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CN114206856A - 抗疟疾的六氢嘧啶类似物 - Google Patents

抗疟疾的六氢嘧啶类似物 Download PDF

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CN114206856A CN202080047416.2A CN202080047416A CN114206856A CN 114206856 A CN114206856 A CN 114206856A CN 202080047416 A CN202080047416 A CN 202080047416A CN 114206856 A CN114206856 A CN 114206856A
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Abstract

一系列在6‑位被芳基羰基氨基苯基或杂芳基羰基氨基苯基部分取代的2‑亚氨基‑6‑甲基六氢嘧啶‑4‑酮衍生物及其类似物，是人血液中恶性疟原虫寄生虫生长和繁殖的强效抑制剂，作为药物是有益的，特别是在疟疾的治疗中。

Description

抗疟疾的六氢嘧啶类似物
本发明涉及一类杂环化合物及其在治疗中的用途。更特别地，本发明涉及药理学活性的取代的六氢嘧啶衍生物及其类似物。这些化合物是人血中恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)寄生虫的生长和繁殖的强效抑制剂，因此有益于作为药物，特别是在疟疾的治疗中作为药物。
疟疾是由疟原虫(Plasmodium)属寄生虫引起的，蚊子传播的传染病，具有破坏性后果。在2010年，据报道估计有2亿2500万个病例，其中610,000至971,000例死亡，其中约80％发生于撒哈拉以南非洲，主要是幼儿(5岁或以下)。
根据本发明的化合物，作为人血中恶性疟原虫寄生虫的生长和繁殖的强效抑制剂，因而有益于疟疾的治疗。
此外，根据本发明的化合物可以有益于作为用于开发新的生物测试和寻找新的药理学试剂的药理学标准。因此，根据本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。
共同未决的国际专利申请no.PCT/EP2019/058249(2019年10月18日公布为WO2019/192992)以及共同未决的国际专利申请no.PCT/EP2020/063083(要求英国专利申请no.1906804.8的优先权)描述了某些类别的杂环化合物，这些化合物据称是人血中恶性疟原虫(P.falciparum)寄生虫的生长和繁殖的强效抑制剂，因此有利于治疗疟疾。
CN-109180670-A公开了亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物，它们据称是BACE-1抑制剂，可用于治疗与β-淀粉样蛋白有关的疾病，特别是阿尔茨海默病。
WO2017/142825描述了一组杂环化合物，据称它们是体外恶性疟原虫生长的强效抑制剂，其可用于疟疾的治疗。
WO2017/089453和WO2017/144517描述了杂环化合物，据称它们是疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)V活性的强效和选择性抑制剂，其有益于疟疾的治疗。
WO2016/172255，WO2016/118404和WO2011/044181描述了某些类型的杂环化合物，据称它们是BACE抑制剂，其可用于治疗与Aβ-相关的疾病，包括阿尔茨海默氏病。
WO2012/019966描述了1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基胺衍生物，据称它们具有BACE2抑制特性，可用于治疗代谢紊乱(包括2型糖尿病)和心血管疾病。
WO2008/103351，WO2006/065277和WO2005/058311描述了一组称为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的杂环化合物。这些出版物中描述的化合物也被声称在抑制特别是疟原虫天冬氨酸蛋白酶(特别是疟原虫天冬氨酸蛋白酶I和II)用于治疗疟疾的方法中是有效的。
WO2006/041404描述了被称为β位点APP(淀粉样前体蛋白)切割酶(BACE)抑制剂的杂环化合物家族。在该出版物中描述的化合物也被声称在调节BACE活性的方法中和在治疗或预防淀粉样β蛋白相关(Aβ相关)病理学包括唐氏综合征和阿尔茨海默病的方法中是有效的。
本发明提供了式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003437469680000021
其中
W表示C(O)或S(O)2；
Z表示芳基或杂芳基，该两个基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R1表示C3-7环烷基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C4-9杂双环烷基，C4-9螺杂环烷基或杂芳基(C1-6)烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代；并且
R2，R3和R4独立地表示氢，卤素或三氟甲基。
根据本发明的化合物包括在WO2016/172255，WO2011/044181，WO2008/103351，WO2006/065277，WO2005/058311和WO2006/041404的最宽泛的上位范围内。然而，在那些出版物中没有具体公开如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗的如上文所定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了用于治疗和/或预防疟疾的如上文所定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供用于治疗和/或预防疟疾的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的如上所定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防疟疾的药物中的用途。
当表述上述式(I)的化合物中任何一个基团可以任选地被取代时，此基团可以是未取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，此类基团是未被取代的，或者被一个，两个或者三个取代基，一般被一个或两个取代基取代。
用于医药时，式(I)的化合物的盐为药学上可接受的盐。然而，其他盐可用于制备用于本发明的化合物或其药学上可接受的盐。选择和制备药学上可接受的盐所基于的标准原理例如描述于Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth，Wiley-VCH，2002中。
可以存在于用于本发明的化合物上的合适的烷基基团包括直链和支链的C1-6烷基基团，例如C1-4烷基基团。典型的实例包括甲基和乙基基团，和直链或支链的丙基，丁基和戊基基团。特定的烷基基团包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。相应地解释衍生的表述例如“C1-6烷氧基”，“C1-6烷硫基”，“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷基氨基”。
如本文所使用的，术语“C3-7环烷基”是指衍生自饱和单环烃的3至7个碳原子的一价基团，并且可以包含其苯并稠合的类似物。合适的C3-7环烷基基团包括环丙基，环丁基，苯并环丁烯基，环戊基，茚满基，环己基和环庚基。
如本文所使用的，术语“芳基”是指衍生自单个芳族环或多个稠合芳族环的一价碳环芳族基团。合适的芳基基团包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基基团包括苄基，苯基乙基，苯基丙基和萘基甲基。
如本文所使用的，术语“C3-7杂环烷基”是指含有3至7个碳原子和至少一个选自氧，硫和氮的杂原子的饱和单环，并且可以包含其苯并稠合的类似物。合适的杂环烷基基团包括氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，吡咯烷基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，咪唑烷基，四氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，二噁烷基，四氢噻喃基，哌啶基，1,2,3,4-四氢喹啉基，1,2,3,4-四氢-异喹啉基，哌嗪基，1,2,3,4-四氢喹喔啉基，六氢-[1,2,5]噻二唑并-[2,3-a]吡嗪基，高哌嗪基，吗啉基，苯并噁嗪基，硫代吗啉基，氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，硫杂二氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。
如本文所使用的，术语“C4-9杂双环烷基”是指衍生自饱和双环烃的4至9个碳原子的一价基团，其包含一个或多个选自氧，硫和氮的杂原子。典型的杂双环-烷基基团包括3-氮杂二环[3.1.0]己基，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基，7-氧杂二环[2.2.1]己基，6-氮杂二环[3.2.0]庚基，3-氮杂二环[3.1.1]庚基，6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基，3-氮杂二环[4.1.0]庚基，2-氧杂二环[2.2.2]-辛基，喹宁环基，2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛基，3-氮杂二环[3.2.1]辛基，8-氧杂二环[3.2.1]辛基，8-氮杂二环[3.2.1]辛基，3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基，3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基，3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬基，3-氧杂-7-氮杂二环-[3.3.1]壬基，3,7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬基和3,9-二氮杂二环[4.2.1]-壬基。
如本文所使用的，术语“C4-9螺杂环烷基”是指含有4至9个碳原子和至少一个选自氧，硫和氮的杂原子的饱和双环系统，其中两个环通过一个共同原子连接。合适的螺杂环烷基基团包括5-氮杂螺[2.3]己基，5-氮杂螺[2.4]-庚基，2-氧杂螺[3.3]庚基，2-氮杂螺[3.3]庚基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]-庚基，3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，6-硫杂-2-氮杂螺[3.3]庚基，2-氧杂-6-氮杂-螺-[3.4]辛基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基，7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基，2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基和2,4,8-三氮杂螺[4.5]癸基。
如本文所使用的，术语“杂芳基”是指包含衍生自单环或多个稠合环的至少5个原子的一价芳族基团，其中一个或多个碳原子已被一个或多个选自氧，硫和氮的杂原子替代。合适的杂芳基基团包括呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩并[2,3-c]吡唑基，噻吩并[3,2-c]吡啶基，二苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[3,4-b]-吡啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吲唑基，4,5,6,7-四氢吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，咪唑并[2,1-b]噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]-吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]-吡嗪基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，[1,2,4]三唑并-[1,5-a]吡啶基，[1,2,4]三唑并-[1,5-a]-嘧啶基，苯并三唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，哒嗪基，噌啉基，酞嗪基，嘧啶基，喹唑啉基，吡嗪基，喹喔啉基，蝶啶基，三嗪基和色烯基基团。
如本文所使用的，术语“卤素”旨在包括氟，氯，溴和碘原子，典型地为氟，氯或溴。
根据本发明的化合物的含W的六元环中手性碳原子的绝对立体化学构型如上式(I)所示。通常，根据本发明的化合物为至少51％对映异构体纯(意指其样品包含对映异构体的混合物，所述混合物含有51％或更多的式(I)中所述的对映异构体和49％或更少的相反的对映异构体)。通常，根据本发明的化合物为至少60％对映异构体纯。适当地，根据本发明的化合物为至少75％对映异构体纯。合适地，根据本发明的化合物为至少80％对映异构体纯。更合适地，根据本发明的化合物为至少85％对映异构体纯。还更合适地，根据本发明的化合物为至少90％对映异构体纯。甚至更合适地，根据本发明的化合物为至少95％对映异构体纯。优选地，根据本发明的化合物为至少99％对映异构体纯。理想地，根据本发明的化合物为至少99.9％对映异构体纯。
当式(I)的化合物具有一个或多个另外的不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有一个或多个另外的不对称中心时，它们也可以作为非对映异构体存在。本发明可以理解为延伸至应用所有上述对映异构体和非对映异构体，和其以任何比例存在的混合物(包括外消旋物)。除非另有说明或显示，式(I)与下文所述的式预期表示所有单个的立体异构体和其所有可能的混合物。此外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如酮(CH2C＝O)↔烯醇(CH＝CHOH)互变异构体或酰胺(NHC＝O)↔羟基亚胺(N＝COH)互变异构体或酰亚胺(NHC＝NH)↔氨基亚胺(N＝CNH2)互变异构体。除非另有说明或显示，式(I)与下文所述的式预期表示所有单个的互变异构体和其所有可能的混合物。另外，在某些情况下，例如其中R2表示卤素时，式(I)的化合物可以作为阻转异构体存在。除非另有说明或显示，式(I)与下文所述的式预期表示所有单个的阻转异构体和其所有可能的混合物。
应理解的是，存在于式(I)中或在下文所述的式中的每个单个的原子可以事实上以其自然存在的任何同位素，优选丰度最高的一种或多种同位素的形式存在。所以，例如，存在于式(I)或下文所述式中的每个单个的氢原子可以作为1H，2H(氘；D)或3H(氚；T)原子，优选1H存在。类似地，例如，存在于式(I)或下文所述式中的每个单个的碳原子可以作为12C，13C或14C原子，优选12C存在。
在第一实施方案中，W表示C(O)。在第二实施方案中，W表示S(O)2。
在第一实施方案中，本发明提供式(IA)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003437469680000071
其中
Z，R1，R2，R3和R4如上所定义。
在第二实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003437469680000072
其中
Z，R1，R2，R3和R4如上所定义。
在第一实施方案中，Z表示芳基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。在第二实施方案中，Z表示杂芳基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型地，Z表示苯基，萘基，呋喃基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩并[2,3-c]吡唑基，噻吩并[3,2-c]吡啶基，二苯并噻吩基，吡咯基，吲哚基，吡咯并[2,3-b]吡啶基，吡咯并[3,2-c]吡啶基，吡咯并[3,4-b]吡啶基，吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，吡唑并[3,4-b]吡啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吲唑基，4,5,6,7-四氢吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，咪唑并[2,1-b]-噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，咪唑并[4,5-b]吡啶基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]嘧啶基，咪唑并[1,2-a]吡嗪基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，苯并三唑基，四唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，哒嗪基，噌啉基，酞嗪基，嘧啶基，喹唑啉基，吡嗪基，喹喔啉基，蝶啶基，三嗪基或色烯基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，Z可以表示[1,2,4]三唑并[4,3-a]-吡啶基或四唑并-[1,5-a]吡啶基，该两个基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Z的选择的实例包括苯基，萘基，呋喃基，苯并呋喃基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，咪唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，咪唑并[1,2-a]吡嗪基，噁二唑基，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，四唑并[1,5-a]吡啶基，吡啶基，喹啉基，萘啶基，哒嗪基，噌啉基，嘧啶基，吡嗪基和喹喔啉基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更特别地，Z表示苯基，吡唑基，噁二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，Z表示苯基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
合适地，Z表示苯基或吡啶基，该两个基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
Z上的任选取代基的典型的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟-甲氧基，二氟乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，苯氧基，亚甲二氧基，二氟亚甲二氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，氨基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基-磺酰基和二(C1-6)烷基亚砜亚氨基(alkylsulfoximino)。另外的实例包括C2-6炔基，环丙基，吗啉基，吡唑基，咪唑基和(C1-6)烷基咪唑基。
Z上的任选取代基的选择的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，C2-6炔基，环丙基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，亚甲二氧基，C1-6烷基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基，吗啉基，吡唑基，咪唑基和(C1-6)烷基咪唑基。
Z上的任选取代基的适当的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基和三氟甲基。
Z上的任选取代基的合适的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素。
Z上的特定取代基的典型的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，羟基，羟基甲基，羟基乙基，羟基异丙基，氧代，甲氧基，异丙氧基，二氟-甲氧基，二氟乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，苯氧基，亚甲二氧基，二氟亚甲二氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨基，甲基-氨基，二甲基氨基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，乙酰基氨基，甲氧基-羰基氨基，甲基磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基-羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰胺，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基和二甲基亚砜亚氨基。另外的实例包括丙炔基，环丙基，吗啉基，吡唑基，咪唑基和甲基-咪唑基。
Z上的特定取代基的选择的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，丙炔基，环丙基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，亚甲二氧基，甲基磺酰基，二甲基氨基，吗啉基，吡唑基，咪唑基和甲基咪唑基。
Z上的特定取代基的适当的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氟，氯，氰基，甲基和三氟-甲基。
Z上的特定取代基的合适的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氟和氯。
选择的Z的值包括苯基，氟苯基，氯苯基，氰基苯基，甲基苯基，叔丁基苯基，三氟甲基苯基，甲氧基苯基，异丙氧基-苯基，二氟甲氧基苯基，三氟甲氧基苯基，苯氧基苯基，亚甲二氧基苯基，二氟亚甲二氧基苯基，甲基磺酰基苯基，甲氧基羰基-苯基，二甲基亚砜亚氨基苯基，二氟苯基，(氯)(氟)苯基，(氰基)-(氟)苯基，(氟)(甲基)苯基，(氟)(甲氧基)苯基，(氟)(二氟-甲氧基)苯基，(氟)(三氟甲氧基)苯基，(氟)(甲基磺酰基)苯基，(氯)(氰基)苯基，(氯)(甲基磺酰基)苯基，(氰基)(三氟甲基)苯基，(氰基)(甲氧基)苯基，(氰基)(二氟甲氧基)苯基，二甲基苯基，二甲氧基-苯基，三氟苯基，萘基，(二甲基)(苯基)吡唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，氟吡唑并[1,5-a]吡啶基，甲基吡唑并[3,4-b]吡啶基，甲基吲唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，甲基咪唑并[4,5-b]吡啶基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，吡啶基，氟吡啶基，氯吡啶基，氰基-吡啶基，甲基吡啶基，乙基吡啶基，叔丁基吡啶基，二氟甲基吡啶基，三氟甲基吡啶基，三氟乙基吡啶基，甲氧基吡啶基，二氟甲氧基-吡啶基，三氟甲氧基吡啶基，二氟乙氧基吡啶基，三氟乙氧基吡啶基，二甲基氨基吡啶基，(氟)(甲氧基)吡啶基，(氯)(甲基)吡啶基，(氯)-(三氟甲基)吡啶基，(氰基)(甲基)吡啶基，(氰基)(二氟甲基)吡啶基，(甲基)(三氟甲基)吡啶基，(甲基)(氧代)吡啶基，(甲氧基)(甲基)吡啶基，(二氟甲氧基)(甲基)吡啶基，喹啉基，氰基喹啉基，二氟甲氧基-喹啉基，异喹啉基，甲基异喹啉基，二氟甲氧基异喹啉基，甲基-哒嗪基，三氟乙氧基哒嗪基，甲基嘧啶基，叔丁基嘧啶基，三氟甲基嘧啶基，甲基吡嗪基，叔丁基吡嗪基和二氟甲氧基-吡嗪基。另外的值包括(氯)(甲基)苯基，甲基吡唑基，甲基-噁二唑基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基。另外的值包括丙炔基-苯基，吡唑基苯基，咪唑基苯基，甲基咪唑基苯基，(氟)(三氟-甲基)苯基，(氯)(二氟甲氧基)苯基，(甲氧基)(甲基磺酰基)苯基，(氯)(二氟)苯基，甲氧基萘基，氰基呋喃基，氟苯并呋喃基，(氰基)-(甲基)吡咯基，甲基吲哚基，(甲基)(三氟甲基)吡唑基，甲基咪唑基，甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,2-a]吡嗪基，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，四唑并[1,5-a]吡啶基，丙炔基吡啶基，环丙基吡啶基，吗啉基吡啶基，二氟吡啶基，(氟)(三氟甲基)吡啶基，(甲氧基)(三氟甲基)-吡啶基，喹啉基，萘啶基，三氟甲基哒嗪基，噌啉基，氯-嘧啶基，甲氧基吡嗪基，二甲基氨基吡嗪基，喹喔啉基和三氟-甲基喹喔啉基。
特定的Z的值包括苯基，氟苯基，氯苯基，氰基苯基，三氟甲基苯基，丙炔基苯基，亚甲二氧基苯基，甲基磺酰基苯基，吡唑基苯基，咪唑基苯基，甲基咪唑基苯基，二氟苯基，(氯)-(氟)苯基，(氰基)(氟)苯基，(氟)(三氟甲基)苯基，(氟)-(甲氧基)苯基，(氟)(三氟甲氧基)苯基，(氯)(氰基)苯基，(氯)-(甲基)苯基，(氯)(二氟甲氧基)苯基，(氰基)(三氟甲基)苯基，(氰基)(甲氧基)苯基，(甲氧基)(甲基磺酰基)苯基，三氟苯基，(氯)-(二氟)苯基，甲氧基萘基，氰基呋喃基，氟苯并呋喃基，(氰基)(甲基)-吡咯基，甲基吲哚基，甲基吡唑基，(甲基)(三氟甲基)吡唑基，甲基-咪唑基，甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，咪唑并[1,2-a]-吡嗪基，甲基噁二唑基，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基，四唑并[1,5-a]吡啶基，吡啶基，氟吡啶基，氯吡啶基，氰基吡啶基，甲基吡啶基，丙炔基-吡啶基，环丙基吡啶基，三氟甲基吡啶基，甲氧基吡啶基，三氟-甲氧基吡啶基，三氟乙氧基吡啶基，吗啉基吡啶基，二氟吡啶基，(氟)(三氟甲基)吡啶基，(甲基)(三氟甲基)吡啶基，(甲氧基)-(三氟甲基)吡啶基，喹啉基，萘啶基，哒嗪基，甲基哒嗪基，三氟甲基哒嗪基，噌啉基，嘧啶基，氯嘧啶基，甲基-嘧啶基，吡嗪基，甲基吡嗪基，甲氧基吡嗪基，二甲基氨基吡嗪基，喹喔啉基和三氟甲基喹喔啉基。
适当的Z的值包括苯基，氟苯基，氯苯基，氰基苯基，二氟苯基，(氯)(甲基)苯基，甲基吡唑基，甲基噁二唑基，吡啶基，氟吡啶基，氯吡啶基，三氟甲基吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基。
典型的Z的值包括苯基，氟苯基，二氟苯基和氯-吡啶基。
典型地，R1表示C3-7环烷基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
合适地，R1表示C3-7环烷基，C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
更特别地，R1表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，该两个基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
适当地，R1表示C3-7杂环烷基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
合适的R1的实例包括环丁基，环己基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，氧杂环丁烷基甲基，四氢吡喃基甲基，7-氧杂二环[2.2.1]-庚基，8-氧杂二环[3.2.1]辛基和2-氧杂螺[3.3]庚基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
典型的R1的实例包括环丁基，环己基，四氢呋喃基，四氢吡喃基和四氢吡喃基甲基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
选择的R1的实例包括环己基和四氢吡喃基，该两个基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
特定的R1的实例为四氢吡喃基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代。
R1上的任选取代基的典型的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，羟基(C1-6)烷基，氧代，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，氨基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6)烷基-氨基磺酰基。
R1上的任选取代基的选择的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基。
R1上的任选取代基的合适的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自C1-6烷基。
R1上的特定取代基的典型的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，羟基甲基，羟基乙基，羟基异丙基，氧代，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，乙酰基氨基，甲氧基羰基氨基，甲基磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基羰基，甲基-氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基和二甲基氨基磺酰基。
R1上的特定取代基的选择的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自氟和甲基。
R1上的特定取代基的合适的实例包括一个、两个或三个取代基，所述取代基独立地选自甲基。
选择的R1的值包括二氟环己基，(二氟)(甲基)环己基，四氢吡喃基，甲基四氢吡喃基和二甲基四氢吡喃基。
典型的R1的值包括四氢吡喃基和甲基四氢吡喃基。
在第一实施方案中，R1表示四氢吡喃基，尤其是四氢-吡喃-4-基。在第二实施方案中，R1表示甲基四氢吡喃基，尤其是2-甲基四氢吡喃-4-基。在第三实施方案中，R1表示二甲基四氢-吡喃基，尤其是2,6-二甲基四氢吡喃-4-基。在第四实施方案中，R1表示二氟环己基，尤其是4,4-二氟环己基。在第五实施方案中，R1表示(二氟)(甲基)环己基，尤其是4,4-二氟-3-甲基环己基。
通常，R2，R3和R4独立地表示氢或卤素。
通常，R2表示氢或卤素。
在第一实施方案中，R2表示氢。在第二实施方案中，R2表示表示卤素，尤其是氟或氯。在该实施方案的一个方面中，R2表示氟。在该实施方案的另一个方面中，R2表示氯。在第三实施方案中，R2表示三氟甲基。
选择的R2的值包括氢，氟和氯。
合适地，R2表示氯。
通常，R3表示氢或卤素，尤其是氢。
在第一实施方案中，R3表示表示氢。在第二实施方案中，R3表示卤素，尤其是氟或氯。在该实施方案的一个方面中，R3表示氟。在该实施方案的另一个方面中，R3表示氯。在第三实施方案中，R3表示三氟甲基。
选择的R3的值包括氢，氟和氯。
合适地，R3表示氢或氟。
通常，R4表示氢或卤素，尤其是氢。
在第一实施方案中，R4表示氢。在第二实施方案中，R4表示卤素，尤其是氟或氯。在该实施方案的一个方面中，R4表示氟。在该实施方案的另一个方面中，R4表示氯。在第三实施方案中，R4表示三氟甲基。
合适地，R2表示氢或卤素；R3表示氢或卤素；和R4表示氢。
适当地，R2表示卤素；R3表示氢或卤素；和R4表示氢。
通常，R2表示氢或卤素；和R3和R4二者都表示氢。
更特别地，R2表示卤素；和R3和R4二者都表示氢。
根据本发明的化合物的一个亚类由式(IIA)的化合物及其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003437469680000151
其中
V表示N或CH；
R15和R16独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，羟基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，二氟-甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，氨基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)-烷基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基羰基，C1-6烷基-氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基亚砜亚氨基；并且
R1，R2和R3如上所定义。
在第一实施方案中，V表示N。在第二实施方案中，V表示CH。
适当地，R15和R16独立地表示氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷氧基，三氟甲氧基或C1-6烷基磺酰基。
R15和R16独立地表示氢，卤素，氰基或三氟甲基。
典型地，R15和R16独立地表示氢或卤素。
一般地，R15和R16可以独立地表示氢，氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，羟基甲基，羟基乙基，羟基异丙基，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，氨基甲基，二甲基氨基甲基，乙酰基氨基，甲氧基羰基氨基，甲基磺酰基氨基，甲酰基，乙酰基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氨基-磺酰基，甲基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基或二甲基亚砜亚氨基。
原则上，R15和R16可以独立地表示氢，氟，氯，氰基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基或甲基磺酰基。
更一般地，R15和R16可以独立地表示氢，氟，氯，氰基或三氟甲基。
特别地，R15和R16可以独立地表示氢，氟或氯。
典型地，R15表示氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，C1-6烷基磺酰基，C2-6烷氧基-羰基或二(C1-6)烷基亚砜亚氨基。
更特别地，R15表示氢，卤素，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基。
适当地，R15表示氢，卤素，氰基或三氟甲基。
合适地，R15表示氢或卤素。
特定的R15的值包括氢，氟，氯，氰基，甲基，叔丁基，三氟甲基，甲氧基，异丙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，甲基磺酰基，甲氧基羰基和二甲基亚砜亚氨基。
选择的R15的值包括氢，氟，氯，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基。
适当的R15的值包括氢，氟，氯，氰基和三氟-甲基。
特定的R15的值包括氢，氟和氯。
通常，R16表示氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷氧基，三氟甲氧基或C1-6烷基磺酰基。
典型地，R16表示氢，卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基或C1-6烷氧基。
适当地，R16表示氢，卤素或氰基。
合适地，R16表示氢或卤素。
选择的R16的值包括氢，氟，氯，氰基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基和甲基磺酰基。
特别的R16的值包括氢，氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基和甲氧基。
适当的R16的值包括氢，氟，氯和氰基。
示例性的R16的值包括氢，氟和氯。
特定的R16的值包括氢和氟。
根据本发明的化合物的另一亚类由式(IIB)的化合物及其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003437469680000171
其中
R11表示氢或甲基；
R12表示氢或甲基；
R13表示氢或甲基；并且
Z，R2和R3如上所定义。
在第一实施方案中，R11表示氢。在第二实施方案中，R11表示甲基。
在第一实施方案中，R12表示氢。在第二实施方案中，R12表示甲基。
在第一实施方案中，R11和R12二者都表示氢。在第二实施方案中，R11表示氢且R12表示甲基。在第三实施方案中，R11和R12二者都表示甲基。
在第一个实施方案中，R13表示氢。在第二个实施方案中，R13表示甲基。
根据本发明的化合物的另一亚类由式(IIC)的化合物及其药学上可接受的盐表示：
Figure BDA0003437469680000181
其中
Z，R2，R3和R11如上所定义。
根据本发明的具体的新化合物包括在所附的实施例中描述了其制备的每个化合物及其药学可接受的盐。
本发明还提供了药物组合物，其包括如上所述的根据本发明的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可采取适合于口服，口腔，肠胃外，鼻内，局部，眼科，或直肠给药的形式，或适合于吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药，药物组合物可采取例如片剂，锭剂，或胶囊的形式，这些形式通过常规方法使用以下制备：药学可接受的赋形剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或乙醇酸钠)；或湿润剂(例如月桂硫酸钠)。片剂可用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可采取例如，溶液，糖浆剂或悬浮剂的形式，或它们可呈现为在应用前用于用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。该液体制剂可通过常规方法使用以下来配制：药学接受的添加剂，例如悬浮剂，乳化剂，非水性媒介物或防腐剂。合适的话，所述制剂也可包括缓冲盐，调味剂，着色剂或甜味剂。
用于口服给药的制剂可被合适地配制以提供活性化合物的控制释放。
对于含服给药，组合物可采用由常规方式配制的片剂或锭剂形式。
式(I)的化合物可被配制用于通过注射例如通过推注或输注的肠胃外给药。用于注射的制剂可呈现为单位剂量形式，例如在玻璃安瓿瓶，或多剂量容器中，例如玻璃小瓶。用于注射的组合物可采取的形式为：例如在油性或水性的媒介物中的悬浮剂，溶液剂或乳剂，可包括例如悬浮剂，稳定剂，防腐剂和/或分散剂的配方剂。或者，活性成分可以为用于在应用之前用合适的媒介物，例如无菌的无热原的水构造的粉末形式。
在上述配制之外，式(I)的化合物也可被配制为储库制剂。该长效制剂可通过植入法或肌内注射给药。
对于鼻给药或通过吸入给药，根据本发明的化合物可方便地以使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷，氟三氯甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适气体或气体混合物的加压包或雾化器的气溶胶喷雾形式递送。
如果需要，组合物可呈现于包装或分散器装置中，所述包装或分散器装置可包含一个或多个单位剂量的包含活性成分的形式。该包装或分散器装置可附带有用于给药的说明书。
对于局部给药，用于本发明中的化合物可方便地配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的软膏剂。特别的载体包括例如矿物油，液体石油，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水。或者，用于本发明的化合物可被配制为包含悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的洗液。特别的载体包括例如矿物油，失水山梨醇单硬脂酸酯，聚山梨酯60，十六烷基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，苯甲醇，2-辛基十二烷醇和水。
对于眼科给药，用于本发明的化合物可被合适地配制为在等渗的，pH-调节的无菌盐水(含有或无防腐剂，例如杀细菌或杀真菌剂，例如，硝酸苯汞，苯扎氯铵或醋酸氯己定)的微粒化的悬浮物。或者，用于眼科给药的化合物可被制备在例如凡士林油的软膏剂中。
对于直肠给药，用于本发明的化合物可被合适地配制为栓剂。这些可通过混合活性成分与合适的，非刺激性的赋形剂(其在室温下为固体但在直肠温度下为液体，所以将在直肠中融化以释放活性成分)。该材料包括例如可可脂，蜂蜡和聚乙二醇类。
用于本发明的被要求用于预防或治疗特定的病症的化合物的量将根据所选的化合物和被治疗的患者的情况而变化。但是，一般地，每日剂量的范围可为：对于口服或口腔给药，约10ng/kg到1000mg/kg，典型为100ng/kg到100mg/kg，例如约0.01mg/kg到40mg/kg体重，对于肠胃外给药，约10ng/kg到50mg/kg体重，和对于鼻给药，或通过吸入或吹入给药，约0.05mg到约1000mg，例如从约0.5mg到约1000mg。
WO2016/172255，WO2011/044181，WO2008/103351和WO2006/041404中描述了制备如上所定义的式(I)的化合物的通用方法。
根据本发明的化合物可以通过如下方法制备，该方法包括使式Z-COCl的化合物与式(III)的化合物反应：
Figure BDA0003437469680000201
其中W，Z，R1，R2，R3和R4如上所定义，并且Rp表示氢或N-保护基；然后根据需要除去N-保护基Rp。
式Z-COCl的化合物与化合物(III)之间的反应便利地在环境温度下在吡啶存在下完成。
合适地，N-保护基Rp是叔丁氧基羰基(BOC)。
在N-保护基Rp是BOC的情况下，随后除去BOC基团可以适当地通过用酸例如无机酸如盐酸或有机酸如三氟乙酸处理来完成。所述反应典型地在环境温度下在合适的溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷或环醚如1,4-二氧杂环己烷中进行。
在可供替代选择的方法中，根据本发明的化合物可以通过两步方法制备，该方法包括：(i)用草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺处理式Z-CO2H的化合物；和(ii)使所得物质与如上定义的式(III)的化合物反应；然后根据需要除去N-保护基Rp。
步骤(i)在环境温度下在合适的溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷中方便地完成。
步骤(ii)在碱例如有机碱如三乙胺的存在下方便地进行。该反应典型地在0℃左右的温度下在合适的溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷中进行。
在另一种方法中，根据本发明的化合物可以通过以下方法制备，该方法包括使式Z-CO2H的羧酸与如上定义的式(III)的化合物在偶联剂的存在下反应；然后根据需要去除N-保护基团Rp。
合适地，偶联剂可以是N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，在这种情况下，反应通常可以在1-甲基咪唑的存在下进行。该反应在环境温度下在合适的溶剂例如腈溶剂如乙腈中方便地进行。
或者，偶联剂可以是2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂-三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物，在这种情况下，反应通常可以在碱存在下进行，所述碱可以适当地包括有机胺例如三烷基胺如N,N-二异丙基乙胺，或芳族碱如吡啶。该反应在环境温度下在合适的溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷中方便地进行。
或者，偶联剂可以是2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，在这种情况下，反应通常可以在碱例如三烷基胺如N,N-二异丙基乙胺存在下进行。该反应在环境温度下在合适的溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷中方便地进行。
其中W表示C(O)的上述式(III)的中间体可以通过用碱处理式(IV)的化合物来制备：
Figure BDA0003437469680000221
其中R1，R2，R3，R4和Rp如上所定义，Rq表示N-保护基，和Rw表示C1-4烷基，尤其是甲基；然后除去N-保护基Rq。
合适地，在上述反应中使用的碱是C1-4醇盐，典型地是碱金属醇盐如叔丁醇钾。该反应方便地在环境温度下在合适的溶剂例如环醚如四氢呋喃中完成。
合适地，N-保护基Rq是苄基氧基羰基。
当N-保护基Rq是苄基氧基羰基时，随后的苄基氧基羰基的去除可以适当地通过催化氢化来完成。典型地，这将涉及在氢化催化剂如披钯木炭(palladium on charcoal)存在下用气态氢进行处理。
可以通过使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应来制备以上式(IV)的中间体：
Figure BDA0003437469680000222
其中R1，R2，R3，R4，Rp，Rq和Rw如上所定义。
通常，化合物(V)和(VI)之间的反应是在偶联剂存在下进行的。合适的偶联剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)。合适地，该反应在碱，典型地是有机碱如N,N-二异丙基乙胺存在下进行。
化合物(V)和(VI)之间的反应通常在环境温度下在合适的溶剂例如偶极非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行。
在某些情况下，化合物(V)和(VI)之间的反应将直接进行到相应的式(III)的化合物。
在可供替代选择的方法中，上述式(III)的中间体可以通过用还原剂处理式(VII)的化合物来制备：
Figure BDA0003437469680000231
其中W，R1，R2，R3，R4和Rp如上所定义。
合适地，上述反应中使用的还原剂可以是锌和甲酸铵的混合物，在这种情况下，该反应可以便利地在环境温度下在合适的溶剂如C1-4烷醇如甲醇中完成。
或者，上述反应中使用的还原剂可以是氯化锡(II)，在这种情况下，该反应可以便利地在升高的温度下在合适的溶剂如C1-4烷醇如乙醇中完成。
可替代选择地，式(VII)的化合物可以通过常规催化氢化来还原，在这种情况下，该反应可以便利地通过在氢化催化剂例如披钯木炭催化剂存在下用氢气处理化合物(VII)来完成。该反应通常可以在环境温度下在合适的溶剂如C1-4烷醇如甲醇中进行。
其中W表示C(O)的上述式(VII)的中间体可以如以上对于化合物(IV)所述类似的方式通过用碱处理式(VIII)的化合物制备：
Figure BDA0003437469680000241
其中R1，R2，R3，R4，Rp和Rw如上所定义。
以上式(VIII)的中间体可以通过使如上所定义的式(VI)的化合物与式(IX)的化合物反应来制备：
Figure BDA0003437469680000242
其中R2，R3，R4和Rw如上所定义；该反应采用类似于上述化合物(V)和(VI)之间反应的条件。
当式(V)，(VI)和(IX)的起始原料不是市售可得的时候，它们可以通过类似于在所附的实施例中所描述的方法或通过本领域公知的标准方法制备。
将要理解的是，在合适的时候，随后将最初由上述方法的任一个获得的任意式(I)的化合物通过本领域已知的技术扩展到式(I)的另一个化合物。
当由用于制备根据本发明的化合物的上述任何方法获得产物的混合物时，所需要的产物可以在合适的阶段通过常规方法如制备型HPLC；或利用例如二氧化硅和/或氧化铝联合合适的溶剂体系的柱色谱法而从其中分离。
当上述用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术分离。特别地，当期望获得式(I)的化合物的特定对映异构体时，这可以通过使用用于拆分对映异构体的任何合适的常规方法，从对映异构体的相应混合物中产生。因此，例如，非对映异构体衍生物例如盐可以通过使式(I)的对映异构体混合物例如外消旋物与合适的手性化合物例如手性碱的反应来产生。然后可以使非对映异构体通过任何便利的手段分离，例如通过结晶，且在该非对映异构体为盐的情况下通过用酸处理回收该期望的对映异构体。在另一种拆分方法中，式(I)的外消旋物可以使用手性HPLC分离。此外，如果期望的话，特定的对映异构体可以通过在上述方法之一中使用合适的手性中间体来获得。或者，特定的对映异构体可以通过以下来获得：实施对映异构体特异性酶的生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映异构体纯化仅对映异构体纯的经水解的酸。当期望获得本发明的特定几何异构体时，色谱法，重结晶和其它常规分离程序也可被用于中间体或最终产物。
在任何上述合成顺序中，保护任何所关注的分子上的敏感或反应性基团可以是必须的和/或期望的。这可以借助于常规保护基，例如在Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis，P.G.M.Wuts编著，John Wiley&Sons，第5版，2014中所述的那些来实现。该保护基可以在任何合适的随后阶段应用本领域已知的方法除去。
以下实施例说明根据本发明的化合物的制备。
这些化合物是人血中恶性疟原虫寄生虫的生长和繁殖的强效抑制剂。因此，它们在恶性疟原虫3D7无性血期(asexual blood stage)测定中具有活性，显示出的IC50值为50μM或更低，一般20μM或更低，常常5μM或更低，典型地1μM或更低，合适地500nM或更低，理想地100nM或更低和优选20nM或更低(技术人员将会理解，较低的IC50值表示更具活性的化合物)。
无性血期测定
用于测量测试化合物对恶性疟原虫3D7菌株血流期影响的测定采用SYBR green作为读出器。这是一种染料，其与双链脱氧核糖核酸(DNA)结合，导致荧光增强，使得可以检测受感染红细胞中的恶性疟原虫DNA，并由此提供了寄生虫生长和繁殖的量度。
恶性疟原虫培养物的维护
通过用不完全培养基(15.9g RPMI 1640(25mM HEPES，L-谷氨酰胺)，1g NaHCO3，2g葡萄糖，400μL gentacin(500mg/mL)，2mL次黄嘌呤溶液(13.6g/L，在0.1M NaOH中，pH7.3)，在1升培养基中)洗涤4次，制备用于寄生虫培养和测定的红细胞(A+血)。将细胞以1800g离心5分钟，然后倒出上清液并重新悬浮在新鲜的不完全培养基中。最后一次洗涤，将细胞重新悬浮于完全培养基(含5g/LAlbumaxII的不完全培养基)中，并以1800g离心3分钟。该细胞沉淀物被视为100％血细胞比容。
将恶性疟原虫3D7在血细胞比容为5％的红细胞中于37℃(1％O2，3％CO2，平衡N2)的完全培养基中培养。每周对培养物进行分离，以在新鲜培养基中在血细胞比容为5％的红细胞中实现1％的寄生虫血症。每隔一天(每周2次)用新鲜的培养基替换培养基。
测定方法
在第1天，使用Echo点胶技术(1.5倍稀释和20点滴定)将测试化合物加入测定板。将50nL的每种化合物稀释液添加到50μL的培养物中(5％血细胞比容，0.5％寄生虫血症)，并在37℃(1％O2，3％CO2，平衡N2)下孵育72小时。在0.5％DMSO中，测试化合物的终浓度为50,000nM至15nM。
在第4天，将用裂解缓冲液(20mM Tris pH 7.9，5％EDTA，0.16％w/v，1.6％TX100v/v)预稀释为3x浓缩物的10μL SYBR green(Invitrogen S7563，以在DMSO中10,000x的浓缩物形式提供)加入到培养物中，并在黑暗中，过夜，室温下孵育。
在第5天，使用伯腾微孔板检测仪测量荧光信号(激发485nm，发射528nm)。所有数据均使用IDBS ActivityBase处理。通过将高抑制对照(甲氟喹)设为100％，将无抑制对照(DMSO)设为0％，通过线性回归将原始数据转换为抑制百分比。通过板的质量控制标准如下：Z’>0.5，S:B>3，％CV(无抑制对照)<15。用于计算Z’的公式为：
Figure BDA0003437469680000271
其中，μ表示平均值；σ表示标准偏差；p表示阳性对照；并且n表示阴性对照。
使用XLfit模型300(IDBS)使用以下两阶段两点剂量响应进行所有EC50曲线拟合：
Figure BDA0003437469680000272
其中A＝100减去上部曲线1的顶部和下部曲线的底部；B＝坡度(Hill slope)；log(C)＝下部位置的IC50浓度；log(D)＝上部位置的IC50浓度；x＝抑制剂浓度；并且y＝％抑制。
当在如上所述的恶性疟原虫3D7无性血期测定中进行测试时，发现所附实施例的化合物显示出以下IC50值。
Figure BDA0003437469680000281
Figure BDA0003437469680000291
实施例
缩写
DCM：二氯甲烷
EtOAc：乙酸乙酯
DMSO：二甲亚砜
THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
TFA：三氟乙酸
TFAA：三氟乙酸酐
EtOH：乙醇
DEA：二乙胺
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶
DAST：(二乙基氨基)三氟化硫
LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
EDC.HCl：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
TCFH：N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐
T3P：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物溶液
Me4tBuXPhos：2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
h：小时
M：质量
r.t.：室温
RT：保留时间
DAD：二极管阵列检测器
HPLC：高效液相色谱
LCMS：液相色谱-质谱
ESI：电喷雾离子化
命名法
借助Biovia Draw 16.1版，根据IUPAC指南对化合物进行命名。
星号(*)—例如，在指定为(2R*,4R*)的化合物中—表示已知相对立体化学但未知绝对立体化学的化合物。
材料
通过与稀1N HCl搅拌活化市售的Zn粉，然后用水，甲醇和丙酮洗涤，然后在100-120℃真空干燥15分钟。
分析条件
方法1
柱：Waters X Bridge C18，2.1×30mm，2.5μm
注射体积：5.0μL
流量：1.00mL/分钟
检测：
MS-ESI+m/z 150至800
UV-DAD 220-400nm
溶剂A：5mM甲酸铵水溶液+0.1％氨
溶剂B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨
梯度程序：
5％B至95％B，在4.0分钟内；保持直到5.00分钟；
在5.10分钟B的浓度为5％；保持至多到6.5分钟。
方法2
柱：Waters UPLC X Bridge BEH(C18，2.1×50mm，2.5μm)
温度：45℃
注射体积：1.0μL
流量：1.00mL/分钟
检测：质谱-+/-在同一运行中检测
PDA：210至400nm
溶剂A：10mM甲酸铵水溶液+0.1％甲酸
溶剂B：95％乙腈+5％H2O+0.1％甲酸
Figure BDA0003437469680000311
方法3
柱：Zorbax Extend C18(50×4.6mm，5μ，80A)
流动相：50:50[10mM乙酸铵水溶液]:乙腈至5:95[10mM乙酸铵水溶液]：乙腈梯度，历经1.5分钟，然后继续洗脱至4分钟。
流量：1.2mL/分钟
中间体1
N-[1-(2-氯-3-硝基苯基)亚乙基]-(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向1-(2-氯-3-硝基苯基)乙酮(10.5g，5.1mmol)和(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(11.2g，5.1mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液中添加乙醇钛(IV)(23.2g，10.5mmol)。将反应混合物在75℃加热12h，然后用H2O(500mL)淬灭，在室温搅拌1h，并通过C盐垫过滤。用EtOAc(2×150mL)萃取水层。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，30％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(10.0g，63％)为红色液体。LCMS(方法1，ESI)303.00[MH]+，RT 3.02分钟。
中间体2
N-[1-(3-氨基2-氯苯基)亚乙基]-2-(R)-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下向中间体1(10.0g，33.2mmol)的MeOH(100mL)溶液中添加阮内Ni(10.0g)。将反应混合物在室温在氢气压力下搅拌6小时，然后通过C盐垫过滤，并用MeOH(150mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(8.80g，98％)，为无色液体，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法1，ESI)273.00[MH]+，RT 2.58分钟。
中间体3
N-(3-{N-[(R)-叔丁基亚磺酰基]-C-甲基亚氨羰基(carbonimidoyl)}-2-氯苯基)-氨基甲酸苄酯
在0℃，向中间体2(10.0g，36.7mmol)的THF(100mL)溶液中加入DIPEA(32.5mL，183.0mmol)和氯甲酸苄酯(12.5g，73.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用H2O(500mL)淬灭，并用EtOAc(3×250mL)萃取。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，30％EtOAc，在正己烷中)，得到标题化合物(12.5g，84％)，为黄色液体。LCMS(方法1，ESI)407.00[MH]+，RT 3.43分钟。
中间体4
(3S)-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-3-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]-氨基}丁酸甲酯
将CuCl(4.37g，44.2mmol)和Zn(14.4g，221.0mmol)在THF(90mL)中的悬浮液在50℃加热30分钟。在80℃逐滴加入溴乙酸甲酯(11.0g，66.0mmol)，然后将反应混合物在50℃加热1h。在0℃加入中间体3(9.00g，22.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后通过C盐垫过滤。滤液用盐水(300mL)洗涤。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，100-200目，40％EtOAc，在己烷中)，得到标题化合物(7.50g，70％)，为黄色液体。δH(400MHz，DMSO-d6)9.09(s，1H)，7.54(d，J 8.0Hz，1H)，7.29-7.43(m，7H)，5.39(s，1H)，5.14(s，2H)，3.47(s，3H)，3.31(s，2H)，1.86(s，3H)1.13(s，9H)。LCMS(方法1，ESI)481.00[MH]+，RT 3.43分钟。
中间体5
(3S)-3-氨基-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]丁酸甲酯
在0℃，向中间体4(7.50g，15.6mmol)的MeOH(80mL)溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷(15.6mL，62.5mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌6h，然后真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)碱化，并用EtOAc(2×250mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到标题化合物(5.18g，90％)，为黄色液体，其未经进一步纯化即使用。
中间体6
N-(四氢吡喃-4-基硫代氨基甲酰基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃10分钟内，向氮气下的N,N’-双-叔丁氧基羰基硫脲(12.3g，44.5mmol)的THF(100mL)溶液中分批加入60％NaH(5g，124.5mmol)。将混合物搅拌1小时，然后在0℃滴加TFAA(11.2mL，80.1mmol)。将混合物搅拌1h，然后加入四氢吡喃-4-胺(4.5g，44.5mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在r.t.搅拌2h，然后用冰冷的水淬灭，并用EtOAc(2×500mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发溶剂。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，3％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(9.0g，77％)，为浅黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)9.68(br s，1H)，7.81(br s，1H)，4.46-4.44(m，1H)，3.95(d，J 11.6Hz，2H)，3.52(t，J 11.6Hz，2H)，2.07(d，J 11.6Hz，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.47(s，9H)。
中间体7
(3S)-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-3-{[N’-叔丁氧基-羰基-N-(四氢吡喃-4-基)脒基]氨基}丁酸甲酯
在0℃，向中间体5(14g，33.9mmol)和中间体6(9g，33.9mmol)的DMF(100mL)溶液中加入DIPEA(24mL，135.9mmol)和EDC.HCl(13g，67.9mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌16小时，然后用冰冷的水稀释，并用EtOAc(2×800mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发溶剂。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(9g，44％)，为灰白色固体。LCMS(方法1，ESI)603.85[MH]+，RT 2.14分钟。
中间体8
N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃在氮气下于10分钟内向中间体7(9g，14.9mmol)的THF(100mL)溶液中添加叔丁醇钾的THF(1M，29.84mL，29.8mmol)溶液。将反应混合物在r.t.搅拌45分钟，然后用氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAc(2×800mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发溶剂。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(7.5g，88％)，为灰白色固体。LCMS(方法1，ESI)571.75[MH]+，RT 2.21分钟。
中间体9
N-[(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-6-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)-六氢嘧啶-2-亚基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体8(8.0g，14.0mmol)的甲醇(100mL)溶液中添加10％Pd/C(800mg)。将反应混合物在氢气球压力下于r.t.搅拌30分钟，然后通过C盐过滤并用甲醇洗涤。减压浓缩滤液。粗残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，100-200目，30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(5.5g，89％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)10.53(br s，1H)，6.99-7.05(m，1H)，6.75(d，J 7.8Hz，1H)，6.68(d，J 7.83Hz，1H)，4.74-4.85(m，1H)，4.20(br s，2H)，3.97(dd，J11.2，4.4Hz，1H)，3.90(dd，J 11.2，4.40Hz，1H)，3.67(dd，J 16.1，1.5Hz，1H)，3.42-3.48(m，1H)，3.31-3.39(m，1H)，2.81(d，J16.63Hz，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.53-2.58(m，1H)，1.84(s，3H)，1.54(s，9H)，1.47-1.50(m，1H)，1.09-1.13(m，1H)。LCMS(方法1，ESI)437.20[MH]+，RT 2.08分钟。
中间体10
外消旋-(2S,4S)-2-甲基四氢吡喃-4-胺
在氮气氛下，向2-甲基四氢吡喃-4-酮(10.0g，87.6mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中加入苄胺(14.3mL，131.4mmol)和乙酸(0.25mL，4.38mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时，然后在r.t.下加入氰基硼氢化钠(8.27g，131.4mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后在减压下浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(100-200目，硅胶，用30-100％EtOAc/己烷洗脱)。将得到的浅棕色液体溶解在MeOH(100mL)中，并且在Parr振荡器容器中添加10％Pd/C(10.0g)。将反应混合物在r.t.搅拌16小时，然后通过C盐垫，并用10％MeOH的DCM溶液洗涤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(4.0g，71％)，为棕色液体。δH(400MHz，DMSO-d6)3.81-3.77(m，1H)，3.32-3.23(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.32-1.86(br s，2H)，1.71-1.58(m，2H)，1.14-1.05(m，4H)，0.86(q，J 12.3Hz，1H)。
中间体11
N-{[外消旋-(2S,4S)-2-甲基四氢吡喃-4-基]硫代氨基甲酰基}氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体6所述的方法，由中间体10(3.16g，11.46mmol)中制备，得到标题化合物(2.1g，60％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.61(s，1H)，9.69(d，J 7.5Hz，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.86(dd，J 1.9，10.8Hz，1H)，3.43-3.35(m，2H)，2.01(d，J10.6Hz，1H)，1.93(d，J 12.2Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.44-1.37(m，2H)，1.18-1.13(m，1H)，1.10(d，J6.12Hz，3H)。
中间体12
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-4-甲基-1-[(2SR,4SR)-2-甲基四氢吡喃-4-基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}-氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体7然后中间体8所述的两步方法，由中间体11(2.0g，5.3mmol)中制备，得到标题化合物，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.51(s，1H)，9.25(s，1H)，7.58(d，J 7.8Hz，1H)，7.40-7.32(m，6H)，7.17(d，J 8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.68-4.62(m，1H)，3.82(dd，J 2.8，11.6，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.58(dd，J 2.8，16.4Hz，1H)，3.29-3.17(m，3H)，2.35-2.21(m，1H)，1.75(s，3H)，1.44(s，9H)，1.07(d，J 9.3Hz，2H)，1.05(d，J 17.6Hz，2H)。
中间体13
(NE)-N-{(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-1-[(2S*,4S*)-2-甲基-四氢吡喃-4-基]-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体9所述的方法，由中间体12(1.5g，2.5mmol)制备。使用手性HPLC纯化法(手性HPLC条件：柱：Chiralpak IC(250×20mm)5μ；流动相：己烷/EtOH/DEA：80/20/0.1(v/v/v)；流量：18mL/分钟；uv：242nm；运行时间：15分钟)分离得到的外消旋混合物，得到标题化合物(峰2非对映异构体0.523g)，为灰白色固体。
中间体13(峰2)：δH(400MHz，DMSO-d6)10.47(s，1H)，7.00(t，J 7.9Hz，1H)，6.78(d，J 8.0Hz，1H)，6.46(d，J 7.8Hz，1H)，5.52(s，2H)，4.69-4.63(m，1H)，3.75(dd，J 4.5,11.2Hz，1H)，3.50(d，J 16.3Hz，1H)，3.23-3.18(m，2H)，3.11(d，J 16.2Hz，1H)，2.33-2.22(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，1.73(s，3H)，1.44(br s，10H)，1.06(d，J 6.0Hz，3H)，0.85(d，J7.0Hz，1H)。LCMS(ESI，方法3)m/e 451[M+H]+，RT 1.56分钟。
中间体14
N-[(4,4-二氟环己基)硫代氨基甲酰基]氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体6所述的方法，由4,4-二氟环己胺(4.09g，14.8mmol)制备，得到标题化合物(1.9g，44％)，为黄色固体。δH(400MHz，CDCl3)9.74(d，J 3.91Hz，1H)，7.87(br s，1H)，4.30-4.44(m，1H)，2.05-2.24(m，4H)，1.84-2.01(m，2H)，1.62-1.81(m，2H)，1.50(s，9H)。
中间体15
(3S)-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-3-{[(Z)-N’-叔丁氧基-羰基-N-(4,4-二氟环己基)脒基]氨基}丁酸甲酯
按照对中间体7所述的方法，由中间体14(2.13g，5.16mmol)制备，得到标题化合物(1g，66％)，为黄色固体。LCMS(方法1，ESI)637.25[MH]+，RT 2.36分钟。
中间体16
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-1-(4,4-二氟环己基)-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体8所述的方法，由中间体15(3.10g，4.25mmol)制备，得到标题化合物(1.9g，58％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)10.60(br s，1H)，8.21(d，J 7.83Hz，1H)，7.40-7.46(m，4H)，7.36-7.40(m，2H)，7.04(dd，J 7.83，1.47Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.60-4.70(m，1H)，3.65(d，J 16.63Hz，1H)，2.84(d，J 16.14Hz，1H)，2.56-2.66(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，1.98-2.14(m，2H)，1.83(s，3H)，1.72-1.79(m，1H)，1.65-1.70(m，3H)，1.55(s，9H)，1.14(d，J 12.72Hz，1H)。LCMS(方法1，ESI)606[MH]+，RT 2.35分钟。
中间体17
(S,E)-[4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-(4,4-二氟环己基)-4-甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-亚基]氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体9所述的方法，由中间体16(1.9g，3.03mmol)制备，得到标题化合物(1.18g，82％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)10.55(br s，1H)，7.00-7.07(m，1H)，6.76(dd，J 8.07，1.22Hz，1H)，6.68(dd，J 7.82，1.47Hz，1H)，4.61-4.70(m，1H)，3.66(d，J16.63Hz，1H)，2.78-2.85(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.08-2.11(m，1H)，2.00-2.02(m，1H)，1.84(s，3H)，1.74-1.80(m，1H)，1.62-1.70(m，2H)，1.55(s，9H)，1.15-1.21(m，1H)(没有观察到-NH2的两个可交换的H信号)。LCMS(方法1，ESI)471.20[MH]+，RT2.12分钟。
中间体18
N-{2-氯-3-[(4S)-1-(4,4-二氟环己基)-2-亚氨基-4-甲基-6-氧代六氢-嘧啶-4-基]苯基}-3-氰基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照通用方法1，由中间体17(0.15g，0.32mmol)和3-氰基苯甲酰氯(0.11g，0.64mmol)制备，得到标题化合物(0.09g，58％)，为灰白色固体。LCMS(方法1，ESI)500.10[MH]+，RT 2.25分钟。
中间体19
(2R*,6S*)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-醇
向2,6-二甲基-4H-吡喃-4-酮(20g，161.3mmol)在乙醇(200mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd-C(20g)。在50℃将反应混合物在H2气氛(150psi)下氢化16小时，然后滤出催化剂并蒸发滤液，得到标题化合物(5.0g，24％)。δH(400MHz，CDCl3)3.81-3.74(m，1H)，3.47-3.40(m，2H)，2.02-1.89(dd，2H)，1.46-1.36(m，2H)，1.22-1.20(m，6H)。
中间体20
4-硝基苯甲酸[(2R*,6S*)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-基]酯
在烘箱干燥的圆底烧瓶中，在惰性条件下将中间体19(8g，61.5mmol)吸收在干燥的THF(50mL)中。将反应混合物冷却至0℃，加入4-硝基苯甲酸(20.5g，123.0mmol)，随后加入三苯基-膦(32.24g，123.1mmol)。缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(24.37mL，123.1mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时，然后减压蒸发溶剂。残余物通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题化合物(4.5g，26％)。δH(400MHz，CDCl3)8.30-8.16(m，4H)，5.44(s，1H)，3.93-3.89(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)，1.60-1.43(m，2H)，1.24-1.22(m，6H)。
中间体21
(2R*,6S*)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-醇
向中间体20(15g，53.8mmol)在THF(300mL)和H2O(100mL)中的搅拌溶液中加入LiOH.H2O(11.2g，268.8mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时，然后减压除去THF。水层用1N HCl酸化，有机部分用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩。整个残余物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc-己烷洗脱，得到标题化合物(4g，57％)，为无色油状物。δH(400MHz，CDCl3)4.21-4.20(m，1H)，3.93-3.86(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)，1.46-1.39(m，2H)，1.16-1.15(m，6H)(未观察到-OH的一个可交换的H信号)。
中间体22
4-甲基苯磺酸[(2R*,6S*)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-基]酯
在0℃向中间体21(7g，53.8mmol)在DCM(70mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(22.2mL，215.4mmol)，DMAP(657mg，5.4mmol)和对甲苯磺酰氯(20.5g，107.7mmol)。在23℃将反应混合物在N2气氛下搅拌24小时，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。所得粗油状液体通过硅胶柱色谱法(100-200目)纯化，用EtOAc和己烷(1:9)洗脱，得到标题化合物(7.8g，51％)，为淡黄色液体。δH(400MHz，DMSO-d6)7.78(d，2H)，7.32(d，2H)，4.86(s，1H)，3.84-3.77(m，2H)，2.45(s，3H)，1.74(d，2H)，1.38-1.25(m，2H)，1.11(s，6H)。
中间体23
(2R*,6S*)-4-叠氮基-2,6-二甲基四氢吡喃
向中间体22(8g，28.2mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(5.5g，84.5mmol)。将反应混合物置于油浴上，预热至60℃，搅拌16小时，然后冷却并用乙醚稀释。有机层用冰水洗涤并分离，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得标题化合物(3g，68％)，为黄色液体。δH(400MHz，CDCl3)3.48-3.42(m，3H)，1.92-1.88(m，2H)，1.23-1.16(m，8H)。
中间体24
(2R*,6S*)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-胺
在烘箱干燥的圆底烧瓶中，在惰性气氛下将中间体23(4g，25.5mmol)吸收在乙醇(15mL)中，然后加入10％Pd/C(2g)。在室温将反应混合物在H2气球存在下搅拌16小时，然后通过
Figure BDA0003437469680000401
垫并用10％MeOH/DCM溶液洗涤。在减压下浓缩滤液，得到粗标题化合物(2.5g，76％)，为黄色液体，其未经进一步纯化即使用。δH(400MHz，DMSO-d6)3.55-3.41(m，2H)，2.87-2.84(m，1H)，1.79-1.73(m，2H)，1.32-1.28(m，2H)，1.20-1.16(m，6H)。
中间体25
N-{[(2S*,6R*)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-基]硫代氨基甲酰基}氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体6所述的方法，由中间体24(5.48g，19.84mmol)制备，得到标题化合物(4g，56％)。δH(400MHz，DMSO-d6)10.62(s，1H)，9.68(d，1H)，4.35(br s，1H)，3.48-3.47(m，2H)，1.98(d，2H)，1.43(s，9H)，1.24-1.17(m，2H)，1.10(d，6H)。
中间体26
(3R)-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-3-({(Z)-N’-叔丁氧基-羰基-N-[(2S*,6R*)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-基]脒基}氨基)-丁酸甲酯
按照对中间体7所述的方法，由中间体25(2.34g，8.1mmol)制备，得到粗标题化合物(3.9g，91％)，为黄色固体，其未经进一步纯化即使用。
中间体27
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-1-[(2S*,6R*)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-基]-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}-氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体8所述的方法，由中间体26(4.2g，6.65mmol)制备，得到标题化合物(3.82g，96％)。δH(400MHz，DMSO-d6)10.52(s，1H)，9.24(s，1H)，7.58(d，1H)，7.39-7.33(m，6H)，7.16(d，1H)，5.14(s，2H)，4.68(br s，1H)，3.58-3.54(m，1H)，3.37(br s，1H)，3.28-3.24(br s，1H)，3.20-3.16(m，1H)，1.98(m，2H)，1.87(d，1H)，1.75(s，3H)，1.44(s，9H)，1.17(m，1H)，1.06(m，3H)，0.96(m，3H)。
中间体28
(NE)-N-{(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-[(2S*,6R*)-2,6-二甲基-四氢吡喃-4-基]-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体9所述的方法，由中间体27(3.5g，5.84mmol)制备，得到标题化合物(1.65g，61％)。δH(400MHz，DMSO-d6)10.48(s，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.78(d，1H)，6.46(d，1H)，5.53(s，2H)，4.73-4.67(m，1H)，3.49(d，1H)，3.37-3.35(br s，1H)，3.30-3.27(br s，1H)，3.10(d，1H)，2.03-1.86(m，2H)，1.72(s，3H)，1.42(s，9H)，1.06(d，3H)，0.87(d，3H)。
中间体29
N-(2-氯-3-{(4S)-1-[(2S*,6R*)-2,6-二甲基四氢吡喃-4-基]-2-亚氨基-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-4-基}苯基)-3-氰基苯甲酰胺三氟乙酸盐
按照通用方法2由中间体28(0.20g，0.43mmol)和3-氰基苯甲酸(0.14g，0.86mmol)制备，得到标题化合物(0.12g，55％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)10.30(br s，1H)，8.42(s，1H)，8.29(d，J 7.83Hz，1H)，8.09(d，J 6.85Hz，1H)，7.77(t，J 7.83Hz，1H)，7.49-7.53(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，4.19-4.40(m，1H)，2.91(d，J 15.16Hz，1H)，1.96-2.14(m，2H)，1.62(s，3H)，1.51(d，J 6.36Hz，1H)，1.07(d，J 5.87Hz，3H)，0.99(d，J 5.87Hz，3H)，0.88-0.90(m，1H)(三个H信号合并在溶剂峰中；和两个可交换的H信号未观察到)。LCMS(方法1，ESI)494.20[MH]+，RT 1.88分钟。
中间体30
N-[(1RS,3RS)-3-甲基-4-氧代环己基]氨基甲酸叔丁酯
在-78℃向N-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(25g，117.4mmol)在干燥THF(250mL)中的搅拌溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液，246.7mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后加入三乙基硼烷(1M的THF溶液，176.1mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在-78℃加入碘甲烷(14.94mL，234.74mmol)的THF(30mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后用1N NaOH水溶液猝灭。将混合物搅拌2小时，然后用H2O稀释并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过硅胶(100-200目尺寸)柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。所得材料通过combi-flash色谱法(15％EtOAc的己烷溶液)再纯化，得到标题化合物(与～15％的相反立体异构体的混合物)(5g，19％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)6.82(br s，1H)，3.78-3.93(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，2.02-2.15(m，3H)，0.84-0.87(m，3H)，1.83-1.87(m，1H)，1.54-1.56(m，1H)，1.38(s，9H)，1.20-1.30(m，1H)。
中间体31
N-[(1RS,3RS)-4,4-二氟-3-甲基环己基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向中间体30(20g，88.10mmol)在DCM(200mL)中的搅拌溶液中加入DAST(23.25mL，176.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后用冰冷的H2O稀释并用DCM萃取。分离有机层并用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法(二氧化硅，100-200目，10-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(与～15％相反立体异构体的混合物)(15g，68％)，为淡黄色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)6.77-6.90(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，2.09-2.29(m，1H)，1.86-2.03(m，2H)，1.57-1.80(m，2H)，1.40-1.50(brs，1H)，1.38(s，9H)，0.87-0.97(m，3H)(一个H信号合并在溶剂峰中)。
中间体32
(1RS,3RS)-4,4-二氟-3-甲基环己胺盐酸盐
在0℃向中间体31(15g，66.1mmol)在MeOH(75mL)中的搅拌溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(33mL，132.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后真空浓缩。用乙醚和戊烷洗涤粗残留物，得到标题化合物(与～10％的相反立体异构体的混合物)(HCl盐)(9.7g，98％)，为淡黄色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)8.31(br s，3H)。3.19-3.38(m，1H)，2.31-2.40(m，1H)，1.89-2.19(m，4H)，1.52-1.69(m，2H)，1.02-1.13(m，3H)。
中间体33
N-{[(1RS,3RS)-4,4-二氟-3-甲基环己基]硫代氨基甲酰基}氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体6所述的方法，由中间体32(746mg，2.70mmol)制备，得到标题化合物(100mg，12％)。δH(400MHz，DMSO-d6)10.63-10.62(br s，1H)，9.69-9.68(br s，1H)，4.28-4.26(m，1H)，2.06-2.02(m，4H)，1.94-1.83(m，1H)，1.52-1.69(m，1H)，1.43(s，9H)，1.34-1.25(m，1H)，0.96(d，3H)。
中间体34
(3S)-3-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-3-({(Z)-N’-叔丁氧基-羰基-N-[(1RS,3RS)-4,4-二氟-3-甲基环己基]脒基}氨基]-丁酸甲酯
按照对中间体7所述的方法，由中间体33(1.25g，3.75mmol)制备，得到粗标题化合物(2.50g)，为浓稠的棕色油状物，其未经进一步纯化即使用。LCMS(方法1，ESI)651.28[MH]+，RT 2.36分钟。
中间体35
(NE)-N-{(4S)-4-[3-(苄基氧基羰基氨基)-2-氯苯基]-1-[(1RS,3RS)-4,4-二氟-3-甲基环己基]-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}-氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体8所述的方法，由中间体34(2.50g，2.99mmol)制备，得到标题化合物(2.40g，88％)，为灰白色固体。LCMS(方法1，ESI)619.40[MH]+，RT 1.68分钟。
中间体36
(NE)-N-{(4S)-4-(3-氨基-2-氯苯基)-1-[(1RS,3RS)-4,4-二氟-3-甲基环己基]-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基}氨基甲酸叔丁酯
按照对中间体9所述的方法，由中间体35(2.40g，2.60mmol)制备，得到标题化合物(0.84g，57％)，为灰白色固体。LCMS(方法1，ESI)485.25[MH]+，RT 2.35分钟。
中间体37
(NE)-N-[(4S)-4-{2-氯-3-[(3-氰基苯甲酰基)氨基]苯基}-1-[(1S*,3S*)-4,4-二氟-3-甲基环己基]-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]-氨基甲酸叔丁酯
(NE)-N-[(4S)-4-{2-氯-3-[(3-氰基苯甲酰基)氨基]苯基}-1-[(1R*,3R*)-4,4-二氟-3-甲基环己基]-4-甲基-6-氧代六氢嘧啶-2-亚基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃向中间体36(0.12g，0.20mmol)和3-氰基苯甲酰氯(0.06g，0.39mmol)的干燥DCM(6mL)中的溶液中加入吡啶(0.05mL，0.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用H2O(50mL)淬灭并用DCM(2x 50mL)萃取。分离有机层并真空浓缩。粗残留物通过combi-flash色谱法(含40％EtOAc的己烷)纯化，并通过手性HPLC(柱：Phenomenex Cellulose-4，250mm x 4.6mm，5u；流动相A：正己烷+0.1％异丙胺；流动相B：乙醇；流速：1.00mL/分钟，等度：10％B)，得到标题化合物(峰1，0.025g，47％；和峰2，0.023g，42％)。
峰1：δH(400MHz，DMSO-d6)10.55(s，1H)，8.41(s，1H)10.33(s，1H)，8.28(d，J7.83Hz，1H)，8.09(d，J 7.83Hz，1H)，7.77(t，J 7.83Hz，1H)，7.59(d，J 6.85Hz，1H)，7.45(t，J 7.83Hz，1H)，7.30(d，J 7.83Hz，1H)，4.59(t，J 12.23Hz，1H)，3.62(d，J 16.63Hz，1H)，3.23(d，J 16.14Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.03(d，J 11.25Hz，1H)，0.93(d，J 6.85Hz，3H)，2.20-2.33(m，3H)，1.80(s，3H)(两个H信号合并在溶剂峰中)。LCMS(方法1，ESI)614.25[MH]+，RT 2.357分钟。
峰2：δH(400MHz，DMSO-d6)10.55(s，1H)，10.33(s，1H)，8.41(s，1H)，8.28(d，J7.83Hz，1H)，8.09(d，J 7.83Hz，1H)，7.77(t，J 7.83Hz，1H)，7.60(d，J 7.83Hz，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.31(d，J 7.83Hz，1H)，4.58-4.67(m，1H)，3.62(d，J 16.14Hz，1H)，3.24(d，J16.14Hz，1H)，1.98-2.16(m，4H)，1.80(s，3H)，1.45(s，9H)，1.00-1.07(m，1H)，0.82(d，J6.36Hz，3H)(两个H信号合并在溶剂峰中)。LCMS(方法1，ESI)614.25[MH]+，RT2.35分钟。
中间体38
5-环丙基烟酸甲酯
在室温向5-溴烟酸甲酯(0.80g，3.70mmol)在甲苯(18mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(0.48g，5.55mmol)和K3PO4(2.36g，11.1mmol)。反应混合物用氩气吹扫10分钟。加入乙酸钯(II)(0.04g，0.19mmol)和三环己基膦(0.10g，0.37mmol)，反应混合物再次用氩气吹扫10分钟。将反应混合物在100℃加热2小时，然后真空浓缩。残余物用H2O(400mL)稀释并用EtOAc(2x 400mL)萃取。分离有机层，用H2O(150mL)和盐水(150mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法(二氧化硅，100-200目，20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(0.503g，74％)，为黄色油状物。δH(400MHz，DMSO-d6)8.85(s，1H)，8.63(s，1H)，7.87(s，1H)，3.87(s，3H)，2.02-2.16(m，1H)，1.00-1.09(m，2H)，0.74-0.87(m，2H)。LCMS(方法1，ESI)178.20[MH]+，RT 1.81分钟。
中间体39
5-环丙基烟酸
在0℃向中间体38(0.50g，2.72mmol)在THF(6mL)，MeOH(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入LiOH(0.26g，10.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物用H2O(10mL)稀释，然后用1N HCl酸化至pH 6并用EtOAc(2x 30mL)萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过用乙醚(2mL)和戊烷(5mL)洗涤来纯化粗残余物，然后真空干燥，得到标题化合物(0.26g，58％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)13.35(br s，1H)，8.84(s，1H)，8.60(s，1H)，7.84(s，1H)，1.98-2.13(m，1H)，0.99-1.13(m，2H)，0.79-0.82(m，2H)。LCMS(方法1，ESI)163.80[MH]+，RT 1.10分钟。
中间体40
3-氰基-2-甲氧基苯甲酸
在室温向3-氰基-2-氟苯甲酸(0.80g，4.84mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入甲醇钠(30％，在MeOH中，1.11mL，19.4mmol)。将反应混合物回流加热2小时，然后真空浓缩。残余物用1N HCl(50mL)酸化至pH 5并过滤，然后用水(75mL)洗涤并真空干燥，得到标题化合物(0.70g，81％)，为灰白色固体，其未经进一步纯化即使用。δH(400MHz，DMSO-d6)13.50(brs，1H)，8.00(t，J 7.09Hz，2H)，7.37(t，J 7.83Hz，1H)，3.95(s，3H)。LCMS(方法1，ESI)176.35[MH]+，RT 1.33分钟。
中间体41
5-(丙-1-炔基)吡啶-3-甲酸甲酯
在室温向5-溴烟酸甲酯(1，2.00g，9.26mmol)在DMSO(25mL)中的溶液中加入DBU(4.15mL，27.8mmol)和丁-2-炔酸(2，1.17g，13.9mmol)。用氩气吹扫反应混合物15分钟，然后加入二氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.33g，0.46mmol)和1,2-双-(二苯基膦基)乙烷(0.40g，0.93mmol)。将反应混合物再次用氩气吹扫15分钟并在110℃加热3小时，然后用H2O(200mL)淬灭并用EtOAc(2x 200mL)萃取。分离有机层并真空浓缩。通过combi-flash色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗残余物，得到标题化合物(0.305g，19％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)8.98(s，1H)，8.81(s，1H)，8.19(s，1H)，2.10(s，3H)，3.88(s，3H)。
中间体42
5-(丙-1-炔基)吡啶-3-甲酸
按照对中间体39所述的方法，由中间体41(0.40g，2.28mmol)制备，得到标题化合物(0.26g，70％)，为灰白色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)13.61(br s，1H)，8.97(s，1H)，2.11(s，3H)，8.78(s，1H)，8.16(s，1H)。LCMS(方法1，ESI)162.80[MH]+，RT 1.39分钟。
中间体43
3-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酸甲酯
在烘箱干燥的小瓶中装入Pd2(dba)3(0.12g，0.14mmol)和Me4tBuXPhos(0.067g，0.14mmol)。将小瓶密封，然后抽真空并回填氩气(共3次)。加入无水甲苯(5mL)，将得到的预混催化剂溶液在120℃搅拌5分钟。在第二个小瓶中加入4-甲基-1H-咪唑(1.37g，16.74mmol)，K3PO4(5.91g，27.90mmol)和3-溴苯甲酸甲酯(3.0g，13.95mmol)，然后通过注射器将预混催化剂溶液加入第二个小瓶，然后加入甲苯(25mL)和1,4-二噁烷(5mL)(共30mL溶剂)。将反应混合物在120℃加热5小时，然后冷却至室温并用EtOAc稀释。分离有机层并用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物(2g，66.3％)。δH(400MHz，DMSO-d6)8.22(s，1H)，8.06(s，1H)，7.89(br s，2H)，7.65(br t，1H)，7.53(s，1H)，3.89(s，3H)，2.17(s，3H)。
中间体44
3-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酸
向中间体43(1.3g，4.90mmol)在THF(36mL)中的搅拌溶液中加入LiOH(1.03g，24.52mmol)的水(12mL)溶液。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时，然后减压除去THF。水层用更多的水稀释并用乙醚洗涤，然后水层用柠檬酸水溶液酸化并用EtOAc萃取。减压浓缩有机层。用己烷研磨粗残余物，得到标题化合物(600mg，60.5％)。δH(400MHz，DMSO-d6)13.30(br s，1H)，8.19(s，1H)，8.03(s，1H)，7.87(d，J 7.52Hz，1H)，7.82(d，J 7.2Hz，1H)，7.60(br t，1H)，7.50(s，1H)，2.16(s，3H)。
实施例1-117
通用方法1
在0℃向合适的苯胺衍生物在DCM中的溶液中加入吡啶(2当量)，然后加入合适的酰氯衍生物(1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用H2O(20mL)淬灭并用EtOAc萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，100-200目，己烷中的30％EtOAc)纯化粗残余物。将所得物质重新溶解在DCM中，并在0℃加入TFA(20当量)。将反应混合物在室温搅拌6小时，然后真空浓缩。通过用乙醚(5mL)和己烷(10mL)洗涤来纯化粗残留物，然后用乙腈/H2O(5mL)冻干，得到标题化合物(TFA盐)。
通用方法2
向合适的羧酸衍生物在DCM中的溶液中加入DMF(1滴)，然后在0℃加入草酰氯(2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物重新溶解在DCM(3mL)中，然后在0℃依次加入三乙胺(6.0当量)和合适的苯胺衍生物(1.05当量)。完成后，将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(二氧化硅，100-200目，己烷中的30％EtOAc)纯化粗残余物。将所得物质重新溶解在DCM中并在0℃加入TFA(20当量)。将反应混合物在室温搅拌6小时，然后真空浓缩。粗残留物通过用乙醚(5mL)和己烷(10mL)洗涤纯化，然后用乙腈/H2O(5mL)冻干，得到标题化合物(TFA盐)。
通用方法3
将合适的TFA盐溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗残余物在需要时通过制备型HPLC纯化，然后重新溶解在无水DCM(8mL)中。在0℃加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M，6当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩并用乙醚或DCM/正戊烷研制，得到标题化合物(HCl盐)。
通用方法4
向中间体13的乙腈溶液中加入适当的羧酸衍生物(1.5当量)和1-甲基咪唑(2当量)，然后在室温下加入TCFH(2当量)。在室温下搅拌反应混合物2-12小时，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用H2O和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Combi快速柱色谱或HPLC纯化粗残余物。将所得灰白色固体重新溶解在DCM中，并在0℃加入TFA(20当量)。在室温下搅拌反应混合物6小时，然后真空浓缩。通过用乙醚(5mL)和己烷(10mL)洗涤来纯化粗残留物，然后用乙腈/H2O(5mL)冻干，得到标题化合物(TFA盐)。
通用方法5
在室温下向中间体13的DCM溶液中加入适当的羧酸衍生物(1.5当量)，DIPEA(2当量)和T3P(2当量)。在室温下搅拌反应混合物4-12小时，然后用H2O淬灭并用DCM萃取。分离有机层，用H2O和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过Combi快速柱色谱或HPLC纯化粗残余物。将所得灰白色固体重新溶解在DCM中，并在0℃加入TFA(20当量)。在室温下搅拌反应混合物6小时，然后真空浓缩。通过用乙醚(5mL)和己烷(10mL)洗涤来纯化粗残留物，然后用乙腈/H2O(5mL)冻干，得到标题化合物(TFA盐)。
通用方法6
将中间体13(20mg，0.044mmol)溶解在DCM(1mL)中。加入适当的羧酸衍生物(1.05当量)和2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(2.0当量)，然后加入DIPEA(3.0当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。如果需要，将反应混合物在50℃加热4小时，然后再搅拌16小时。除去溶剂，然后加入乙腈/水溶液(7:3)(990μL)。反应混合物在碱性模式下通过HPLC纯化。向所得材料中加入TFA/DCM(1:1)(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后除去溶剂。残留物通过HPLC在酸性模式下纯化，得到标题化合物(TFA盐)。
通用方法7
在0℃向合适的BOC保护的前体(0.04mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.03mL，0.41mmol)。在室温下搅拌反应混合物4h，然后真空浓缩。粗残留物通过制备型HPLC(TFA方法)纯化，得到标题化合物(TFA盐)。
实施例1至117
实施例1按照通用方法1由中间体9和苯甲酰氯制备。
实施例2按照通用方法2由中间体9和5-氯吡啶-2-甲酸制备。
实施例3按照通用方法1和随后按照通用方法3由中间体13和4-氟苯甲酰氯制备。
实施例4按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和2,4-二氟苯甲酸制备。
实施例5按照通用方法4和随后按照通用方法3由异烟酸制备。
实施例6按照通用方法4和随后按照通用方法3由吡啶-2-甲酸制备。
实施例7按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和烟酸制备
实施例8按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和1-甲基吡唑-3-甲酸制备。
实施例9按照通用方法1和随后按照通用方法3由中间体13和4-氯苯甲酰氯制备。
实施例10按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和4-氰基苯甲酸制备。
实施例11按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和3-氯苯甲酸制备。
实施例12按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和2-氯苯甲酸制备。
实施例13按照通用方法5和随后按照通用方法3由5-氟吡啶-2-甲酸制备。
实施例14按照通用方法5和随后按照通用方法3由吡嗪-2-甲酸制备。
实施例15按照通用方法5和随后按照通用方法3由嘧啶-2-甲酸制备。
实施例16按照通用方法5和随后按照通用方法3由嘧啶-4-甲酸制备。
实施例17按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸制备。
实施例18按照通用方法5和随后按照通用方法3由5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸制备。
实施例19按照通用方法5和随后按照通用方法3由哒嗪-3-甲酸制备。
实施例20按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和3-氰基苯甲酸制备。
实施例21按照通用方法4和随后按照通用方法3由6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸制备。
实施例22按照通用方法4和随后按照通用方法3由3-氯-5-甲基-苯甲酸制备。
实施例23按照通用方法3由中间体18制备。
实施例24按照通用方法3由中间体29制备。
实施例25按照通用方法7由中间体37(峰1)制备。
实施例26按照通用方法7由中间体37(峰2)制备。
实施例27按照通用方法6由1-甲基吲哚-3-甲酸制备。
实施例28按照通用方法6由6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸制备。
实施例29按照通用方法6由四唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸制备。
实施例30按照通用方法6由2-甲氧基吡啶-3-甲酸制备。
实施例31按照通用方法6由喹喔啉-2-甲酸制备。
实施例32按照通用方法6由2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-甲酸制备。
实施例33按照通用方法6由喹啉-3-甲酸制备。
实施例34按照通用方法6由5-甲基吡嗪-2-甲酸制备。
实施例35按照通用方法6由2-氟苯甲酸制备。
实施例36按照通用方法6由3,4-二氟苯甲酸制备。
实施例37按照通用方法6由4-(三氟甲基)苯甲酸制备。
实施例38按照通用方法6由嘧啶-5-甲酸制备。
实施例39按照通用方法6由5-氯吡啶-3-甲酸制备。
实施例40按照通用方法6由5-氟吡啶-3-甲酸制备。
实施例41按照通用方法6由3-(三氟甲基)苯甲酸制备。
实施例42按照通用方法6由3,5-二氟苯甲酸制备。
实施例43按照通用方法6由1,6-萘啶-3-甲酸制备。
实施例44按照通用方法6由7-氟苯并呋喃-2-甲酸制备。
实施例45按照通用方法6由4-甲氧基吡啶-3-甲酸制备。
实施例46按照通用方法6由噌啉-3-甲酸制备。
实施例47按照通用方法6由5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸制备。
实施例48按照通用方法6由咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸制备。
实施例49按照通用方法6由3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸制备。
实施例50按照通用方法6由3-甲氧基吡啶-2-甲酸制备。
实施例51按照通用方法6由2-甲基吡唑-3-甲酸制备。
实施例52按照通用方法2由中间体13和1,5-萘啶-3-甲酸制备。
实施例53按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和6-环丙基吡啶-3-甲酸制备。
实施例54按照通用方法5和随后按照通用方法3由6-甲基哒嗪-3-甲酸制备。
实施例55按照通用方法5和随后按照通用方法3由5-(三氟甲基)哒嗪-3-甲酸制备。
实施例56按照通用方法5和随后按照通用方法3由4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸制备。
实施例57按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和2-环丙基吡啶-3-甲酸制备。
实施例58按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和6-(2,2,2-三氟乙氧基)-吡啶-3-甲酸制备。
实施例59按照通用方法5和随后按照通用方法3由6-(三氟甲基)哒嗪-3-甲酸制备。
实施例60按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸制备。
实施例61按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸制备。
实施例62按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和[1,2,4]三唑并[4,3-a]-吡啶-3-甲酸制备。
实施例63按照通用方法5和随后按照通用方法3由5-氯吡啶-2-甲酸制备。
实施例64按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和2,4,5-三氟苯甲酸制备。
实施例65按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸制备。
实施例66按照通用方法5和随后按照通用方法3由6-甲基吡嗪-2-甲酸制备。
实施例67按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和4-氯-2-氟苯甲酸制备。
实施例68按照通用方法5和随后按照通用方法3由6-甲氧基吡嗪-2-甲酸制备。
实施例69按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和5-氯-2,4-二氟苯甲酸制备。
实施例70按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和5-(三氟甲基)烟酸制备。
实施例71按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和3-氯-2,4-二氟苯甲酸制备。
实施例72按照通用方法5和随后按照通用方法3由6-氰基吡啶甲酸制备。
实施例73按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和3-氰基-2-氟苯甲酸制备。
实施例74按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和5-氰基烟酸制备。
实施例75按照通用方法5和随后按照通用方法3由4-氰基吡啶甲酸制备。
实施例76按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和5-氰基-2-氟苯甲酸制备。
实施例77按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和3-氯-5-氰基苯甲酸制备。
实施例78按照通用方法5和随后按照通用方法3由4-甲基嘧啶-2-甲酸制备。
实施例79按照通用方法6由2-甲氧基-1-萘甲酸制备。
实施例80按照通用方法6由4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸制备。
实施例81按照通用方法6由2-(甲基磺酰基)苯甲酸制备。
实施例82按照通用方法6由4-甲基吡啶-3-甲酸制备。
实施例83按照通用方法6由2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸制备。
实施例84按照通用方法6由5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酸制备。
实施例85按照通用方法6由2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸制备。
实施例86按照通用方法6由1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲酸制备。
实施例87按照通用方法6由5-氟-2-甲氧基苯甲酸制备。
实施例88按照通用方法6由3-(三氟甲基)喹喔啉-2-甲酸制备。
实施例89按照通用方法6由3-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸制备。
实施例90按照通用方法6由3-(吡唑-1-基)苯甲酸制备。
实施例91按照通用方法5和随后按照通用方法3由6-(二甲基氨基)吡嗪-2-甲酸制备。
实施例92按照通用方法5和随后按照通用方法3由5-氯嘧啶-2-甲酸制备。
实施例93按照通用方法5和随后按照通用方法3由4-(吗啉-4-基)-2-甲酸制备。
实施例94按照通用方法5和随后按照通用方法3由5-氟-3-(三氟甲基)-2-甲酸制备。
实施例95按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和3-氰基-5-(三氟甲基)-苯甲酸制备。
实施例96按照通用方法5和随后按照通用方法3由4-氟吡啶-3-甲酸制备。
实施例97按照通用方法5和随后按照通用方法3由3-氯-2-氟苯甲酸制备。
实施例98按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和2-氯-5-氰基苯甲酸制备。
实施例99按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和3-氰基-5-氟苯甲酸制备。
实施例100按照通用方法5和随后按照通用方法3由3,5-二氟吡啶甲酸制备。
实施例101按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和2,4,6-三氟苯甲酸制备。
实施例102按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和4-氟-2-(三氟-甲氧基)苯甲酸制备。
实施例103按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和3-甲基咪唑-4-甲酸制备。
实施例104按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和中间体39制备。
实施例105按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和3-(1H-咪唑-1-基)-苯甲酸制备。
实施例106按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和5-氰基-2-甲氧基苯甲酸制备。
实施例107按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和中间体40制备。
实施例108按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和中间体42制备。
实施例109按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和3-(丙-1-炔基)苯甲酸制备。
实施例110按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和中间体44制备。
实施例111按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和2-甲基-4-(三氟-甲基)吡啶-3-甲酸制备。
实施例112按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和1-氧吡啶-1-鎓-3-甲酸制备。
实施例113按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和4-氰基-1-甲基吡咯-2-甲酸制备。
实施例114按照通用方法2和随后按照通用方法3由中间体13和2-甲氧基-4-(三氟-甲基)吡啶-3-甲酸制备。
实施例115按照通用方法5由5-氰基呋喃-2-甲酸制备。
实施例116按照通用方法6由3-氰基-4-氟苯甲酸制备。
实施例117按照通用方法6由3-氰基-4-氯苯甲酸制备。
Figure BDA0003437469680000571
Figure BDA0003437469680000581
Figure BDA0003437469680000591
Figure BDA0003437469680000601
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Figure BDA0003437469680000841

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003437469670000011
其中
W表示C(O)或S(O)2；
Z表示芳基或杂芳基，该两个基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R1表示C3-7环烷基，芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C4-9杂双环烷基，C4-9螺杂环烷基或杂芳基(C1-6)烷基，该基团中的任何一个可以任选地被一个或多个取代基取代；并且
R2，R3和R4独立地表示氢，卤素或三氟甲基。
2.权利要求1的化合物，由式(IIA)表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003437469670000012
其中
V表示N或CH；
R15和R16独立地表示氢，卤素，氰基，硝基，C1-6烷基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，羟基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，二氟-甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，氨基(C1-6)烷基，二(C1-6)烷基氨基(C1-6)-烷基，C2-6烷基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，甲酰基，C2-6烷基羰基，羧基，C2-6烷氧基羰基，氨基羰基，C1-6烷基-氨基羰基，二(C1-6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基磺酰基或二(C1-6)烷基亚砜亚氨基；并且
R1，R2和R3如在权利要求1中所定义。
3.权利要求2的化合物，其中R15表示氢，卤素，氰基，三氟甲基或三氟甲氧基。
4.权利要求2或权利要求3的化合物，其中R16表示氢，卤素，氰基，三氟甲基，C1-6烷氧基，三氟甲氧基或C1-6烷基磺酰基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1表示C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，该两个基团中的任一个可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，由式(IIB)表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003437469670000021
其中
R11表示氢或甲基；
R12表示氢或甲基；
R13表示氢或甲基；并且
Z，R2和R3如在权利要求1中所定义。
7.权利要求1的化合物，由式(IIC)表示，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003437469670000031
其中
Z，R2和R3如在权利要求1中所定义；并且
R11如在权利要求6中所定义。
8.权利要求1，权利要求6或权利要求7的化合物，其中Z表示苯基，萘基，呋喃基，苯并呋喃基，吡咯基，吲哚基，吡唑基，咪唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，咪唑并[1,5-a]吡啶基，咪唑并[1,2-a]吡嗪基，噁二唑基，[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶基，四唑并[1,5-a]吡啶基，吡啶基，喹啉基，萘啶基，哒嗪基，噌啉基，嘧啶基，吡嗪基或喹喔啉基，该基团中的任何一个可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，C2-6炔基，环丙基，C1-6烷氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，亚甲二氧基，C1-6烷基磺酰基，二(C1-6)烷基氨基，吗啉基，吡唑基，咪唑基和(C1-6)烷基咪唑基。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2表示氯。
10.权利要求1的化合物，如本文在任何一个实施例中所具体公开的。
11.权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗。
12.权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防疟疾。
13.药物组合物，包含权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
14.权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防疟疾的药物中的用途。
15.用于治疗和/或预防疟疾的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的权利要求1中定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。
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