙酸乙酯＝2:1爬板。
监控反应完成，加入水(5mL)淬灭反应，减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(20ml)溶解，用水、1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤一次有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤漏斗过滤，减压浓缩得到中间体25的粗产物，加入二氯甲烷溶解，加入硅胶粉拌样，用石油醚:乙酸乙酯＝5:1硅胶柱层析分离提纯得到产物中间体25(3.4g,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ8.31-8.23(m,4H),8.08-8.06(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.50-7.45(m,2H),5.30-5.28(m,1H),5.21-5.18(m,1H),4.83-4.78(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.56-4.46(m,2H),3.41(s,3H),3.34-3.32(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ166.94,164.85,150.89,134.80,133.55,131.19,129.88,129.67,128.67,123.73,100.63,81.70,76.13,74.03,62.98,55.93.
(4)中间体26的合成
将中间体25(3.4g,8.15mmol)称于干燥50mL圆底烧瓶，加入干燥的吡啶(20mL)，冰浴条件下降温搅拌20min，滴加甲磺酰氯(0.73mL,9.46mmol)，滴加完毕，在冰浴条件下搅拌2h，TLC监控反应，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1爬板。
监控反应完成，加水(10mL)淬灭反应，减压浓缩，剩余物用二氯甲烷(20ml)溶解，用水、1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗涤一次有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤漏斗过滤，减压浓缩得到中间体26的粗产物，加入二氯甲烷溶解，分批加入石油醚至白色固体产生，布氏漏斗过滤，滤饼用石油醚洗涤三次，把白色固体转移到25mL圆底烧瓶，减压旋干，得到产物中间体26(3.18g,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ8.33-8.29(m,2H),8.27-8.24(m,2H),8.10-8.07(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.50-7.46(m,2H),5.72-5.69(m,1H),5.40-5.35(m,2H),4.73-4.57(m,3H),3.41(s,3H),3.09(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ166.19,164.00,150.97,134.37,133.58,131.30,129.84,129.60,128.75,123.85,99.85,78.86,78.24,73.39,62.03,55.94,38.53.
(5)中间体27的合成
将中间体26(21g,42.42mmol)和甲醇钠(2.2g,40.30mmol)称于干燥的500mL圆底烧瓶，置换氮气三次，加入干燥的甲醇(350mL)，室温下搅拌均匀，升温至40℃，搅拌3h，TLC监控反应，用石油醚:乙酸乙酯＝1:2爬板。
监控反应完成，减压浓缩，得到中间体27的粗产物(15g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ5.20(s,1H),4.35-4.33(m,1H),3.79-3.65(m,4H),3.51(s,3H),2.05-2.02(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ102.85,79.13,63.25,57.09,56.97,56.57.
(6)中间体28的合成
将中间体27的粗产物(15g)称于干燥的250mL圆底烧瓶，加入干燥四氢呋喃(101mL)使之溶解，冰浴条件下降温，搅拌20min，分批加入氢化钠(2.2g,55.142mmol)，加入完毕，在冰浴条件下搅拌0.5h，缓慢滴加溴化苄(6.55mL,55.142mmol)，搅拌2h，TLC监控反应，用石油醚:乙酸乙酯＝20:1爬板。
监控反应完成，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，综合有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，综合滤液，减压浓缩得到中间体28的粗产物，用二氯甲烷溶解，加入硅胶拌样，用石油醚:乙酸乙酯＝4:1硅胶柱层析，得到产物中间体28(6.34g,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ7.38-7.28(m,5H),5.19(s,1H),4.57(d,J＝12.3Hz,1H),4.51(d,J＝12.4Hz,1H),4.40-4.39(m,1H),3.77(d,J＝3.0Hz,1H),3.70(d,J＝3.0Hz,1H),3.62(m,2H),3.52(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ137.86,128.56,127.90,127.54,103.01,77.37,73.57,70.63,57.19,56.93,56.34.
(7)中间体29和29’的合成
将中间体28(4.43g,18.763mmol)和氟氢化钾(17.6g,225.156mmol)称于250mL的圆底烧瓶中，置换氮气三次，加入干燥的乙二醇(135mL)，升温至200℃，搅拌5h，TLC监控反应，用石油醚:乙酸乙酯＝5:1爬板。
监控反应完成，冷却至室温，加入饱和碳酸钠溶液(30mL)淬灭反应，搅拌5min，用二氯甲烷萃取水相三次，综合有机相，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤漏斗抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤三次，综合滤液，减压浓缩得到中间体29和29’的粗产物(5g)。
(8)中间体30和30’的合成
将中间体29和29’的粗产物(5g)称于干燥的100mL圆底烧瓶，加入干燥四氢呋喃(45mL)使之溶解，冰浴条件下降温，搅拌20min，分批加入氢化钠(975.7mg,24.392mmol)，加入完毕，在冰浴条件下搅拌0.5h，缓慢滴加溴化苄(2.9mL,24.392mmol)，搅拌2h，TLC监控反应，用石油醚：乙酸乙酯＝20：1爬板。
监控反应完成，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次，综合有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，综合滤液，减压浓缩得到中间体30和30’的粗产物，用二氯甲烷溶解，加入硅胶拌样，用石油醚:乙酸乙酯＝50:1硅胶柱层析，得到产物中间体30(1.13g,17％)和中间体30’(2.92g,45％)。+
中间体30:
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ7.37-7.34(m,10H),5.23(ddd,J＝55.7,5.8,3.8Hz,1H),4.90(d,J＝4.5Hz,1H),4.73-4.52(m,4H),4.48-4.38(m,1H),4.19-4.10(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.42(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ138.01,137.12,128.62,128.52,128.40,128.23,127.90,127.84,101.04(d,J＝10.1Hz,1C),96.34(d,J＝185.74Hz,1C),83.49(d,J＝24.4Hz,1C),76.08(d,J＝20.0Hz,1C),73.70,72.86,67.87(d,J＝13.9Hz,1C),55.56.
19F NMR(376MHz,CDCl3,αisomer):δ-201.01(ddd,J＝55.8,26.2,20.2Hz,1F).
19F NMR(376MHz,CDCl3,αisomer):δ-201.01(s,1F).
中间体30’:
1H NMR(400MHz,CDCl3,αisomer):δ7.37-7.28(m,10H),5.07(d,J＝11.9Hz,1H),4.96(dd,J＝51.1,1.7Hz,1H),4.68(d,J＝11.9Hz,1H),4.60-4.53(m,3H),4.24-4.20(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.65-3.57(m,2H),3.42(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3,αisomer):δ138.03,137.28,128.59,128.51,128.11,127.87,127.81,106.57(d,J＝35.8Hz,1C),99.65(d,J＝182.0Hz,1C),83.01(d,J＝25.5Hz,1C),81.44(d,J＝4.0Hz,1C),73.59,72.63,69.38,55.06.
19F NMR(376MHz,CDCl3,αisomer):δ-188.26(ddd,J＝51.3,24.6,11.6Hz,1F).
19F NMR(376MHz,CDCl3,αisomer):δ-188.26(s,1F).
(9)中间体31的合成
将中间体30(1.46g,4.215mmol)称于100mL圆底烧瓶，加入1.5M硫酸溶液(20mL)、乙酸(20mL)、1,4-二氧六环(20mL)，升温至100℃，搅拌4h，TLC监控反应，用石油醚：乙酸乙酯＝10：1爬板。
监控反应完成，加入碳酸钠固体中和至中性，乙酸乙酯萃取水相三次，综合有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，综合滤液，减压浓缩得到中间体31的粗产物(1.6g)。
(10)化合物32的合成
Figure BDA0003474285970000281
将氯铬酸吡啶盐(1.53g,7.101mmol)和4A分子筛(3g)称于干燥的100mL圆底烧瓶中，置换气体三次，在氮气氛围下，加入干燥的二氯甲烷(30mL)，搅拌10min，冰浴条件下降温，搅拌20min；将中间体31的粗产物(1.6g)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，并缓慢将其滴入到反应体系中，滴加完毕，升至室温，搅拌4h，TLC监控反应，用石油醚：乙酸乙酯＝4：1爬板。
监控反应完成，加入干燥乙醚(5mL)，搅拌20min，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤五次，综合滤液，减压浓缩得到中间体32的粗产物，用二氯甲烷溶解，加入硅胶拌样，用石油醚：乙酸乙酯＝6：1硅胶柱层析，得到化合物32(988mg,71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.21(m,10H),5.32-5.16(m,1H),4.92(d,J＝11.8Hz,1H),4.75-4.69(m,2H),4.55-4.50(m,3H),3.78-3.71(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.22(d,J＝11.9Hz,1C),137.35,136.44,128.71,128.64,128.44,128.39,128.06,127.75,92.14(d,J＝193.8Hz,1C),77.25,76.33(d,J＝25.8Hz,1C),73.89,72.85,66.32(d,J＝8.0Hz,1C).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-204.61(ddd,J＝52.4,17.5,11.2Hz,1F).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-204.61(s,1F).

Claims (10)

1.一种3(2)-脱氧-3(2)-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将D-木糖与甲醇进行甲醚化反应，得到中间体2；
2)将中间体2与丙酮进行缩酮反应，得到中间体3和中间体3’；
3)将中间体3或中间体3’与甲磺酰氯进行酰基化反应，得到中间体4或中间体13；
4)将中间体4或中间体13进行缩酮水解反应，得到中间体5或中间体14；
5)将中间体5或中间体14与苄基卤代物先进行取代反应，再进行分子内醚化反应，得到中间体6或中间体15；
6)将中间体6或中间体15与氟化试剂进行氟加成反应，得到中间体7或中间体16；
7)将中间体7进行羟基氧化反应，得到中间体8；或者，将中间体16与三氟甲磺酸酐进行酰基化反应，得到中间体17；
8)将中间体8进行羰基还原反应，得到中间体9；或者，将中间体17进行水解反应，得到中间体18和中间体19，中间体18进行醛基还原反应，得到中间体19；
9)将中间体9或中间体19与苄基卤代物进行取代反应，得到中间体10或中间体20；
10)将中间体10或中间体20进行甲醚水解反应，得到中间体11或中间体21；
11)将中间体11或中间体21进行羟基氧化反应，得到3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物或2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物；
所述3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物结构如下：
Figure FDA0003474285960000011
所述2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物结构如下：
Figure FDA0003474285960000021
所述中间体2～11及中间体13～21结构如下：
Figure FDA0003474285960000022
2.根据权利要求1所述的一种3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物的合成方法，其特征在于：
步骤1)中，在冰浴条件下，将乙酰氯滴加至D-木糖的甲醇溶液中，再在室温下反应3～5小时；
步骤2)中，将中间体2溶于丙酮后，先加入2,2-二甲氧基丙烷，再在冰浴条件下加入樟脑磺酸后，在室温下反应1～3小时。
3.根据权利要求1所述的一种3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物的合成方法，其特征在于：
步骤3)中，将中间体3或中间体3’溶解后，先加入三乙胺，再在冰浴条件下滴加甲磺酰氯，并保温反应3～5小时；
步骤4)中，将中间体4或中间体13溶解后，在冰浴条件下滴加乙酰氯，再在室温下反应0.5～1.5小时；
步骤5)中，将中间体5或中间体14溶解后，在冰浴条件下加入至氢化钠溶液中，保温反应0.2～0.8小时，再加入四丁基碘化铵和苄基卤代物，保温反应0.2～0.8小时，再加入氢化钠，在室温下反应1～3小时；
步骤6)中，将中间体6或中间体15与氟化试剂混合，升温至110～130℃反应1～3小时。
4.根据权利要求1所述的一种3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物的合成方法，其特征在于：
步骤7)中，将中间体7溶解后，在冰浴条件下，滴加至含氯铬酸吡啶盐和4A分子筛的二氯甲烷分散液中，再在室温下反应3～5小时；
步骤7)中，将中间体16溶解后，加入吡啶，并降温至低于-10℃，滴加三氟甲磺酸酐，保温反应2～3小时；
步骤8)中，将中间体8溶解后，在冰浴条件下加入硼氢化钠，再在室温下反应0.5～1.5小时；
步骤8)中，将中间体17溶解后，在温度为80～120℃温度下，反应1～3小时；
步骤8)中，将中间体18溶于甲醇后，加入三乙胺，在室温下反应0.5～1.5小时，得到中间体19。
5.根据权利要求1所述的一种3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-核糖酸-γ-内酯化合物的合成方法，其特征在于：
步骤9)中，将中间体9或中间体19溶解后，在冰浴条件下加入氢化钠，保温反应0.2～0.8小时，再加入溴化苄，在冰浴条件下反应1～3小时；
步骤10)中，将中间体10或中间体20溶于硫酸、乙酸和1,4-二氧六环混合溶液中，在80～120℃温度下反应3～5小时；
步骤11)中，将中间体11或中间体21溶解后，在冰浴条件下，滴加至含氯铬酸吡啶盐和4A分子筛的二氯甲烷分散液中，再升至室温下反应3～5小时。
6.一种3(2)-脱氧-3(2)-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸(阿拉伯糖酸)-γ-内酯化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将D-木糖与甲醇进行甲醚化反应，得到中间体2；
2)将中间体2与丙酮进行缩酮反应，得到中间体3；
3)将中间体3与4-硝基苯甲酰氯进行酰基化反应，得到中间体23；
4)将中间体23进行缩酮水解反应，得到中间体24；
5)将中间体24与苯甲酰氯进行酰基化反应，得到中间体25；
6)将中间体25与甲磺酰氯进行酰基化反应，得到中间体26；
7)将中间体26进行分子内醚化反应，得到中间体27；
8)将中间体27与苄基卤代物进行取代反应，得到中间体28；
9)将中间体28与氟化试剂进行氟加成反应，得到中间体29和中间体29’；
10)将中间体29或中间体29’与苄基卤代物进行取代反应，得到中间体30或中间体30’；
11)中间体30或中间体30’进行甲醚水解反应，得到中间体31或中间体33；
12)中间体31或中间体33进行羟基氧化反应，得到3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸-γ-内酯化合物或2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-阿拉伯糖酸-γ-内酯化合物；
所述3-脱氧-3-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸-γ-内酯化合物具有以下结构：
Figure FDA0003474285960000041
所述2-脱氧-2-氟-3,5-二-O-苄基-D-阿拉伯糖酸-γ-内酯化合物具有以下结构：
Figure FDA0003474285960000042
所述中间体2～3及23～34结构如下：
Figure FDA0003474285960000043
Figure FDA0003474285960000051
7.根据权利要求6所述的一种3(2)-脱氧-3(2)-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸(阿拉伯糖酸)-γ-内酯化合物的合成方法，其特征在于：
步骤1)中，在冰浴条件下，将乙酰氯滴加至D-木糖的甲醇溶液中，再在室温下反应3～5小时；
步骤2)中，将中间体2溶于丙酮后，先加入2,2-二甲氧基丙烷，再在冰浴条件下加入樟脑磺酸，再在室温下反应1～3小时。
8.根据权利要求6所述的一种3(2)-脱氧-3(2)-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸(阿拉伯糖酸)-γ-内酯化合物的合成方法，其特征在于：
步骤3)中，将中间体3溶解后，在冰浴条件下滴加4-硝基苯甲酰氯，再在室温下反应6～12小时；
步骤4)中，将中间体23溶于乙酸水溶液中，在30～60℃温度下反应1～3小时；
步骤5)中，将中间体24溶解后，在冰浴条件下滴加苯甲酰氯，保温反应1～3小时；
步骤6)中，将中间体25溶解后，在冰浴条件下滴加甲磺酰氯，保温反应1～3小时；
步骤7)中，将中间体26溶解后，再加入甲醇钠，在30～50℃温度下反应2～4小时；
步骤8)中，将中间体27溶解后，在冰浴条件下加入氢化钠，反应0.2～0.8小时，再加入溴化苄，在冰浴条件下反应1～3小时；
步骤9)中，将中间体28与氟化试剂混合，升温至130～150℃反应1～3小时。
9.根据权利要求6所述的一种3(2)-脱氧-3(2)-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸(阿拉伯糖酸)-γ-内酯化合物的合成方法，其特征在于：
步骤10)中，中间体29或中间体29’溶解后，在冰浴条件下加入氢化钠，反应0.2～0.8小时，再加入溴化苄，在冰浴条件下反应1～3小时；
步骤11)中，将中间体30或中间体30’溶于硫酸、乙酸和1,4-二氧六环混合溶液中，在80～120℃温度下反应3～5小时。
10.根据权利要求6所述的一种3(2)-脱氧-3(2)-氟-3,5-二-O-苄基-D-木糖酸(阿拉伯糖酸)-γ-内酯化合物的合成方法，其特征在于：步骤12)中，将中间体31或中间体33溶解后，在冰浴条件下，滴加至含氯铬酸吡啶盐和4A分子筛的二氯甲烷分散液中，再升至室温下反应3～5小时。
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